本发明涉及一种头孢噻芬酸的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
头孢噻芬是合成头孢类抗生素的重要中间体，尤其是合成头孢噻吩钠和头孢西丁钠抗菌药物的重要中间体。而且目前国内外头孢噻芬酸的合成方法主要采用以下两种方法来合成：一、通过将7-aca溶于碱性水相体系中，再在低温下，滴加噻吩乙酰氯反应，结晶，得到产物头孢噻芬酸；二、将7-aca加入到有机溶剂中，加入到有机溶剂中，加入硅烷化试剂进行保护使7-aca溶于有机溶剂，然后再滴加噻吩乙酰氯反应，最后同样转相结晶得到产品头孢噻芬酸。但是以上方法均采用噻吩乙酰氯为原料，由于其具有极强的刺激性气味，而且非常不稳定，易于变色降解，所以给工业化生产带来了一定的局限性。另一方面，虽然，噻吩乙酸相对于噻吩乙酰氯化学性质稳定性强，而且没有强烈刺激性气味，对环境比较友好；但是，采用噻吩乙酸与氨基母核7-aca很难反应，一般需要在高温条件下进行脱水，并加入氯化剂三氯氧磷以助于反应的进行，然而，在高温条件下β-内酰胺化合物易于降解，且氯化剂三氯氧磷也是对环境非常不友好的危化物品。
技术实现要素：
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种头孢噻芬酸的制备方法，解决的问题是实现反应条件温和，不会使β-内酰胺化合物降解，一锅法，反应步骤少，处理简单，且对环境友好的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种头孢噻芬酸的制备方法，该反应包括以下步骤：
在有机碱三乙胺存在的条件下，使2-噻吩乙酸与edc在25℃的条件下活化后，加入7-aca，在25-35℃的条件下进行缩合反应，得到头孢噻芬酸。
本发明头孢噻芬酸的制备方法，通过采用2-噻吩乙酸替换现有的噻吩乙酰氯，从而很好的解决了对环境污染严重和工艺不易操作的问题，但是由于2-噻吩乙酸中的羧基的化学活性不够，在温和条件下很难与氨基发生酰化反应，而如果温度过高又会使7-aca中的β-内酰胺降解而影响产物的收率和纯度问题，因此，为了解决该问题，本发明通过研究发现采用edc为活化试剂，从而能够在非常温和的状态下即可与7-aca中的氨基发生酰化反应，既解决了现有技术使用噻吩乙酰氯带来的生产操作不稳定，使用三氟乙酸琥珀酰亚胺的多步反应，也突破了2-噻吩乙酸不能直接作为酰化试剂的局限性，真正实现了一种可持续性，对环境友好的化学工艺。同时，本发明的方法采用一步法，不仅简化了工艺操作，而且避免了其他副反应的影响，大大提高了收率，有利于工业化生产。
在上述头孢噻芬酸的制备方法中，作为优选，有机碱选自吡啶，哌啶，三乙胺，吗啡啉和二乙胺中的一种或几种，通过加入有机碱有利于提高反应的效率，同时还能减少副反应的产生，提高产物质量。作为进一步的优选，所述有机碱选自吗啡啉或三乙胺。
在上述头孢噻芬酸的制备方法中，作为优选，所述反应在有机溶剂中进行，且有机溶剂选自卤代烃，醚溶剂，dmf和dmso中的一种或几种。一方面，采用上述有机溶剂能够使原料和反应的产物更好的溶解；另一方面，考虑到溶剂的价格和可回收性，为了降低成本和提高可操作性。作为进一步的优选，所述卤代烃选自二氯甲烷，氯仿中的一种；所述醚溶剂选自四氢呋喃和二氧六环中的一种。作为更进一步的优选，所述溶剂选择二氯甲烷。另外，所述有机溶剂的加入量与2-噻吩乙酸的重量比为5-8:1。
在上述的头孢噻芬酸的制备方法中，作为优选，所述反应温度为25-35℃，反应条件温和，无需高温条件，从而能够更有效的解决高温条件下7-aca中的β-内酰胺降解而影响产物收率问题。
在上述的头孢噻芬酸的制备方法中，作为优选，所述7-aca与2-噻吩乙酸的摩尔比为0.5~1:1。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明头孢噻芬酸的制备方法，通过采用2-噻吩乙酸与7-aca为原料，通过加入edc为活化试剂，使羧基活化，从而能够实现在非常温和的条件下发生缩合反应，且不会使β-内酰胺化合物降解且对环境友好的效果；同时，本发明无需多余步骤，直接一步法合成，简化工艺效果，提高收率，处理简便，更有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g，有机溶剂二氯甲烷550ml，再加入90ml三乙胺和edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g，然后控制温度在30℃的条件下缓慢加入7-aca110g，并控制温度在30℃的条件下进行缩合反应2小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0，然后，静置，分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中，并调节ph值至6.5-7.0，静置，分层，收集水相，再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻芬酸170g，收率为85%。
实施例2
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g，有机溶剂二氯甲烷550ml，再加入90ml三乙胺和edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g，然后控制温度在25℃的条件下缓慢加入7-aca110g，并控制温度在25℃的条件下进行缩合反应2小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0，然后，静置，分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中，并调节ph值至6.5-7.0，静置，分层，收集水相，再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻芬酸165g，收率为82.5%。
实施例3
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g，有机溶剂二氯甲烷550ml，再加入90ml三乙胺和edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g，然后控制温度在35℃的条件下缓慢加入7-aca110g，并控制温度在35℃的条件下进行缩合反应2小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0，然后，静置，分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中，并调节ph值至6.5-7.0，静置，分层，收集水相，再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻芬酸169g，收率为84.5%。
实施例4
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g，有机溶剂二氯甲烷550ml，再加入90ml三乙胺和edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)96g，然后控制温度在30℃的条件下缓慢加入7-aca110g，并控制温度在30℃的条件下进行缩合反应2小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0，然后，静置，分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中，并调节ph值至6.5-7.0，静置，分层，收集水相，再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻芬酸160g，收率为80%。
实施例5
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g，有机溶剂二氯甲烷550ml，再加入90ml三乙胺和edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)287g，然后控制温度在30℃的条件下缓慢加入7-aca110g，并控制温度在30℃的条件下进行缩合反应2小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0，然后，静置，分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中，并调节ph值至6.5-7.0，静置，分层，收集水相，再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻芬酸150g，收率为75%。
对比例1
根据cn104610280的方法，如下制备：
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g，有机溶剂二氯甲烷600ml，再加入90ml三乙胺和三氟乙酸琥珀酰亚胺127g，然后控制温度在15-20℃的条件下保温搅拌反应3小时，反应完毕，抽滤，得到含有活性酯的反应液，将含有活性酯的反应液缓慢滴加到预先配置好的含有109g7-aca的1000ml二氯甲烷溶剂中，并控制温度在15-20℃的条件下进行缩合反应1小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0，然后，静置，分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中，并调节ph值至6.5-7.0，静置，分层，收集水相，再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻芬酸153g，收率为76.5%。
对比例2
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g，有机溶剂二氯甲烷550ml，再加入90ml三乙胺和edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g，然后控制温度在0℃的条件下缓慢加入7-aca110g，并控制温度在0℃的条件下进行缩合反应2小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0，然后，静置，分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中，并调节ph值至6.5-7.0，静置，分层，收集水相，再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻芬酸150g，收率为75%。
对比例3
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g，有机溶剂二氯甲烷550ml，再加入90ml三乙胺和edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g，然后控制温度在40℃的条件下缓慢加入7-aca110g，并控制温度在40℃的条件下进行缩合反应2小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0，然后，静置，分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中，并调节ph值至6.5-7.0，静置，分层，收集水相，再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻芬酸130g，收率为65%。
综合实施例所述，本发明能够实现在非常温和的条件下发生缩合反应，且不会使β-内酰胺化合物降解且对环境友好的效果；同时，本发明无需多余步骤，直接一步法合成，简化工艺效果，提高收率，处理简便，溶剂可回收套用，更有利于工业化生产。