一种采用微通道反应器连续化制备氟化试剂和氟化物的方法与流程

文档序号：17729719发布日期：2019-05-22 02:46阅读：995来源：国知局

本发明涉及一种采用微通道反应器连续化制备氟化试剂和氟化物的新方法，其属于有机合成应用的技术领域。

背景技术：

氟化试剂(ishikana’sreagent或yarovenkoreagent或tfedma)广泛地应用于农药、兽药、人药以及一些精细化工品中的开发，氟化物往往具有比常规的物质更为特殊的理化性质，特别在药物研究上，氟化物占据了相当大的一部分比重。在氟化反应中，将化合物中的羟基通过氟化试剂反应，将羟基用氟取代掉是目前药物合成方法中的引入氟元素的一大类反应，在很多含氟药物的合成中得到广泛的应用。氟化试剂的种类很多，但是往往生产成本过高或毒性过大，在一定程度上也影响了含氟药物的制造成本。由六氟丙烯、三氟氯乙烯、四氟乙烯等原料和二甲胺或二乙胺制备的氟化试剂如ishikawa试剂、yarovenko试剂、tfedma等都是使用了早已工业化生产的原材料，因此生产成本较为低廉，但是由于六氟丙烯、三氟氯乙烯、四氟乙烯以及二甲胺、二乙胺等原料一般为气体或低沸点的化工原料，在工厂的安全储存使用和反应往往对设备和工作环境具有较高的安全要求。目前这一类氟化试剂主要采用高压釜反应法制备，在工业化的制造设备和流程控制上具有一定的复杂性，特别对于氟化物生产连续化工艺的开发是一个瓶颈所在。目前工业制备一般采用将含氟烯烃慢慢通入低温-15℃以下的二乙胺的二氯甲烷或醚溶液中反应，其中含氟烯烃由于是气体，通入过程溢出明显，低温环境和缓慢通入以保证二乙胺溶液吸收足量的六氟丙烯，但是延长了工艺时间，提高了低温的能耗。氟化试剂和伯醇类、仲醇类或叔醇类化合物的氟化反应有时需要加热至100℃左右，具有较高的内压力，需要使用高压反应釜进行生产，也往往导致难以实现连续化工艺。氟化试剂和氟化物的反应机理过程如下所示：

微通道技术属于微化工技术，目前已成为化学工程学科中一个新的发展方向和研究热点。与传统化工工艺间最大的区别是微化工技术是需要研究开发适合于微反应系统的快速反应工艺条件，微通道反应器就是属于这一类。微尺度条件下的微通道反应器中，传统意义上的化工流体的“三传一反”得到修正、补充和创新，使得很多宏观的规律不再适用于微观尺寸，微尺度下的化学反应过程显示出和常规反应器中不一样的效果。

微通道反应器作为微化工技术发展过程中研发的新型反应器产品，依据微化工技术着重研究的时空特征尺度的特点，该类型反应器具有微米级尺寸器内部通道尺寸相比于传统化工设备显著变小，流体薄层间距离极短，容易形成湍流状态，通过流体微团的介观粘性变形和分子扩散可有效实现反应物料间的快速的微观混合。同时微通道反应器具有极大的比表面积，化工流体与反应器壁间有充分的接触面积，换热效率比传统设备显著提高。此外，微通道反应器通道内小量的反应液量，使得微通道反应器具有更可靠的安全性能；综上特点，微通道反应器在强制冷、气液混合、放热、压力密封反应等方面的化工反应，可以有效提高过程安全性和实现连续化操作。

鉴于目前氟化试剂和氟化物的制备方法主要采用釜式反应法，生产效率低，周期长，溶剂用量大，能耗和环保成本高。迄今为止，尚未见以微通道连续流的方式进行生产制备氟化试剂和氟化物的工艺的报道，本发明提供了一种在微通道反应器内以连续流的方式完成氟化试剂和氟化物的制备。使用微通道反应器在进行前期工艺条件筛选过程中所需要的原料用量少，可以降低原料成本，而且反应过程安全环保，是一种环境友好型的新型化工生产设备，连续流方式则极大地提高了反应条件的筛选速度和工艺方案的改进，而且微通道反应器中制备的产物检测可以结合现代科学仪器如hplc、gc等进行在线分析，可以有效在线监测反应进行的程度，显著地提高了工艺开发的速度。

技术实现要素：

本发明涉及一种采用微通道反应器连续化制备氟化试剂和氟化物的方法，该方法使得氟化试剂的制备的操作过程简便易行连续化，并及时进行氟化反应，溶剂用量为釜式反应的30％，生产工艺实现连续化，所生产的氟化物收率高，生产周期缩短，能耗降低。

目前氟化试剂和氟化物的工业化生产中面临着生产设备落后，高温高压苛刻条件，产品质量不稳定以及市场竞争剧烈等诸多难题。其中六氟丙烯(hfp)或三氟氯乙烯(ctfe)或四氟乙烯、二乙胺(dea)或二甲胺(dma)在微通道反应器中制备得到氟化试剂后，与化合物a【((4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-(4-(甲砜基)苯基)-4,5-二氢噁唑-4-烷基)甲醇】通入到微通道反应器后，经过混合、加热和反应，得到化合物b【((4r,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-(4-甲砜基)苯基)-4,5-二氢噁唑】，化合物b的反应液继续发生水解反应得到化合物c【2,2-二氯-n-((1r,2r)-3-氟-1-羟基-1-(4-甲砜基苯基)丙基-2-烷基)乙酰胺】。

本发明采用的技术手段为：

一种采用微通道反应器连续化制备氟化试剂的方法，将胺与溶剂混合的混合溶液与含氟烯烃分别通入微通道反应器中，反应温度为-20～30℃，反应时间为30～180s，制备得到氟化试剂。

所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环等溶剂中的一种，含氟烯烃为六氟丙烯或三氟氯乙烯或四氟乙烯中的一种，胺为二甲胺或二乙胺中的一种。使用六氟丙烯时为制得ishikawa试剂，使用三氟氯乙烯时为制得yarowenko试剂，使用四氟乙烯时为制得tfedma试剂。

所述含氟烯烃、胺的摩尔比为(1.0～1.2)：(1.0～1.2)。

所述胺的混合溶液中胺和溶剂的质量比为1：(0.2～1)。

将化合物a溶于溶剂中，与氟化试剂一起导入到微通道反应器模块b中混合均匀反应得到化合物b的反应液，反应温度为95～120℃，热反应时间控制在30～180s。

或者将氟化试剂导入到反应釜中，和化合物a的溶液在反应釜中升温至95～120℃，加热反应时间控制在2～4小时，得到化合物b的反应液。反应路线如下：

所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环等溶剂中的一种。

步骤2)中化合物a与含氟烯烃、胺的摩尔比为0.98：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)，其中化合物a的混合溶液中化合物a和溶剂的质量比为1：(0.4～1)。

化合物b的反应液导入到反应釜中，蒸馏除去溶剂，再加入醋酸盐和甲醇在60～70℃加热反应，反应结束后蒸馏除去甲醇，然后加入醇类溶剂水溶液重结晶得到产品化合物c，反应路线如下：

所述的醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾中的一种，其中醋酸盐与化合物a：含氟烯烃、胺的摩尔比为(0.40～0.70)：0.98：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)，其中醋酸盐和甲醇的质量比为1：(1～5),反应温度为60～70℃。

所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，醇类溶剂水溶液的浓度为20％～50％。

所用的微通道反应器由多个模块组装而成，模块间可以并联组装或者串联组装，模块将换热通道和反应通道集成，并且配有专门的热电偶，可以测定换热通路中换热介质或外界导热介质的温度。模块为特种玻璃、碳化硅陶瓷、耐腐蚀的合金等组成。反应系统可以防腐耐压，耐压能力最大达到90bar，模块中微通道为混合型结构。

有益效果：

本发明采用连续流的微通道反应器，反应时间从传统的十几小时缩短为几十秒至几分钟，显著提高了反应效率。氟化试剂制备中，有效避免了含氟烯烃的溢出，降低了含氟烯烃和胺的用量，反应温度得到精确控制。在氟化试剂制备过程中，由于含氟烯烃的利用率的提高和化合物a的氟化反应的转化率的提升，对降低生产成本具有显著的优势。本发明中使用的微通道反应器材质为特种玻璃、碳化硅、不锈钢等材质，计量泵的材质为聚四氟乙烯，耐腐蚀性优良。在微通道反应器中，从进料、混合、反应等过程为连续流反应，有效避免了常规间歇反应中需要额外配置和转移中出现的气体泄露等严重问题。此外本发明开发的微通道反应的连续化工艺，安全环保，提高生产效率，综合收率达到90～95％，氟化试剂定量反应，十分有利于工业化生产。本发明具有操作工艺简单、能耗低、生产成本低廉、适用范围广的特点，适合工业化生产氟化试剂和氟化物，提高了含氟烯烃、胺、醇类化合物a的利用率，并大大节约了溶剂使用量。

附图说明

图1为本发明氟化试剂和氟化物的微通道连续流合成工艺流程图；

图2为功能模块的结构示意图；

图3为本发明使用的微通道反应器的功能模块示意图；

图4为氟化试剂的制备流程示意图；

图5为氟化物b的连续化制备流程示意图；

图6为氟化物c的连续化制备流程示意图；

其中：1-第一储罐、2-第二储罐、3-第三储罐、4-第四储罐、5-功能模块a、6-功能模块b、7-反应釜、11-第一进料泵、12-第二进料泵、13-第三进料泵、14-第四进料泵、21-第一流量计、22-第二流量计、23-第三流量计、24-第四流量计。

具体实施方式

以下实施例所用的为高通量微通道连续流的微通道反应器，来自康宁公司；

所述化合物a名称：((4r,5r)-2-(二氯甲基)-5-(4-(甲砜基)苯基)-4,5-二氢噁唑-4-烷基)甲醇

所述化合物b名称：((4r,5r)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-5-(4-甲砜基)苯基)-4,5-二氢噁唑

所述化合物c名称：2,2-二氯-n-((1r,2r)-3-氟-1-羟基-1-(4-甲砜基苯基)丙基-2-烷基)乙酰胺

化合物a来自江苏恒盛药业有限公司。

根据图1所示的微通道连续流合成工艺流程图，利用图3的微通道设备功能模块，按照下列步骤：

1)将胺和溶剂预先配成溶液存放于第一储罐1中，含氟烯烃储存在第二储罐2中，将胺溶液、含氟烯烃分别通过第一进料泵11、第二进料泵12，经过第一流量计21、第二流量计22，按照一定的配比导入到微通道功能模块a进行混合反应制备氟化试剂，其中使用六氟丙烯时为ishikawa试剂，使用三氟氯乙烯时为yarowenko试剂，使用四氟乙烯时为tfedma试剂；

2)将化合物a和溶剂预先加热配成溶液存放于第三储罐3中，通过第三进料泵13，经过第三流量计23，导入到微通道功能模块b中，与功能模块a制备得到的氟化试剂在微通道反应器功能模块b中混合反应制备化合物b。

3)将微通道反应器中制备的化合物b的反应液导入到反应釜中，蒸馏除去溶剂，加入醋酸盐和甲醇在60～70℃加热反应，反应结束后蒸馏除去溶剂，然后加入醇类溶剂水溶液重结晶得到产品化合物c。反应路线如下所示：

实施例1ishikawa试剂的制备

所用装置：高通量微通道反应器，参照图4微通道反应器连续流合成工艺流程图。

预先配制好需要进入微通道反应器的二乙胺溶液，通过流量计预先设定好相关物料的流速比，调节进料泵的速度，保持物料的配比在一定范围内，其中二乙胺：二氯甲烷的质量比为1:1，即200g二乙胺(2.74mol，1.0eq)和200g二氯甲烷配制成溶液，将二乙胺溶液和411g六氟丙烯(2.74mol，1.0eq)分别通过加料泵导入到功能模块a中，反应温度设置在20℃，反应停留时间为90秒，收集从功能模块a中流出的液体即为ishikawa试剂，反应为定量反应。

实施例2yarowenko试剂的制备

所用装置：高通量微通道反应器，参照图4微通道反应器连续流合成工艺流程图。

预先配制好需要进入微通道反应器的二乙胺溶液，通过流量计预先设定好相关物料的流速比，其中二乙胺：二氯甲烷的质量比为1:0.8，即200g二乙胺(2.74mol，1.0eq)和160g二氯甲烷配制成溶液，将二乙胺溶液和319g三氟氯乙烯(2.74mol，1.0eq)分别通过加料泵导入到功能模块a中，反应温度设置在20℃，反应停留时间为90秒，收集从功能模块a中流出的液体即为yarowenko试剂，反应为定量反应。

实施例3tfedma试剂的制备

所用装置：高通量微通道反应器，参照图4微通道反应器连续流合成工艺流程图。

预先配制好需要进入微通道反应器的二乙胺溶液，通过流量计预先设定好相关物料的流速比，其中二乙胺：二氯甲烷的质量比为1:0.9，即200g二乙胺(2.74mol，1.0eq)和180g二氯甲烷配制成溶液，将二乙胺溶液和274g四氟乙烯(2.74mol，1.0eq)分别通过加料泵导入到功能模块a中，反应温度设置在20℃，反应停留时间为95秒，收集从功能模块a中流出的液体即为yarowenko试剂，反应为定量反应。

实施例4