所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种诺得司他药物的制备方法。
背景技术：
诺得司他(roxadustat)是由美国菲布罗根公司(fibrogen)研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种低氧诱导因子(hif)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂，代号为fg-4592。作为一种首创全新口服药物，fg-4592目前处于iii期临床测试阶段，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。因为该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“诺得司他”。
技术实现要素：
本发明提供了诺得司他的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种诺得司他药物的制备方法，所述诺得司他化学名称为n-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，制成所述诺得司他的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在5-硝基-苯基乙胺①中加入氯乙酸和氨基钠,在催化剂和一定反应温度下，发生环化反应，生成7-硝基-4-异喹啉酮②；
（2）在步骤（1）7-硝基-4-异喹啉酮②中依次加入碱促进剂和浓盐酸，生成7-硝基-4-羟基-3-氯-异喹啉③；
（3）在步骤（2）生成的7-硝基-4-羟基-3-氯-异喹啉③中加入氯甲烷，发生反应，生成7-硝基-4-羟基-3-甲基-异喹啉④；
（4）在步骤（3）生成的7-硝基-4-羟基-3-甲基-异喹啉④中加入高锰酸钾和浓硫酸，发生氧化反应，生成(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑤；
（5）在步骤（4）生成的（7-硝基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑤中加入甘氨酸⑥，在缚酸剂作用下，发生酰化反应，生成n-[(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑦；
（6）在步骤（5）生成的n-[(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑦中加入液溴和无机碱溶液，发生取代反应，生成n-[(7-硝基-4-羟基-1-溴-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧；
（7）在步骤（6）生成的n-[(7-硝基-4-羟基-1-溴-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧中加入浓盐酸和氯甲烷，发生反应，生成n-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑨；
（8）在步骤（7）生成的n-[(7-硝基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑨中加入碳酸钠溶液，并通入氨气，发生还原反应，生成n-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑩；
（9）在步骤（8）生成的n-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑩中加入亚硫酸钠的水溶液，加热到一定温度，生成n-[(4,7-二羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪；
（10）在步骤（9）生成的n-[(4,7-二羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪中加入氯苯，并加入碳酸钾和碘化钾的混合溶液，加热到90-100℃下，发生缩合反应，生成n-[(4-羟基-7-甲氧基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑫，即为诺得司他。
所述步骤（1）中一定温度为120-150℃。
所述步骤（1）反应的催化剂为镍。
所述无机碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两者的混合物。
所述步骤（9）中一定温度为180-220℃。
所述步骤（10）中一定温度为90-100℃。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
诺得司他的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在64.2g5-硝基-苯基乙胺①中加入氯乙酸46g和氨基钠25.3g,在催化剂镍，加热到120℃，发生环化反应，生成7-硝基-4-异喹啉酮②66.5g；
（2）在步骤（1）7-硝基-4-异喹啉酮②62.3g中依次加入碱促进剂和浓盐酸500ml，生成7-硝基-4-羟基-3-氯-异喹啉③59.3g；
（3）在步骤（2）生成的7-硝基-4-羟基-3-氯-异喹啉③53.1g中加入氯甲烷26g，发生反应，生成7-硝基-4-羟基-3-甲基-异喹啉④51.1g；
（4）在步骤（3）生成的7-硝基-4-羟基-3-甲基-异喹啉④41.2g中加入高锰酸钾和浓硫酸，发生氧化反应，生成(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑤38.2g；
（5）在步骤（4）生成的（7-硝基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑤35.2g中加入甘氨酸⑥16.2g，在缚酸剂作用下，发生酰化反应，生成n-[(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑦31.2g；
（6）在步骤（5）生成的n-[(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑦30.6g中加入液溴46g和无机碱溶液碳酸钠溶液500ml，发生取代反应，生成n-[(7-硝基-4-羟基-1-溴-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧29.8g；
（7）在步骤（6）生成的n-[(7-硝基-4-羟基-1-溴-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧28g中加入浓盐酸180ml和氯甲烷46ml，发生反应，生成n-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑨31.2g；
（8）在步骤（7）生成的n-[(7-硝基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑨30.1g中加入碳酸钠溶液500ml，并通入氨气，发生还原反应，生成n-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑩28.6g；
（9）在步骤（8）生成的n-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑩24.3g中加入亚硫酸钠的水溶液360ml，加热到温度180℃，生成n-[(4,7-二羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪18.6g；
（10）在步骤（9）生成的n-[(4,7-二羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪18.2中加入氯苯240ml，并加入碳酸钾和碘化钾的混合溶液600ml，加热到95℃下，发生缩合反应，生成n-[(4-羟基-7-甲氧基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑫15.6g，即为诺得司他。
其化学反应式为：
实施例2
诺得司他的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在5-硝基-苯基乙胺①77.3g中加入氯乙酸360ml和氨基钠46g,在催化剂镍作用下，加热到150℃，发生环化反应，生成7-硝基-4-异喹啉酮②75.3g；
（2）在步骤（1）7-硝基-4-异喹啉酮②71.2g中依次加入碱促进剂和浓盐酸260ml，生成7-硝基-4-羟基-3-氯-异喹啉③68.2g；
（3）在步骤（2）生成的7-硝基-4-羟基-3-氯-异喹啉③65.3g中加入氯甲烷150ml，发生反应，生成7-硝基-4-羟基-3-甲基-异喹啉④61.2g；
（4）在步骤（3）生成的7-硝基-4-羟基-3-甲基-异喹啉④59.3g中加入高锰酸钾和浓硫酸520ml，发生氧化反应，生成(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑤55.4g；
（5）在步骤（4）生成的（7-硝基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑤51.4g中加入甘氨酸⑥26.3g，在缚酸剂作用下，发生酰化反应，生成n-[(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑦48.3g；
（6）在步骤（5）生成的n-[(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑦41.2g中加入液溴和无机碱碳酸钾和氢氧化钠的混合溶液800ml，发生取代反应，生成n-[(7-硝基-4-羟基-1-溴-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧36.7g；
（7）在步骤（6）生成的n-[(7-硝基-4-羟基-1-溴-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧33.1g中加入浓盐酸450ml和氯甲烷46ml，发生反应，生成n-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑨27.4g；
（8）在步骤（7）生成的n-[(7-硝基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑨26.8g中加入碳酸钠溶液600ml，并通入氨气，发生还原反应，生成n-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑩27.4g；
（9）在步骤（8）生成的n-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑩26.3g中加入亚硫酸钠的水溶液650ml，加热到温度220℃，生成n-[(4,7-二羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪23.2g；
（10）在步骤（9）生成的n-[(4,7-二羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪21.2g中加入氯苯55ml，并加入碳酸钾和碘化钾的混合溶液650ml，加热到100℃下，发生缩合反应，生成n-[(4-羟基-7-甲氧基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑫18.9g，即为诺得司他。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
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