本发明涉及甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法。
背景技术：
去氢表雄酮是制造甾体激素类药物的重要原料。现有的化学合成工艺主要分为两类。
一类如中国专利公开号为cn102603839a报道的去氢表雄酮的合成方法，是以薯蓣皂素为原料经醋酸开环、铬酐氧化、消除反应得双烯醇醋酸酯，再经肟化、重排、酸水解，和碱水解得到去氢表雄酮。该路线因起始原料薯蓣皂素资源受限，反应步骤长，操作繁琐，收率低，环境污染严重，随着甾体行业的发展目前已被淘汰。
另一类，则是近几年来发展的以4-ad(即雄烯二酮)为原料的工艺路线。如中国专利公开号为cn102603841a报道的去氢表雄酮的制备方法，是以4-ad为原料经过酯化、缩酮、还原反应和水解反应合成去氢表雄酮，每步质量收率分别约为107％、105％、89％、79％；该路线成本较低，但溶剂损耗较大，得到的产物杂质多，且去氢表雄酮异构体达到7.5％，粗品质量收率80％；去除7.5％异构体的精制过程收率大约损失15％，在中国专利公开号为cn105017361a的文献中明确指出该路线总质量收率60％左右。又如中国专利公开号为cn105017361a公开的去氢表雄酮的制备方法，其存在的主要问题是合成过程中的双烯醇中间体极不稳定，催化加氢使用大量钯碳，成本高，不利于工业化生产。
因此，如何在控制生产成本的基础上提升去氢表雄酮的质量是一个需要解决的关键问题。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有去氢表雄酮化学制备方法中的缺陷，提供一条收率高、操作方便、异构体少、成本低廉、可实现去氢表雄酮工业化生产的化学合成方法。
本发明提供的技术方案如下：采用式ⅱ化合物4-ad为起始物，依次经乙酰化反应、缩酮还原反应“一锅法”和水解反应制备去氢表雄酮，合成路线为：
具体来说，本发明的技术方案如下：
本发明首先提供了一种去氢表雄酮中间体的制备方法，所述的去氢表雄酮中间体为式ⅲ化合物，使式ⅱ化合物和醋酐在催化剂作用下进行乙酰化反应得式ⅲ化合物，其中所述的催化剂是无水三氯化铝和磺基水杨酸的组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸的组合，按式ⅱ化合物的重量计，无水三氯化铝用量为2～4％，磺基水杨酸或樟脑磺酸的用量为4～6％，
上述乙酰化反应中使用的催化剂是无水三氯化铝和磺基水杨酸组合，或无水三氯化铝和樟脑磺酸中组合。单使用磺基水杨酸，产物纯度89～90％；单使用无水三氯化铝反应底物大约有46％反应不完全，将无水三氯化铝和磺基水杨酸组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸组合使用，可以有效解决存在的问题。
上述乙酰化反应中的醋酐既为反应物又为溶剂，作为优选，在本发明乙酰化反应体系中醋酐与4-ad的体积质量比为3v～5v：1w。本发明的乙酰化反应体系相比现有技术(cn102603841a)的醋酐/对甲苯磺酸体系，醋酐的用量由15～45v降至3～5v，大大降低了废水中cod，降低了环保成本。
作为优选，在本发明上述的乙酰化反应中主要反应参数包括：惰性气体保护下，反应温度为20～30℃。
按照本发明的乙酰化反应体系制备式iii化合物，起始物料4-ad反应完全，乙酰化中间体化合物—式ⅲ化合物的hplc纯度由96～97％提升至99％以上。
表1乙酰化反应现有技术pts/醋酐乙酰化体系与本发明无水三氯化铝和磺基水杨酸/醋酐或无水三氯化铝和樟脑磺酸/醋酐体系具体对比如下：
其次，本发明还提供了一种去氢表雄酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)乙酰化反应制备式iii化合物
将式ⅱ化合物(4-ad)加入醋酐中，惰气保护下控制温度在20～30℃下搅拌，加入第一催化剂，反应完成后加入冰水，产物析出，过滤、水洗至中性，烘干得式ⅲ化合物，其中：所述第一催化剂为无水三氯化铝和磺基水杨酸组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸组合，所述的无水三氯化铝用量是式ⅱ化合物重量的2～4％，所述的磺基水杨酸或樟脑磺酸的用量是式ⅱ化合物重量的4～6％，
(2)缩酮、还原“一锅法”反应制备式v化合物
将式ⅲ化合物加入二氯甲烷中，惰气保护下，加入乙二醇、原甲酸三乙酯以及第二催化剂三氟化硼乙醚，tlc检测反应完成后，加入三乙胺淬灭反应，得式ⅳ化合物的二氯甲烷溶液待用；
在惰气保护下将硼氢化钠的无水乙醇溶液滴加至无水氯化钙的无水乙醇溶液中，控温-30～-15℃下搅拌，得硼氢化钙的无水乙醇悬浮液；
将式ⅳ化合物的二氯甲烷溶液滴加至硼氢化钙的无水乙醇悬浮液中，控温-30～-15℃下搅拌数小时后，滴加50％醋酸淬灭反应，浓缩水析，烘干得式v化合物，
其中：式ⅲ化合物:乙二醇:原甲酸三乙酯:三氟化硼乙醚:二氯甲烷的配比是1w:0.6～1v:0.6～1v:0.02～0.05v:5v～7v；无水氯化钙:硼氢化钠:无水乙醇的配比是0.6～0.8w:0.2～0.4w:25～35v。
所述缩酮、还原“一锅法反应步骤中使用的硼氢化钙是由硼氢化钠和无水氯化钙在-30～-15℃的无水乙醇中原位生成。另外，硼氢化钙还可用硼氢化镁替代。
与传统使用的硼氢化钠和硼氢化钾相比，使用硼氢化钙或硼氢化镁反应得到的式v化合物，其异构体比例由12％降至5％。
(3)水解反应制备式i化合物
将式ⅴ化合物溶解在丙酮中，加入稀酸，反应完毕，浓缩水析，烘干得式ⅰ化合物，即去氢表雄酮。
醋酐在步骤(1)乙酰化反应中既为反应物又为溶剂，作为优选，在本发明乙酰化反应体系中与式化合物的体积重量比为3～5v：1w。
注：本文中所述w表示重量，v表示体积。当w单位为g时，v的单位ml；当w单位为kg时，v的单位l。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
采用本发明的制备方法合成去氢表雄酮，反应易控制，节约了工序，溶剂损耗低，成本低廉。所得的去氢表雄酮产品中异构体仅占1～3％，质量收率大于88％，精制收率大于78％，产品纯度大于99％，工业应用前景广阔。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。若无特别指明，实施例采用的方法为本领域通用技术。
实施例1
一种去氢表雄酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)乙酰化反应：
氩气保护下，在反应釜中加入式ⅱ化合物1kg，醋酐3l，无水三氯化铝30g，磺基水杨酸50g，控温20～30℃反应5h。tlc检测反应完成后，加入冰水12l，搅拌2h，使产物充分析出；过滤后水洗至中性，真空干燥24h，得类白色式ⅲ化合物1.14kg，重量收率114％，hplc纯度99.3％，原料剩余0.4％。
(2)缩酮、还原反应：
氩气保护下，在反应釜中加入式ⅲ化合物1.14kg、二氯甲烷5.7l、乙二醇0.7l和原甲酸三乙酯0.7l，以及催化剂三氟化硼乙醚23ml，控温20～30℃，反应5h，tlc检测反应完成后，加入46ml三乙胺淬灭反应，得式ⅳ化合物的二氯甲烷溶液，待用。
氩气保护下，在反应釜中加入无水氯化钙0.7kg和无水乙醇22l，搅拌至溶清，降温至-20℃，待用；氩气保护下，硼氢化钠0.25kg加入无水乙醇7.5l中，控温0～5℃搅拌至溶清；将此硼氢化钠溶液滴加至制备好的无水乙醇氯化钙溶液中，控制内温-20～-15℃，滴毕搅拌0.5h得硼氢化钙的无水乙醇悬浮液。
将式ⅳ化合物的二氯甲烷溶液滴加至硼氢化钙的无水乙醇悬浮液中，控制内温-20～-15℃。滴毕搅拌15h，tlc检测反应结束。滴加50％醋酸水溶液淬灭反应，控制内温-20～-15℃。50℃浓缩至无溶剂蒸出，11.4l冰水水析，过滤后5.7l水洗涤滤饼。40℃真空干燥至恒重，得白色固体式ⅴ化合物1.12kg，重量收率98.2％，hplc纯度86.59％，异构体4.78％。
(3)水解反应：
氩气保护下，在反应釜中加入化合物ⅴ1.12kg，丙酮15l，水1.5l，对甲苯磺酸78g，控温45～50℃反应1h。tlc检测反应完成后，加160ml三乙胺淬灭反应。浓缩出10l丙酮，加入11l水，继续浓缩至无溶剂滴出。降温至0℃，搅拌1h。过滤，2l水洗涤滤饼。50℃烘干，得白色化合物ⅰ907g，重量收率80.9％，异构体1.85％，hplc纯度88.9％。
实施例2
一种去氢表雄酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)乙酰化反应：
氩气保护下，在反应釜中加入式ⅱ化合物1kg、醋酐5l、无水三氯化铝20g和樟脑磺酸40g，控温20～30℃反应5h。tlc检测反应完成后，加入冰水12l，搅拌2h，使产物充分析出；过滤后水洗至中性，40℃真空干燥24h，得类白色式ⅲ化合物1.12kg，重量收率112％，hplc纯度99.1％，原料剩余0.6％。
(2)缩酮、还原反应：
氩气保护下，在反应釜中加入式ⅲ化合物1.12kg、二氯甲烷6.7l、乙二醇0.9l和原甲酸三乙酯0.9l，以及催化剂三氟化硼乙醚34ml，控温20～30℃，反应5h，tlc检测反应完成后，加入68ml三乙胺淬灭反应，得式ⅳ化合物的二氯甲烷溶液待用。
氩气保护下，在反应釜中加入无水氯化钙0.88kg和无水乙醇26l，搅拌至溶清，降温至-25℃，待用；氩气保护下，硼氢化钠0.42kg加入无水乙醇12l中，控温0～5℃搅拌至溶清；将此硼氢化钠溶液滴加至制备好的无水乙醇氯化钙溶液中，控制内温-25～-20℃，滴毕搅拌0.5h得硼氢化钙的无水乙醇悬浮液。
将式ⅳ化合物的二氯甲烷溶液滴加至硼氢化钙的无水乙醇悬浮液中，控制内温-25～-20℃。滴毕搅拌19h，tlc检测反应结束。滴加50％醋酸水溶液淬灭反应，控制内温-25～-20℃。50℃浓缩至无溶剂蒸出，11.2l冰水水析，过滤后5.6l水洗涤滤饼。40℃真空干燥至恒重，得白色固体式ⅴ化合物1.09kg，重量收率97.3％，hplc纯度纯度84.03％，异构体4.92％。
(3)水解反应:
氩气保护下，反应釜中加入式ⅴ化合物1.09kg、丙酮14l、水1.4l和对甲苯磺酸76g，控温45～50℃反应1h。tlc检测反应完成后，加150ml三乙胺淬灭反应。浓缩出9l丙酮，加入10l水，继续浓缩至无溶剂滴出。降温至0℃，搅拌1h。过滤，2l水洗涤滤饼。50℃烘干，得白色式ⅰ化合物880g，重量收率80.7％，hplc纯度88.9％，异构体2.31％。
实施例3
一种去氢表雄酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)乙酰化反应：
氩气保护下，在反应釜中加入式ⅱ化合物1kg、醋酐4l、无水三氯化铝40g和磺基水杨酸60g，控温度20～30℃反应5h。tlc检测反应完成后，加入冰水12l，搅拌2h，使产物充分析出；过滤后水洗至中性，40℃真空干燥24h，得类白色式ⅲ化合物1.12kg，质量收率112％，hplc纯度99.2％，原料剩余0.5％。
(2)缩酮、还原反应：
氩气保护下，在反应釜中加入式ⅲ化合物1.12kg、二氯甲烷7.8l、乙二醇1.0l和原甲酸三乙酯1.0l，以及催化剂三氟化硼乙醚50ml，控温20～30℃，反应5h，tlc检测反应完成后，加入100ml三乙胺淬灭反应，得式ⅳ化合物的二氯甲烷溶液待用。
氩气保护下，在反应釜中加入无水氯化镁0.67kg，无水乙醇21l，搅拌至溶清，降温至-30℃，待用；氩气保护下，硼氢化镁0.42kg加入无水乙醇12l中，控温0～5℃搅拌至溶清。将此溶液滴加至制备好的无水乙醇氯化镁溶液中，控制内温-30～-25℃，滴毕0.5h得硼氢化镁的无水乙醇悬浮液。
将式ⅳ化合物的二氯甲烷溶液滴加至硼氢化镁的无水乙醇悬浮液中，控制内温-30～-25℃。滴毕搅拌19h，tlc检测反应结束。滴加50％醋酸水溶液淬灭反应，控制内温-30～-25℃。50℃浓缩至无溶剂蒸出，11.2l冰水水析，过滤后5.6l水洗涤滤饼。40℃真空干燥至恒重，得白色固体式ⅴ化合物1.07kg，质量收率95.5％，hplc纯度86.45％，异构体含量5.26％。
(3)水解反应:
氩气保护下，在反应釜中加入式ⅴ化合物1.07kg、丙酮14l、水1.4l和对甲苯磺酸74g，控温45～50℃反应1h。tlc检测反应完成后，加148ml三乙胺淬灭反应。浓缩出9l丙酮，加入10l水，继续浓缩至无溶剂滴出。降温至0℃，搅拌1h。过滤，2l水洗涤滤饼。50℃烘干，得白色式ⅰ化合物860g，质量收率80.4％，hplc纯度86.89％，异构体2.88％。
比较例1(cn102603841a的实施例1)
酯化反应
酯化物ⅲ的制备：氮气保护下将10克的化合物ii，加入350ml的醋酐，搅拌下将体系溶清后，控温20℃加入6克的对甲苯磺酸，于20℃～25℃反应5小时，tlc检测至约剩1％～2％的原料，控制温度小于5℃将体系慢慢倒入200ml的冰水中，于0～5℃搅拌2小时，0～5℃静置2小时，过滤后大量水洗至中性，40℃真空干燥24小时，得白色或类白色固体10.74克，质量收率107.4％。
缩酮反应
缩酮物ⅳ的制备：氮气保护下将20克的酯化物ⅲ，100ml的乙二醇，100ml的原甲酸三乙酯依次加入反应瓶中，于20℃搅拌10分钟，体系浑浊。后加入0.13克对甲苯磺酸，20℃保温反应小时，再加入0.13克的对甲苯磺酸，保温反应6小时，tlc检测至约剩1％～2％的原料反应不完，后降温至0～5℃，加入适量的三乙胺调ph为7，滴加200ml的冰水，0～5℃搅拌1小时，过滤，先用40ml50％冰甲醇水溶液洗滤饼，再用大量冰水洗滤饼，抽干，40℃下真空干燥24小时，得白色固体21.12克，质量收率105.6％。
还原反应
还原物v的制备：往干燥的反应瓶中加入20.4克的缩酮物iv，200ml的无水乙醇，搅拌，体系浑浊，降温至0℃，每10分钟加一次，分六批次加入12克的硼氢化钠，加完保温1小时，然后1小时内自然升温至25℃保温反应4～5小时，tlc检测至反应完。将体系降温至0℃，用50％的冰醋酸调ph为7，后控制温度不超过15℃慢慢加入1000ml的冰水进行水析，加完于05℃搅拌1小时，再于0-5℃静置4小时，抽滤，固体用大量水洗，40℃下真空干燥至恒重，得白色或类白色固体18.3克，收率89.5％，异构体含量12％。
水解反应
水解物i的制备：将16.6克还原物v，665ml的丙酮加入到反应瓶中，搅拌体系溶清，控制温度30～35℃，将溶有0.7克对甲苯磺酸的64ml水溶液加入到反应瓶中，保温反应18小时，tlc监测反应.反应完后用适量三乙胺调ph为中性，30℃下浓缩丙酮至约剩10倍左右体积，加入160ml水，继续浓缩剩余的丙酮，析出白色固体，加入320ml的水进行水析，即直接往反应器里加水，降低溶剂浓度，充分析出物料以提高收率，搅拌1小时静置4小时，抽滤水洗滤饼，40℃下真空干燥至恒重，得白或类白色固体13.21克，收率79.6％，异构体含量为7.5％。