基于壳层纯溶剂同轴电喷制备尺寸小于100nm的聚合物颗粒的方法与流程

本发明属于纳米材料制备技术领域，涉及一种静电喷雾制备聚合物颗粒的方法，尤其涉及一种基于壳层纯溶剂同轴电喷制备尺寸小于100nm的聚合物颗粒的方法。

背景技术：

随着纳米科技的发展，静电喷雾技术引起了研究者越来越多的关注。静电喷雾的基本原理是在高压电场的作用下，电荷的排斥力大于液体的表面张力，溶液从喷头射出，在空中分裂成带电液滴，带电液滴经溶剂挥发固化形成小球。静电喷雾的装置主要由四部分组成：注射泵、喷头、高压电源、接收板。同轴静电喷雾能够简单高效地制备具有核壳结构的聚合物微球。与传统自组装制备药物载体的方法相比，静电喷雾具有其独到的优势。比如，静电喷雾法既能包载亲水药物也能包载疏水药物、能够有效地控制电喷颗粒的粒径、具有较好的重复性，适合大规模制备聚合物颗粒、构建核壳结构载体更加简单，不需要合成两亲性嵌段聚合物。但是，用传统的静电喷雾法制备载体也具有局限性。比如，静电喷雾法制备的聚合物颗粒尺寸一般都在微米级或亚微米级。而只有尺寸在100nm左右的载体颗粒才能通过EPR效应富集的肿瘤组织部位，微米级或亚微米级的载体颗粒会被巨噬细胞很快的清除。目前的报道中，通过静电喷雾法制备的PCL颗粒(聚己内酯)的尺寸为0.3～20um,制备的PLA颗粒(聚乳酸)的尺寸为3.7～19um。鲜有通过静电喷雾法一步制备尺寸小于100nm的PCL、PLA的报道。

通过改变电喷参数可以制备不同尺寸的聚合物颗粒。比如通过降低溶液浓度、降低进样速度、升高电压等均可以使电喷颗粒的粒径减小。但是，上述方法只能在一定范围内使粒径减小，很难使电喷颗粒的粒径下探到100nm以下。并且进样速度太低或电压太高会使电喷不稳定。目前已有很多关于电喷液滴尺寸与电喷参数之间关系的半经验性公式。随后通过如下公式推算电喷颗粒的尺寸：

其中dp指电喷颗粒粒径，ρs、ρp分别是溶剂和聚合物的密度，w是聚合物的质量分数，d是液滴的原始粒径。

这些研究专注于带电液滴的形成与尺寸，忽视了带电液滴通过溶剂挥发固化形成电喷颗粒的过程。上述公式成立的前提是，带电液滴的尺寸会随着溶剂的挥发而减小。但是，在电喷过程中，带电液滴表面溶剂快速挥发会使其表面快速固化，因此其尺寸无法随着溶剂的挥发进一步减小。所以会产生结构疏松甚至是中空的微球，这是电喷颗粒尺寸无法进一步减小的一个重要原因。

技术实现要素：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种基于壳层纯溶剂同轴电喷制备尺寸小于100nm的聚合物颗粒的方法。

本发明所采用的技术方案如下：

称取聚合物将其溶解在易挥发性溶剂中，搅拌至完全溶解，得到核层溶液；将纯的上述易挥发溶剂作为壳层溶液；采用同轴电喷装置，通过两台独立的注射泵将壳层溶液和核层溶液进样到喷头，调节高压电源电压使喷头底部形成稳定的泰勒锥，制备纳米颗粒。

上述技术方案中，优选的，所述的聚合物为PCL、PLA或PLGA等聚酯类聚合物。

优选的，所述的聚合物的分子量为10000～20000。

优选的，所述的易挥发性溶剂为TFE(三氟乙醇)、DCM(二氯甲烷)或三氯甲烷等。

优选的，所述的核层溶液的浓度范围为2％～0.5％(W/V)。

优选的，同轴电喷时的参数为：喷头和接收板之间的距离为15-25cm，电压为16-25kV；所述的壳层溶液的进样速度为0.8～1.2mL/h；所述的核层溶液的进样速度为0.1～0.5mL/h。

本发明方法基于的思路如下：在电喷过程中产生的液滴尺寸会随着溶剂的挥发而迅速减小，采用纯溶剂壳层可避免液滴表面快速固化，同时选用低浓度的聚合物核层溶液，低浓度的聚合物溶液产生的液滴中溶剂占绝大部分体积，待溶剂完全挥发以后，液滴的尺寸有潜力从微米级变为纳米级。

本发明用壳层纯溶剂同轴电喷的策略来制备尺寸小于100nm的聚合物颗粒：壳层溶液为易挥发的纯溶剂，核层为聚合物溶液。同轴电喷产生具有核壳结构的带电液滴，壳层为纯溶剂，核层为聚合物。带电液滴从喷头飞向收集板的过程中，壳层纯溶剂的快速挥发不会使液滴表面固化成壳，而且壳层纯溶剂使核层溶剂较慢的挥发，聚合物链段随着溶剂的挥发而收缩。最终，核壳结构的液滴收缩为尺寸小于100nm的聚合物颗粒。

附图说明

图1是壳层纯溶剂同轴电喷示意图；

图2是实施例1获得的PCL颗粒电镜图；

图3是实施例2获得的PLA颗粒不同放大倍数的电镜图；

图4是对比例1获得的PCL颗粒电镜图；

图5是对比例2获得的PLA颗粒电镜图，标尺为50um；

图6是对比例3获得的颗粒电镜图。

具体实施方式

实施例1：壳层纯溶剂同轴电喷制备尺寸小于100nm的PCL颗粒

称取一定量的PCL(Mn＝10000)，将其溶解在TFE溶剂中，配置浓度为1％(W/V)的溶液。将该溶液搅拌至完全溶解，得到核层溶液；纯溶剂TFE作为壳层溶液；选用同轴电喷装置，制备纳米颗粒。喷头和接收板之间的距离设置为20cm，通过两台独立的注射泵将壳层和核层TFE和PCL溶液进样到喷头部位。壳层的进样速度为1.0mL/h，核层的进样速度为0.3mL/h。调节高压电源电压为20kV左右，此时喷头底部形成稳定的泰勒锥。将电喷颗粒收集到锡纸上。

如图2所示，用壳层纯溶剂电喷策略可以高效制备大小均一、形貌规整、尺寸小于100nm的PCL颗粒。

实施例2：壳层纯溶剂同轴电喷制备尺寸小于100nm的PLA颗粒

称取一定量的PLA(Mn＝17000)，将其溶解在TFE溶剂中，配置浓度为0.8％(W/V)的溶液。将该溶液搅拌至完全溶解，得到核层溶液；纯溶剂TFE作为壳层溶液；选用同轴电喷装置，制备纳米颗粒。喷头和接收板之间的距离设置为20cm，通过两台独立的注射泵将壳层和核层TFE和PCL溶液进样到喷头部位。壳层的进样速度为1.0mL/h，核层的进样速度为0.1mL/h。调节高压电源电压为20kV左右，此时喷头底部形成稳定的泰勒锥。将电喷颗粒收集到锡纸上。

如图3所示，用壳层纯溶剂电喷策略可以高效制备大小均一、形貌规整、尺寸在100nm左右的PLA颗粒。

实施例3：壳层纯溶剂同轴电喷制备尺寸小于100nm的PLGA颗粒

称取一定量的PLGA(Mn＝15000)，将其溶解在DCM溶剂中，配置浓度为1％(W/V)的溶液。将该溶液搅拌至完全溶解，得到核层溶液；纯溶剂DCM作为壳层溶液；选用同轴电喷装置，制备纳米颗粒。喷头和接收板之间的距离设置为20cm，通过两台独立的注射泵将壳层和核层DCM和PLGA溶液进样到喷头部位。壳层的进样速度为1.0mL/h，核层的进样速度为0.1mL/h。调节高压电源电压为20kV左右，此时喷头底部形成稳定的泰勒锥。将电喷颗粒收集到锡纸上。

对比例1：单轴电喷制备PCL颗粒

称取一定量的聚合物，所述的聚合物为PCL(Mn＝10000)，将其溶解在TFE溶剂中，配置浓度分别为10％、6％、1％(W/V)的溶液。用单轴电喷装置制备PCL颗粒。喷头和接收板之间的距离为20cm，通过注射泵将PCL溶液进样到喷头部位，进样速度为0.1、0.5、1.0mL/h。调节高压电源电压为20kV左右，此时喷头底部形成稳定的泰勒锥。

如图4所示，将PCL的浓度从10％降到1％，PCL微球的粒径呈减小趋势，但尺寸都在微米级。随着PCL浓度的降低，电喷制备的PCL颗粒的形貌也发生变化，从基本呈球形变为形状不规则乃至摊开成一片。将进样速度从1.0mL/h减小为0.1mL/h，PCL微球的尺寸也呈减小趋势，但并没有减小到纳米级。并且在进样速度为0.1mL/h时，无法形成稳定的泰勒锥，喷雾不能持续稳定的进行。

对比例2：单轴电喷制备PLA颗粒

称取一定量的聚合物，所述聚合物为PLA(Mn＝17000)，将其溶解在TFE溶剂中，配置浓度分别为10％、5％、0.8％(W/V)的溶液。用单轴电喷制备PLA颗粒。喷头和接收板之间的距离为20cm，通过注射泵将PLA溶液进样到喷头部位，进样速度为0.1、0.5、1.0mL/h。调节高压电源电压为20kV左右，此时喷头底部形成稳定的泰勒锥。

如图5所示，通过降低溶液浓度、降低进样速度、升高电压均不能使PLA微球的尺寸降到100nm以下。所得微球的尺寸基本还在微米级。

对比例3：同轴电喷制备核壳结构PEG/PCL微球

称取一定量的PCL(Mn＝10000)，将其溶解在TFE溶剂中，配置浓度为1％(W/V)的溶液。将该溶液搅拌至完全溶解，得到核层溶液。称取一定量的聚乙二醇PEG(Mn＝20000)，将其溶解在TFE溶剂中，配置浓度为10％(W/V)的溶液。将该溶液搅拌至完全溶解，得到壳层溶液。选用同轴电喷装置，制备核壳结构微球。喷头和接收板之间的距离设置为20cm，通过两台独立的注射泵将壳层和核层溶液进样到喷头部位。壳层的进样速度为1.0mL/h，核层的进样速度为0.1mL/h。调节高压电源电压为20kV左右，此时喷头底部形成稳定的泰勒锥。将电喷颗粒收集到锡纸上。如图6所示，如果壳层用PEG溶液代替纯TFE溶液，同轴电喷所制备的微球尺寸为微米级，无法得到纳米级的颗粒。