本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利胆药阿利苯多的制备方法。
背景技术：
阿利苯多，化学名为2-羟基-n-(2-羟乙基)-3-甲氧基-5-(2-丙烯基)苯甲酰胺，是一种优良的镇痉利胆药物。药理研究证明，其毒性低，利胆作用明显，能促进胆汁的正常生成和分泌。临床适用于胆囊及胆道功能失调,对慢性胆囊炎、胆结石、胃弱、风疹、搔痒症、偏头痛、消化不良、便秘等疾病有明显疗效。
阿利苯多的合成研究报道较少。francoiclemence的专利中提到一种制备阿利苯多的方法:以2-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯为原料，首先与乙醇胺反应得到2-羟基-3-甲氧基-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺，然后在碳酸钾碱性条件下经烯丙基化反应制得2-(2-丙烯氧基)-3-甲氧基-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺，最后经克莱森重排反应得到阿利苯多。此工艺路线虽短，但所用原料2-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯并不是市场常见原料，且未交代其来源，各步反应的收率及产品纯度均未报道。
eunjukim等人报道了一种阿利苯多的合成方法:以2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(邻香兰素)为原料，与原甲酸三甲酯在离子交换树脂amberlyst15的催化下生成缩醛，再以间氯过苯甲酸和三氟化硼/乙醚将其氧化、酯化成2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯;然后，通过烯丙基化反应、克莱森重排反应及氨解反应制得阿利苯多。此工艺优点在于以市场上易得的邻香兰素为原料，采用“一锅法”将醛转换成酯，缺点是所用试剂间氯过苯甲酸稳定性差，运输和储存都不方便，污染大，并且分离处理比较困难;此工艺中所有产品纯化都是使用工业化生产不易操作的柱色谱分离。
kompellaamala等用2-甲氧基苯酚为原料，经过烯丙基化反应、克莱森重排反应后制得2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚，再与co2在酸性条件下反应得到2-羟基-3-甲氧基-5-(2-丙烯基)苯甲酸，此中间体再经过酯化、氨解反应得到阿利苯多。
以上合成路线反应条件苛刻，且收率偏低,难以实现工业化生产。
技术实现要素：
本发明提供了一种阿利苯多的制备方法，选择以2-羟基-3-甲氧基苯甲醛（2）为原料,选用高效的氧化酯化催化剂,一步氧化酯化得到2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3）,再在碱作用下,与烯丙基溴发生反应,生成2-烯丙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯,2-烯丙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯在高温下发生克莱森对位重排反应,得到2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5）,其在乙醇胺中发生胺解反应,生成阿利苯多（1）。与传统的合成工艺相比,新工艺合成步骤简单，大幅降低了生产成本，对环境的污染小，大大缓解了阿利苯多的生产引起的环境问题。
本发明具体的制备方法包括如下步骤：
步骤1：2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3）的制备:将2-羟基-3-甲氧基苯甲醛（2）和五氧化二钒和双氧水按摩尔比1:1~5：1~5，以甲醇为溶剂，室温搅拌反应1~8小时发生氧化酯化反应，降温，旋干甲醇，加入水和二氯甲烷，萃取分层，有机层蒸馏除去有机溶剂，重结晶得到中间体（3），收率为75%以上，产品纯度超过90%。
步骤2：2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5）的制备：将2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3）和烯丙基溴按摩尔比1:1~3，在无机碱作用下，以丙酮为溶剂加热回流反应30~120分钟，反应得到中间体2-烯丙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（4），中间体2-烯丙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（4）加热升温至120~200℃，发生克莱森对位重排反应，降温，有机溶剂环己烷：丙酮=1:1重结晶,得到2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5），收率为65%以上，产品纯度超过95.0%。
步骤2中，无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或混合物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
步骤2中，中间体（4）发生克莱森对位重排反应的反应温度优选180~200℃。
步骤3：阿利苯多（1）的制备：在氮气保护下,2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5）和乙醇胺按摩尔比1:1~3，以甲苯为溶剂,升温回流反应6~12小时。反应结束,降温,分液，甲苯相用酸水洗涤,用无水硫酸钠干燥,蒸干有机溶剂，粗品用苯重结晶纯化,得到白色粉末阿利苯多，纯度98%以上。
本发明制备方法的优点在于：
1.采用高效的催化剂“一锅法”使2-羟基-3-甲氧基苯甲醛（2）氧化酯化生成2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3）,缩短了由2-羟基-3-甲氧基苯甲醛（2）制备2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3）的合成路线。
2选用五氧化二钒和过氧化氢作为非均相氧化酯化催化剂,有利于反应终了催化剂的分离操作。
3过氧化氢与通常采用过乙酸、过苯甲酸、间氯过氧苯甲酸等氧化剂相比更容易分离。过氧化氢在反应结束后转化成水,降低了污染。
4反应步骤较简单，后处理较方便,产品质量好，易于实现工业化。
具体实施方式
实施案例1
2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3）的制备：将7.6g2-羟基-3-甲氧基苯甲醛（2）、1g五氧化二钒置于干燥的带有回流装置的三口圆底烧瓶内,加入100ml甲醇,再加入30ml50%双氧水,室温搅拌3小时。反应结束后,过滤,滤液蒸馏回收甲醇,分别加入50ml二氯甲烷洗涤两次次,合并二氯甲烷相,浓缩溶剂至干,得到深色膏状固体7.8g。粗品加入36ml丙酮和0.5g活性炭加热重结晶,得到白色粉末2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯5.4g，含量93.5%。
2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5）的制备：在氮气保护下,在三颈烧瓶中加入2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3）10.0g,无水碳酸钾7.2g,加入丙酮100ml作为溶剂,油浴升温回流搅拌30分钟,之后滴加烯丙基溴9.3ml,连续反应15小时反应完成后,降温至室温,过滤,蒸除溶剂得到油状物（4），升温至180℃,反应2小时,降温,用环己烷：丙酮=1:1重结晶纯化,得到类白色固体2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5）8.2g，纯度95.8%。
阿利苯多（1）的制备：在氮气保护下,反应瓶中加入11.2g2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5）和80ml甲苯，搅拌均匀后滴加加入乙醇胺6ml,升温回流反应6小时。反应结束,降温,分液，甲苯相用25ml5%稀盐酸洗涤,用无水硫酸钠干燥,蒸干有机溶剂，粗品用5倍苯重结晶纯化,得到白色粉末阿利苯多8.5g纯度98.5%。
实施案例2
2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3）的制备：将7.6g2-羟基-3-甲氧基苯甲醛（2）、1g五氧化二钒置于干燥的带有回流装置的三口圆底烧瓶内,加入100ml甲醇,再加入50ml30%双氧水,室温搅拌8小时。反应结束后,过滤,滤液蒸馏回收甲醇,分别加入50ml二氯甲烷洗涤两次次,合并二氯甲烷相,浓缩溶剂至干,得到深色膏状固体8.2g。粗品加入36ml丙酮和0.5g活性炭加热重结晶,得到白色粉末2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯5.8g，含量94.7%。
2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5）的制备：在氮气保护下,在三颈烧瓶中加入2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3）10.0g,氢氧化钠4.2g,加入丙酮100ml作为溶剂,油浴升温回流搅拌60分钟,之后滴加烯丙基溴11.3ml,连续反应10小时反应完成后,降温至室温,过滤,蒸除溶剂得到油状物（4），升温至200℃,反应2小时,降温,用环己烷：丙酮=1:1重结晶纯化,得到类白色固体2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5）8.6g，纯度96.8%。
阿利苯多（1）的制备：在氮气保护下,反应瓶中加入11.2g2-羟基-3-甲氧基-5-烯丙基苯甲酸甲酯（5）和80ml甲苯，搅拌均匀后滴加加入乙醇胺12ml,升温回流反应12小时。反应结束,降温,分液，甲苯相用25ml5%稀盐酸洗涤,用无水硫酸钠干燥,蒸干有机溶剂，粗品用5倍苯重结晶纯化,得到白色粉末阿利苯多8.8g纯度98.6%。