本发明涉及一种普瑞巴林中间体(r)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的制备方法。
背景技术：
普瑞巴林，化学名为(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由辉瑞公司开发的γ-氨基丁酸(gaba)受体拮抗剂，结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痛、镇痛和抗焦虑活性。fda于2004年12月份批准其上市，制剂为胶囊剂。该品种广泛用于癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物广泛性焦虑障碍，糖尿病性外周神经病，疱疹后神经痛，纤维肌痛综合征，癫痫的辅助治疗等。
(r)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸是一种中间体，可以用于转化为具有生物活性的普瑞巴林，ep0828704中描述了(r)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的制备方法：使酸外消旋体与(r)-(+)-d苯基乙胺在氯仿中起盐化反应，冷却后沉淀，然后对酸的r对映体与光学活性胺之间形成的盐进行酸法水解。该方法的制备成本较高，同时用到的溶剂氯仿具有致癌作用，不宜用于工业生产。此外wo9638405、us5629447中也有相关报道，但成本较高，收率也不高，本发明提供了一种低成本的、可控性强、宜于工业生产的制备(r)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的方法。
技术实现要素：
一种(r)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的制备方法，其包括如下步骤：
(1)3-异丁基戊二酸的制备：在反应容器中加入水、氰乙酰胺，并控温20～30℃一次性加入少量三乙胺；再控温20～30℃，开始滴加异戊醛，滴毕后继续保温搅拌反应；反应结束后，升温至70～80℃之间，搅拌下继续向反应容器中滴加30％盐酸，滴毕后继续保温搅拌；待体系溶清后继续逐步升温至回流，控制内温在90～100℃之间，继续补加30％盐酸，进行搅拌反应；待反应完毕，降温至20～30℃之间，再依次加入水和1，2-二氯乙烷搅拌0.5～1.0h，在20～30℃之间静置分液得有机相，有机相减压浓缩干即可3-异丁基戊二酸，其中：氰乙酰胺、异戊醛及盐酸的投料摩尔比为2∶1∶4～6。
(2)3-异丁基戊二酸二乙酯的制备：在反应容器中，加入乙醇、3-异丁基戊二酸的二氯乙烷溶液，搅拌溶清，再控温在60℃以下，滴加氯化亚砜；滴毕后，控制内温在55～65℃之间，继续搅拌；待反应结束后，降温至15～30℃之间待用；向另一反应容器中加入水，控温15～30℃之间，将反应液缓慢滴加到水中淬灭，滴加完毕后，继续搅拌10min，静置分液，得有机相，并在25℃下，向有机相中加入水，搅拌状态下滴加碳酸氢钠水溶液，调节ph水相在6～7之间，继续搅拌；待复测ph值不变后，静置分层，有机相减压浓缩即得淡黄色至橙黄色透明油状物，为3-异丁基戊二酸二乙酯。其中：氯化亚砜、3-异丁基戊二酸的投料摩尔比为1∶1～3。
(3)(s)-3-异丁基戊二酸单乙酯：25℃下，向反应容器中一次性加入配好的澄清碳酸氢钠水溶液、3-异丁基戊二酸二乙酯，充分搅拌0.5～1h，ph稳定在8.5～8.9之间，控制体系内温在10～20℃之间(最佳反应温℃在15℃)，加入脂肪酶，保温敞口快速搅拌反应；待反应完毕，将体系控温在10～25℃之间，搅拌状态下滴加30％盐酸，约0.5～1h滴毕，保温继续搅拌2～3h；控制内温在15～25℃之间，加入1，2-二氯乙烷，搅拌10分钟，静置分液，有机相经无水硫酸钠干燥，再50～55℃减压浓缩有机相至无馏分即得黄色透明油状液体(s)-3-异丁基戊二酸单乙酯。其中：碳酸氢钠与3-异丁基戊二酸二乙酯投料摩尔比为3～4∶1。
(4)(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的制备：25℃以下，向高压釜中依次抽入甲醇、(s)-3-异丁基戊二酸单乙酯和无水氯化钙，体系无明显放热，抽真空至内压＝-0.095mpa，控制反应釜内温50℃以下，向高压釜中通入氨气，通氨气过程中体系放热明显(温冲在30℃左右)，用循环凉油降温，可间断式通氨，约40min通毕，此时体系的压力在0.05～0.1mpa之间，开始升温，控制釜内温在65～70℃之间，高压釜压力在0.2～0.3mpa之间，继续搅拌反应24～48h；待反应完全，用循环水将高压釜内温降至40℃以下，用氮气压料；再控温40～50℃减压浓缩反应液至无馏分后，开始降温至20～25℃，并控温加入水，搅拌2～4h，过滤，得澄清透明的淡黄色溶液；控温10～20℃，开始向淡黄色水层滴加盐酸，调节反应体系ph＝1～2；再控温在10～20℃之间，继续保温搅拌1～2h，过滤得类白色固体湿品，40℃减压烘干即得(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品。精制方法为：将粗品、甲醇加入反应容器中，升温至35～40℃，搅拌溶清；再控温滴加水，滴毕后保温搅拌0.5～1h，冷却，缓慢降温至10～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，减压烘干即得(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸成品。其中：(s)-3-异丁基戊二酸单乙酯与氨的投料摩尔比为1∶14～16。
具体实施方式
实施例13-异丁基戊二酸的制备
在装有温℃计、搅拌器的反应容器中加入76.8g水、50.0g氰乙酰胺，并控温20～30℃一次性加入0.3g三乙胺；再控温20～30℃，开始滴加25.6g异戊醛，滴毕后继续保温搅拌反应；反应结束后，升温至70～80℃之间，搅拌下继续向反应容器中滴加51.2g30％盐酸，滴毕后继续保温搅拌；待体系溶清后继续逐步升温至回流，控制内温在90～100℃之间，继续补加153.6g30％盐酸，进行搅拌反应；待反应完毕，降温至20～30℃之间，再依次加入76.8g水和76.8g1，2-二氯乙烷搅拌0.5～1.0h，在20～30℃之间静置分液得有机相，有机相直接用于下一步，理论值按100％计算。
实施例23-异丁基戊二酸二乙酯的制备
在反应容器中，加入82.24g乙醇、(1)中制备的3-异丁基戊二酸的二氯乙烷溶液，搅拌至溶清，再控温在60℃以下，滴加17.70g氯化亚砜；滴毕后，控制内温在55～65℃之间，继续搅拌反应；待反应结束后，降温至15～30℃之间待用；向另一反应容器中加入112g水，控温15～30℃之间，将反应液缓慢滴加到水中淬灭，滴加完毕后，继续搅拌10min，静置分液，得有机相，并在25℃下，向有机相中加112g入水，搅拌状态下滴加碳酸氢钠水溶液(56.18g水+8.0g碳酸氢钠)，调节水相ph在6～7之间，继续搅拌；待复测ph值不变后，静置分层，有机相减压浓缩即得淡黄色至橙黄色透明油状物3-异丁基戊二酸二乙酯，收率为85％～90％。
实施例3(s)-3-异丁基戊二酸单乙酯的制备
25℃下，向反应容器中一次性加入配好的澄清碳酸氢钠水溶液(47.45g碳酸氢钠+552.0g水)、69.0g3-异丁基戊二酸二乙酯，充分搅拌0.5～1h，ph稳定在8.5～8.9之间，控制体系内温在10～20℃之间(最佳反应温℃在15℃)，加入12g脂肪酶，保温敞口快速搅拌反应；待反应完毕，将体系控温在10～25℃之间，搅拌状态下滴加68.7g30％盐酸，约0.5～1h滴毕，保温继续搅拌2～3h；控制内温在15～25℃之间，加入400g1，2-二氯乙烷，搅拌10分钟，静置分液，有机相经无水硫酸钠干燥过滤，再50～55℃减压浓缩有机相至无馏分即得黄色透明油状液体(s)-3-异丁基戊二酸单乙酯，收率为95％～98％。
实施例4(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的制备
25℃以下，向高压釜中依次抽入390g甲醇、50g(s)-3-异丁基戊二酸单乙酯和12.9g无水氯化钙，体系无明显放热，抽真空至内压＝-0.095mpa，控制反应釜内温50℃以下，向高压釜中通入59g氨气，通氨气过程中体系放热明显(温冲在30℃左右)，用循环凉油降温，可间断式通氨(防止内温过高，形成蒸汽压力超过液氨钢瓶的压力)，约40min通毕，此时体系的压力在0.05～0.1mpa之间，开始升温，控制釜内温在65～70℃之间，高压釜压力在0.2～0.3mpa之间，继续搅拌反应24～48h；待反应完全，用循环水将高压釜内温降至40℃以下，用氮气压料；再控温40～50℃减压浓缩反应液至无馏分后，开始降温至20～25℃，并控温加入400g水，搅拌2～4h，过滤，得澄清透明的淡黄色溶液；控温10～20℃，开始向淡黄色水层滴加40g盐酸，调节ph＝1～2；再控温在10～20℃之间，继续保温搅拌1～2h，过滤得类白色固体湿品，40℃减压烘干即得(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品。精制方法为：将粗品、54g甲醇加入反应容器中，升温至35～40℃，搅拌溶清；再控温滴加270g水，滴毕后保温搅拌0.5～1h，冷却，缓慢降温至10～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，减压烘干即得(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸成品，收率为60％～70％。