本申请提供新颖的作为sglt-2抑制剂的化合物、含有它们的组合物和使用它们治疗或预防糖尿病及相关病状的方法。
背景技术：
糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症。糖尿病的最常见类型ii型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足相关的渐增胰岛素抗性。
sglt中文名为钠-葡萄糖-协同转运蛋白(sodium-dependentglucosetransporters)，主要有sglt-1和sglt-2。sglt-1主要分布在小肠，与葡萄糖的吸收有关，也分布在肾脏近曲小管较远的s3段，重吸收10％的葡萄糖，sglt-2蛋白则分布在肾脏近曲小管，负责将肾小球滤过液中的绝大部分葡萄糖(90％)重新转运进入血液，从而维持体内血糖的稳定与平衡。sglt蛋白抑制剂通过阻断该蛋白的转运机制，使葡萄糖随尿液排出从而降低血糖，因而并不依赖胰岛素机制，对i型和ii型糖尿病都具有治疗效果，且不易发生低血糖危险、不增加糖尿病患者体重。
研究表明，sglt-1被阻断时，可导致严重的腹泻，甚至危及生命，而sglt-2被抑制时，只导致肾脏排出糖，并没有明显的不良反应。
最早发现的sglt-2抑制剂是天然产物根皮苷(phlorizin)，但由于它容易被体内的糖苷酶水解成糖苷和根皮素，而且对sglt-1和sglt-2的选择性差，不良反应较大，因此没有成为糖尿病的治疗药物。目前全球已有6种sglt-2抑制剂上市，分别为：canagliflozin(坎格列净)、dapagliflozin(达格列净)、empagliflozin(恩格列净)、ipragliflozin(依格列净)、luseogliflozin(鲁格列净)以及tofogliflozin(托格列净)。其中，百时美施贵宝公司的达格列净已经通过fda、欧盟委员会和国家食品药品监督管理总局(cfda)的批准在美国、欧洲和中国上市。
当前，仍然需要开发更多的sglt-2抑制剂，特别是对sglt-2选择性抑制的化合物。
金刚烷是饱和三环癸烷化合物，自证实该类化合物具有抗病毒作用以来，陆续发现了其对帕金森、精神分裂症、高血压等疾病具有效果。糖尿病药物中含有金刚烷结构的为维达列汀和沙格列汀，其为dpp-iv抑制剂。然而并未有将金刚烷结构用于sglt-2抑制剂的记载。
本申请涉及新颖的具有调节sglt-2的能力的通式i化合物，可用于治疗或预防糖尿病及相关病状。该化合物具有新颖的结构，即与糖环相连的b环为金刚烷结构。
技术实现要素：
本申请提供可用作sglt-2抑制剂的取代的通式i化合物及其互变异构体、药用盐。
本申请还提供用于制备本申请化合物或其互变异构体、药用盐的方法和中间体。
本申请还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本申请化合物或其互变异构体、药用盐。
本申请化合物可用于治疗和/或预防与sglt-2相关的多种疾病或障碍，例如糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病。
本申请化合物可用在疗法中。
本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防与sglt-2相关的多种疾病或障碍的药物。
本申请化合物可单独使用、与本申请其它化合物联用或与一种或多种其它药剂联用。
具体实施方式
i.本申请化合物
在第一个方面，本申请尤其提供式i化合物或其互变异构体、药用盐：
其中：
r1选自：c1-6烷基、c3-6环烷基，所述的c1-6烷基烷基可以被羟基、氨基、卤素取代，所述环烷基可以被羟基、氨基、卤素或者c1-3烷基取代。
在第二个方面，本申请提供选自示例性实施例的化合物或其互变异构体、药用盐。
在优选的实施方案中，本申请化合物具有≤0.01μm的hsglt-2ec50值，并且其对hsglt-2/hsglt-1的选择性在1000倍以上。
ii.本申请其它实施方案
在另一个实施方案中，本申请提供组合物，其包含至少一种本申请化合物或其互变异构体、药用盐。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本申请化合物或其互变异构体、药用盐。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一种本申请化合物或其互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于制备本申请化合物或其互变异构体、药用盐的方法。
在另一个实施方案中，本申请提供用于制备本申请化合物或其互变异构体、药用盐的中间体。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防与sglt-2相关的多种疾病或障碍的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
可根据本申请预防、调节或治疗的与sglt-2活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂异常、高血压和认知损伤的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用在疗法中的本申请化合物。
本申请可以其它具体形式实施，而并不背离其精神或必要特征。本申请涵盖本文所提及的本申请优选方面的所有组合。应当理解的是，本申请任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案或多个实施方案来描述其它实施方案。还应当理解的是，实施方案的每一个别要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
iii.化学
取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本申请最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本申请范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本申请异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本申请化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本申请内。
本文所用的术语“烷基”包括具有指定碳原子数的支链和直-链饱和脂族烃基团。例如，“c1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。c3-6环烷基则表示环上具有3-6个碳原子的环烷基。
术语“药用”在本文中用于是指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症并与合理的益处/风险比相称。
此外，式i化合物可具有前药形式。本申请范围和精神内的前药为在活体内转化以提供生物活性剂(即式i化合物)的任何化合物。前药的各种形式是本领域中公知的。
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本申请化合物。可使用下述方法及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本申请化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。在适于所用试剂和物质且适于所要实现转化的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域技术人员应当理解的是，分子上存在的官能团应与所提出的转化保持一致。有时这需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定程序方案而非另一种以获得本申请期望化合物。
可使用此部分中所述的反应和技术来制备本申请新颖化合物。同样，在下文所述合成方法的说明中，应当理解的是，所有提出反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理程序)均选择用于该反应的标准条件，所述条件应由本领域技术人员容易地识别。对本领域技术人员显而易见的是与反应条件相容的取代基的限制，然后必须使用替代方法。
化合物的合成
可通过在下列方案和工作实施例中所述的示例性方法和本领域技术人员所使用的相关公开文献程序来制备式i化合物。
方案1：
以上简要说明了化合物的合成路线，具体合成步骤见实施例部分。
化合物的表征
实施例的表征或纯化中所使用的hplc/ms方法
使用以下方法在shimadzuscl-10a液相色谱仪和waterszq质谱仪(去溶剂化气体：氮气；去溶剂化温度：250℃；离子源温度：120℃；正性电喷雾条件)上实施分析型hplc/ms(除非另有说明)：0％-100％溶剂b的线性梯度历时2min，其中在100％b保持1min；在220nmuv可见；柱：lunac18(2)30mm×4.60mm；5m颗粒(加热至温度40℃)；流速：5ml/min；溶剂a：10％acn、90％水、0.1％tfa；或者10％meoh,90％水、0.1％tfa；和溶剂b：90％acn、90％水、0.1％tfa；或者90％meoh,10％水、0.1％tfa。
使用下列方法，在shimadzusil-10a上进行分析型hplc(除非另有说明)以确定化合物纯度(除非另有说明，列于实施例中的保留时间是指第1栏的保留时间)：
orthogonal方法：
10％-100％溶剂b的线性梯度历时15min；在220nm和254nm进行uv可视；柱1：sunfirec183.5μm,4.6x150mm；柱2：xbridgephenyl3.5μm,4.6x150mm；流速：1ml/min(对于两个柱而言)；溶剂a：5％mecn-95％h2o-0.05％tfa；溶剂b：95％mecn-5％h2o-0.05％tfa。
或者
zorbax方法
10％-100％溶剂b的线性梯度历时8min；在220nm进行uv可视化；柱：zorbaxsbc183.5μm,4.6x75mm；流速：2.5ml/min；溶剂a：10％meoh-90％h2o-0.2％h3po4；和溶剂b：90％meoh-90％h2o-0.2％h3po4。
或者
分析型lc/ms方法
梯度：0-100％b历时3min，然后在100％b保持0.75min；在220nm进行uv可视化；柱：watersxbridgeuplcbehc18,2.1×50mm,1.7-μm颗粒；流动相a：具有10mm乙酸铵的5:95乙腈:水；或者5:95具有0.05％tfa的乙腈:水；流动相b：具有10mm乙酸铵的95:5乙腈:水；或者95:5具有0.05％tfa的乙腈:水；温度：50℃；流速：1.11ml/min。
实施例的表征中所采用的nmr
使用在400mhz下操作的bruker转换光谱仪获得1hnmr光谱(除非另有说明)。
以化学位移(多重性、氢数、偶合常数(以hz表示))形式报告光谱数据，且对于1hnmr光谱而言以相对于内标准物(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ单位)形式进行报告，或者参照残余溶剂峰(cd3socd2h为2.49ppm，cd2hod为3.30ppm，chd2cn为1.94，chcl3为7.26ppm，cdhcl2为5.32ppm)。
iv.生物学
体外sglt-1/sglt-2测定
基于fdss的细胞内钙测定
使用pdest3×flag基因表达系统生成表达hsglt-1/hsglt-2的细胞系并将其在包含以下组分的培养基中培养：f12(gibco编号11765)、10％剥夺脂质的胎牛血清、250μg/ml博来霉素(zeocin)和500μg/mlg418。为实施基于荧光成像板读数仪(flipr)的钙通量测定来测量细胞内ca2+反应，以20,000个细胞/20μl培养基/孔的密度将表达hsglt-2的细胞平铺在384孔板(bdbiocoat编号356697)上的酚红和无血清dmem(gibco编号21063-029)中并温育过夜。使用bd试剂盒编号80500-310或80500-301，在37℃利用20μl/孔具有1.7mm丙磺舒(probenecid)和fluo-3的汉克斯缓冲盐溶液(hank’sbufferedsaltsolution)将细胞温育30min。将化合物溶解在dmso中并用测定缓冲液稀释至期望浓度并以3×溶液(20μl/孔)添加至细胞中。运行荧光/发光读数仪fdss(hamamatsu)来读取细胞内ca2+响应。
将待测化合物配制成10μm的溶液，每次稀释5倍，得到一系列待测样品。通过上述方法测试后采用origin软件计算ic50值，测试结果如表1所示。
表1
本申请提供了一种具有新颖结构的sglt-2抑制剂，当前制备得到的化合物活性和选择性略低于达格列净等，但是后续通过对手性结构的拆分和取代基的修饰，有望得到效果更佳的化合物。
v.应用
本申请化合物具有作为sglt-2调节剂的活性，且由此可用于治疗与sglt-2活性相关的疾病。经由调节sglt-2，本申请化合物可优选地用于调节胰岛素和/或肠激素(例如glp-1、gip、pyy、cck和胰淀素)的产生/分泌。
因此，可向哺乳动物(优选人类)给药本申请化合物以治疗各种病状和病症，包括但不限于治疗、预防或减缓以下疾病的进展：糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各种组成病状、炎性疾病及其它疾病。因此，据信本申请化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低hdl、高ldl、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质失调症、例如nash(非酒精性脂肪性肝炎)、nafld(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化等肝病、神经变性疾病、认知损伤、痴呆及治疗与糖尿病相关的副作用、脂质营养不良及由皮质类固醇治疗造成的骨质疏松症。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1重量％至95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本申请化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物穿过60网目筛并包装成1号明胶胶囊。
典型的可注射制剂可如下制备：以无菌方式将至少一种本申请化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干并密封。为进行使用，将小瓶内容物与2ml生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本申请范围包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本申请化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本申请化合物可单独使用、与本申请其它化合物联用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病剂或其它药学活性物质)联用。
本申请化合物可与其它sglt-2调节剂或者一种或多种可用于治疗上述病症的其它合适治疗剂联用，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
如果需要时，本申请化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂联用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本申请sglt-2受体调节剂联用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本申请化合物联用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它sglt-2受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于二肽基肽酶iv抑制剂(dpp4i；例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀)、双胍类(例如二甲双胍、苯乙双胍)、磺酰基脲类(例如格列本脲、格列美脲、格列吡嗪)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇)、pparγ激动剂(例如噻唑烷二酮类，例如罗格列酮、吡格列酮)、pparα/γ双重激动剂(例如莫格列扎、替格列扎、阿格列扎)、葡糖激酶活化剂(如fyfe,m.c.t.etal.,drugsofthefuture,34(8):641-653(2009)中所述，且通过引用方式将该其并入本文中)、其它sglt-2受体调节剂(例如tak-875)、gpr119受体调节剂(例如mbx-2952、psn821、apd597)、gpr120受体调节剂(例如如shimpukade,b.etal.j.med.chem.2012,55(9),4511-4515中所述)、钠-葡萄糖转运体-2(sglt2)抑制剂(例如达格列净、卡格列净、依帕列净、瑞格列净)、11b-hsd-1抑制剂(例如mk-0736、bi35585、bms-823778和ly2523199)、mgat抑制剂(例如如barlind,j.g.etal.bioorg.med.chem.lett.2013,23(9),2721-2726；或us20130143843a1中所述)、胰淀素类似物(例如普兰林肽)和/或胰岛素。关于用于治疗糖尿病的当前和新出现疗法的综述可参见：mohler,m.l.etal.,medicinalresearhreviews,29(1):125-195(2009),andmizuno,c.s.etal.,currentmedicinalchemistry,15:61-74(2008)。
式i的sglt-2受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂联用。这些药剂包括pkc抑制剂和/或age抑制剂。
式i的sglt-2受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂联用，所述降低食欲剂例如为安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奥利司他、西布曲明、氯卡色林、普兰林肽、托吡酯、mchr1受体拮抗剂、胃泌酸调节素、纳曲酮、胰淀素肽、npyy5受体调节剂、npyy2受体调节剂、npyy4受体调节剂、西替司他、5ht2c受体调节剂等。结构i的化合物还可与胰高血糖素样肽1受体(glp-1r)的激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、gpr-1(1-36)酰胺、glp-1(7-36)酰胺、glp-1(7-37))联用(如habener的美国专利第5,614,492号中所披露，通过引用的方式将该专利的披露内容并入本文中)，所述药剂可经由注射、经鼻内或通过经皮或含服装置给药。关于用于治疗肥胖症的当前和新出现疗法的综述可参见：melnikova,i.etal.,naturereviewsdrugdiscovery,5:369-370(2006)；jones,d.,naturereviews:drugdiscovery,8:833-834(2009)；obici,s.,endocrinology,150(6):2512-2517(2009)；andelangbam,c.s.,vet.pathol.,46(1):10-24(2009)。
当与本申请化合物联用时，上述其它治疗剂可例如以上述专利中或由本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。
借助本申请，对本领域技术人员显而易见的是使本申请组合产品中各组分(无论以单一剂型给药还是在相同时间通过相同方式以分开形式给药)间的接触最小化的这些形式及其它形式。
本申请化合物可单独给药或者与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指向所治疗哺乳动物同时给药本申请化合物和一种或多种其它治疗剂。当组合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任何顺序依序给药。因此，可分开给药各组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本申请化合物还可用作涉及sglt-2受体的测试或测定中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。上述化合物可提供于商品化试剂盒中以用于涉及sglt-2或抗糖尿病活性的药学研究。例如，本申请化合物可用作测定中的参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。这将确保实验者适当地实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物的情形下。当研发新测定或方案时，可使用本申请化合物测试其有效性。
本申请化合物还可用于涉及sglt-2的诊断测定中。
在下文所述示例性实施方案的过程中显而易见的是本申请其它特征，给予所述示例性实施方案以用于说明本申请且并不意欲限制本申请。
实施例
实施例1
室温下1-金刚烷甲酸ii(市售36g,0.2mol)加入液溴(11ml，0.22mol)，搅拌回流反应6h，反应后减压蒸出液溴，残余物硅胶色谱柱分离，得到3-溴-1-金刚烷甲酸iii(32.2g，收率62％)。
将3-br-金刚烷基甲酸iii(5.2g，20mmol)无水dmf(0.1ml)和二氯甲烷(20ml)在冰水浴下搅拌，滴加草酰氯(2.6ml，30mmol)，滴加完毕后继续搅拌2h至反应液澄清。减压蒸除溶剂，剩余物中加入二氯甲烷(5ml)和苯甲醚，冰盐浴冷却至-10℃以下，分批加入无水氯化铝0.6g*5次，控制反应温度不超过0℃，加入完毕后继续反应3h。将混合液加入碎冰中，调节ph到中性，搅拌后过滤、静置。分出有机相，以二氯甲烷萃取水相5ml*2次、合并有机相。有机相以饱和食盐水洗涤10ml*2次，浓缩得到油状液体iv5.60g，未做进一步纯化，毛收率80％，真空干燥过夜。
氮气氛下，将上述白色固体加入thf(50ml)和硼氢化钠(0.77g，20mmol)。搅拌1h后，冰盐浴冷却至-10℃以下，分批加入无水氯化铝0.6g*5次且控制反应温度不超过0℃，缓慢升温到0℃搅拌反应6h。减压蒸出thf，冷却至室温，缓慢加水去除过量硼氢化钠。在冰浴中搅拌3h，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得到白色固体v4.62g。
无水无氧条件、冰盐浴冷却下，2,3,4,6-四-d-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯(15mmol，合成达格列净等化合物时常用中间体，采用n-甲基吗啉/thf条件可得)溶于25ml四氢呋喃中，滴加30ml含有浓度为1mol/l的甲基格氏试剂和1mol/l的licl的四氢呋喃溶液，加入催化量的ki(0.02-0.03g)，搅拌2h。滴加混悬v(4.62g)的四氢呋喃溶液10ml，控制反应温度不高于-10℃，继续反应3h。滴加甲磺酸(msa,6ml)的甲醇溶液50ml，转为冰浴2h，室温搅拌过夜。滴加饱和碳酸氢钠10ml淬灭反应，调节ph到8，蒸去有机溶剂。乙酸乙酯萃取3次*15ml、有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次*20ml，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋转蒸发得到淡黄色油状物。
将上述淡黄色油状物溶于1:1的乙腈/二氯甲烷溶液30ml，冷却至-10至-5℃，加入三乙基硅烷8ml，然后滴加5ml三氟化硼乙醚络合物，冰浴下搅拌6h。加入饱和碳酸氢钠20ml淬灭反应，继续加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8-9，蒸去有机溶剂。乙酸乙酯萃取三次*15ml、有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次*20ml，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在50％乙醇溶液中打浆过夜，抽滤、用纯水洗涤3次*10ml，干燥得到产品r1为甲基的式i化合物3.20g。(hplc归一化法测得纯度为97.5％)。
lc-ms：[m+h]419.50。
1hnmr(400mhz,cdcl3)：0.58-1.31(13h，m)，1.84(1h，m)，2.21(1h，s)，2.55(1h，s)，3.23(1h，s)，3.48(2h，d)，3.57(3h，m)，3.72(1h，t)，3.97(1h，d)，4.41(1h，t)，4.53(2h，t)，6.88(2h，d)，7.11(2h，d)。
实验例2：
采用上述相同条件，将苯甲醚改为苯乙醚，得到r1为乙基的式i化合物3.01g(hplc纯度为97.8％)。
lc-ms：[m+h]433.47。
1hnmr(400mhz,cdcl3)：0.52-1.44(16h，m)，1.83(1h，m)，2.22(1h，s)，2.51(1h，s)，3.23(1h，s)，3.48(2h，d)，3.57(3h，m)，3.72(1h，t)，3.88(1h，d)，3.97(2h，m)，4.41(1h，t)，4.53(2h，t)，6.86(2h，d)，7.12(2h，d)。
实施例3：
采用上述相同条件，将苯甲醚改为苯基异丙基醚，得到产品r1为异丙基的式i化合物3.03g(hplc纯度为98.0％)。
lc-ms：[m+h]447.48。
1hnmr(400mhz,cdcl3)：0.61-1.52(19h，m)，1.81(1h，m)，2.24(1h，s)，2.52(1h，s)，3.22(1h，s)，3.45(2h，d)，3.59(3h，m)，3.71(1h，t)，3.92(1h，d)，4.42(1h，t)，4.52(2h，t)，4.73(1h，m)，6.87(2h，d)，7.14(2h，d)。