本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及一种托品酰胺的合成方法。
背景技术：
：托品酰胺为抗胆碱药，为副交感神经抑制药，在眼科领域中为眼底检查和诊断用的首选散瞳剂，还有睫状肌麻醉的作用。1955年由roche公司首先合成，分别收藏于美国药典、英国药典和日本药典中。在临床上除单独使用外，多以复合制剂使用。日本参天制药株式会社采用0.5％托品酰胺和0.5％盐酸去氧肾上腺素的复合制剂。托品酰胺与阿托品的结构相似，因而具有阿托品相似的药理特点而应用于临床，例如散瞳检查眼底、虹膜状体炎等。根据国外临床报道，托品酰胺点眼后10min开始散瞳，15-20min瞳孔径达最大值，可持续1.5h，5-8h可复原。托品酰胺相比其他散瞳剂具有散瞳迅速，恢复期短等诸多优点。托品酰胺的理化性质：白色结晶呈粉末状，味苦，溶于乙醇、氯仿和丙酮，微溶于水，不溶于石油醚，本品水溶液(1∶500)6.5<ph<8.0，熔点96-100℃。cn103159672a公开了一种托品酰胺的制备方法，其解决了中间产物稳定性差的问题，然而成品率较低(基本维持在50％以下)，中间反应的杂质较多，用于生产时大幅增加成本，不易推广和应用。技术实现要素：为解决上述技术问题，本发明提供了一种托品酰胺的合成方法，反应的总收率提高至65％，反应条件温和，生产成本大幅降低。为达此目的，本发明采用了以下技术方案：本发明提供一种托品酰胺的合成方法，所述方法以苯基丙二酸二乙酯为原料，经水解和酰化后，与n-乙基-4-甲基吡啶胺缩合后，与硼氢化物发生还原反应，制得托品酰胺；其中，所述苯基丙二酸二乙酯、n-乙基-4-甲基吡啶胺和硼氢化物的摩尔比为1:(2-10):(4-30)，例如，可以是1:2:4、1:3:4、1:4:5、1:5:6、1:6:7、1:7:8、1:8:9、1:9:10、1:10:11、1:3:5、1:4:6、1:7:5或1:5:4及上述范围包含的所有点值，在此不再一一列举。发明人发现，若加入过量的反应原料不仅会大幅降低总收率，还会产生较多的中间产物，必须增加纯化过滤步骤。因此，本发明经过大量试验，得出上述配比，使反应的总收率达到相对稳定的较高水平，基本维持在55-62％，最高可达65％左右。若超出本发明限定的范围，总收率明显降低，造成反应原料的浪费等不良影响。优选地，苯基丙二酸二乙酯、n-乙基-4-甲基吡啶胺和硼氢化物的摩尔比为：1:(2-6):(4-20)，优选为1:(2-3):(5-10)，例如，可以是1:2:4、1:3:4、1:4:5、1:5:6、1:6:7、1:2:8、1:3:9、1:4:10、1:2:11、1:3:5、1:4:6、1:4:5或1:5:4及上述范围包含的所有点值，在此不再一一列举。优选地，所述方法包括以下步骤：1)以苯基丙二酸二乙酯为原料，在碱性溶剂中发生水解反应，得到中间产物a；2)中间产物a与氯化亚砜和/或二氯亚砜发生酰化反应，得到中间产物b；3)中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺发生缩合反应，得到中间产物c；4)中间产物c与硼氢化物发生还原反应，制得托品酰胺。本发明的合成线路为以苯基丙二酸二乙酯为原料经过水解，酰化，缩合，还原制得托品酰胺，具体如下所示：优选地，步骤1)所述碱性溶剂为无机碱溶剂，所述无机碱优选为naoh、na2co3、koh或k2co3中的任意一种或至少两种的混合物，例如可以是naoh和na2co3的混合物、na2co3、koh和k2co3的混合物以及上述四种物质所有可能的组合，在此不再一一列举。优选地，步骤1)所述水解反应的ph为8-12，优选为8.5-10，例如可以是8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.7、8.9、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12及其包含的所有点值，在此不再一一列举。优选地，步骤1)所述水解反应的温度为0-35℃，例如可以是1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、11℃、15℃、21℃、25℃、30℃、35及其包含的所有点值，在此不再一一列举，优选为10-20℃。优选地，步骤1)所述水解反应的时间为0.5-8h，例如可以是0.6h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h及其包含的所有点值，在此不再一一列举，优选为2-6h。反应完成后，加入乙酸乙酯萃取、分层、收集有机相后，干燥浓缩，得到固态的中间产物a。优选地，步骤1)中苯基丙二酸二乙酯与无机碱的摩尔比为1:(2-8)，例如，可以是1:2.5、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6.5、1:7、1:7.5及其包含的所有点值，在此不再一一列举，优选为1:(3-6)。优选地，步骤2)所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或无机溶剂中的任意一种或至少两种的混合溶剂，例如可以是二氯甲烷和氯仿的混合溶剂，四氢呋喃、氯仿和无机溶剂的混合溶剂，或者二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿和无机溶剂的混合溶剂以及上述溶剂的所有可能的组合，由于篇幅限制，在此不再一一列举。优选地，所述无机溶剂为naoh、k2co3、na2co3中的任意一种或至少两种的混合溶剂，例如可以是naoh和k2co3的混合溶剂，或naoh、k2co3和na2co3的混合溶剂以及上述溶剂的所有可能的组合，由于篇幅限制，在此不再一一列举。优选地，步骤2)所述中间产物a与氯化亚砜和/或二氯亚砜的摩尔比为1:(2-20)，优选为1:(3-9)，例如可以是1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15或1:19以及上述范围之内所有的点值，在此不再一一列举。优选地，步骤2)所述酰化反应的温度为0-60℃，优选为5-40℃，例如可以是1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、45℃、50℃或55℃以及上述范围之内所有的点值，在此不再一一列举。优选地，步骤2)所述酰化反应的时间为2-22h，例如可以是3h、4h、6h、7h、8h、9h、12h、14h、16h、18h或20h以及上述范围内所有的点值，在此不再一一列举，优选为5-15h。反应完成后，减压除去多余的氯化亚砜和/或二氯亚砜，剩余物用于步骤3)的反应。优选地，步骤3)所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂为吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或无机溶剂中的任意一种或至少两种的混合溶剂，例如可以是吡啶、二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶剂，四氢呋喃、氯仿和无机溶剂的混合溶剂或者单纯的水等无机溶剂，以及上述溶剂的所有可能的组合，由于篇幅限制，在此不再一一列举。优选地，中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:(1.5-6)，优选为1:(3-5)，例如可以是1:1,6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.5、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5.5以及上述范围内所有的点值，在此不再一一列举；具体操作方法为先将n-乙基-4-甲基吡啶胺溶于所述溶剂中，形成混合物1，然后将混合物1滴加到中间产物b中，由于混合物1易分解，因此滴加速度不易过快，且温度不易过高。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，得到中间产物c。优选地，步骤3)所述缩合反应的温度为5-20℃，优选为10-15℃，例如可以是6℃、7℃、8℃、9℃、11℃、12℃、13℃、15℃、16℃、17℃、18℃或19℃以及上述范围内所有的点值，在此不再一一列举。优选地，步骤3)所述缩合反应的时间为1-20h，优选为5-15h，例如可以是2h、3h、4h、6h、7h、8h、9h、12h、14h、16h、18h或19h以及上述范围内所有的点值，在此不再一一列举。优选地，步骤4)中的中间产物c与硼氢化物的摩尔比为1:(1.5-5.5)，优选为1:(2-4)，例如可以是1:3、1:3.5、1:4.5或1:5以及上述范围内所有的点值，在此不再一一列举。优选地，所述硼氢化物为硼氢化锰、硼氢化钙、硼氢化钠或硼氢化钾中的任意一种或至少两种的混合物，例如可以是硼氢化锰和硼氢化钙的混合物、硼氢化钙、硼氢化钠和硼氢化钾的混合物，或者硼氢化锰、硼氢化钙、硼氢化钠和硼氢化钾的混合物，以及上述硼氢化物所有可能的组合，由于篇幅限制，在此不再一一列举。优选地，步骤4)所述还原反应的ph为7.5-10.5，优选为9-10，例如可以是7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.5或9.5以及上述范围内所有的点值，在此不再一一列举。优选地，所述还原反应的温度为-8-70℃，例如可以是-7℃、-6℃、-3℃、-1℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、55℃、60℃或65℃以及上述范围内所有的点值，在此不再一一列举，优选为-5-50℃。优选地，所述还原反应的时间为2-22h，例如可以是3h、4h、6h、7h、8h、9h、12h、14h、16h、18h或20h以及上述范围内所有的点值，在此不再一一列举，优选为5-15h。优选地，步骤4)所述还原反应在有机溶剂中进行。优选地，所述方法包括以下步骤：1)以苯基丙二酸二乙酯为原料，在无机碱溶剂中发生水解反应，得到中间产物a，其中，水解反应的ph为8-12，温度为0-35℃，时间为0.5-8h，苯基丙二酸二乙酯与无机碱的摩尔比为1:(2-8)；2)中间产物a与氯化亚砜和/或二氯亚砜在溶剂中进行酰化反应，得到中间产物b，其中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或无机溶剂中的任意一种或至少两种的混合溶剂，中间产物a与氯化亚砜和/或二氯亚砜的摩尔比为1:(2-20)，所述酰化反应的温度为0-60℃，时间为2-22h；3)中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺在溶剂中发生缩合反应，得到中间产物c，其中，所述溶剂为吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或无机溶剂中的任意一种或至少两种的混合溶剂，所述中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:(1.5-6)，所述缩合反应的温度为5-20℃，时间为1-20h；4)中间产物c与硼氢化物在有机溶剂中发生还原反应，制得托品酰胺，其中，所述硼氢化物为硼氢化锰、硼氢化钙、硼氢化钠或硼氢化钾中的任意一种或至少两种的混合物，所述还原反应的ph为7.5-10.5，温度为-8-70℃，时间为2-22h。优选地，在步骤4)所述还原反应之后，还包括分离提取托品酰胺的步骤。优选地，所述分离提取托品酰胺的步骤具体包括：a)将还原反应之后所得料液转至分离提取罐内，加入稀盐酸和/或乙酸乙酯后，分出有机溶剂层，水层用氯仿提取，合并氯仿和有机溶剂，用无水na2so4干燥过夜，得到溶液d；b)将溶液d密封减压蒸出氯仿，蒸至料液粘稠，得到料液e；c)将料液e研磨，直至析出结晶f；d)过滤结晶f，然后洗涤，干燥，得托品酰胺。优选地，步骤b)中减压蒸出氯仿的温度为20-60℃，例如可以是25℃、30℃、35℃、45℃或55℃以及上述范围内所有可能的点值，在此不再一一列举，优选为40-50℃，以防温度过高，托品酰胺易分解，影响成品率。优选地，步骤c)所述研磨为：将料液e和乙酸乙酯加入研钵进行研磨，防止自然结晶形成硬块，不易过滤，因此优选研磨至晶体析出。优选地，步骤d)所述洗涤为用醋酸乙酯进行洗涤。优选地，步骤d)中干燥的温度为35℃以下，优选为20-30℃，例如可以是25℃、15℃、12℃、11℃、10℃或5℃等所有可选的点值，在此不再一一列举。与现有技术相比，本发明提供的合成方法至少具有以下有益效果：(1)本发明提供的合成方法使用的原料成本低、廉价易得，中间产物性质稳定，副产物和杂质少，且易于除去，减少了纯化等操作步骤，简化工艺；消除了残留物产生的毒性和对终产物托品酰胺的影响；(2)反应条件安全、温和，没有引入剧毒物质，有利于工业放大生产；(3)通过对原料配比的优化，使反应的总收率提高到了65％，大大提高了收率，降低了生产成本。具体实施方式为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。实施例11)以10mol苯基丙二酸二乙酯为原料，在无机碱溶剂中发生水解反应，得到中间产物a，其中，水解反应的ph为8，温度为0℃，时间为0.5h，苯基丙二酸二乙酯与无机碱的摩尔比为1:2；2)中间产物a与氯化亚砜在二氯甲烷溶剂中进行酰化反应，得到中间产物b，中间产物a与氯化亚砜的摩尔比为1:2，所述酰化反应的温度为0℃，时间为2h；3)中间产物b与20moln-乙基-4-甲基吡啶胺在四氢呋喃溶剂中发生缩合反应，得到中间产物c，所述中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:1.5，所述缩合反应的温度为5℃，时间为1h；4)中间产物c与40mol硼氢化钙在有机溶剂中发生还原反应，制得托品酰胺，其中，所述还原反应的ph为7.5，温度为-7℃，时间为2h。实施例21)以10mol苯基丙二酸二乙酯为原料，在无机碱溶剂中发生水解反应，得到中间产物a，其中，水解反应的ph为12，温度为34℃，时间为8h，苯基丙二酸二乙酯与无机碱的摩尔比为1:8；2)中间产物a与氯化亚砜在二氯甲烷溶剂中进行酰化反应，得到中间产物b，中间产物a与氯化亚砜的摩尔比为1:20，所述酰化反应的温度为60℃，时间为22h；3)中间产物b与100moln-乙基-4-甲基吡啶胺在四氢呋喃溶剂中发生缩合反应，得到中间产物c，所述中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:6，所述缩合反应的温度为20℃，时间为20h；4)中间产物c与300mol硼氢化钙在有机溶剂中发生还原反应，制得托品酰胺，其中，所述还原反应的ph为10.5，温度为70℃，时间为22h。实施例31)以10mol苯基丙二酸二乙酯为原料，在无机碱溶剂中发生水解反应，得到中间产物a，其中，水解反应的ph为10，温度为18℃，时间为4h，苯基丙二酸二乙酯与无机碱的摩尔比为1:5；2)中间产物a与氯化亚砜在二氯甲烷溶剂中进行酰化反应，得到中间产物b，中间产物a与氯化亚砜的摩尔比为1:11，所述酰化反应的温度为30℃，时间为12h；3)中间产物b与60moln-乙基-4-甲基吡啶胺在四氢呋喃溶剂中发生缩合反应，得到中间产物c，所述中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:3.5，所述缩合反应的温度为12℃，时间为10h；4)中间产物c与170mol硼氢化钾在有机溶剂中发生还原反应，制得托品酰胺，其中，所述还原反应的ph为9，温度为30℃，时间为12h。实施例41)以10mol苯基丙二酸二乙酯为原料，在无机碱溶剂中发生水解反应，得到中间产物a，其中，水解反应的ph为9，温度为17℃，时间为3.5h，苯基丙二酸二乙酯与无机碱的摩尔比为1:5；2)中间产物a与氯化亚砜在二氯甲烷溶剂中进行酰化反应，得到中间产物b，中间产物a与氯化亚砜的摩尔比为1:11，所述酰化反应的温度为10℃，时间为12h；3)中间产物b与60moln-乙基-4-甲基吡啶胺在四氢呋喃溶剂中发生缩合反应，得到中间产物c，所述中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:3，所述缩合反应的温度为10℃，时间为10h；4)中间产物c与170mol硼氢化钾在有机溶剂中发生还原反应，制得托品酰胺，其中，所述还原反应的ph为8，温度为30℃，时间为12h。实施例51)以10mol苯基丙二酸二乙酯为原料，在无机碱溶剂中发生水解反应，得到中间产物a，其中，水解反应的ph为9，温度为15℃，时间为6h，苯基丙二酸二乙酯与无机碱的摩尔比为1:7；2)中间产物a与氯化亚砜在二氯甲烷溶剂中进行酰化反应，得到中间产物b，中间产物a与氯化亚砜的摩尔比为1:18，所述酰化反应的温度为40℃，时间为18h；3)中间产物b与60moln-乙基-4-甲基吡啶胺在四氢呋喃溶剂中发生缩合反应，得到中间产物c，所述中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:5，所述缩合反应的温度为14℃，时间为17h；4)中间产物c与190mol硼氢化钾在有机溶剂中发生还原反应，制得托品酰胺，其中，所述还原反应的ph为9，温度为50℃，时间为18h。对比例1步骤与实施例1相同，仅步骤1)中苯基丙二酸二乙酯为1mol，其余步骤均相同。对比例2步骤与实施例1相同，仅步骤1)中苯基丙二酸二乙酯为25mol，其余步骤均相同。对比例3步骤与实施例1相同，仅步骤3)中n-乙基-4-甲基吡啶胺为10mol，其余步骤均相同。对比例4步骤与实施例1相同，仅步骤3)中n-乙基-4-甲基吡啶胺为130mol，其余步骤均相同。对比例5步骤与实施例1相同，仅步骤4)中硼氢化物为20mol，其余步骤均相同。对比例6步骤与实施例1相同，仅步骤4)中硼氢化物为400mol，其余步骤均相同。对比例7步骤与实施例1相同，仅步骤1)中苯基丙二酸二乙酯与无机碱的摩尔比为1:1，其余步骤均相同。对比例8步骤与实施例1相同，仅步骤1)中苯基丙二酸二乙酯与无机碱的摩尔比为1:10，其余步骤均相同。对比例9步骤与实施例1相同，仅步骤2)中中间产物a与氯化亚砜的摩尔比为1:1，其余步骤均相同。对比例10步骤与实施例1相同，仅步骤2)中中间产物a与氯化亚砜的摩尔比为1:30，其余步骤均相同。对比例11步骤与实施例1相同，仅步骤3)中中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:1，其余步骤均相同。对比例12步骤与实施例1相同，仅步骤3)中中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:10，其余步骤均相同。对比例13步骤与实施例1相同，仅步骤3)中中间产物b与n-乙基-4-甲基吡啶胺的摩尔比为1:20，其余步骤均相同。对比例14步骤与实施例1相同，仅步骤2)中酰化反应的温度为-10℃，其余步骤均相同。对比例15步骤与实施例1相同，仅步骤2)中酰化反应的温度为80℃，其余步骤均相同。对比例16步骤与实施例1相同，仅步骤3)中缩合反应的温度为0℃，其余步骤均相同。对比例17步骤与实施例1相同，仅步骤3)中缩合反应的温度为40℃，其余步骤均相同。反应总收率是指通过化学反应所产出的产品的数额，理论产量是指在完美平衡的反应中所能产出的最大的产品量，但实际产量往往会低于理论产量。为体现反应效率，可以使用下面的公式来计算总收率：总收率％＝(实际产量/理论产量)×100％。根据以上公式，计算实施例1-5和对比例1-17的总收率，结果如表1所示。表1收率统计表测试对象总收率％测试对象总收率％实施例165.275对比例745.882实施例264.184对比例843.541实施例363.923对比例944.717实施例466.284对比例1038.638实施例563.169对比例1137.615对比例143.912对比例1243.712对比例249.279对比例1340.826对比例345.135对比例1438.958对比例439.767对比例1539.735对比例542.014对比例1640.218对比例643.718对比例1742.186从表1可以看出，如实施例1-5的结果所示，本发明通过对原料配比的优化，使反应的总收率提高到了65％，且稳定性好，大大提高了收率，降低了生产成本。另外，本发明提供的合成方法使用的原料成本低、廉价易得，中间产物性质稳定，副产物和杂质少，且易于除去，减少了纯化等操作步骤，简化工艺；消除了残留物产生的毒性和对终产物托品酰胺的影响；反应条件安全、温和，没有引入剧毒物质，有利于工业放大生产。而对比例1-17的总收率普遍在40％以下，说明本发明中各组分原料的配比以及酰化反应和缩合反应的温度对于总收率有较大的影响，若不在本发明限定的范围内则总收率有显著的降低，因此本发明的方法对于提高反应的总收率具有十分显著的效果。申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属
技术领域：
的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。当前第1页12