本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种地塞米松中间体的制备方法。
背景技术：
甾体药物是一种广泛应用于临床的药物；地塞米松，别名德沙美松、醋酸氟美松，主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，严重的支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病等，在医学上应用广泛，市场经济效益好。
对于地塞米松及其类似物的合成，大部分难点集中在17位侧链的合成；目前，在合成地塞米松17位侧链时，大部分是通过如下反应路线实现的：
该合成路线，底物直接在无机弱碱盐体系中，与丙酮氰醇反应制得，该氰化反应收率低，约83％，原因是因为反应过程中产生5-cn杂质化合物ⅳ，约占14％以上，导致收率低，成本增加，因此，反应过程中控制杂质化合物ⅳ的生成尤为关键，其结构式如下所示：
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提出一种收率高、纯度高的地塞米松中间体的制备方法，具体技术方案如下：
一种地塞米松中间体的制备方法，包括以下反应步骤：
(一)氰化反应
(二)转位反应
式中，环a和b代表以下基团：
式中，r3为醚或酯的残基，当r3为醚的残基时，r3为c1-c2的烃基，c6-c8的芳基；当r3代表酯的残基时，其为-cor3；
式中，n＝2或3；
式中，r9为α-oh或h；
所述的氰化反应以化合物ⅰ为原料，在缓冲盐体系中和氰基化合物经氰化反应得到化合物ⅱ；
所述的转位反应为化合物ⅱ在弱碱性无机盐水溶液中经转位反应制得地塞米松中间体，即得化合物ⅲ。
优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的氰化反应为在缓冲盐体系中加入有机溶剂1，再加入化合物ⅰ，搅拌均匀，加入氰基化合物，tlc监控反应完全，经水析、减压抽滤、烘干制得化合物ⅱ。
优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的转位反应为在弱碱性无机盐水溶液中依次加入有机溶剂2、化合物ⅱ，搅拌均匀，保温反应完毕，tlc监控反应完全后，加水水析，调节反应体系的ph为6.9-7.2，过滤、漂洗、烘干制得地塞米松中间体，即化合物ⅲ。
优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的缓冲盐为硼砂-碳酸钠、硼酸-氯化钾、硼砂-硼酸中的一种。
优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的氰基化合物为氰化钠、氰化钾或丙酮氰醇中的一种。
优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的有机溶剂1为甲醇、乙醇，或甲醇、乙醇与四氢呋喃的混合溶剂。
优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的有机溶剂2为甲醇、乙醇、丙酮等水溶性溶剂中的一种。
优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的弱碱性无机盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。
优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的化合物ⅰ与氰基化合物的摩尔比为1:(3-5)。
进一步优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的氰化反应的条件为在15-50℃时反应15-25h，优选反应温度为25-30℃。
进一步优选地，所述的地塞米松中间体的制备方法，所述的化合物ⅱ和无机盐的摩尔比为1:(0.18-0.3)；转位反应的条件为在15-50℃时反应10-15h，优选反应温度为25-30℃。
本发明与现有技术相比，优势有以下：
(1)本发明与传统工艺相比，用缓冲盐体系合成17α-cn，再经转位反应合成17β-cn，有效控制了反应过程中5-cn杂质的产生，提高反应收率和纯度，降低生产成本；
(2)本发明反应稳定性好，易操作，适合大规模生产。
附图说明
图1是本发明实施例1转位反应所制备的地塞米松的中间体，即化合物ⅲ的液相图谱。
具体实施方式
一种地塞米松中间体的制备方法，包括以下反应步骤：
(一)氰化反应
(二)转位反应
式中，环a和b代表以下基团：
式中，r3为醚或酯的残基，当r3为醚的残基时，r3为c1-c2的烃基，c6-c8的芳基；当r3代表酯的残基时，其为-cor3；
式中，n＝2或3；
式中，r9为α-oh或h；
所述的氰化反应以化合物ⅰ为原料，在缓冲盐体系中和氰基化合物经氰化反应得到化合物ⅱ；
所述的转位反应为化合物ⅱ在弱碱性无机盐水溶液中经转位反应制得地塞米松中间体，即得化合物ⅲ。
所述的氰化反应为在缓冲盐体系中加入有机溶剂1，再加入化合物ⅰ，搅拌均匀，加入氰基化合物，tlc监控反应完全，经析晶、减压抽滤、烘干制得化合物ⅱ。
所述的转位反应为在无机弱碱溶液中依次加入有机溶剂2、化合物ⅱ，搅拌均匀，保温反应完毕，tlc监控反应完全后，加水水析，调节反应体系的ph为6.9-7.2，过滤、漂洗、烘干制得地塞米松中间体，即化合物ⅲ。
所述的缓冲盐为硼砂-碳酸钠、硼酸-氯化钾、硼砂-硼酸中的一种。
所述的氰基化合物为氰化钠、氰化钾或丙酮氰醇中的一种。
所述的有机溶剂1为甲醇、乙醇，或其与四氢呋喃的混合溶剂。
所述的有机溶剂2为甲醇、乙醇、丙酮等水溶性溶剂中的一种。
所述的弱碱性无机盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。
所述的化合物ⅰ与氰基化合物的摩尔比为1:(3-5)。
所述的氰化反应的条件为在15-50℃时反应15-25h。
所述的转位反应的条件为在15-50℃时反应10-15h。
一种地塞米松中间体的制备方法，具体的实验操作如下：
实施例1
氰化反应
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入100ml硼砂-硼酸缓冲盐，75ml甲醇，搅拌下加入50g化合物ⅰ即雄甾-9α-羟基-16α-甲基-4-烯-3,17-二酮，搅拌均匀，加入43ml丙酮氰醇，升温至15℃保温反应25h，tlc中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，滴加500ml水水析，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，固体45℃烘干，得51.5g产物，收率：103％，纯度：96.7％。纯度的检测参数是：hplc流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为254nm。
转位反应
室温下，往一洁净干燥的装配温度计，机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入2.85g碳酸钠，76ml水，搅拌溶请，加入103ml甲醇，51.5g化合物ⅱ即雄甾-9α-羟基-17β-羟基-16α-甲基-17α-氰基-4-烯-3-酮(即上述氰化产物)，搅拌均匀，升温至15℃保温反应15h，tlc中控反应完全(展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1:2)，降温至10～15℃，滴加500ml水水析，搅0.5h，滴加10％盐酸调节体系ph＝7，减压抽滤，滤饼湿料加入150ml丙酮，升至40℃搅拌0.5h，滴加50ml水，降至25℃抽滤，滤饼用冰的丙酮淋洗，固体40℃烘干，得49.4g目标产物，收率：96.0％，纯度98.5％。纯度的检测参数是：hplc流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为254nm。
实施例2
氰化反应
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入100ml硼砂-碳酸钠缓冲盐，75ml乙醇，搅拌下加入50g化合物ⅰ即雄甾-3-甲氧基-9α-羟基-16α-甲基-3,5-二烯-17-酮，搅拌均匀，加入36.62g氰化钠，升温至25℃保温反应22h，tlc中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，滴加500ml水水析，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，固体45℃烘干，得51.0g产物，收率：102％，纯度：96.8％。纯度的检测参数是：hplc流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为254nm。
转位反应
室温下，往一洁净干燥的装配温度计，机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入12.31g碳酸钾，76ml水，搅拌溶请，加入103ml乙醇，51.0g化合物ⅱ即雄甾-3-甲氧基-9α-羟基-17β-羟基-16α-甲基-17α-氰基-3,5-二烯(即上述氰化产物)，搅拌均匀，升温至25℃保温反应14h，tlc中控反应完全(展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1:2)，降温至10～15℃，滴加30％盐酸调节体系ph＝2～3，保温反应0.5h至甲氧基水解完全，滴加500ml水水析，搅0.5h，减压抽滤，滤饼水洗至中性，湿料加入150ml丙酮，升至40℃搅拌0.5h，滴加50ml水，降至25℃抽滤，滤饼用冰的丙酮淋洗，固体40℃烘干，得46.0g目标产物，收率：90.2％，纯度98.5％。纯度的检测参数是：hplc流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为254nm。
实施例3
氰化反应
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入100ml硼砂-氯化钾缓冲盐，75ml甲醇，搅拌下加入50g化合物ⅰ即雄甾-16α-甲基-4,9(11)-二烯-3,17-二酮，搅拌均匀，加入28.21g氰化钾，升温至30℃保温反应20h，tlc中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，滴加500ml水水析，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，固体45℃烘干，得48.6g产物，收率：97.2％，纯度：97.4％。纯度的检测参数是：hplc流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为254nm。
转位反应
室温下，往一洁净干燥的装配温度计，机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入3.6g碳酸氢钠，76ml水，搅拌溶请，加入103ml丙酮，48.6g化合物ⅱ即雄甾-17β-羟基-16α-甲基-17α-氰基-4,9(11)-二烯-3-酮(即上述氰化产物)，搅拌均匀，升温至30℃保温反应13h，tlc中控反应完全(展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1:2)，降温至10～15℃，滴加500ml水水析，搅0.5h，滴加10％盐酸调节体系ph＝7，减压抽滤，滤饼湿料加入150ml丙酮，升至40℃搅拌0.5h，滴加50ml水，降至25℃抽滤，滤饼用冰的丙酮淋洗，固体40℃烘干，得46.4g目标产物，收率：95.5％，纯度97.9％。纯度的检测参数是：hplc流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为254nm。
实施例4
氰化反应
室温下，往一洁净干燥的装配温度计，机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入50ml硼砂-硼酸缓冲盐，25ml甲醇和12.5ml四氢呋喃，搅拌下加入25g化合物ⅰ即雄甾-16α-甲基-5-烯-17-酮-3-酮缩环3-(1,2-乙二醇)，搅拌均匀，加入26.5ml丙酮氰醇，升温至50℃保温反应15h，tlc中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，降温至10-15℃，滴加200ml水水析，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，固体45℃烘干，得24.0g产物，收率：96.0％，纯度：97.5％。纯度的检测参数是：hplc流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为254nm。
转位反应
室温下，往一洁净干燥的装配温度计，机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入1.9g碳酸钠，25ml水，搅拌溶请，加入50ml丙酮，搅匀，加入24.0g化合物ⅱ即雄甾-17β-羟基-16α-甲基-17α-氰基-5-烯-3-酮缩环3-(1,2-乙二醇)(即上述氰化产物)，搅拌均匀，升温至50℃保温反应10h，tlc中控反应完全(展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1:2)，降温至10～15℃，滴加30％盐酸调节体系ph＝2～3，保温反应0.5h至缩酮保护水解完全，滴加500ml水水析，搅0.5h，减压抽滤，滤饼水洗至中性，滤饼湿料加入100ml丙酮，升至40℃搅拌0.5h，滴加25ml水，降至25℃抽滤，滤饼用冰的丙酮淋洗，固体40℃烘干，得20.45g目标产物，收率：85.2％，纯度98.2％。纯度的检测参数是：hplc流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为254nm。
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。