本发明涉及药品加工领域，尤其涉及一种能降低杂质的美沙西汀的生产加工方法。
背景技术：
美沙西汀(甲氧基～13c)为片状晶状粉末，用作医学诊断试剂，肝功能和肝病检测13co2呼吸试剂，目前国内外报道中碳标记美沙西汀的合成路线是13c标记的小分子与对乙酰氨基苯酚反应，标记小分子主要有甲醇、碘甲烷和硫酸二甲酯，本试剂用于实际检测时，其纯度越高，杂质越少，其检测结果越准确，因此生产出纯度更高，杂质更少的美沙西汀试剂是必要的。
技术实现要素：
本发明为提高美沙西汀成品的纯度，经过研究和实验，得出一种美沙西汀的制备方法，包括取代反应阶段、甲基化反应阶段；
所述取代反应阶段包括以下步骤：
s1：原料投料:将对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸、无水甲醇和溶剂加入反应器中；
s2：控温滴加试剂:控温搅拌后，滴加碱盐溶液；
s3：反应监控:以tlc监测反应程度；
s4：淬灭提取：加入水淬灭反应，并加入萃取溶剂搅拌，分出上层液，水相再用萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；
s5：洗涤：分别用饱和氯化钠水溶液、水搅拌洗涤；
s6：干燥；
s7：过滤浓缩：减压过滤，滤液浓缩至干得中间体。
所述甲基化反应阶段包括以下步骤：
s8:原料投料：将对乙酰胺基酚和溶剂加入反应器中；
s9：控温滴加试剂：控温加入碱固体，滴加由步骤s7所得中间体，滴毕后控温继续反应；
s10：反应监控：tlc监测反应至中间体反应完全消失；
s11：淬灭提取：加入水淬灭反应，加入萃取溶剂搅拌，分出上层液，水相再用萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；
s12:洗涤：分别用饱和氯化钠水溶液、水洗涤；
s13:干燥；
s14：过滤浓缩：减压过滤，滤液浓缩至干得美沙西汀粗品固体。
较佳的，在取代反应阶段、甲基化反应阶段之后还包括精制阶段；所述精制阶段包括以下步骤：
a21：投料：将美沙西汀粗品加入精制釜中；
a22：加溶剂：
a23：重结晶:开始搅拌并加热使其回流，然后降温放置；
a24：过滤干燥：减压过滤，并用减压干燥烘箱进行烘干，得到白色晶体形状固体美沙西汀；如要求更高纯度，再次回到步骤a22依次进行。
较佳的，所述取代反应阶段包括以下步骤：
s1：原料投料:将1mmol对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸、1mmol无水甲醇、60ml溶剂加入反应器中；
s2：控温滴加试剂:控温～20℃～30℃搅拌5～200min后，滴加700～800mmol碱盐水溶液（浓度为21～28%），滴加过程中保持温度在～20℃～30℃范围内，60～300min滴毕；
s3：反应监控:控温～15～20℃继续反应，并以tlc（pe:ea=5:1,254nm）监测反应程度，tlc显示反应原料对甲苯磺酰氯（rf=0.7）反应程度，反应15～150min；
s4：淬灭提取：加入20～300ml水淬灭反应，并加入120～360ml萃取溶剂搅拌5～200min，分出上层液，水相再用120～360ml萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；
s5：洗涤：分别用20～300ml饱和氯化钠水溶液、20～300ml水搅拌洗涤5～200min；
s6：干燥：用2～30g无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥45～75min，干燥完毕；
s7：过滤浓缩：减压过滤，真空度为：0.02～0.2mpa，滤饼用10～100ml乙酸乙酯进行淋洗，滤液浓缩至干得中间体；
所述甲基化反应阶段包括以下步骤：
s8:原料投料：将0.28mol对乙酰胺基酚，120～360ml溶剂加入反应器中；
s9：控温滴加试剂：控温0～40℃，均分5批次慢慢加入0.36mol碱盐固体；氢化钠加完后，5～35℃反应5～120min后升温至40～80℃再反应5～120min。控温40～80℃滴加0.28mol由步骤s7所得中间体，5～300min滴毕；控温40～80℃继续反应5～120min；
s10：反应监控：tlc监测反应（ea，254nm）至中间体（rf=0.5）反应完全消失；
s11：淬灭提取：加入50～200ml水淬灭反应，加入50～300ml萃取溶剂搅拌5～60min，分出上层液，水相再用50～300ml萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；
s12:洗涤：分别用100ml饱和氯化钠水溶液、100ml水洗涤10～60min；
s13:干燥：用2～30g无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥5～120min；
s14：过滤浓缩：减压过滤，滤饼用10～100ml乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至干得美沙西汀粗品固体。
较佳的，在取代反应阶段、甲基化反应阶段之后还包括精制阶段；所述精制阶段包括以下步骤：
a11：投料：将45g由步骤s14得到的美沙西汀粗品加入精制釜中；
a12：第一次加溶剂：加入20～120ml溶剂；
a13：第一次重结晶:开始搅拌并加热至35～80℃使其回流5～60min，然后降温至10～30℃搅拌5～75min；
a14：第一次过滤干燥：减压过滤，滤饼用5～300ml甲基叔丁基醚淋洗，并减压干燥得到白色固体，将得到的白色固体放入反应釜中；
a15：第二次加溶剂：加入50～200ml溶剂；
a16：第二次重结晶：加热至回流，回流搅拌至所有白色固体溶解为止，溶解完毕，降温至10～35℃搅拌10～200min，再降温至-10～5℃搅拌；
a17：第二次过滤干燥：将析出的固体通过减压过滤收集，并用减压干燥烘箱进行烘干30～800min，得到白色晶体形状固体美沙西汀。
较佳的，a17中所述减压干燥烘箱中气压大于等于0.06mpa，温度小于等于80℃。
较佳的，在取代反应阶段、甲基化反应阶段之后还包括精制阶段；所述精制阶段包括以下步骤：
a21：投料：将0.5g步骤s14得到的美沙西汀粗品加入精制釜中；
a22：加溶剂：加入0.5～5ml甲基叔丁基醚和0.5～5ml乙酸乙酯；
a23：重结晶:开始搅拌并加热至25～75℃使其回流5～60min，然后降温至10～35℃放置0.5～5小时，然后再降温至-10～5℃放置；
a24：过滤干燥：减压过滤，并用减压干燥烘箱进行烘干30～800min，得到白色晶体形状固体美沙西汀。
较佳的，a24中所述减压干燥烘箱中气压大于等于0.08mpa，温度小于等于60℃。
较佳的，s1、s8中所述溶剂为无水四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的任一种。
较佳的，s2中所述碱盐为氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中任一种。
较佳的，s4、s11中所述萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、苯中任一种。
较佳的，a22中所述溶剂为下述组合中任意一种：甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的组合、甲醇和水的组合、乙醇和水的组合、甲基叔丁基醚和四氢呋喃的组合、丙酮和水的组合、四氢呋喃和水的组合、甲基叔丁基醚和水的组合。
较佳的，a12、a15中所述先后加入的溶剂为下述组合中任意一种：甲基叔丁基醚和水的组合、甲醇和水的组合、乙醇和水的组合、甲基叔丁基醚和四氢呋喃的组合、丙酮和水的组合、四氢呋喃和水的组合、甲基叔丁基醚和水的组合。
本发明目的是使产物美沙西汀杂质更少，纯度更高，关于制备工艺中每个步骤的作用及其优势说明如下：
一，取代反应：
反应副产物及原料带入杂质：对甲苯磺酸、对甲苯磺酸钠、氯化钠、对甲苯磺酸乙酯；为提高收率，使甲醇完全反应完毕，加入的对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸是过量的。如果对甲苯磺酰氯剩余太多，很难在中间体中完全除去。所以本反应必须保证甲醇完全反应完的前提下，将剩余的对甲苯磺酰氯通过水解完全除去，这就对对甲苯磺酰氯的加入量、反应温度进行正交筛选。因而第一步反应所控制的关键工艺参数为对甲苯磺酰氯的加入比例和反应温度，通过对甲苯磺酰氯加入比例和反应温度的正交优化实验，可以确定最佳条件，使得原料甲醇完全反应完毕，最终确定的反应条件及参数由步骤s1～s3，剩余过量对甲苯磺酰氯通过水解进入水相，可以达到收率及纯度都很高的水平，后处理过程中最新加入了用稀的碱进行洗涤步骤，这将去除产物中酸性杂质及其他易进入碱性溶液的杂质。可大大提高产物纯度，即步骤s4、s5，其他杂质如四氢呋喃、乙酸乙酯通过减压浓缩除去。水通过用无水硫酸钠进行干燥除去，副产物对甲苯磺酸用稀碱洗涤除去，对甲苯磺酸钠及氯化钠在萃取时进入水相除去，即步骤s6、s7。
二，甲基化反应：
反应副产物及原料带入杂质：对甲苯磺酸钠、对乙酰氨基酚钠、对氨基酚、对氨基苯甲醚、对乙酰氨基苯乙醚、n-(4-甲氧基苯基)-n-甲基乙酰胺；由于中间体对甲苯磺酸甲酯是基因毒性物质，必须要确保完全反应完毕，所以对乙酰氨基酚将会过量。但对乙酰氨基酚与美沙西汀结构类似，所以过量不能太多。反应中钠氢或其他碱类也是过量，这样能保证反应完全，但是钠氢过量太多将会把美沙西汀胺基上的氢拔掉，易生成n-(4-甲氧基苯基)-n-甲基乙酰胺。所以必须要综合考虑对乙酰氨基酚和钠氢的加入比例，需要进行正交法进行对比研究收率及纯度。对乙酰氨基酚和钠氢的加入比例是本步关键工艺参数，目的是保证中间体对甲苯磺酸甲酯能反应完全、对乙酰氨基酚剩余较少、杂质n-(4-甲氧基苯基)-n-甲基乙酰胺产生的较少，经过大量实验最终确定的反应条件及参数为步骤s8、s9。另外中间体m1是基因毒性物质，需要完全反应完毕，通过hplc检测，即步骤s10。对乙酰氨基酚在精制过程中通过重结晶除去。过量钠氢与水反应生成氢氧化钠进入水相除去。四氢呋喃通过减压浓缩除去。对甲苯磺酸钠和对乙酰氨基酚钠萃取时将进入水相中分离。对氨基酚和对氨基苯甲醚、n-(4-甲氧基苯基)-n-甲基乙酰胺在精制步骤中通过重结晶去除，即步骤s11～s14。
三，精制：
主要是除去杂质纯化的过程。首先对美沙西汀粗品中杂质进行充分分析，得知杂质结构后，根据美沙西汀及杂质性质通过溶剂重结晶、溶剂煮洗等方法除去杂质，达到高纯度及收率。重结晶溶剂的选择、溶剂使用量、结晶温度。上述参数将直接影响精制工艺的收率及纯度。
溶剂残留解决方法：
针对使用的不同溶剂的不同性质，在减压干燥时，采取不同温度、不同真空度、不同干燥时间的策略来除去溶剂达到标准通过实验比较，得到步骤a11～a17或步骤a21～a24的方法。
具体实施方式
实施例一
美沙西汀的合成及精制方法，其特征在于：包括取代反应阶段、甲基化反应阶段、精制阶段；所述取代反应阶段包括以下步骤：
s1：原料投料:将1mmol对甲苯磺酰氯、1mmol无水甲醇、60ml无水四氢呋喃加入反应器中;
s2：控温滴加试剂:控温10℃，搅拌30min后，滴加750mmol氢氧化钠的25%水溶液，滴加过程中保持温度在5～15℃范围内，约100min内滴毕；
s3：反应监控:控温5℃继续反应，并以tlc（pe:ea=5:1,254nm）监测反应程度，tlc显示反应原料对甲苯磺酰氯（rf=0.7），反应60min；
s4：淬灭提取步骤：加入100ml水淬灭反应，并加入乙酸乙酯（200ml）搅拌30min，分出上层液，水相再用乙酸乙酯（200ml）搅拌，分出上层液，合并有机相；
s5：洗涤：分别用120ml饱和氯化钠水溶液、120ml水搅拌洗涤25min；
s6：干燥：用15g无水硫酸钠干燥50min，干燥完毕；
s7：过滤浓缩：减压过滤，真空度为：0.08mpa滤饼用50ml乙酸乙酯进行淋洗，滤液浓缩至干得中间体。
所述甲基化反应阶段包括以下步骤：
s8:原料投料：将0.28mol对乙酰胺基酚，200ml无水四氢呋喃加入反应器中；
s9：控温滴加试剂：控温20℃，均分5批次慢慢加入0.36mol氢化钠固体，温度升高不明显，有大量氢气放出。氢化钠加完，18℃反应30min后升温至60℃再反应30min。控温60℃滴加0.28mol由步骤s7所得中间体，3小时内滴毕。滴毕，控温60℃继续反应70min；
s10：反应监控：tlc监测反应（ea，254nm）至中间体（rf=0.5）反应完全消失；
s11：淬灭提取：加入100ml水淬灭反应，加入乙酸乙酯（200ml）搅拌30min，分出上层液，水相再用乙酸乙酯（200ml）搅拌30min，分出上层液，合并有机相；
s12:洗涤：分别用100ml饱和氯化钠水溶液、100ml水洗涤30min；
s13:干燥：用15g无水硫酸钠干燥60min；
s14：过滤浓缩：减压过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至干得美沙西汀粗品固体。
所述精制阶段包括以下步骤：
a11：投料：将45g由步骤s14得到的美沙西汀粗品加入精制釜中；
a12：第一次加溶剂：加入60ml甲基叔丁基醚；
a13：第一次重结晶:开始搅拌并加热至50℃使其回流30min，然后降温至20℃搅拌60min；
a14：第一次过滤干燥：减压过滤，滤饼用150ml甲基叔丁基醚淋洗，并减压干燥得到白色固体，将得到的白色固体放入反应釜中；
a15：第二次加溶剂：加入150ml纯水；
a16：第二次重结晶：加热至回流，回流搅拌至所有白色固体溶解为止，溶解完毕，开始搅拌2小时慢慢降温至20℃，再降温至10℃搅拌；
a17：第二次过滤干燥：将析出的固体通过减压过滤收集，并用减压干燥烘箱（0.095mpa，40℃）进行烘干8小时，得到白色晶体形状固体美沙西汀。
实施例二
美沙西汀的合成及精制方法，其特征在于：包括取代反应阶段、甲基化反应阶段、精制阶段；所述取代反应阶段包括以下步骤：
s1：原料投料:将1mmol对甲苯磺酰氯、1mmol无水甲醇、60ml无水四氢呋喃加入反应器中;
s2：控温滴加试剂:控温10℃，搅拌30min后，滴加750mmol氢氧化钠的25%水溶液，滴加过程中保持温度在10℃范围内，约100min内滴毕；
s3：反应监控:控温5℃继续反应，并以tlc（pe:ea=5:1,254nm）监测反应程度，tlc显示反应原料对甲苯磺酰氯（rf=0.7），反应60min；
s4：淬灭提取步骤：加入120ml水淬灭反应，并加入乙酸乙酯（200ml）搅拌30min，分出上层液，水相再用乙酸乙酯（220ml）搅拌，分出上层液，合并有机相；
s5：洗涤：分别用100ml饱和氯化钠水溶液、100ml水搅拌洗涤25min；
s6：干燥：用16g无水硫酸钠干燥50min，干燥完毕；
s7：过滤浓缩：减压过滤，真空度为：0.095mpa滤饼用60ml乙酸乙酯进行淋洗，滤液浓缩至干得中间体。
所述甲基化反应阶段包括以下步骤：
s8:原料投料：将0.28mol对乙酰胺基酚，220ml无水四氢呋喃加入反应器中；
s9：控温滴加试剂：控温25℃，均分5批次慢慢加入0.36mol氢化钠固体，温度升高不明显，有大量氢气放出。氢化钠加完，20℃反应35min后升温至65℃再反应35min。控温65℃滴加0.28mol由步骤s7所得中间体，3小时内滴毕。滴毕，控温65℃继续反应70min；
s10：反应监控：tlc监测反应（ea，254nm）至中间体（rf=0.5）反应完全消失；
s11：淬灭提取：加入80ml水淬灭反应，加入乙酸乙酯（220ml）搅拌26～36min，分出上层液，水相再用乙酸乙酯（200ml）搅拌30min，分出上层液，合并有机相；
s12:洗涤：分别用100ml饱和氯化钠水溶液、100ml水洗涤30min；
s13:干燥：用20g无水硫酸钠干燥70min；
s14：过滤浓缩：减压过滤，滤饼用60ml乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至干得美沙西汀粗品固体。
所述精制阶段包括以下步骤：
a21：投料：将0.5g美沙西汀粗品加入精制釜中；
a22：加溶剂：加入2.8ml甲基叔丁基醚和4,.5ml乙酸乙酯；
a23：重结晶:开始搅拌并加热至55℃使其回流35min，然后降温至15℃放置2小时，然后再降温至5℃放置；
a24：过滤干燥：减压过滤，并用减压干燥烘箱（0.095mpa，45℃）进行烘干8小时，得到白色晶体形状固体美沙西汀。
以上仅为本发明较佳的实施例，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应属于本发明覆盖的范围内。