本发明涉及化合物的制备工艺，具体涉及一种制备西尼地平杂质(2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯)或其氧化物杂质的方法。
背景技术：
西尼地平杂质(2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯)或其氧化物杂质的结构式分别如式(I)、式(II)所示：
2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯
2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯
上述两种化合物是西尼地平原料药制备过程中可能存在的杂质。对于该杂质的HPLC的检测选用外标法更为准确，因此需要高纯度的式I所示化合物和式II所示化合物作为检测的工作对照品。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备西尼地平杂质：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)及其氧化物杂质：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)的方法，纯度较高可以作为检测西尼地平纯度及其他参数时的对照品使用。
本发明的第一个目的，是提供2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(如式I所示化合物)的制备方法，包括以下步骤：以乙酰乙酸肉桂酯、3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯、间硝基苯甲醛为原料，加热反应后即得。
反应历程如下：
优选地，所述乙酰乙酸肉桂酯、3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯、间硝基苯甲醛的摩尔比为1:1:1；
优选地，所述加热反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇中的一种。更优选为乙醇。
优选地，所述加热反应，控制温度在70-80℃(优选78℃)回流。在此温度下有益于反应快速进行；优选加热反应的时间为4-6h。
具体地，经加热反应完毕后，经保温养晶、冷却结晶，烘干得到产品；
所述保温养晶为在乙醇溶液中，45～65℃条件下养晶；优选养晶3±1h。
所述冷却结晶的温度控制在20～40℃，优选30～35℃；第一次结晶后过滤得粗品，加入乙醇重结晶一次。发明人通过研究发现，在上述条件下养晶、结晶，能够兼顾效率与产品，得率可达80～85％。
所述烘干采用的烘干方式为真空干燥，烘干温度控制在60～70℃，烘干时间为4～8h。
采用上述方法进行制备，操作简单，成本低廉，适宜大规模生产。
本发明的第二个目的，是提供2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)的制备方法，包括如下步骤：
1)以乙酰乙酸肉桂酯、3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯、间硝基苯甲醛为原料经加热反应，所得产物留取备用(产物即2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯)；
2)将步骤1)所得产物在有机溶剂中和氧化剂在催化剂作用下经氧化反应后即得。
本发明所述步骤1)：
反应历程如下：
优选地，所述乙酰乙酸肉桂酯、3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯、间硝基苯甲醛的摩尔比为1:1:1；
具体地，反应完毕，经保温养晶、冷却结晶得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯；
所述保温养晶为在乙醇溶液中，45～65℃条件下养晶。
所述冷却结晶的温度控制在20～40℃，优选30～35℃；第一次结晶后过滤得粗品，加入乙醇重结晶一次。
烘干方式采用真空干燥的方式，烘干温度控制在60～70℃，烘干时间为4～8h，烘干方式为真空干燥。
本发明所述步骤2)：
所述氧化剂选自过碳酸钠，双氧水、UHP(过氧化氢尿素)中的一种，优选UHP(过氧化氢尿素)。
所述氧化剂与2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)的摩尔比为(2～4)：1；在此范围内，能够使得氧化反应彻底。比例以2:1为最佳。
所述催化剂选自溴或碘中的一种。
优选地，所述氧化剂为UHP(过氧化氢尿素)，所述催化剂为碘。同时选用上述氧化剂和催化剂，反应迅速，氧化彻底，且成本低廉，适宜推广使用。
所述有机溶剂选自乙酸丁酯、乙酸乙酯中的一种。优选乙酸乙酯，选用乙酸乙酯作为溶剂，有利于反应的进行及后处理。
优选地，所述氧化反应的反应温度为0～50℃(以20～30℃为优选)；进一步地，反应时间为2～8h。
所述洗涤分离，洗涤是指以水洗涤所得产物，分离是指弃去水相，并除去有机溶剂(可选用减压蒸馏的方法以去除有机溶剂)。
作为优选方案，以乙酸乙酯作为溶剂，碘作为催化剂，加入氧化剂过氧化尿素在0～50℃(以20～30℃为优选)反应3～7h，反应完毕加入水洗涤，弃去水相，有机相减压蒸去溶剂，
以上反应中，3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯可采用任意方式获得，本发明不做特殊限制，仅提供一种较为优选地制备方法。采用本发明所述的制备方法以制得3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯，成本低廉，产率高。
3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯以如下方法制备得到：以乙酰乙酸肉桂醇酯为原料进行胺化反应即得。
作为优选，所述胺化反应包括以下步骤：
乙酰乙酸肉桂醇酯和碳酸铵进行胺化反应即得。
所述反应的反应历程为:
具体地，将以乙酰乙酸肉桂醇酯为原料加入碳酸铵在有机溶剂中进行胺化反应，反应完毕冷却析晶即得；
优选地，所述乙酰乙酸肉桂醇酯与碳酸铵的摩尔比例为1:1～4，优选为1:2～3。
优选地，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇等中的一种，更优选乙醇，原料环保易得，利于后续的提纯操作。
优选地，所述胺化反应的温度为0～50℃，优选20-30℃。
优选地，所述析晶的温度为-30～-10℃(以-30～-20℃为更优选)。
作为本发明的最优选方案，本发明所述制备2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯的方法包括以下步骤：
1)将摩尔比例为1:2～3的乙酰乙酸肉桂酯和碳酸铵加入乙醇中，在20～30℃条件下胺化反应，反应完毕冷却至-30～-20℃析晶，得到3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯；
2)将步骤1)生成的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯与乙酰乙酸肉桂酯与间硝基苯甲醛，在乙醇中以75-78℃加热回流反应4-6h，反应完毕，在50±5℃保温养晶3±1h，冷却至30-35℃结晶，过滤得粗品，对所得粗品以乙醇加热溶解，第二次50±5℃保温养晶3h，冷却至30-35℃第二次结晶，经洗涤、过滤，干燥得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)。
本发明所述制备2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯的方法包括以下步骤：
1)将乙酰乙酸肉桂酯和碳酸铵(摩尔比例为1:2～3)加入乙醇中，在20～30℃条件下胺化反应，反应完毕冷却至-30～-20℃析晶，得到3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯；
2)将步骤1)生成的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯与乙酰乙酸肉桂酯与间硝基苯甲醛，在乙醇中中加热(75-78℃)回流反应4-6h，反应完毕，在50±5℃保温养晶3±1h，冷却至30-35℃结晶，过滤得粗品，以乙醇加热溶解，第二次50±5℃保温养晶3±1h，冷却至30-35℃第二次结晶，经洗涤、过滤，干燥得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)；
3)将步骤2)生成的2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)在乙酸乙酯中溶解，加入碘和过氧化尿素，在23℃反应3～7h，反应完毕后，以水洗涤，减压蒸馏蒸去乙酸乙酯，加入无水乙醇加热至65±5℃溶解，在50±5℃保温养晶3±1h，冷却至20±5℃，再经洗涤、干燥，得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)。
本发明提供的制备方法原料易得，操作简便，易于控制，所得产品的纯度高，适合当做工作对照品使用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1
本实施例提供一种2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)的制备方法：
1)将乙酰乙酸肉桂醇酯50.0g和碳酸铵44.0g(摩尔比例为1:2)加入乙醇中，20～30℃搅拌反应12h，反应完毕，过滤，滤液冷却至-20℃析晶5h，大量晶体析出后过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，得3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯产品37.2g。
2)将步骤1)生成的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯30.0g与乙酰乙酸肉桂酯30.0g与间硝基苯甲醛20.9g，加入无水乙醇200ml中加热回流(温度78℃)反应5h，反应完毕，保温的温度为50℃，养晶3h，冷却至30℃结晶，过滤得粗品62.5g，在粗品中加入乙醇130g，加热至70℃溶解，溶解完全，保温的温度为50℃，养晶3h，冷却至30℃，过滤，以少量乙醇洗涤，过滤得固体，将所得固体在60℃下真空干燥5h，得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)57.8g；
HPLC液相纯度：99.52％。
实施例2
本实施例提供一种2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)的制备方法：
1)将乙酰乙酸肉桂醇酯50.0g和碳酸铵44.0g(摩尔比例为1:2)加入乙醇中，20～30℃搅拌反应12h，反应完毕，过滤，滤液冷却至-20℃析晶5h，大量晶体析出后过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，得3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯产品36.8g。
2)将步骤1)生成的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯30.0g与乙酰乙酸肉桂酯30.0g与间硝基苯甲醛20.9g，加入无水乙醇200ml中加热回流(温度75℃)反应5h，反应完毕，保温的温度为50℃养晶3h，冷却至40℃结晶，过滤得粗品51.7g，向所述粗品加入乙醇130g加热至70℃溶解，溶解完全，保温的温度为50℃，养晶3h，冷却至40℃，过滤，少量乙醇洗涤，过滤得固体，将所得固体在60℃真空干燥5h，得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)42.5g；
HPLC液相纯度：99.67％。
实施例3
本实施例提供一种2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)的制备方法：
取实施例1所提供的2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)20.0g加入乙酸乙酯200ml中溶解，加入碘粒0.5g和过氧化尿素10.0g，内温27℃反应3h，反应完毕后分别加入水100ml洗涤2次，弃去水相，60℃减压蒸馏蒸去乙酸乙酯，再加入无水乙醇50g加热至65℃溶解，保温的温度为50℃，养晶3h，冷却至20℃，过滤，少量乙醇洗涤，过滤得固体，将所得固体在60℃真空干燥5h；得2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)17.6g。
HPLC液相纯度：99.17％。
实施例4
本实施例提供一种2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)的制备方法：
生成的得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)20.0g加入乙酸乙酯200ml中溶解，加入碘粒0.5g和过氧化尿素6.9g，内温23℃，反应6.5h，待HPLC检测反应完毕，反应完毕后，分别加入水100ml洗涤2次，弃去水相，在60℃减压蒸馏蒸去乙酸乙酯，再加入无水乙醇50g加热至65℃溶解，保温的温度为50℃，养晶3h，冷却至20℃，过滤，少量乙醇洗涤，过滤得固体，将所得固体在60℃真空干燥5h；得2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)15.8g。
HPLC液相纯度：98.75％。
实施例5
本对比例提供一种制备2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)的方法，其步骤如下：
取实施例1所提供的2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)20.0g加入乙酸乙酯200ml中溶解，加入过氧化碳酸钠10.0g，内温27℃反应6h，反应完毕，过滤，滤液60℃减压蒸馏蒸去乙酸乙酯，加入无水乙醇50g加热至65℃溶解，保温的温度为50℃养晶3h，冷却至20℃，过滤，少量乙醇洗涤，过滤得固体，60℃,真空干燥为5h；得2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式II所示化合物)16.4g。
HPLC液相纯度：90.17％。
对比例1
本对比例提供一种制备2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)的方法，其步骤如下：与实施例1相同操作制备3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯，然后其他操作与实施例1相同将结晶温度改为0～5℃结晶。
将步骤1)生成的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯30.0g与乙酰乙酸肉桂酯30.0g与间硝基苯甲醛20.9g，加入无水乙醇200ml中加热78℃反应5h，反应完毕，冷却至0～5℃结晶，过滤得粗品67.5g加入乙醇130g加热至70℃溶解，溶解完全，冷却至0～5℃，过滤，少量乙醇洗涤，过滤得固体，将所得固体在60℃真空干燥5h，得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)65.7g；
HPLC液相纯度：98.63％。
对比例2
与实施例1相同操作制备3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯，然后其他操作与实施例1相同将结晶温度改为30℃结晶。不经过养晶的过程直接结晶。
将步骤1)生成的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯30.0g与乙酰乙酸肉桂酯30.0g与间硝基苯甲醛20.9g，加入无水乙醇200ml中加热78℃反应5h，反应完毕，冷却至30℃结晶，过滤得粗品60.5g加入乙醇130g加热至70℃溶解，溶解完全，冷却至,30℃，过滤，少量乙醇洗涤，过滤得固体，60℃,真空干燥为5h，得到2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸肉桂酯(式I所示化合物)56.7g；
HPLC液相纯度：99.03％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。