本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种抗癫痫药普瑞巴林的制备方法。
背景技术：
普瑞巴林[pregabalin,(s)-1]化学名为(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸[(3s)-3-aminomethyl-5-methylhex-anoicacid]，是由美国辉瑞公司研制开发的γ-氨基丁酸(gaba)受体拮抗剂，已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市,用作部分癫痫发作患者的附助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁(gabapentin)比较,本品的抗惊厥作用更强，不良反应更小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的换代产品，市场前景广阔。普瑞巴林是手性化合物，s-型异构体具有药理活性。文献报道条件苛刻，路线较长，成本高，操作复杂。
结构：
我国对抗癫痫药物的需求份额越来越大，特别是深受广大患者和医师的喜爱的新型药物普瑞巴林，因此，开发一条经济、环境友好，能够大规模生产的普瑞巴林的合成工艺路线具有十分重要的现实意义。
因此，在参考已有合成路线的基础上，研究一条工艺条件温和良好、生产效率高、投入成本低廉、操作简单易行、环境污染小、易于工业生产的合成路线就非常必要，为普瑞巴林在国内的开发市场添加重要的资料与技术准备，使其将来在国内能够低价生产，广泛应用。
技术实现要素：
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种抗癫痫药普瑞巴林的制备方法。
一种抗癫痫药普瑞巴林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以化合物2为原料，经过脱羰基、成盐拆分、重结晶步骤后制备得普瑞巴林1。
反应方程式如下：
进一步地，所述脱羰基反应步骤为，将化合物2与溴素和氢氧化钠反应得化合物3。
进一步地，所述成盐拆分反应步骤为，将化合物3和0.5-0.55eq化合物4(s-扁桃酸)成盐得到化合物5，加碱溶液游离后得到化合物1。
进一步地，所述重结晶步骤为，将产物1经过异丙醇：水＝2：1(质量比)重结晶得到纯度99.5％以上纯品1。
发明的有益效果：
1、相比现有文献报道的方法，合成步骤避免了污染性重金属、甲苯等有毒试剂的使用，采用化学手性拆分，整体工艺更加绿色环保。
2、粗产物1经过异丙醇：水重结晶后，可以得到纯度99.5％以上的产品，结构与文献报道相符。
3、本发明合成步骤少，工艺稳定性更高，更适合大规模化生产。该合成路线操作方便，成本低，适合工业化生产，具有广阔的市场前景。
具体实施方式
实施例1
在50ml干燥的三颈烧瓶中加入水(8ml)，缓慢加入氢氧化钠(0.12g,3mmol)，搅拌溶解，降温至15-25℃加入起始原料化合物2(0.561g,3mol)，搅拌溶解30min，制得起始原料溶液，抽入高位罐备用。
在50ml干燥的三颈烧瓶中加入水(2g)，缓慢加入氢氧化钠(0.28g,7mmol)，搅拌溶解。降温至0±5℃，在此温度下向溶液中滴加溴素(0.56g,3.5mmol)。滴加完后在此温度下保温反应0.5h，制得次溴酸钠溶液。0±5℃下将制备好的起始原料溶液滴加至次溴酸钠溶液中，滴毕在此温度下保温反应0.5h，升温至65±5℃，在此温度下保温反应30min。降温至30℃以下，放出反应液。
在50ml干燥的三颈烧瓶中加入浓盐酸(1.1g)，于30℃以下将反应液滴加至浓盐酸中，滴加完后搅拌30min(此时ph＝1～3)。30℃以下用40％naoh调节ph＝7～8。中和完后冷却，10±5℃下析晶2h，离心(每次离心物料用2ml0-5℃的水洗涤)，得消旋普瑞巴林湿品约1.05g。
在50ml干燥的三颈烧瓶中加入水(1.5g)、消旋普瑞巴林湿品(0.477g,3mmol)，搅拌加热至65±5℃，加入s-扁桃酸(0.228g,1.5mmol)，保温溶解30min。降温，50±3℃下加入晶种(0.04g)，继续降温至15±5℃保温1h，离心，得s-扁桃酸盐粗品湿品。
在100ml干燥的三颈烧瓶中中加入2.7倍粗品湿品重量的水、s-扁桃酸盐粗品湿品，搅拌加热至75±5℃，保温溶解30min。降温至15±5℃，保温2h，离心，70±5℃鼓风干燥10～16h，得化合物5约0.53g。
在100ml干燥的三颈烧瓶中中加入四氢呋喃(20g)，水(0.1g)，化合物5-s-扁桃酸盐(0.530g)，搅拌加热，62±3℃保温1h(回流状态)。降温，20±5℃下保温2h，离心，55±5℃鼓风干燥6～10h，得解离后普瑞巴林粗品约0.269g。
在50ml干燥的三颈烧瓶中中加入异丙醇5g、水1g和上述普瑞巴林粗品，搅拌加热至80±5℃溶清，再加入0.39g活性炭，保温30min。趁热压滤到精制间50l析晶釜，滤液缓慢降温(2.5～3.5h降至5℃)，0±5℃下保温2h，离心，60±5℃真空干燥16～24h，得白色结晶1(2.65g，收率55.4％)，hplc测定含量99.6％以上，熔点:187-189℃，结构与文献(themerckindex，13th，7813)报道相符。(文献:mp186.0～188℃)。1h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.85～0.91(m,6h)、1.14～1.25(t,2h)、1.63～1.68(m,2h)、2.00～2.24(m,3h)、2.45～2.68(m,2h)。13c-nmr(400mhz,d2o)δ:23.6、23.7、31.5、40.1、41.2、45.3、179.6。
实施例2
在100ml干燥的三颈烧瓶中加入水(8ml)，缓慢加入氢氧化钠(1.2g,30mmol)，搅拌溶解，降温至15-25℃加入起始原料化合物2(5.61g,30mol)，搅拌溶解30min，制得起始原料溶液，抽入高位罐备用。
在100ml干燥的三颈烧瓶中加入水(20.9g)，缓慢加入氢氧化钠(2.8g,70mmol)，搅拌溶解。降温至0±5℃，在此温度下向溶液中滴加溴素(5.6g,35mmol)。滴加完后在此温度下保温反应1h，制得次溴酸钠溶液。0±5℃下将制备好的起始原料溶液滴加至次溴酸钠溶液中，滴毕在此温度下保温反应1h，升温至65±5℃，在此温度下保温反应30min。降温至30℃以下，放出反应液。
在100ml干燥的三颈烧瓶中加入浓盐酸(11g)，于30℃以下将反应液滴加至浓盐酸中，滴加完后搅拌30min(此时ph＝1～3)。30℃以下用40％naoh调节ph＝7～8。中和完后冷却，10±5℃下析晶2h，离心(每次离心物料用5l0-5℃的水洗涤)，得消旋普瑞巴林湿品约10.50g。
在100ml干燥的三颈烧瓶中加入水(15g)、消旋普瑞巴林湿品(4.77g,30mmol)，搅拌加热至65±5℃，加入s-扁桃酸(2.28g,15mmol)，保温溶解30min。降温，50±3℃下加入晶种(0.04g)，继续降温至15±5℃保温2h，离心，得s-扁桃酸盐粗品湿品。
在100ml干燥的三颈烧瓶中中加入2.7倍粗品湿品重量的水、s-扁桃酸盐粗品湿品，搅拌加热至75±5℃，保温溶解30min。降温至15±5℃，保温2h，离心，70±5℃鼓风干燥10～16h，得化合物5约5.30g。
在100ml干燥的三颈烧瓶中中加入四氢呋喃(200g)，水(1g)，化合物5-s-扁桃酸盐(5.30g)，搅拌加热，62±3℃保温1h(回流状态)。降温，20±5℃下保温2h，离心，55±5℃鼓风干燥6～10h，得解离后普瑞巴林粗品约2.69g。
在100ml干燥的三颈烧瓶中中加入异丙醇(10g)，水(5g)，普瑞巴林粗品，搅拌加热至80±5℃溶清，再加入0.39g活性炭，保温30min。趁热压滤到精制间50l析晶釜，滤液缓慢降温(2.5～3.5h降至5℃)，0±5℃下保温2h，离心，60±5℃真空干燥16～24h，得白色结晶1(2.65g，收率55.4％)，hplc测定含量99.6％以上，熔点:187–189℃，结构与文献报道相符。
实施例3
在20l反应釜中加入水(8l)，缓慢加入氢氧化钠(1.2kg,30mol)，搅拌溶解，降温至15-25℃加入起始原料化合物2(5.61kg,30mol)，搅拌溶解30min，制得起始原料溶液，抽入高位罐备用。
在50l反应釜中加入20.9kg水，缓慢加入氢氧化钠(2.8kg,70mol)，搅拌溶解。降温至0±5℃，在此温度下向溶液中滴加溴素(5.6kg,35mol)，滴加完后在此温度下保温反应1h，制得次溴酸钠溶液。0±5℃下将制备好的起始原料溶液滴加至次溴酸钠溶液中，滴毕在此温度下保温反应1h，升温至65±5℃，在此温度下保温反应30min。降温至30℃以下，放出反应液。
在50l反应釜中加入浓盐酸(11.00kg)，于30℃以下将反应液滴加至浓盐酸中，滴加完后搅拌30min(此时ph＝1～3)。30℃以下用40％naoh调节ph＝7～8。中和完后冷却，10±5℃下析晶2h，离心(每次离心物料用5l0-5℃的水洗涤)，得消旋普瑞巴林湿品约10.50kg。
在50l反应釜中加入水(15kg)、消旋普瑞巴林湿品(4.77kg,30mol)，搅拌加热至65±5℃，加入s-扁桃酸(2.28kg,15mol)，保温溶解30min。降温，50±3℃下加入晶种(0.4g)，继续降温至15±5℃保温2h，离心，得s-扁桃酸盐粗品湿品。
在50l反应釜中加入2.7倍粗品湿品重量的水、s-扁桃酸盐粗品湿品，搅拌加热至75±5℃，保温溶解30min。降温至15±5℃，保温2h，离心，70±5℃鼓风干燥10～16h，得化合物5约5.30kg。
在50l反应釜中加入四氢呋喃(200kg)，水(1kg)，化合物5s-扁桃酸盐(5.30kg)，搅拌加热，62±3℃保温1h(回流状态)。降温，20±5℃下保温2h，离心，55±5℃鼓风干燥6～10h，得解离后普瑞巴林粗品约2.69kg。
在50l反应釜中加入异丙醇(10kg)，水(5kg)，普瑞巴林粗品，搅拌加热至80±5℃溶清，再加入39.0g活性炭，保温30min。趁热压滤到精制间50l析晶釜，滤液缓慢降温(2.5～3.5h降至5℃)，0±5℃下保温2h，离心，60±5℃真空干燥16～24h，得白色结晶1(2.64kg，收率55.3％)，hplc含量99.5％以上，熔点:187–189℃，结构与文献报道相符。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。