本发明涉及一种制备噁拉戈利中间体的方法，属于医药化工领域。
技术背景
子宫内膜异位症是妇科的常见病、多发病，为生育期妇女常见的一种良性浸润性疾病，属妇科疑难病之一。中年妇女患病率约为15％；其发病年龄多在30－49岁之间。生育期妇女的发病率，约占不孕症患者的70％—80％，严重影响妇女的身心健康、工作及生育。
噁拉戈利(elagolix)是由abbvie与neurocrinebiosciencesinc(nbix)合作开发的一种口服活性非肽促性腺激素释放激素受体(gnrh)拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位症。目前该药物已向美国fda提交上市申请。
式iv化合物作为制备噁拉戈利关键中间体，现有文献报道不多。
cn200480019502报道的合成路线一如下：
该路线使用有毒且易爆的双乙烯酮，生产安全风险较高，不适合工业化生产。
wo2009062087a1报道的合成路线二如下：
该合成路线收率只有63％，我们重复该路线收率只有57％，该过程收率偏低，造成物料大量浪费，导致成本升高，而且后处理需要过夜搅拌，工序时间长，不适合工业化生产。且在式iv中发现有大量式iv-imp杂质存在，该杂质纯化困难。
由此可见，开发一种新的噁拉戈利中间体的制备方法具有重要意义。
技术实现要素：
本发明涉及一种噁拉戈利中间体(式iv)的制备方法。
一种式iv化合物的制备方法，概括如下：
通过使式i和ii化合物在有机溶剂中碱催化下氨解制备得到。
其中式i中x代表卤素中的cl、br、i或oh。
式iv化合物的制备方法中，其特征在于所述的有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、二氯甲烷中的一种或几种；反应进一步优选在二甲基亚砜中反应。
其特征在于所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、吗啉、哌啶、二乙胺、哌嗪、三乙胺中的一种或几种；碱进一步优选碳酸钾。
其特征在于在-40℃～80℃反应，优选反应温度为-10℃～40℃。
实验路线：式i化合物和式ii化合物在有机溶剂中碱催化条件下得到式iv化合物。
有益效果：本发明相比现有技术，避免了多步反应制备关键中间体式iv，从而避免了多步合成导致的总收率降低问题，本发明最大创新在一步合成至关键中间体，同时使收率明显提升，提高了原料利用率，对比原研化合物和制备专利优势明显，收率提高明显；本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，易于工业化等优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(10g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(7.3g)、二甲基亚砜(100ml)、碳酸钾(16.1g)的250ml烧瓶中搅拌-10℃～0℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物10.11g，式iv产物含量99.2％,iv-imp含量0.31％，收率86％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.15(s,3h),5.37(s,2h),5.60(s,2h),7.23～7.56(m,3h),9.02(s,1h).ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例2：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(100g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(73g)、二甲基亚砜(1000ml)、碳酸钾(161g)的2l烧瓶中搅拌-5℃～5℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物100.0g，式iv产物含量99.1％,iv-imp含量0.25％，收率85％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例3：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(40g)、2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(29g)、二甲基亚砜(400ml)、碳酸钾(64.4g)的1l烧瓶中搅拌0℃～10℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干，即得产物40.38g，式iv产物含量99.0％,iv-imp含量0.34％，收率86％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例4：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(100g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(73g)、n,n-二甲基甲酰胺(1000ml)、碳酸钾(161g)的2l烧瓶中搅拌-5℃～5℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物96.20g，式iv产物含量98.9％,iv-imp含量0.29％，收率82％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例5：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(50g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(36.5g)、二氯甲烷(600ml)、碳酸钾(80g)的2l烧瓶中搅拌-5℃～5℃反应4h。向反应体系中加入乙水分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物47.0g，式iv产物含量98.5％,iv-imp含量0.46％，收率80.0％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例6：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(100g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(73g)、二甲基亚砜(1000ml)、碳酸钠(123.7g)的2l烧瓶中搅拌-5℃～5℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物94.04g，式iv产物含量98.7％,iv-imp含量0.38％，收率80％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例7：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(25g)加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(18.3g)、二甲基亚砜(250ml)、碳酸氢钾(29.2g)的500ml烧瓶中搅拌10℃～20℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物23.60g，式iv产物含量98.6％,iv-imp含量0.57％，收率80.0％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例8：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(40g)、2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(29g)、二甲基亚砜(400ml)、三乙胺(47.2g)的1l烧瓶中搅拌0℃～10℃反应6h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干，即得产物40.0g，式iv产物含量98.0％,iv-imp含量0.77％，收率80.0％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例9：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(30g)、2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(21.7g)、二甲基亚砜(250ml)、二乙胺(8.5g)的500ml烧瓶中搅拌0℃～10℃反应6h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干，即得产物28.46g，式iv产物含量97.6％,iv-imp含量0.85％，收率81.0％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例10：
叔丁基4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6h)-甲酸叔丁酯的合成
将2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(1.0g)、吡啶(5ml)加入25ml烧瓶中搅拌，降温0℃～10℃缓慢滴加boc酸酐(1.9g)，滴毕，保温反应6h，将反应体系过滤，滤液浓缩，浓缩液柱层析(pe/ea＝6:1)得到产物0.85g，收率85％.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.38(s,9h),2.26(d,3h),5.42(m,1h),6.0(br,1h).ms(esi)m/z127.2([m-100(boc)h+]。
实施例11：
(9h-芴-9-基)甲基4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6h)-甲酸叔丁酯的合成
将2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(1.0g)、吡啶(6ml)加入25ml烧瓶中搅拌，降温0℃～10℃缓慢滴加氯甲酸-9-芴基甲酯(2.05g)，滴毕，保温反应4h，将反应体系过滤，滤液浓缩，浓缩液柱层析(pe/ea＝3:1)得到产物2.29g，收率83％.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.26(s,3h),4.46(t,1h),4.70(d,2h),5.42(s,1h),6.0(br,1h),7.20～7.40(m,4h),7.55(dd,2h),7.87(dd,2h).ms(esi)m/z349.3([m+h]+)。
实施例12：
4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6h)-甲酸1-氯乙酯的合成
将2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(1.0g)、吡啶(5ml)加入25ml烧瓶中搅拌，降温0℃～10℃缓慢滴加1-氯乙基氯甲酸酯(1.1g)，滴毕，保温反应4h，将反应体系过滤，滤液浓缩，浓缩液柱层析(pe/ea＝6:1)得到产物1.58g，收率86％.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.93(d,3h),2.26(s,3h),5.42(s,1h),6.0(br,1h),6.12(q,1h).ms(esi)m/z233.6([m+h]+)。
实施例13：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(2.0g)、叔丁基4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6h)-甲酸叔丁酯(1.81g)、二甲基亚砜(40ml)、碳酸钾(2.34g)的100ml烧瓶中搅拌0℃～10℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，向浓缩物中加入二氯甲烷30ml,加入三氟乙酸2.0g升温至30℃～40℃反应4h,体系加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭,分层,水层用20ml二氯甲烷萃取,合并有机层,盐水洗涤有机层，浓缩液用甲基叔丁基醚打浆，烘干，即得产物2.23g,式iv产物含量97.6％,iv-imp含量1.0％，收率95.0％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例14：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(1.0g)、(9h-芴-9-基)甲基4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6h)-甲酸叔丁酯(1.36g)、二甲基亚砜(20ml)、碳酸钾(2.34g)的100ml烧瓶中搅拌0℃～10℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，向浓缩物中加入二氯甲烷(30ml),加入二乙胺(3.0g)升温至30℃～40℃反应3h,体系加入饱和氯化铵溶液淬灭,分层,水层用20ml二氯甲烷萃取,合并有机层,盐水洗涤有机层，浓缩液用甲基叔丁基醚打浆，烘干，即得产物1.07g,式iv产物含量97.8％,iv-imp含量0.93％，收率91.0％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。
实施例15：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(式iv)的合成
将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(3g)、4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6h)-甲酸1-氯乙酯(2.71g)、二甲基亚砜(60ml)、碳酸钾(3.5g)的500ml烧瓶中搅拌0℃～10℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，向浓缩物中加入甲醇盐酸溶液(30ml),升温至30℃～40℃反应4h,体系浓缩,加入二氯甲烷,加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭,分层,水层用20ml二氯甲烷萃取,合并有机层,盐水洗涤有机层，浓缩物用甲基叔丁基醚打浆，烘干，即得产物3.24g，式iv产物含量97.3％,iv-imp含量1.13％，收率92.0％.ms(esi)m/z303.0([m+h]+)。