一种泰拉霉素可溶性干粉的制备方法与流程

本发明涉及一种泰拉霉素可溶性干粉的制备方法，属于抗生素分离纯化技术领域。

背景技术：

泰拉霉素又称托拉菌素，（tulathromycin，cas：217500-96-4）是美国辉瑞动物保健品公司于上世纪90年代末合成开发的动物专用半合成新型抗菌药，属于第3代大环内酯类抗生素。该抗生素能够选择性地穿透革兰氏阴性菌病原体，可以从注射点位快速释放并在肺内达到抑菌浓度，对导致猪呼吸道疾病的常见病原体具有卓越的疗效。此外，其独特的药物代谢动力学模式提供了超长的治疗效果。因此，单次给药就可以作用于整个疗程，备受国内外医药行业关注。

它是一种新近上市且为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，分子式为c41h79n3o12(分子量806)。我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。泰拉霉素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病。具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点。在我国，大环内酯类药物现行使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，虽然这2种药物在生产中都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，我国很多地区出现了不同程度的耐药性，导致用量不断增大，但治疗效果却在逐步降低，而泰拉霉素药效均强于泰乐菌素和替米考星等市场广泛使用的大环内酯类药物。因此，泰拉霉素在畜禽生产中使用前景非常广阔，其残留分析方法研究也显得尤为必要。本品为白色或者类白色粉末，可溶解于甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醇，目前的精致工艺用到的大都是单一的溶剂如乙醇、正庚烷、乙酸乙酯等，中国专利专cn104606149a一种泰拉霉素无菌粉的制备方法：(1)用无水醇将泰拉霉素溶解；(2)加入活性炭，搅拌至充分吸附，过滤得滤液；(3)将酸加入无水醇中，过滤得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的滤液中，搅拌反应，过滤得滤饼，减压干燥后得泰拉霉素盐，即得泰拉霉素无菌粉。该工艺乙醇用量大，而且在精制过程中用到了酸对环保和安全都有一定的损害，与该专利相比本发明的溶剂使用量较少，不需要加酸更有利于安全和环保，能得到质量更好、纯度更高的泰拉霉素。

随着现代社会的进步以及人们对药品的要求越来越高，更高水平的药物能制成适当的剂型从而用于动物和人类。而更优质的可溶性泰拉霉素可安全的用于多种多样的药物应用。因此，通过合适的方法制备出更优质的可溶性的泰拉霉素具有重要的现实意义。

技术实现要素：

本发明提供了一种泰拉霉素精制的新方法，将合成得到的泰拉霉素粗品或市购的泰拉霉素溶解、结晶、抽滤、干燥、粉碎、混合最终得到泰拉霉素的成品。这种制备泰拉霉素的方法简单，使用的设备少，使用的溶剂量很小，在环保和安全方面有保证，而且得到的泰拉霉素质量好，成本低，收率高，能满足后续制剂加工对泰拉霉素的相关质量的要求，适宜商业化大生产。

一种泰拉霉素可溶性干粉的制备方法，其特征在于包括如下步骤:

1)用于溶解泰拉霉素粗品的丙酮纯度≥99%，溶解的用量是6~7z，z是泰拉霉素粗品的重量。

2)用于溶解泰拉霉素粗品的丙二醇纯度≥99%，溶解的用量是0.8~1.0z，z是泰拉霉素粗品的重量。

3)泰拉霉素溶解后，经过第一级袋式过滤，滤袋规格0.5μm；经过第二级微孔过滤，滤芯规格0.45μm，经过第三级微孔过滤，滤芯规格0.22μm，得溶解滤液。

4)用12~15z的纯化水对溶解滤液进行滴加结晶，z是泰拉霉素粗品的重量。结晶时搅拌频率为40hz，滴加流速是150㎏/h，滴加时控制溶液温度40±5℃，滴加结束后溶液降温至10±5℃，并保温2h。

5)抽滤缸进行抽滤，溶液全部抽滤结束后保持真空继续抽干2h，后用1z的50%的丙酮水进行挖洗滤饼，挖洗后真空抽干2h。

6)真空干燥箱进行充氮静态减压干燥，第一次干燥：真空度-0.085mpa，微量氮气，35℃热水干燥2h；第二次干燥：真空度-0.090mpa，微量氮气，40℃热水干燥4h；第三次干燥：真空度-0.096以上mpa，50℃热水干燥18~20h，干燥后水分≤2.5%。

7)40目颗粒摇摆机进行粉碎。

8)双锥干混合机混合20min，得到泰拉霉素的成品。

所述的丙酮纯度≥99%，溶解的用量是6~7z，z是泰拉霉素粗品的重量。丙二醇纯度≥99%，溶解的用量是0.8~1.0z，z是泰拉霉素粗品的重量。

所述的泰拉霉素粗品溶解后经过第一级袋式过滤，滤袋规格0.5μm；经过第二级微孔过滤，滤芯规格0.45μm，经过第三级微孔过滤，滤芯规格0.22μm，得脱色滤液。

步骤（5）用12~15z的纯化水对溶解滤液进行滴加结晶，z是泰拉霉素粗品的重量。结晶时搅拌频率为40hz，滴加流速是150㎏/h，滴加时控制溶液温度40±5℃，滴加结束后溶液降温至10±5℃，并保温2h。

步骤（6）抽滤缸进行抽滤，溶液全部抽滤结束后保持真空继续抽干2h，后用1z的50%的丙酮水进行挖洗滤饼，挖洗后真空抽干2h。

步骤（7）真空干燥箱进行充氮静态减压干燥，第一次干燥：真空度-0.085mpa，微量氮气，35℃热水干燥2h；第二次干燥：真空度-0.090mpa，微量氮气，40℃热水干燥4h；第三次干燥：真空度-0.096以上mpa，50℃热水干燥18~20h，干燥后水分≤2.5%。

步骤（8）、（9）用40目颗粒摇摆机双锥干混合机混合20min，得到泰拉霉素的可溶性干粉。

与现有技术中的方法相比，本方法使用丙酮和丙二醇进行溶解，减少了溶剂的使用量，简化了工艺步骤，更加详细的说明了相关步骤的操作，且获得了泰拉霉素精制后的成品，成品纯度高。该方法稳定可靠，易于工业化，提高了产品的质量和收率。

附图说明

图1是未经过本发明加工过的泰拉霉素液相图谱。

图2是经过本发明加工后的泰拉霉素的液相图谱。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

将25㎏泰拉霉素粗品用160㎏丙酮和22㎏的丙二醇搅拌溶解，溶清后依次经过0.5μm的袋式过滤器、0.45μm的精密过滤器和0.22μm的精密过滤器后，进入结晶罐，用300㎏的纯化水滴加结晶，控制滴加温度40±5℃且2h滴加完成。滴加结束后降温至10±5℃并保温2h。后经抽滤缸进行抽滤，溶液全部抽滤结束后保持真空继续抽干2h，后用25㎏的50%的丙酮水进行挖洗滤饼，挖洗后真空抽干2h。后进入真空干燥箱进行充氮静态减压干燥，第一次干燥：真空度-0.085mpa，微量氮气，35℃热水干燥2h；第二次干燥：真空度-0.090mpa，微量氮气，40℃热水干燥4h；第三次干燥：真空度-0.096以上mpa，50℃热水干燥18~20h，干燥后水分≤2.5%。干燥后用40目的颗粒摇摆机进行粉碎，最后双锥混合机混合20min，得到泰拉霉素的成品。

最终得到21.42㎏的泰拉霉素成品，重量收率是85.68%，成品检测合格。

实例2

将28㎏泰拉霉素粗品用170㎏丙酮和23㎏的丙二醇搅拌溶解，溶清后依次经过0.5μm的袋式过滤器、0.45μm的精密过滤器和0.22μm的精密过滤器后，进入结晶罐，用300㎏的纯化水滴加结晶，控制滴加温度40±5℃且2h滴加完成。滴加结束后降温至10±5℃并保温2h。后经抽滤缸进行抽滤，溶液全部抽滤结束后保持真空继续抽干2h，后用28㎏的50%的丙酮水进行挖洗滤饼，挖洗后真空抽干2h。后进入真空干燥箱进行充氮静态减压干燥，第一次干燥：真空度-0.085mpa，微量氮气，35℃热水干燥2h；第二次干燥：真空度-0.090mpa，微量氮气，40℃热水干燥4h；第三次干燥：真空度-0.096以上mpa，50℃热水干燥18~20h，干燥后水分≤2.5%。干燥后用40目的颗粒摇摆机进行粉碎，最后双锥混合机混合20min，得到泰拉霉素成品。

最终得到23.89㎏的可溶性泰拉霉素成品，重量收率是85.32%，成品检测合格。

实施例3

将26㎏泰拉霉素粗品用170㎏丙酮和22㎏的丙二醇搅拌溶解，溶清后依次经过0.5μm的袋式过滤器、0.45μm的精密过滤器和0.22μm的精密过滤器后，进入结晶罐，用300㎏的纯化水滴加结晶，控制滴加温度40±5℃且2h滴加完成。滴加结束后降温至10±5℃并保温2h。后经抽滤缸进行抽滤，溶液全部抽滤结束后保持真空继续抽干2h，后用26㎏的50%的丙酮水进行挖洗滤饼，挖洗后真空抽干2h。后进入真空干燥箱进行充氮静态减压干燥，第一次干燥：真空度-0.085mpa，微量氮气，35℃热水干燥2h；第二次干燥：真空度-0.090mpa，微量氮气，40℃热水干燥4h；第三次干燥：真空度-0.096以上mpa，50℃热水干燥18~20h，干燥后水分≤2.5%。干燥后用40目的颗粒摇摆机进行粉碎，最后双锥混合机混合20min，得到泰拉霉素成品。

最终得到22.36㎏的可溶性泰拉霉素成品。重量收率是86.0%，成品检测合格。

上述具体实施方式不以任何形式限制本发明的技术方案，凡是采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案均落在本发明的保护范围。