本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种他达拉非异构体的制备方法。
背景技术：
他达拉非(tadalafil)，化学名：(6r,12ar)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1′,2′:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，由美国礼来公司开发，商品名为希爱力(cialis)，2002年11月，礼来公司的tadalafil获欧盟批准用于ed的治疗，2003年2月首次在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家上市；2003年11月，美国fda批准tadalafil用于治疗ed；2007年7月，获得日本pmda的批准上市。
结构式如式1-1所示：
他达拉非的分子结构中有2个手性中心，含有3个异构体，其中有一个对映异构体ⅱ，两个非对映异构体ⅰ、ⅲ，如式1-2所示：
式1-2他达拉非异构体结构式
以上三个异构体在他达拉非药物开发和验证当中尤为关键，在整个异构体风险控制中发挥了重要作用，能够有力地帮助研发和生产的完成。但目前针对以上异构体的制备方法存在着收率低、纯化难、工序复杂等问题，不能很好地满足研发和对照品的需求。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种他达拉非异构体的制备方法，该制备方法工序简单、收率高，后处理简单、易于纯化。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种他达拉非异构体i的制备方法，其是将他达拉非与非质子强极性溶剂在有机碱的条件下进行部分消旋，得到异构体i，如下式所示：
优选地，所述非质子强极性溶剂为dmf、dmso、nmp中的一种或任两种以上的混合。
优选地，所述有机碱为dmap、dbu、三乙胺中的一种或任两种以上的混合。
本发明还提供了一种他达拉非异构体ii的制备方法，其包括以下步骤：
第一步，l-色氨酸与氯化试剂混合进行酯化反应，得到化合物1；
第二步，化合物1与3,4-亚甲基二氧苯甲醛在非质子性溶剂的条件下反应，得到化合物2；
第三步，化合物2与氯乙酰氯在无水四氢呋喃的条件下反应，得到化合物3；
第四步，化合物3与乙腈和甲胺水溶液反应，得到异构体ii；
合成路线如下：
优选地，第一步反应中，氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜中的一种或两种的混合。
优选地，第二步反应中，非质子性溶剂为乙腈、dmf、thf中的一种或任两种以上的混合。
优选地，第三步反应中，氯乙酰氯的滴加温度为-5～10℃。
优选地，第四步反应中，甲胺水溶液的浓度优选为30～40％。
本发明还提供了一种他达拉非异构体iii的制备方法，其是将上述的异构体ii与非质子强极性溶剂在有机碱的条件下进行部分消旋，得到异构体iii，如下式所示：
优选地，所述非质子强极性溶剂为dmf、dmso、nmp中的一种或任两种以上的混合；所述有机碱为dmap、dbu、三乙胺中的一种或任两种以上的混合。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明通过对他达拉非部分消旋纯化得到异构体i，通过以l-色氨酸为原料全合成4步反应得到异构体ii，通过对异构体ii部分消旋纯化得到异构体iii，以上制备过程均可通过hplc进行监控，易于控制，且对这三个异构体进行了结构确证，所得到的异构体光学纯度高，符合研发和对照品的要求，能够有力地帮助研发和生产的完成，有利于异构体风险的控制。本发明的制备方法工序简单可靠、收率高，后处理简单、易于纯化。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
以下实施例中所用到的所有试剂及原料均来自市售。
实施例1：他达拉非异构体i的制备
将他达拉非(3.9g，0.01mol)，加入到40ml的二甲基甲酰胺中，搅拌10min，加入dmap(1.2g，0.01mol)，80℃下反应6h，降至室温，养晶1h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得异构体i3.1g，收率为79.5％。
ms：m/z(％)＝390.5(m+h+)；
1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ：2.85(s,3h)，2.96(m,1h)，3.27(dd,1h)，4.05(d,1h)，4.09(dd,1h)，4.26(d,1h)，6.01(dd,2h)，6.62(dd,1h)，6.77(d,1h)，6.84(s,2h)，6.88(d,1h)，7.02(m,1h)，7.02(m,1h)，7.32(d,1h)，7.51(d,1h)，11.07(s,1h)。
实施例2：他达拉非异构体ii的制备
他达拉非异构体ii的合成路线如下所示：
第一步反应：l-色氨酸与氯化试剂混合进行酯化反应
加入无水甲醇100ml、l-色氨酸(10g，0.05mol)，室温下缓慢滴加氯化亚砜(7.1g，0.06mol)，加毕，50℃保温反应3h，反应完后再加入异丙醚100ml，冷却至0～5℃，养晶1h，过滤，异丙醚洗涤，真空干燥得10.5g化合物1，收率为105％。
第二步反应：化合物1与3,4-亚甲基二氧苯甲醛在非质子性溶剂的条件下反应
加入无水thf80ml、化合物1(10g，0.04mol)、3,4-亚甲基二氧苯甲醛(6g，0.04mol)，回流反应10h，降至室温，冷却至0～5℃，养晶1h，过滤，thf洗涤，真空干燥得13.5g化合物2，收率为135％。
第三步反应：化合物2与氯乙酰氯在无水四氢呋喃的条件下反应
加入无水四氢呋喃100ml、化合物2(11.6g，0.03mol)、三乙胺(3g，0.03mol)，冷却至0～5℃，缓慢滴加氯乙酰氯(3.4g，0.03mol)，滴加完毕，升至室温反应2h，减压浓缩一半溶剂，室温养晶1h，过滤，四氢呋喃洗涤，真空干燥得11.0g化合物3，收率为94.8％。
第四步反应：化合物3与乙腈和甲胺水溶液反应
加入乙腈90ml、化合物2(8.5g，0.02mol)，室温下缓慢滴加20ml甲胺水溶液，滴加完毕，50℃保温反应3h，降至室温，减压浓缩约三分之一溶剂，室温搅拌养晶1h，过滤，乙腈洗涤，，真空干燥得异构体ii6.8g，收率为80％。
ms：m/z(％)＝390.5(m+h+)；
1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ：2.93(s,3h)，2.99(m,1h)，3.52(dd,1h)，3.94(d,1h)，4.18(dd,1h)，4.39(dd,1h)，5.92(s,2h)，6.14(s,1h)，6.78(m,2h)，6.87(s,1h)，7.00(m,1h)，7.06(m,1h)，7.30(d,1h)，7.54(d,1h)，11.01(s,1h)。
实施例3：他达拉非异构体iii的制备
将异构体ii(3.9g，0.01mol)，加入到40ml的二甲基甲酰胺中，搅拌10min，加入dmap(1.2g，0.01mol)，80℃反应6h，降至室温，养晶1h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得异构体iii3.0g，收率为76.9％。
ms：m/z(％)＝390.5(m+h+)；
1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ：2.86(s,3h)，2.95(m,1h)，3.27(dd,1h)，4.04(d,1h)，4.09(dd,1h)，4.25(d,1h)，6.01(d,2h)，6.62(dd,1h)，6.77(d,1h)，6.84(s,1h)，6.87(d,1h)，7.03(m,1h)，7.02(m,1h)，7.11(m,1h)，7.32(d,1h)，7.51(d,1h)，11.04(s,1h)。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。