1.一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的制备方法,其特征在于,包括:
1)将式I、甲醇和式II所示的化合物在密闭环境中混合,加热回流进行酯化反应;
2)酯化反应结束后,在密闭环境中回收甲醇,将所述反应产物通过甲苯碱洗,分层后取下层产物,浓缩结晶,并进行后处理,得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述酯化反应具体为:
将式I所示的化合物、甲醇、式II所示的化合物按照当量比为1:(6~10):(0.2~0.8)进行混合;
回流反应4~6小时,酯化转化率大于99.5%时反应结束。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述酯化转化率通过高效液相色谱(HPLC)监测。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述高效液相色谱检测条件为:
色谱柱:Hypersil ODS-2;
进样量:5μl;
面积归一法:R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸≤0.5%。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述回收甲醇具体为:
在30℃下减压浓缩甲醇,控制真空度<-0.095MPa,在55℃以下浓缩,回收甲醇待用,直到蒸不出为止。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述甲苯碱洗具体为:
加入甲苯后加热,30~40℃蒸出剩余甲醇,检测甲醇<1%;
用5%碳酸氢钠溶液碱洗甲苯层,洗完分层,甲苯层浓缩,降温结晶,离心,产品烘干,剩余浓缩后的母液循环使用。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述母液循环使用具体为:
通过高效液相色谱(HPLC)检测式(1)和式(2)的杂质含量,当式(1)和式(2)的杂质的总含量<5%,母液套用于下一批反应后处理;
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述高效液相色谱的检测条件为:
色谱柱:Hypersil ODS-2;
进样量:5μl;
面积归一法。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述甲苯用量为式I所示的化合物重量2-3倍。
10.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述碳酸氢钠溶液的用量为式I所示的化合物重量的0.1~1.0倍。