一种3‑噻吩甲醛的制备方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种3-噻吩甲醛的制备方法。

背景技术：

3-噻吩甲醛是一种无色或淡黄色液体，遇光后溶液颜色逐渐变深，具有刺激性气味，易溶于醇、苯、醚、二氯甲烷等有机溶剂中，微溶于水。3-噻吩甲醛是一种重要的医药中间体，主要用于胺类抗菌消炎药，用于治疗葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌和脑膜炎球菌的感染。目前我国企业噻吩甲醛的生产能力较小，制约了该类药的发展，急需一种新的适合工业化的生产方法。

在现有技术中，有文献(syntheticcommunications，2001，31(10)，1527-1530)报道3-噻吩甲醛的合成方法是，以1,4-二硫-2,5-二醇为原料，先合成2,5-二氢-3-噻吩甲醛，再与硫酰氯在-35℃的条件下合成3-噻吩甲醛。该路线第一步需要水蒸气蒸馏，不易放大，第二步需要在极低的温度条件下反应，一旦温度稍高极易产生杂质，对设备要求苛刻，需要专门的低温设备，耗能较大，也不易放大。还有文献(bulletinofthekoreanchemicalsociety，2013，34(4)，1170-1174)报道，以3-溴噻吩为原料，在-78℃下和正丁基锂反应得到3-噻吩甲醛，此路线需要的温度及其低，不适合工业化，并且，正丁基锂遇水、氧化物等极易发热燃烧，容易着火，使用很危险。

有鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产3-噻吩甲醛的制备方法，操作简单经济、收率高、纯度高，以解决现有技术中存在的极低的反应温度、试剂安全性低以及不易放大的技术问题。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种3-噻吩甲醛的制备方法，包括如下步骤：

将1,1,3,3-四甲氧基丙烷于酸性条件下反应后，与1,4-二硫-2,5-二醇在碱性条件下混合反应，后处理得到3-噻吩甲醛。

本发明的3-噻吩甲醛的制备方法仅通过简单的混合搅拌反应，即可制备得到纯度超过98％的3-噻吩甲醛产品，并且制备过程中无需超低温及使用危险试剂反应，提高了生产安全系数。并且本发明的制备方法操作简单，原料易得，节约了操作成本和原料成本，适用于工业化生产3-噻吩甲醛。

1,1,3,3-四甲氧基丙烷在酸的作用下，于室温下即可反应生成丙二醛，在中间产物丙二醛中直接加入1,4-二硫-2,5-二醇，在碱的作用下，反应生成3-噻吩甲醛。

1,1,3,3-四甲氧基丙烷和1,4-二硫-2,5-二醇原料易得且安全，并且反应过程无需超低温或超高温，提高了生产安全系数，并且无需昂贵的催化剂等，既降低了原料成本，又避免了后处理过程中催化剂不易除去的问题。

优选的，1,1,3,3-四甲氧基丙烷于酸性条件下的反应温度为20-40℃。更优选的，1,1,3,3-四甲氧基丙烷于酸性条件下的反应时间为2-3h。

优选的，与1,4-二硫-2,5-二醇在碱性条件下的反应温度为50-70℃。更优选的，与1,4-二硫-2,5-二醇在碱性条件下的反应时间为4-6h。

优选的，所述1,4-二硫-2,5-二醇和1,1,3,3-四甲氧基丙烷的摩尔比为1﹕(1.5-5)。更优选的，所述1,4-二硫-2,5-二醇和1,1,3,3-四甲氧基丙烷的摩尔比为1﹕(2-4)。

优选的，1,1,3,3-四甲氧基丙烷于酸性条件下反应的酸包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和磺酸中的一种或多种。

优选的，所述1,1,3,3-四甲氧基丙烷与酸的摩尔比为(2-4)﹕(0.2-0.4)。

优选的，向1,1,3,3-四甲氧基丙烷中加入盐酸混合反应。更优选的，所述1,1,3,3-四甲氧基丙烷与盐酸的摩尔比为(2-4)﹕(0.2-0.4)。

优选的，所述盐酸的质量分数为8％-15％。

优选的，与1,4-二硫-2,5-二醇在碱性条件下混合反应的碱为有机碱。更优选的，所述有机碱包括二乙胺、三乙胺、哌啶、吡啶和dbu中的一种或多种。更优选的，所述1,4-二硫-2,5-二醇与碱的摩尔比为1﹕(0.5-1)。

优选的，所述后处理的方法包括如下步骤：将反应后的混合物加入水中进行淬灭，然后加入有机溶剂萃取分出有机相，浓缩得到所述3-噻吩甲醛。

优选的，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、甲苯和异己烷中的一种或多种。

将反应得到的含3-噻吩甲醛的混合物加入到冷水中的淬灭方式，减少了副产物的生成，选择型号，大大提高了产物收率和纯度。

优选的，所述有机溶剂与1,4-二硫-2,5-二醇的质量比为(8-15)﹕1。

通过选择合适的萃取分相溶剂，可以得到纯度超过98％的产物，且收率较高。

优选的，将反应后的混合物加入冷水中进行淬灭。

优选的，所述冷水的温度为3-12℃。优选的，所述冷水的温度为5-10℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明的制备方法仅通过简单的混合搅拌反应，即可制备得到纯度超过98％的3-噻吩甲醛，并且3-噻吩甲醛的收率高；

(2)本发明的制备方法无需在超低温条件下反应，操作简单，无需低温设备，节约操作成本和能耗；

(3)本发明的制备方法采用1,4-二硫-2,5-二醇和1,1,3,3-四甲氧基丙烷作为原料，原料易得，不需要危险试剂，有效提高了生产安全系数；

(4)本发明的制备方法简单经济，适于工业化生产3-噻吩甲醛。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1制备得到的3-噻吩甲醛的气相色谱图；

图2为本发明实施例2制备得到的3-噻吩甲醛的气相色谱图；

图3为本发明实施例3制备得到的3-噻吩甲醛的气相色谱图；

图4为本发明实施例4制备得到的3-噻吩甲醛的气相色谱图。

具体实施方式

下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本发明的3-噻吩甲醛的制备方法，包括如下步骤：

(a)在搅拌条件下向1,1,3,3-四甲氧基丙烷加入酸，控制反应温度为20-40℃，搅拌反应2-3h；

(b)向步骤(a)中得到的混合物中加入1,4-二硫-2,5-二醇和碱，控制反应温度为50-70℃，反应4-6h，得到3-噻吩甲醛溶液；

(c)将3-噻吩甲醛溶液后处理，得到3-噻吩甲醛；具体的，将3-噻吩甲醛溶液加入水中进行淬灭，然后加入有机溶剂萃取分出有机相，水洗有机相，浓缩得到所述3-噻吩甲醛。

其中，所述1,4-二硫-2,5-二醇、1,1,3,3-四甲氧基丙烷、酸、碱的摩尔比优选为1﹕(2-4)﹕(0.2-0.4)﹕(0.5-1)。在这一比例范围内，能够保证制备得到的3-噻吩甲醛的产率高，并且纯度好，且原料的利用率最大化，生产成本相对最低。

所述酸优选为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和磺酸中的一种或多种。

所述碱优选为二乙胺、三乙胺、哌啶、吡啶和dbu(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)中的一种或多种。

后处理中，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、甲苯和异己烷中的一种或多种。

本发明的3-噻吩甲醛的合成路线如下：

1,1,3,3-四甲氧基丙烷在酸的作用下，于室温下即可反应生成丙二醛，在中间产物丙二醛中直接加入1,4-二硫-2,5-二醇，在碱的作用下，反应生成3-噻吩甲醛。

实施例1

本实施例的3-噻吩甲醛的制备方法，包括如下步骤：

(a)室温下向反应容器中加入2mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷，在搅拌条件下加入0.2mol质量分数为10％的的盐酸(0.2mol是指加入的盐酸中的hcl的物质的量，以下实施例同理)，将反应温度控制为20℃，搅拌反应2h。

(b)向步骤(a)中的反应容器内的混合物中加入1mol的1,4-二硫-2,5-二醇和0.5mol的三乙胺，将反应温度控制为60℃，搅拌反应4h，得到3-噻吩甲醛溶液。

(c)将步骤(b)中得到的3-噻吩甲醛溶液滴加入5℃的冷水中进行淬灭，滴加完毕后，向体系中加入乙酸乙酯萃取分相，收集有机相；向有机相中加入水进行水洗，然后分相收集有机相；将有机相浓缩，除去过量的原料和溶剂，得到3-噻吩甲醛产品，收率为62％。其中，用于萃取的乙酸乙酯的加入量为1,4-二硫-2,5-二醇的质量的8倍，用于水洗有机相的水的加入量为1,4-二硫-2,5-二醇的质量的4倍。请参阅图1，其是本实施例制备得到的3-噻吩甲醛的气相色谱图，从图中可知，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.97％。

实施例2

本实施例的3-噻吩甲醛的制备方法，包括如下步骤：

(a)室温下向反应容器中加入3mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷，在搅拌条件下加入0.2mol质量分数为8％的盐酸，将反应温度控制为25℃，搅拌反应3h。

(b)向步骤(a)中的反应容器内的混合物中加入1mol的1,4-二硫-2,5-二醇和0.7mol的二乙胺，将反应温度控制为70℃，搅拌反应4h，得到3-噻吩甲醛溶液。

(c)将步骤(b)中得到的3-噻吩甲醛溶液滴加入10℃的冷水中进行淬灭，滴加完毕后，向体系中加入甲苯萃取分相，收集有机相；向有机相中加入水进行水洗，然后分相收集有机相；将有机相浓缩，除去过量的原料和溶剂，得到3-噻吩甲醛产品，收率为64％。其中，用于萃取的甲苯的加入量为1,4-二硫-2,5-二醇的质量的8倍，用于水洗有机相的水的加入量为1,4-二硫-2,5-二醇的质量的4倍。请参阅图2，其是本实施例制备得到的3-噻吩甲醛的气相色谱图，从图中可知，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.98％。

实施例3

本实施例的3-噻吩甲醛的制备方法，包括如下步骤：

(a)室温下向反应容器中加入4mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷，在搅拌条件下加入0.3mol的质量分数为15％的盐酸，将反应温度控制为30℃，搅拌反应2.5h。

(b)向步骤(a)中的反应容器内的混合物中加入1mol的1,4-二硫-2,5-二醇和1mol的哌啶，将反应温度控制为50℃，搅拌反应5h，得到3-噻吩甲醛溶液。

(c)将步骤(b)中得到的3-噻吩甲醛溶液滴加入5℃的冷水中进行淬灭，滴加完毕后，向体系中加入异己烷萃取分相，收集有机相；向有机相中加入水进行水洗，然后分相收集有机相；将有机相浓缩，除去过量的原料和溶剂，得到3-噻吩甲醛产品，收率为60％。其中，用于萃取的异己烷的加入量为1,4-二硫-2,5-二醇的质量的12倍，用于水洗有机相的水的加入量为1,4-二硫-2,5-二醇的质量的6倍。请参阅图3，其是本实施例制备得到的3-噻吩甲醛的气相色谱图，从图中可知，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.77％。

实施例4

本实施例的3-噻吩甲醛的制备方法，包括如下步骤：

(a)室温下向反应容器中加入2mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷，在搅拌条件下加入0.4mol质量分数为12％的盐酸，将反应温度控制为40℃，搅拌反应2h。

(b)向步骤(a)中的反应容器内的混合物中加入1mol的1,4-二硫-2,5-二醇和0.8mol的二乙胺，将反应温度控制为70℃，搅拌反应6h，得到3-噻吩甲醛溶液。

(c)将步骤(b)中得到的3-噻吩甲醛溶液滴加入5℃的冷水中进行淬灭，滴加完毕后，向体系中加入异己烷萃取分相，收集有机相；向有机相中加入水进行水洗，然后分相收集有机相；将有机相浓缩，除去过量的原料和溶剂，得到3-噻吩甲醛产品，收率为65％。其中，用于萃取的异己烷的加入量为1,4-二硫-2,5-二醇的质量的15倍，用于水洗有机相的水的加入量为1,4-二硫-2,5-二醇的质量的7倍。请参阅图4，其是本实施例制备得到的3-噻吩甲醛的气相色谱图，从图中可知，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.62％。

实施例5

参照实施例4所述的制备方法制备3-噻吩甲醛，区别仅在于，1,4-二硫-2,5-二醇和1,1,3,3-四甲氧基丙烷的摩尔比为1﹕1.5。通过相同的气相色谱分析表征，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.64％。

实施例6

参照实施例4所述的制备方法制备3-噻吩甲醛，区别仅在于，1,4-二硫-2,5-二醇和1,1,3,3-四甲氧基丙烷的摩尔比为1﹕5。通过相同的气相色谱分析表征，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.60％。

实施例7

参照实施例4所述的制备方法制备3-噻吩甲醛，区别仅在于，所述酸为硫酸，所述硫酸的质量分数为15％。通过相同的气相色谱分析表征，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.73％。

实施例8

参照实施例4所述的制备方法制备3-噻吩甲醛，区别仅在于，所述酸为对甲苯磺酸。通过相同的气相色谱分析表征，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.66％。

实施例9

参照实施例4所述的制备方法制备3-噻吩甲醛，区别仅在于，所述酸为苯磺酸。通过相同的气相色谱分析表征，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.68％。

实施例10

参照实施例4所述的制备方法制备3-噻吩甲醛，区别仅在于，所述冷水的温度为3℃。通过相同的气相色谱分析表征，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.78％。

实施例11

参照实施例4所述的制备方法制备3-噻吩甲醛，区别仅在于，所述冷水的温度为12℃。通过相同的气相色谱分析表征，本实施例制备得到的3-噻吩甲醛产品的纯度为98.60％。

比较例1

以1,4-二硫-2,5-二醇为原料先合成2,5-二氢-3-噻吩甲醛，再与硫酰氯在-35℃的条件下合成3-噻吩甲醛。

比较例2

以3-溴噻吩为原料，在-78℃下和正丁基锂反应得到3-噻吩甲醛。

实验例1

为了对比说明本发明各实施例所述的3-噻吩甲醛的制备方法和比较例1和2的3-噻吩甲醛的制备方法，对本发明各实施例及比较例1和2的原料及反应条件及收率等进行总结，见表1。

表1不同制备方法的原料、反应条件及收率

从上表中可知，本发明的3-噻吩甲醛的制备方法所采用的原料易得，原料成本低，安全系数高，并且反应条件简单，无需超高温或低温等复杂条件，得到的3-噻吩甲醛的收率较高，纯度较高。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。