本发明涉及一种新的4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备工艺。属于有机合成、精细化工、医药中间体领域。
背景技术：
含吡啶环的化合物和含吗啉环的化合物均是化学工业的重要原料，广泛应用于医药中间体、医药制品、农药、农药中间体、饲料和饲料原料及其它多种领域。4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉分子中含有吡啶环和吗啉环，同时还含有易发生反应的卤原子，可通过偶联反应等化学反应向目标分子中同时引入吡啶环和吗啉环，因而被广泛用于gpr40受体活化剂、lsd1抑制剂、syk抑制剂等药物的合成过程。
目前关于4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的合成路线有以下几种：
wo2010143733报道的以2-氯-3-氟-5-溴吡啶为原料，与吗啉在210℃高温下微波反应生成4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉。此路线所用原料较贵，还需使用微波反应器，且操作温度较高，不利于工业应用。
wo2016007731报道的路线，以5-溴-2,3-二氟吡啶为原料，与吗啉在室温下反应12个小时生成4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉。此路线所用原料较昂贵，副产物难分离，不利于工业应用。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：提供一种新的4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备工艺。已解决现有技术中原料价格较高，操作条件要求较高的问题。
本发明的技术方案：一种4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备方法，包括：(1)以2-氯-3-硝基吡啶为原料，经取代反应生成4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉；(2)4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉经还原反应生成2-吗啉代吡啶-3-胺；(3)2-吗啉代吡啶-3-胺经重氮化及取代反应生成4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉；(4)4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉经取代反应得到目标化合物4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉。
所述(1)步骤反应所用溶剂为：dmf或dmso；缚酸剂为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺；取代试剂为：吗啉；反应温度为：85℃；反应时间为：6～8h；缚酸剂与2-氯-3-硝基吡啶的投料摩尔比为：1:1～3:1；取代试剂与2-氯-3-硝基吡啶的投料摩尔比为：1:1～2:1。
所述(2)步骤反应所用溶剂为：甲醇、乙醇或丙酮；催化剂为：钯碳；还原剂为：氢气；反应温度为：室温；反应时间为：10～16h；催化剂与4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉的投料质量比为：1:100～1:10。
所述(3)步骤反应是在0℃下将1eq的2-吗啉代吡啶-3-胺溶于1～5eq的氟化氢吡啶中，加入1～2eq的亚硝酸钠，保温反应0.5-1h，然后50℃回流反应1～3h。
所述(4)步骤反应所用溶剂为：dmf或乙腈；取代试剂为：nbs；反应温度为：50～80℃；反应时间为：1～2h；取代试剂与4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉的投料摩尔比为：1:1～1:2。
本发明的有益效果：本发明以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料，经四步反应合成目标化合物。此路线原料价廉易得，操作条件温和易控，产物较易纯化，有利于实际应用。
具体实施方式
实施例1
a.4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉的制备
将2-氯-3-硝基吡啶(20.0g，126.2mmol)溶于dmf(160ml)中，加入碳酸钾(52.3g，378.5mmol)，缓慢加入吗啉(13.2g，151.4mmol)，85℃反应7h。反应完毕，冷至室温，加入200ml纯水，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉黄色固体21.2g，收率为80.3％。
b.2-吗啉代吡啶-3-胺的制备
将4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉(11.0g，52.6mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入10％的钯碳(1.1g，1.1mmol)，通入氢气，室温反应14h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用水(100ml)溶解，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得2-吗啉代吡啶-3-胺灰色固体8.3g，收率为88.0％。
c.4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
在0℃以下，将2-吗啉代吡啶-3-胺(7.0g，39.1mmol)溶解于氟化氢吡啶(35ml)中，缓慢加入亚硝酸钠(2.7g，39.1mmol)，保温反应30min，然后50℃回流反应1h，反应完毕，倒入冰中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至碱性，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色液体4.6g，收率为65.2％。
d.4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
将4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉(3.0g，16.5mmol)溶于dmf(30ml)中，缓慢加入nbs(2.9g，16.5mmol)，80℃反应1h。反应完毕，加入50ml纯水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色固体3.9g，收率为90.7％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.37-7.41(d,1h),3.81-3.84(m,4h),3.45-3.47(m,4h)。
实施例2
a.4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉的制备
将2-氯-3-硝基吡啶(20.0g，126.2mmol)溶于dmso(160ml)中，加入碳酸钾(34.9g，252.3mmol)，缓慢加入吗啉(13.2g，151.4mmol)，85℃反应7h。反应完毕，冷至室温，加入200ml纯水，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉黄色固体21.0g，收率为79.4％。
b.2-吗啉代吡啶-3-胺的制备
将4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉(10.0g，47.8mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入10％的钯碳(1.0g，1.0mmol)，通入氢气，室温反应14h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用水(100ml)溶解，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得2-吗啉代吡啶-3-胺灰色固体7.5g，收率为87.4％。
c.4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
在0℃以下，将2-吗啉代吡啶-3-胺(7.0g，39.1mmol)溶解于氟化氢吡啶(18ml)中，缓慢加入亚硝酸钠(2.7g，39.1mmol)，保温反应30min，然后50℃回流反应3h，反应完毕，倒入冰中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至碱性，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色液体4.5g，收率为63.4％。
d.4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
将4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉(4.0g，22.0mmol)溶于dmf(40ml)中，缓慢加入nbs(3.9g，22.0mmol)，80℃反应1h。反应完毕，加入50ml纯水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色固体5.2g，收率为90.1％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.37-7.41(d,1h),3.81-3.84(m,4h),3.45-3.47(m,4h)。
实施例3
a.4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉的制备
将2-氯-3-硝基吡啶(20.0g，126.2mmol)溶于dmf(160ml)中，加入碳酸钠(40.1g，378.5mmol)，缓慢加入吗啉(16.5g，189.2mmol)，85℃反应6h。反应完毕，冷至室温，加入200ml纯水，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉黄色固体21.7g，收率为82.1％。
b.2-吗啉代吡啶-3-胺的制备
将4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉(10.0g，47.8mmol)溶于乙醇(100ml)中，加入10％的钯碳(1.0g，1.0mmol)，通入氢气，室温反应14h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用水(100ml)溶解，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得2-吗啉代吡啶-3-胺灰色固体7.6g，收率为88.6％。
c.4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
在0℃以下，将2-吗啉代吡啶-3-胺(7.0g，39.1mmol)溶解于氟化氢吡啶(53ml)中，缓慢加入亚硝酸钠(2.7g，39.1mmol)，保温反应30min，然后50℃回流反应2h，反应完毕，倒入冰中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至碱性，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色液体4.8g，收率为67.7％。
d.4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
将4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉(4.0g，22.0mmol)溶于dmf(40ml)中，缓慢加入nbs(3.9g，22.0mmol)，80℃反应1h。反应完毕，加入50ml纯水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色固体5.3g，收率为91.5％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.37-7.41(d,1h),3.81-3.84(m,4h),3.45-3.47(m,4h)。
实施例4
a.4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉的制备
将2-氯-3-硝基吡啶(20.0g，126.2mmol)溶于dmf(160ml)中，加入碳酸氢钠(31.8g，378.5mmol)，缓慢加入吗啉(13.2g，151.4mmol)，85℃反应8h。反应完毕，冷至室温，加入200ml纯水，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉黄色固体20.5g，收率为77.6％。
b.2-吗啉代吡啶-3-胺的制备
将4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉(10.0g，47.8mmol)溶于丙酮(100ml)中，加入10％的钯碳(1.0g，1.0mmol)，通入氢气，室温反应14h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用水(100ml)溶解，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得2-吗啉代吡啶-3-胺灰色固体7.4g，收率为86.7％。
c.4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
在0℃以下，将2-吗啉代吡啶-3-胺(7.0g，39.1mmol)溶解于氟化氢吡啶(53ml)中，缓慢加入亚硝酸钠(5.4g，78.1mmol)，保温反应30min，然后50℃回流反应1h，反应完毕，倒入冰中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至碱性，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色液体4.8g，收率为67.1％。
d.4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
将4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉(3.0g，16.5mmol)溶于dmf(30ml)中，缓慢加入nbs(4.4g，24.7mmol)，70℃反应1h。反应完毕，加入50ml纯水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色固体3.8g，收率为89.1％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.37-7.41(d,1h),3.81-3.84(m,4h),3.45-3.47(m,4h)。
实施例5
a.4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉的制备
将2-氯-3-硝基吡啶(20.0g，126.2mmol)溶于dmf(160ml)中，加入三乙胺(38.3g，378.5mmol)，缓慢加入吗啉(13.2g，151.4mmol)，85℃反应8h。反应完毕，冷至室温，加入200ml纯水，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉黄色固体20.2g，收率为76.6％。
b.2-吗啉代吡啶-3-胺的制备
将4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉(10.0g，47.8mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入10％的钯碳(0.5g，0.5mmol)，通入氢气，室温反应16h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用水(100ml)溶解，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得2-吗啉代吡啶-3-胺灰色固体7.4g，收率为86.0％。
c.4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
在0℃以下，将2-吗啉代吡啶-3-胺(7.0g，39.1mmol)溶解于氟化氢吡啶(35ml)中，缓慢加入亚硝酸钠(4.0g，58.6mmol)，保温反应30min，然后50℃回流反应1h，反应完毕，倒入冰中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至碱性，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色液体4.7g，收率为65.8％。
d.4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
将4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉(3.0g，16.5mmol)溶于dmf(30ml)中，缓慢加入nbs(3.8g，21.4mmol)，80℃反应1h。反应完毕，加入50ml纯水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色固体4.0g，收率为91.9％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.37-7.41(d,1h),3.81-3.84(m,4h),3.45-3.47(m,4h)。
实施例6
a.4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉的制备
将2-氯-3-硝基吡啶(20.0g，126.2mmol)溶于dmf(160ml)中，加入碳酸钾(17.4g，126.2mmol)，缓慢加入吗啉(11.0g，126.2mmol)，85℃反应8h。反应完毕，冷至室温，加入200ml纯水，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉黄色固体20.7g，收率为78.3％。
b.2-吗啉代吡啶-3-胺的制备
将4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉(11.0g，52.6mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入10％的钯碳(5.6g，5.3mmol)，通入氢气，室温反应10h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用水(100ml)溶解，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得2-吗啉代吡啶-3-胺灰色固体8.5g，收率为90.1％。
c.4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
在0℃以下，将2-吗啉代吡啶-3-胺(7.0g，39.1mmol)溶解于氟化氢吡啶(35ml)中，缓慢加入亚硝酸钠(3.2g，46.9mmol)，保温反应30min，然后50℃回流反应1h，反应完毕，倒入冰中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至碱性，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色液体4.7g，收率为66.6％。
d.4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
将4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉(3.0g，16.5mmol)溶于dmf(30ml)中，缓慢加入nbs(2.9g，16.5mmol)，65℃反应2h。反应完毕，加入50ml纯水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色固体3.8g，收率为87.1％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.37-7.41(d,1h),3.81-3.84(m,4h),3.45-3.47(m,4h)。
实施例7
a.4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉的制备
将2-氯-3-硝基吡啶(20.0g，126.2mmol)溶于dmf(160ml)中，加入碳酸钾(34.9g，252.3mmol)，缓慢加入吗啉(16.5g，189.2mmol)，85℃反应7h。反应完毕，冷至室温，加入200ml纯水，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉黄色固体21.4g，收率为81.1％。
b.2-吗啉代吡啶-3-胺的制备
将4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉(11.0g，52.6mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入10％的钯碳(2.8g，2.6mmol)，通入氢气，室温反应12h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用水(100ml)溶解，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得2-吗啉代吡啶-3-胺灰色固体8.5g，收率为89.7％。
c.4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
在0℃以下，将2-吗啉代吡啶-3-胺(7.0g，39.1mmol)溶解于氟化氢吡啶(35ml)中，缓慢加入亚硝酸钠(3.5g，50.8mmol)，保温反应30min，然后50℃回流反应1h，反应完毕，倒入冰中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至碱性，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色液体4.7g，收率为66.1％。
d.4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
将4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉(3.0g，16.5mmol)溶于dmf(30ml)中，缓慢加入nbs(5.9g，32.9mmol)，80℃反应1h。反应完毕，加入50ml纯水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色固体4.0g，收率为93.1％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.37-7.41(d,1h),3.81-3.84(m,4h),3.45-3.47(m,4h)。
实施例8
a.4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉的制备
将2-氯-3-硝基吡啶(20.0g，126.2mmol)溶于dmf(160ml)中，加入碳酸钾(52.3g，378.5mmol)，缓慢加入吗啉(22.0g，252.3mmol)，85℃反应6h。反应完毕，冷至室温，加入200ml纯水，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉黄色固体21.7g，收率为82.2％。
b.2-吗啉代吡啶-3-胺的制备
将4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉(11.0g，52.6mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入10％的钯碳(1.7g，1.6mmol)，通入氢气，室温反应14h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用水(100ml)溶解，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得2-吗啉代吡啶-3-胺灰色固体8.4g，收率为89.6％。
c.4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
在0℃以下，将2-吗啉代吡啶-3-胺(7.0g，39.1mmol)溶解于氟化氢吡啶(35ml)中，缓慢加入亚硝酸钠(2.7g，39.1mmol)，保温反应30min，然后50℃回流反应3h，反应完毕，倒入冰中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至碱性，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色液体4.7g，收率为65.8％。
d.4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备
将4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉(3.0g，16.5mmol)溶于dmf(30ml)中，缓慢加入nbs(4.4g，24.7mmol)，50℃反应2h。反应完毕，加入50ml纯水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe:ea＝10:1)，得4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉黄色固体3.7g，收率为86.9％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.37-7.41(d,1h),3.81-3.84(m,4h),3.45-3.47(m,4h)。