一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用与流程

本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用。

背景技术：

非布司他(febuxostat)，化学名：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，是由日本teijin(帝人公司)开发的一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，并于2008年在欧洲上市，与其他治疗痛风的药物相比，对黄嘌呤氧化酶的抑制作用具有更高的选择性和更高的活性，可快速降低血尿酸的水平，对治疗痛风有显著作用，在治疗高尿酸血症和痛风具有很大的应用前景。

目前非布司他正逐步取代原有的治疗痛风药物，逐步其大量应用。关于非布司他制备的专利文献比较多，比较经典的制备路线如图1：

在药物api研究过程中，杂质的研究是整个研究的关键，其作用是清晰杂质产生的原因以及去向，从而通过控制工艺参数来控制杂质的产生，从杂质的来源看，杂质分为起始物料引入杂质和工艺产生的杂质，本发明是研究起始物料的2个引入杂质，从而在起始物料中控制杂质的来源。

起始物料的合成路线如图2，在step2中用到2-氯乙酰乙酸乙酯，由于在2-氯乙酰乙酸乙酯中含有氯丙酮和2-氯-3-氧代丙酸乙酯杂质，因此，在step3相应的出现杂质a和杂质b，其结构如下式所示：

上述起始物料的合成路线的step2中，4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯中的氯丙酮反应生成中间体1，然后发生duff反应生成杂质a，其路线如下式所示：

同时step2中，4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯中的2-氯-3-氧代丙酸乙酯路反应生成中间体2，然后发生duff反应生成杂质b，其路线如下式所示：

上述非布司他制备过程中存在杂质产生但是所得杂质还不能达到鉴定的标准，进而急需获得能够控品控非布司他制备过程中纯杂质。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法，非布司他中间体杂质a的合成，如下式所示：

将乙醇与4-羟基硫代苯甲酰胺混合，搅拌混合过程中加入氯丙酮，混匀后升温到75～80℃，同温反应1～5h，待反应结束后降温20～30℃，过滤，洗涤，滤饼干燥得白色固体；

将三氟乙酸(tfa)与上述所得固体搅拌混合至澄清，搅拌后加入乌洛托品(hmta)，升温到100～110℃，同温反应6～8h，待反应结束后降温20～30℃，而后萃取、洗涤、过滤、滤液浓缩得黄色固体杂质a；

非布司他中间体杂质b的合成：

将乙醇与4-羟基硫代苯甲酰胺混合，搅拌混合过程中加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯，混合后升温到75～80℃，同温反应2～5h，待反应束后降温20～30℃，浓缩得油状粗品；

将得到的油状物粗品纯化、浓缩得白色固体，而后与tfa混合搅拌至澄清，搅拌后加入hmta，升温到100～110℃，同温反应2～5h，待反应结束后降温20～30℃，而后萃取、洗涤、过滤，滤液浓缩得油状液体，油状液体纯化得到白色固体杂质b。

按照质量比8～15g/g的比例，将乙醇与4-羟基硫代苯甲酰胺混合，搅拌过程中加入氯丙酮，氯丙酮与4-羟基硫代苯甲酰胺的质量比为0.5～1.0g/g，升温到75～80℃，同温反应1～5h，待反应结束后降温20～30℃，过滤，用乙醇洗涤，滤饼干燥得白色固体。

按质量比5～10g/g的比例，将三氟乙酸(tfa)与上述所得固体混合，搅拌澄清，加入乌洛托品(hmta)，tfa与hmta的质量比5～10g/g，加料完毕后升温到100～110℃，同温反应6～8h，待反应结束后降温20～30℃，按照与tfa的质量比3～8g/g的比例加纯化水，按照与tfa的质量比3～5g/g的比例加二氯甲烷萃取，分液后收集有机相依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水洗涤，滤液浓缩得黄色固体杂质a。

按照质量比5～10g/g的比例，将乙醇与4-羟基硫代苯甲酰胺混合，搅拌过程中加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯，2-氯-3-氧代丙酸乙酯与4-羟基硫代苯甲酰胺的质量比1.0～2.0g/g，加料完毕后升温到75～80℃，同温反应2～5h，待反应结束后降温20～30℃，浓缩至冷凝管不再有液滴滴下，得油状物粗品；

将得到的油状物粗品进行分离纯化，而后按照质量比10～15g/g的比例，将三氟乙酸(tfa)与上述所得固体混合搅拌至澄清，搅拌后加入乌洛托品(hmta)，tfa与hmta的质量比10～15g/g，加料完毕后升温到100～110℃，同温反应2～5h，待反应结束后降温20～30℃，按照质量比5～10g/g的比例加纯化水，质量比5～10g/g的比例加二氯甲烷萃取，分液后有机相依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水进行洗涤，洗涤后经无水na2so4干燥，过滤，滤液浓缩得油状液体，油状液体纯化得到白色固体杂质b。

将所得油状物粗品进行分离纯化，具体为：将得到的油状物粗品与硅胶混合(硅胶为200目)，硅胶与粗品的质量比为1～3g/g，加入二氯甲烷混匀后并浓缩至冷凝管不再有液滴滴下，柱层析分离，下铺硅胶的质量与粗品质量比为5～10g/g，用体积比正庚烷：乙酸乙酯为10：1～5：1的淋洗剂洗脱，收集含杂质b的洗脱液，浓缩得到白色固体。

将所得浓缩油状液体进行分离纯化，具体为将得到的浓缩油状液体与硅胶混合(硅胶为200目)，硅胶与粗品的质量比为1～3g/g，加入二氯甲烷混匀后并浓缩至冷凝管不再有液滴滴下，柱层析分离，下铺硅胶的质量与粗品质量比为5～10g/g，用体积比正庚烷：乙酸乙酯为10：1～5：1的淋洗剂洗脱，收集杂质b的洗脱液，浓缩得到白色固体杂质b。

一种合成获得抗痛风药非布司他中间体杂质在作为鉴定制备抗痛风药非布司中的应用。

本发明所具有的优点：本发明合成方法简单、易得；所获得杂质a和杂质b的纯度高，分别为99.55％和98.13％。

附图说明

图1为非布司他比较经典的制备路线图。

图2为合成非布司他的原料的合成路线图。

图3为本发明实施例提供的杂质a的¹hnmr和hplc图。

图4为本发明实施例提供的杂质b的¹hnmr和hplc图。

具体实施方式

通过以下实施例具体实施，对本发明的上述内容作进一步的说明。

实施例1

杂质a的合成

在装有磁力搅拌器、冷凝管和温度计的50ml三颈烧瓶中，加入5.00g(32.63mmol)4-羟基硫代苯甲酰胺，40g无水乙醇，3.60g(39.16mmol)氯丙酮于75℃下搅拌反应2小时(tlc监测)，反应停止后，降温到20～25℃，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤得中间体1白色固体6.18g，hplc：98.25％，收率：99.03％；

在装有磁力搅拌器、冷凝管和温度计的100ml三颈烧瓶中，加入10.00g(52.28mmol)中间体1与tfa60g搅拌混合，澄清后加入10.55ghmta(73.19mmol)，升温到100～110℃，同温反应5小时，反应停止后，降温到20～25℃，加入100g纯化水，100g二氯甲烷萃取，分液后有机相依次用饱和nahco3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，滤液浓缩得5.78g杂质a(参见图1)，收率：39.80％，纯度99.55％。

杂质b的合成

在装有磁力搅拌器、冷凝管和温度计的50ml三颈烧瓶中，加入2.50g(16.31mmol)4-羟基硫代苯甲酰胺，3.00g(19.92mmol)2-氯-3-氧代丙酸乙酯和20g无水乙醇，于70℃下搅拌反应2小时(tlc监测)，反应停止后，降温到20～30℃，体系直接浓缩，得浅黄色油状液体14.00g；

柱层析分离：将上述获得浅黄色油状液体加入硅胶18g(200目)，加入二氯甲烷50ml溶解后减压浓缩，浓缩至不再有液滴滴下，层析柱下铺硅胶80g，而后经体积比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1淋洗，得到0.80g白色固体中间体2，hplc：90.00％，收率：18.58％；

在装有磁力搅拌器、冷凝管和温度计的50ml三颈烧瓶中，加入0.90g(3.60mmol)中间体2与tfa10g搅拌混合，澄清后加入0.73ghmta(5.04mmol)，升温到100～110℃，同温反应3小时，反应停止后，降温到20～25℃，加入10g纯化水，10g二氯甲烷萃取，分液后有机相依次用饱和nahco3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，滤液浓缩得粗品5.00g；

柱层析分离：粗品加入硅胶18g(200目)，加入二氯甲烷50ml溶解后减压浓缩，浓缩至不再有液滴滴下，层析柱下铺硅胶20g，而后经体积比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1进行淋洗，得到0.20g杂质b(参见图2)，纯度：98.13％。

实施例2

杂质a的合成

在装有磁力搅拌器、冷凝管和温度计的50ml三颈烧瓶中，加入10.00g(65.26mmol)4-羟基硫代苯甲酰胺，80g无水乙醇，7.20g(78.32mmol)氯丙酮于78℃下搅拌反应3小时(tlc监测)，反应停止后，降温到室温，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤得中间体1白色固体11.18g，收率：89.58％；

在装有磁力搅拌器、冷凝管和温度计的100ml三颈烧瓶中，加入15.00g(78.43mmol)中间体1与tfa90g搅拌混合，澄清后加入15.83ghmta(109.79mmol)，升温到100℃，同温反应6小时，反应停止后，降温到25℃，加入100g纯化水，100g二氯甲烷萃取，分液后有机相依次用饱和nahco3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，滤液浓缩得杂质a8.50g，收率：38.60％；纯度：99.39％。

杂质b的合成

在装有磁力搅拌器、冷凝管和温度计的50ml三颈烧瓶中，加入5.00g(32.62mmol)4-羟基硫代苯甲酰胺，6.00g(39.84mmol)2-氯-3-氧代丙酸乙酯和40g无水乙醇，于78℃下搅拌反应3小时(tlc监测)，反应停止后，降温到室温，体系直接浓缩，得浅黄色油状液体25.00g；

柱层析分离：将上述获得浅黄色油状液体加入硅胶18g(200目)，加入二氯甲烷100ml溶解后减压浓缩，浓缩至不再有液滴滴下，层析柱下铺硅胶150g，而后经体积比正庚烷：乙酸乙酯＝5：1进行淋洗，得到1.76g白色固体中间体2，收率：19.44％；

在装有磁力搅拌器、冷凝管和温度计的50ml三颈烧瓶中，加入1.80g(7.20mmol)上述中间体2与tfa20g搅拌混合，澄清后加入1.46ghmta(10.08mmol)，升温到100℃，同温反应5小时，反应停止后，降温到25℃，加入10g纯化水，10g二氯甲烷萃取，分液后有机相依次用饱和nahco3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，滤液浓缩得粗品9.00g；

柱层析分离：粗品加入硅胶18g(200目)，加入二氯甲烷50ml溶解后减压浓缩，浓缩至不再有液滴滴下，层析柱下铺硅胶20g，体积比正庚烷：乙酸乙酯＝8：1淋洗，得到0.50g杂质b，(纯度99.20％)。

将上述获得2个杂质应用在起始物料的杂质鉴别上，可鉴别杂质的结构以及研究杂质的来源去向，从而控制工艺参数以便生产出合格的产品。

最后说明的是尽管参照较佳的实例对本方案进行详尽的说明，但不局限于此，只是用于帮助理解本发明，对于本技术领域的人员而言，在不脱离本发明原理的基础上，还可以对本发明进行若干改进，而这些改进也落入本发明权利要求的保护范围内。