本发明属于化学合成领域，具体涉及一种3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法。
背景技术：
3-硝基-4-丙氧基苯甲酸是盐酸丙美卡因的重要中间体，cas号35288-44-9，化学式c10h11no5，结构式如下：
盐酸丙美卡因适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于隐孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。另外，其滴眼液为深度麻醉剂，起效迅速、刺激性小，0.5%溶液点眼后20秒后即出现麻醉效果，局麻作用强且可持续15min。本品局部刺激症状仅为丁卡因的1/3，与丁卡因无交叉过敏现象。
现有技术中3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的合成，以3-硝基-4-氯苯甲酸为原料和丙醇在金属钠条件下，反应得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸；工艺反应中用到金属钠，实验中有危险性难以进行操作，而且后处理繁琐。专利wo2004096750中公开了以4-丙氧基苯甲酸为原料进行硝化反应得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸，其收率只有76%，收率偏低。专利wo2010043000公开了3-硝基-4-丙氧基-苯甲酸甲酯水解得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸；因为烷基化是丙基、羧酸是甲酯，二者基团不同所以工艺需要三步反应，水解得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸，反应步骤较多，流程长，不适合于工业化大生产。专利wo2004046107公开合成类似结构3-硝基-4-乙氧基苯甲酸的制备方法，以碘乙烷为烷基化试剂反应后水解得到目标产物，反应所用原料碘乙烷价格昂贵，而且制备过程中还需要过柱纯化，过柱纯化推高了生产成本的同时增加了制备时间。
以上方法合成3-硝基-4-丙氧基苯甲酸，主要存在以下几个问题：反应收率低、金属钠有危险性难以操作、对反应条件苛刻、反应步骤多生产周期长、碘代烷烃价格昂贵、需要柱纯化等；诸多问题限制了中3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的规模化稳定生产。
技术实现要素：
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）以3-硝基-4-羟基苯甲酸为原料，和过量的溴丙烷反应得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯；
（2）3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯水解得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸。
本发明的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸制备方法，其反应方程式如下：
上述的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法中，所述步骤（1）反应溶剂为dmf。
上述的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法中，所述步骤（1）反应中还需要缚酸剂，所述缚酸剂为碳酸钾。
上述的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法中，所述步骤（1）反应温度为80~90℃。
上述的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法中，所述步骤（1）反应时间为15h。
上述的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法中，所述步骤（2）3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯水解条件为：3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯加入氢氧化钠溶液中；缓慢升温至70~80℃反应12小时，降至15~25℃后加入浓盐酸调溶液ph值2~3析出淡黄色固体；继续降温至0~10℃搅拌2小时，过滤、烘干得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸。
上述的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法中，所述氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为6-7%。
上述的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
（1）向反应容器中加入溶剂dmf，搅拌下依次加入3-硝基-4-羟基苯甲酸和碳酸钾，再加入溴丙烷；缓慢升温至80~90℃反应15小时，反应完毕浓缩，油状物加入水搅拌均匀，加入乙酸丙酯萃取两次，合并有机层用水洗涤，然后干燥、浓缩得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯；
（2）3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯加入水和氢氧化钠溶液中；缓慢升温至70~80℃反应12小时，降至15~25℃后加入浓盐酸调溶液ph值2~3析出淡黄色固体。再降温至0~10℃搅拌2小时，过滤、烘干得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法，采用市售的3-硝基-4-羟基苯甲酸为原料，在碱性条件下和溴丙烷反应生成3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯，进一步发生水解反应得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸。避免了金属钠的使用，实验中操作更加简单和安全。
（2）本发明的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法，不需要特殊的纯化处理步骤，避免了过柱纯化等操作复杂又耗时的纯化方法，简化了后处理操作步骤，缩短了反应时间的同时得到了高收率，高纯度的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸。
（3）本发明的3-硝基-4-丙氧基苯甲酸的制备方法中，采用溴丙烷为原料，以价廉的溴代试剂代替碘代试剂，降低了原料成本，有利于工业化生产。
（4）该制备方法原料易得、工艺较为简单，避免了危险试剂的使用，更适合适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
向2000ml烧瓶中加入dmf1100ml，搅拌下依次加入3-硝基-4-羟基苯甲酸183.12g和碳酸钾414g，再加入溴丙烷305g；缓慢升温至80~90℃反应15小时。反应完毕浓缩，油状物加入水800ml搅拌均匀，加入乙酸丙酯400ml萃取两次，合并有机层用水300ml洗涤，然后干燥、浓缩得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯224g。
3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯加入1500ml水和氢氧化钠100g溶液中；缓慢升温至70~80℃反应12小时，降至15~25℃后加入浓盐酸调溶液ph值2~3析出淡黄色固体。再降温至0~10℃搅拌2小时，过滤、烘干得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸219.57g；收率97.5%，液相纯度98.65%。
实施例2
向5000ml烧瓶中加入dmf2200ml，搅拌下依次加入3-硝基-4-羟基苯甲酸366g和碳酸钾828g，再加入溴丙烷610g；缓慢升温至80~90℃反应15小时。反应完毕浓缩，油状物加入水1600ml搅拌均匀，加入乙酸丙酯800ml萃取两次，合并有机层用水600ml洗涤，然后干燥、浓缩得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯447g。
3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯加入3000ml水和氢氧化钠200g溶液中；缓慢升温至70~80℃反应12小时，降至15~25℃后加入浓盐酸调溶液ph值2~3析出淡黄色固体。再降温至0~10℃搅拌2小时，过滤、烘干得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸440.1g；收率97.7%，液相纯度98.62%。
实施例3
向500l搪瓷反应釜中抽入dmf209kg，抽毕dmf搅拌下依次加入3-硝基-4-羟基苯甲酸36.7kg和碳酸钾82.8kg，再加入溴丙烷61kg；缓慢升温至80~90℃反应15小时。反应完毕浓缩，油状物加入水160kg搅拌均匀，加入乙酸丙酯80kg萃取两次，合并有机层用水60kg洗涤，然后干燥、浓缩得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯44.9kg。
3-硝基-4-丙氧基苯甲酸丙酯加入300kg水和氢氧化钠20kg溶液中；缓慢升温至70~80℃反应12小时，降至15~25℃后加入浓盐酸调溶液ph值2~3析出淡黄色固体。再降温至0~10℃搅拌2小时，过滤、烘干得到3-硝基-4-丙氧基苯甲酸441.4kg；收率98.0%，液相纯度98.71%。