阿片受体是广泛分布在人体中的一组gi/o蛋白偶联受体。阿片受体目前又分为四大类，即三种经典阿片受体μ-阿片(mop)受体、κ-阿片(kop)受体和δ-阿片(dop)受体以及阿片受体样(orl-1)受体，其最近基于其与所述经典阿片受体的高度同源性而被发现。在鉴定出orl-1受体的内源性配体，称为痛敏肽/孤啡肽fq，即1995年从组织提取物中分离出的高度碱性17氨基酸肽之后，orl-1受体被重新命名为“痛敏肽阿片肽受体”并缩写为“nop受体”。
经典阿片受体(mop、kop和dop)以及nop受体在人体中，包括在脑、脊髓中，在外周感觉神经元和肠道上广泛分布/表达，其中分布模式在不同的受体类别之间不同。
痛敏肽在分子和细胞水平上以与阿片类药物非常类似的方式起作用。然而，其药理作用有时与阿片类药物有所不同，甚至相反。nop-受体激活转译为疼痛调节的复杂药理学，其根据施用途径、疼痛模型和所涉及的物种而引起伤害感受活性或抗伤害感受活性。另外，nop受体系统在慢性疼痛的条件下上调。发现选择性nop受体激动剂的全身施用在没有副作用的情况下在非人灵长类动物急性和炎性疼痛模型中发挥有效且高效的镇痛作用。已经证实nop受体的激活没有增强作用，但抑制啮齿动物和非人灵长类动物中的阿片介导的奖励(综述：schroeder等，brjpharmacol2014；171(16)：3777-3800，及其中的参考文献)。
除了nop受体参与伤害感受之外，来自临床前实验的结果表明nop受体激动剂尤其可用于治疗神经精神病症(witkin等，pharmacology&therapeutics，141(2014)283-299；jenck等，proc.natl.acad.sci.usa94，1997，14854-14858)。值得注意的是，dop受体还涉及不仅调节疼痛，而且调节神经精神病症(mabrouk等，2014；pradhan等，2011)。
作用于mop受体位点的强阿片类药物广泛用于治疗中度至重度急性和慢性疼痛。然而，强阿片类药物的治疗窗口受到诸如恶心和呕吐、便秘、头晕、嗜睡、呼吸抑制、身体依赖和滥用的严重副作用的限制。另外，已知mop受体激动剂在慢性疼痛和神经性疼痛的情况下仅显示出降低的有效性。
已知，强阿片类药物的上述副作用中的一些由中枢神经系统内典型阿片受体的激活介导。另外，外周阿片受体在被激活时可以抑制临床研究和动物研究中显示的伤害性信号的传输(gupta等，2001；kalso等，2002；stein等，2003；zollner等，2008)。
因此，为了避免全身施用后cns介导的副作用，一种方法是提供不容易穿过血脑屏障并因此不良地分布到中枢神经系统的外周受限阿片受体配体(参见例如wo2015/192039)。这样的外周作用化合物可以将有效的镇痛与有限的副作用相组合。
另一种方法是提供与nop受体和mop受体两者相互作用的化合物。这样的化合物例如描述在wo2004/043967、wo2012/013343和wo2009/118168中。
另一种方法是提供多阿片受体镇痛药，其调节多于一种的阿片受体亚型以提供累加性或协同性镇痛和/或降低的副作用如滥用倾向或耐受性。
一方面，希望提供选择性地作用于nop受体系统，但对典型阿片受体系统，特别是mop受体系统不太明显的镇痛药，同时希望区分中枢神经活动与周围神经活动。另一方面，希望提供作用于nop受体系统并且也对mop受体系统的平衡程度起作用的镇痛剂，同时希望区分中枢神经活动和周围神经活动。
需要有效治疗疼痛并且与现有技术的化合物相比具有优点的药物。在可能的情况下，这样的药物应含有可以确保令人满意的疼痛疗法，而不会出现难以忍受的治疗紧急不良事件的小剂量的活性成分。
本发明的一个目的在于提供与现有技术相比具有优点的药理学活性化合物，优选镇痛剂。
该目的已经通过专利权利要求的主题来实现。
本发明的第一方面涉及根据通式(i)的3-(羧基甲基)-8-氨基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.5]-癸烷衍生物
其中
r1和r2彼此独立地意指
-h；
-c1-c6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-oh、-och3、-cn和-co2ch3的取代基取代；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-oh、-och3、-cn和-co2ch3的取代基取代；其中所述3-12元环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代的-c1-c6-亚烷基-连接；或
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-oh、-och3、-cn和-co2ch3的取代基取代；其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
或者
r1和r2与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(ch2)3-6-；-(ch2)2-o-(ch2)2-；或-(ch2)2-nra-(ch2)2-，其中ra意指-h或-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br和-i的取代基取代；
优选地，前提条件是r1和r2不同时意指-h；
r3意指
-c1-c6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
r4意指
-h；
-c1-c6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-c1-c6-烷基任选通过-c(＝o)-、-c(＝o)o-或-s(＝o)2-连接；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；或其中所述3-12元环烷基部分任选通过-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)o-ch2-或-s(＝o)2-连接；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；或其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)o-ch2-或-s(＝o)2-连接；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；或其中所述6-14元芳基部分任选通过-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)o-ch2-或-s(＝o)2-连接；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；或其中所述5-14元杂芳基部分任选通过-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)o-ch2-或-s(＝o)2-连接；
x意指-o-、-s-或-nr6-；
r5意指
-h；
-c1-c6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
如果x意指nr6，则r6意指
-h；
-c1-c6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接；
或者如果x意指nr6，则r5和r6与它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分；
r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19和r20彼此独立地意指-h、-f、-cl、-br、-i、-oh或-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；
其中“单取代或多取代的”意指一个或多个氢原子被彼此独立地选自以下的取代基置换：-f、-cl、-br、-i、-cn、-r21、-c(＝o)r21、-c(＝o)or21、-c(＝o)nr21r22、-o-(ch2ch2-o)1-30-h、-o-(ch2ch2-o)1-30-ch3、＝o、-or21、-oc(＝o)r21、-oc(＝o)or21、-oc(＝o)nr21r22、-no2、-nr21r22、-nr21-(ch2)1-6-c(＝o)r22、-nr21-(ch2)1-6-c(＝o)or22、-nr23-(ch2)1-6-c(＝o)nr21r22、-nr21c(＝o)r22、-nr21c(＝o)-or22、-nr23c(＝o)nr21r22、-nr21s(＝o)2r22、-sr21、-s(＝o)r21、-s(＝o)2r21、-s(＝o)2or21和-s(＝o)2nr21r22；
其中
r21、r22和r23彼此独立地意指
-h；
-c1-c6-烷基，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh2和-o-c1-c6-烷基的取代基取代；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选通过-c1-c6-亚烷基-连接，所述-c1-c6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh2、-c1-c6-烷基和-o-c1-c6-烷基的取代基取代；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过-c1-c6-亚烷基-连接，所述-c1-c6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh2、-c1-c6-烷基和-o-c1-c6-烷基的取代基取代；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选通过-c1-c6-亚烷基-连接，所述-c1-c6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh2、-c1-c6-烷基和-o-c1-c6-烷基的取代基取代；
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选通过-c1-c6-亚烷基-连接，所述-c1-c6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh2、-c1-c6-烷基和-o-c1-c6-烷基的取代基取代；
或者在-c(＝o)nr21r22、-oc(＝o)nr21r22、-nr21r22、-nr23-(ch2)1-6-c(＝o)nr21r22、-nr23c(＝o)nr21r22或-s(＝o)2nr21r22内的r21和r22与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(ch2)3-6-、-(ch2)2-o-(ch2)2-或-(ch2)2-nrb-(ch2)2-，其中rb意指-h或-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br和-i的取代基取代；
或其生理上可接受的盐。
优选地，芳基包括但不限于苯基和萘基。优选地，杂芳基包括但不限于-1，2-苯并二氧杂环戊烯基、-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1，3，4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-异喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-二氢吲哚基、-苯并[c][1，2，5]噁二唑基、-咪唑并[1，2-a]吡嗪基或-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶基。优选地，环烷基包括但不限于-环丙基、-环丁基、-环戊基和-环己基。优选地，杂环烷基包括但不限于-氮丙啶基、-氮杂环丁烷基、-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-磺基吗啉基、-氧杂环丙烯基、-氧杂环丁烷基、-四氢吡喃基和-吡喃基。
当部分通过诸如-c(＝o)o-或-c(＝o)o-ch2-的不对称基团连接时，所述不对称基团可以在任一方向上排列。例如，当r4通过-c(＝o)o-连接至核心结构时，所述排列可以是r4-c(＝o)o-核心或核心-c(＝o)o-r4。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19和r20彼此独立地意指-h、-f、-oh或-c1-c6-烷基；优选为-h。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中、r1意指-h；并且r2意指直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-烷基。优选地，r1意指-h，r2意指-ch3。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，r1意指-ch3；并且r2意指直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-烷基。优选地，r1意指-ch3，并且r2意指-ch3。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，r1和r2与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(ch2)3-6-。优选地，r1和r2与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(ch2)3-。
在又一个优选的实施方案中，
-r1意指-h或-ch3；且
-r2意指饱和或不饱和的未取代的3-12元环烷基部分；其中所述3-12元环烷基部分通过未取代的-ch2-连接；优选-ch2-环烷基、-ch2-环丁基或-ch2-环戊基；或r2意指饱和或不饱和的未取代的3-12元杂环烷基部分；其中所述3-12元杂环烷基部分通过未取代的-ch2-连接；优选-ch2-氧杂环丁烷基或-ch2-四氢呋喃基。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，r3意指-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的。优选地，r3意指-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被-och3单取代。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，r3意指6-14元芳基部分，所述6-14元芳基部分是未取代、单取代或多取代的，其任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代的-c1-c6-亚烷基-连接。在一个优选的实施方案中，r3意指-苯基，所述-苯基是未取代、单取代或多取代的。更优选地，r3意指-苯基，所述-苯基是未取代的，被-f、-cl、-ch3、-cf3、-oh、-och3、-ocf3或-och2och3，优选-f单取代或二取代。在另一个优选的实施方案中，r3意指未取代、单取代或多取代的-苄基。更优选地，r3意指-苄基，所述-苄基是未取代的，被-f、-cl、-ch3、-cf3、-oh、-och3、-ocf3或-och2och3，优选-f单取代或二取代。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，r3意指未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分。优选地，r3意指在各种情况下未取代的、单取代或多取代的-噻吩基或-吡啶基。更优选地，r3意指在各种情况下未取代的或被-f、-cl或-ch3单取代的-噻吩基、-吡啶基、-咪唑基或苯并咪唑基。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，r4意指-h。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，r4意指直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的-c1-c6-烷基。优选地，r4意指-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-cf3、-oh、-o-c1-c4-烷基、-ocf3、-o-(ch2ch2-o)1-30-h、-o-(ch2ch2-o)1-30-ch3、-oc(＝o)c1-c4-烷基、-c(＝o)c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c4-烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhc1-c4-烷基、-c(＝o)nhc1-c4-亚烷基-cn、-c(＝o)nhc1-c4-亚烷基-o-c1-c4-烷基、-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2、-s(＝o)c1-c4-烷基和-s(＝o)2c1-c4-烷基的取代基单取代；或被-c(＝o)nr21r22单取代，其中r21和r22与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(ch2)3-6-、-(ch2)2-o-(ch2)2-或-(ch2)2-nrb-(ch2)2-，其中rb意指-h或-c1-c6-烷基；或被-c(＝o)nh-3-12元环烷基单取代，所述-c(＝o)nh-3-12元环烷基是饱和或不饱和的，未取代的或被-f、-cl、-br、-i、-cn或-oh单取代；或被-c(＝o)nh-3-12元杂环烷基取代，所述-c(＝o)nh-3-12元杂环烷基是饱和或不饱和，未取代的或被-f、-cl、-br、-i、-cn或-oh单取代。更优选地，r4意指-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被-o-c1-c4-烷基或-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2单取代。
在根据本发明的化合物的又一个优选的实施方案中，r4意指饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分；其中所述3-12元环烷基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接。优选地，r4意指饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分；其中所述3-12元环烷基部分通过-ch2-或-ch2ch2-连接。更优选地，r4意指3-12元环烷基部分，所述3-12元环烷基部分是饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-c1-c4-烷基、-o-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c4-烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhc1-c4-烷基、-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2、-s(＝o)c1-c4-烷基和-s(＝o)2c1-c4-烷基的取代基取代；其中所述3-12元环烷基部分通过-ch2-或-ch2ch2-连接。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，r4意指3-12元杂环烷基部分，所述3-12元杂环烷基部分是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接。优选地，r4意指饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分；其中所述3-12元杂环烷基部分通过-ch2-或-ch2ch2-连接。更优选地，r4意指-氧杂环丁烷基、-四氢呋喃基或-四氢吡喃基，在每种情况下，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-c1-c4-烷基、-o-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c4-烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhc1-c4-烷基、-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2、-s(＝o)c1-c4-烷基和-s(＝o)2c1-c4-烷基的取代基取代；其中所述-氧杂环丁烷基、-四氢呋喃基或-四氢吡喃基通过-ch2-或-ch2ch2-连接。
在根据本发明的化合物的又一个优选的实施方案中，r4意指未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分，其中所述6-14元芳基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接。优选地，r4意指未取代、单取代或多取代的-苯基；其中所述-苯基通过-ch2-或-ch2ch2-连接。更优选地，r4意指-苯基，所述-苯基是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-c1-c4-烷基、-o-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c4-烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhc1-c4-烷基、-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2、-s(＝o)c1-c4-烷基和-s(＝o)2c1-c4-烷基的取代基取代；其中所述-苯基通过-ch2-或-ch2ch2-连接。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，r4意指未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分；其中所述5-14元杂芳基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接。优选地，r4意指未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分；其中所述-苯基通过-ch2-或-ch2ch2-连接。更优选地，r4意指-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基或-吡唑啉基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-c1-c4-烷基、-o-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c4-烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhc1-c4-烷基、-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2、-s(＝o)c1-c4-烷基和-s(＝o)2c1-c4-烷基的取代基取代；其中所述-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基或-吡唑啉基通过-ch2-或-ch2ch2-连接。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，r5意指-h。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，r5意指直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的-c1-c6-烷基。优选地，r5意指-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基是直链或支链的，饱和的，未取代、单取代或多取代的。更优选地，r5意指-c1-c6-烷基，其是直链或支链的，饱和的，未取代的或被选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-o-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c4-烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhc1-c4-烷基、-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2、-s(＝o)c1-c4-烷基、-s(＝o)2c1-c4-烷基、-c(＝o)-c3-12杂环烷基、-nh-c(＝o)-c1-c4-烷基、-n(c1-c4-烷基)2和nh-s(＝o)2-c1-c4-烷基的取代基单取代。
在根据本发明的化合物的又一个优选的实施方案中，r5意指饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分；其中所述3-12元环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接。优选地，r5意指饱和的未取代、单取代或多取代的3-6元环烷基部分，其中所述3-12元环烷基部分任选通过直链或支链的饱和的未取代的-c1-c6-亚烷基-连接；更优选地，-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基，它们是未取代的或被-f、-oh、-cn或-c1-c4-烷基单取代，其中所述-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基任选通过-ch2-或-ch2ch2-连接。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，r5意指3-12元杂环烷基部分，所述3-12元杂环烷基部分是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接。优选地，r5意指4-6元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的。更优选地，r5意指未取代的-杂环丁基或-四氢-2h-硫代吡喃二氧化物。
在根据本发明的化合物的又一个优选的实施方案中，r5意指未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分；其中所述5-14元杂芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接。优选地，r5意指未取代、单取代或多取代的5-6元杂芳基部分；其中所述5-6元杂芳基部分任选通过-ch2-连接。更优选地，r5意指5-6元杂芳基部分，所述5-6元杂芳基部分是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-c1-c4-烷基、-o-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c4-烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhc1-c4-烷基、-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2、-s(＝o)c1-c4-烷基、-s(＝o)2c1-c4-烷基和-s-c1-c4-烷基的取代基取代；其中所述5-6元杂芳基部分任选通过-ch2-连接。更优选地，r5意指-噁唑基、-异噁唑基、-吡唑基、-吡啶基、-哒嗪基、-吡嗪基、-噻唑基、-噻二唑基、-咪唑基或-嘧啶基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、br、-i、-cn、-oh、-c1-c4-烷基、-o-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c4-烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhc1-c4-烷基、-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2、s(＝o)c1-c4-烷基、-s(＝o)2c1-c4-烷基和-s-c1-c4-烷基的取代基取代；其中所述-噁唑基、-异噁唑基、-吡唑基、-吡啶基、-哒嗪基、-吡嗪基、-噻唑基、-噻二唑基、-咪唑基或-嘧啶基任选通过-ch2-连接。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，r5意指未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分，其中所述6-14元芳基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-亚烷基-连接。优选地，r5意指-苯基，所述-苯基是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-c1-c4-烷基、-o-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c4-烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhc1-c4-烷基、-c(＝o)n(c1-c4-烷基)2、-s(＝o)c1-c4-烷基、-s(＝o)2c1-c4-烷基和-s-c1-c4-烷基的取代基取代；其中所述-苯基任选通过-ch2-连接。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，x意指nr6，并且r5和r6与它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分。优选地，x意指nr6，并且r5和r6与它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的5-6元杂环烷基部分。更优选地，x意指nr6，并且r5和r6与它们连接的氮原子一起形成-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-硫代吗啉基、-硫代吗啉基二氧化物或-(甲基磺酰基)哌嗪基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自＝o、-oh、-ch2-oh和-c(＝o)nh2的取代基取代，其中所述-吡咯烷基、-哌啶基、哌嗪基、-吗啉基、-硫代吗啉基、-硫代吗啉基二氧化物或-(甲基磺酰基)哌嗪基任选与未取代的咪唑部分缩合。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，r5意指
-h；
-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基为直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-o-ch3、-o-(ch2-ch2-o)1-10-h、-o-(ch2ch2-o)1-10-ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-oh、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、未取代的-c(＝o)-吗啉基、-nh-c(＝o)-ch3、-n(ch3)2和nh-s(＝o)2-ch3取代；
-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基，它们是未取代的或被-f、-oh、-cn或-ch3单取代，其中所述-环丙基、-环丁基、环戊基或环己基任选通过-ch2-或-ch2ch2-连接；
-杂环丁基、-杂环戊基或-杂环己基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-o-ch3、-o-(ch2-ch2-o)1-10-h、-o-(ch2ch2-o)1-10-ch3、-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、＝o、-oh、-sch3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、未取代的-c(＝o)-吗啉基、-nh-c(＝o)-ch3、-n(ch3)2和nh-s(＝o)2-ch3取代；其中所述-杂环丁基、-杂环戊基或-杂环己基任选通过-ch2-或-ch2ch2-连接；
-噁唑基、-异噁唑基、-吡唑基、-吡啶基、-哒嗪基、-吡嗪基、-噻唑基、-噻二唑基、-咪唑基、-嘧啶基或5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、br、-i、-cn、-oh、-ch3、-o-ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3和-s-ch3的取代基取代，其中所述-噁唑基、-异噁唑基、-吡唑基、-吡啶基、-哒嗪基、-吡嗪基、-噻唑基、-噻二唑基、-咪唑基、-嘧啶基或5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪任选通过-ch2-连接；或
-苯基，所述-苯基是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、br、-i、-cn、-oh、-ch3、-o-ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3和-s-ch3的取代基取代，其中所述-苯基任选通过-ch2-连接；
如果x意指nr6，则r6意指-h或-ch3；
或者，如果x意指nr6，则r5和r6与它们连接的氮原子一起形成-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-硫代吗啉基、-硫代吗啉基二氧化物或-(甲基磺酰基)哌嗪基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自＝o、-oh、-ch2-oh、-c(＝o)nh2和-s(＝o)2ch3的取代基取代，其中所述-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-硫代吗啉基、-硫代吗啉基二氧化物或-(甲基磺酰基)哌嗪基任选与未取代的咪唑部分缩合。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，x意指nr6并且r6意指-h或直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-c1-c6-烷基。优选地，r6意指-h或-ch3。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(ii-a)至(viii-c)中任一个的结构：
其中，在每种情况下
r1、r2、r3、r4、r5、r6和x如上所定义，
rc意指-h、-oh、-f、-cn或-c1-c4-烷基；
rd意指-h或-f；
或其生理上可接受的盐。
优选地，由r5、x、r9和r10表示的根据通式(i)的化合物的亚结构，即
或上述通式(ii-a)至(viii-c)中任一个的相应亚结构优选具有选自下列的含义：
在根据本发明的化合物的一个特别优选的实施方案中，
r1意指-h或-ch3；
r2意指-ch3、-ch2ch3或-ch2-c(h)(ch3)2；
r3意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，在每种情况下其是未取代的或被-f单取代；
r4意指
-h；
-c1-c6-烷基，其是直链或支链的，饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、＝o、-n(ch3)2和-o-ch3的取代基取代；或
-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基，它们是未取代的或被-f、-oh、-cn或-ch3-单取代，其中所述-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基通过-ch2-或-ch2ch2-连接；
-氧杂环丁烷基，其是未取代的或被-f、-oh、-cn或-ch3单取代，其中所述-氧杂环丁烷基通过-ch2-或-ch2ch2-连接；
x意指-o-或-nr6-；
r5意指
-h；
-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基为直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-o-ch3、-o-(ch2-ch2-o)1-10-h、-o-(ch2ch2-o)1-10-ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-oh、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、未取代的-c(＝o)-吗啉基、-nh-c(＝o)-ch3、-n(ch3)2和nh-s(＝o)2-ch3取代；
-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基，它们是未取代的或被-f、-oh、-cn或-ch3单取代，其中所述-环丙基、-环丁基、环戊基或环己基任选通过-ch2-或-ch2ch2-连接；
-杂环丁基、-杂环戊基或-杂环己基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-o-ch3、-o-(ch2-ch2-o)1-10-h、-o-(ch2ch2-o)1-10-ch3、-c1-c4-烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、＝o、-oh、-sch3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、未取代的-c(＝o)-吗啉基、-nh-c(＝o)-ch3、-n(ch3)2和nh-s(＝o)2-ch3取代；其中所述-杂环丁基、-杂环戊基或-杂环己基任选通过-ch2-或-ch2ch2-连接；
-噁唑基、-异噁唑基、-吡唑基、-吡啶基、-哒嗪基、-吡嗪基、-噻唑基、-噻二唑基、-咪唑基、-嘧啶基或5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、br、-i、-cn、-oh、-ch3、-o-ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3和-s-ch3的取代基取代，其中所述-噁唑基、-异噁唑基、-吡唑基、-吡啶基、-哒嗪基、-吡嗪基、-噻唑基、-噻二唑基、-咪唑基、-嘧啶基或5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪任选通过-ch2-连接；或
-苯基，所述-苯基是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、br、-i、-cn、-oh、-ch3、-o-ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3和-s-ch3的取代基取代，其中所述-苯基任选通过-ch2-连接；
如果x意指nr6，则r6意指-h或-ch3；
或者如果x意指nr6，则r5和r6与它们连接的氮原子一起形成-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-硫代吗啉基、-硫代吗啉基二氧化物或-(甲基磺酰基)哌嗪基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自＝o、-oh、-ch2-oh、-c(＝o)nh2和-s(＝o)2ch3的取代基取代，其中所述-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-硫代吗啉基、-硫代吗啉基二氧化物或-(甲基磺酰基)哌嗪基任选与未取代的咪唑部分缩合；并且
r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19和r20意指-h。
在根据本发明的化合物的一个特别优选的实施方案中，
r1意指-h或-ch3；并且/或者
r2意指-ch3、-ch2ch3或-ch2-c(h)(ch3)2；并且/或者
r3意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，在每种情况下其是未取代的；优选地，r3意指未取代的苯基；并且/或者
r4意指
-h；
-c1-c6-烷基，其是直链或支链的，饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、＝o、-n(ch3)2和-o-ch3的取代基取代；或
-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基，它们是未取代的或被-f、-oh、-cn或-ch3单取代，其中所述-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基通过-ch2-或-ch2ch2-连接；优选地，r4意指未取代或被-oh单取代的-环丁基，其中所述-环丁基通过-ch2-连接；并且/或者
x意指-o-或-nr6-；并且/或者
r5意指
-h；
-c1-c6-烷基，所述-c1-c6-烷基为直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-o-ch3、-o-(ch2-ch2-o)1-10-h、-o-(ch2ch2-o)1-10-ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-oh、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、未取代的-c(＝o)-吗啉基、-nh-c(＝o)-ch3、-n(ch3)2和nh-s(＝o)2-ch3取代；优选地，r5意指直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被-oh单取代的-c1-c6-烷基；
-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基，它们是未取代的或被-f、-oh、-cn或-ch3单取代，其中所述-环丙基、-环丁基、环戊基或环己基任选通过-ch2-或-ch2ch2-连接；
-杂环丁基、-四氢-2h-硫代吡喃二氧化物、-ch2-杂环丁基或-ch2-四氢-2h-硫代吡喃二氧化物，在每种情况下其是未取代的；
-噁唑基、-异噁唑基、-吡唑基、-吡啶基、-哒嗪基、-吡嗪基、-噻唑基、-噻二唑基、-咪唑基或-嘧啶基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、br、-i、-cn、-oh、-ch3、-o-ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3和-s-ch3的取代基取代，其中所述-噁唑基、-异噁唑基、-吡唑基、-吡啶基、-哒嗪基、-吡嗪基、-噻唑基、-噻二唑基、-咪唑基或-嘧啶基任选通过-ch2-连接；优选地，r5意指未取代的-吡啶基；或
-苯基，所述-苯基是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-f、-cl、br、-i、-cn、-oh、-ch3、-o-ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3和-s-ch3的取代基取代，其中所述-苯基任选通过-ch2-连接；并且/或者
如果x意指nr6，则r6意指-h或-ch3；
或者，如果x意指nr6，则r5和r6与它们连接的氮原子一起形成-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-硫代吗啉基、-硫代吗啉基二氧化物或-(甲基磺酰基)哌嗪基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自＝o、-oh、-ch2-oh和-c(＝o)nh2的取代基取代，其中所述-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-硫代吗啉基、-硫代吗啉基二氧化物或-(甲基磺酰基)哌嗪基任选与未取代的咪唑部分缩合。
r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19和r20意指-h。
优选地，根据本发明的化合物选自由以下化合物组成的组：
及其生理上可接受的盐。
根据本发明，除非另有明确说明，否则“-c1-c4-烷基”、“-c1-c6-烷基”和任何其他烷基残基可以是直链或支链的，饱和或不饱和的。直链饱和烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支链饱和烷基的实例包括但不限于异丙基、仲丁基和叔丁基。直链不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基和炔丙基。
根据本发明，除非另有明确说明，否则“-c1-c4-烷基”、“-c1-c6-烷基”及任何其他烷基残基可以是未取代、单取代或多取代的。取代的烷基的实例包括但不限于-ch2ch2oh、-ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och3、-ch2ch2s(＝o)2ch3、-ch2c(＝o)nh2、-c(ch3)2c(＝o)nh2、-ch2c(ch3)2c(＝o)nh2和-ch2ch2c(＝o)n(ch3)2。
根据本发明，除非另有明确说明，否则“-c1-c6-亚烷基”、“-c1-c4-亚烷基”和任何其他亚烷基残基可以是未取代、单取代或多取代的。饱和亚烷基的实例包括但不限于-ch2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch(ch3)-ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2-、-ch2c(ch3)2-、-ch(ch3)c(ch3)2-、-c(ch3)2ch(ch3)-、c(ch3)2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2-和-c(ch3)2ch2ch2-。不饱和亚烷基的实例包括但不限于-ch＝ch-、-c≡c-、-c(ch3)＝ch-、-ch＝c(ch3)-、-c(ch3)＝c(ch3)-、-ch2ch＝ch-、-ch＝chch2-、-ch＝ch-ch＝ch-和-ch＝ch-c≡c-。
根据本发明，除非另有明确说明，否则“-c1-c6-亚烷基”、“-c1-c4-亚烷基”和任何其他亚烷基残基可以是未取代、单取代或多取代的。取代的-c1-c6-亚烷基-的实例包括但不限于-chf-、-cf2-、-choh-和-c(＝o)-。
根据本发明，部分可以通过-c1-c6-亚烷基-连接，即该部分可以不直接与根据通式(i)的化合物的核心结构键合，而是可以通过-c1-c6-亚烷基-连接基连接至根据通式(i)的化合物的核心结构或其外围。
根据本发明，“3-12元环烷基部分”意指在环中包含3至12个环碳原子但不含杂原子的非芳族单环、二环或三环部分。根据本发明的优选的饱和3-12元环烷基部分的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、茚满和萘烷。根据本发明优选的不饱和3-12元环烷基部分的实例包括但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯、环戊二烯、环己烯、1，3-环己二烯和1，4-环己二烯。在其外围与根据本发明的化合物键合的3-12元环烷基部分可以任选地与饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分缩合。在这些情况下，缩合部分的环原子不包括在3-12元环烷基部分的3至12个环原子中。与3-12元杂环烷基部分缩合的3-12元环烷基部分的实例包括但不限于八氢-1h-吲哚、十氢喹啉、十氢异喹啉、八氢-2h-苯并[b][1，4]噁嗪和十氢喹喔啉，其在每种情况下通过3-12元环烷基部分连接。与6-14元芳基部分缩合的3-12元环烷基部分的实例包括但不限于2，3-二氢-1h-茚和四氢化萘，其在每种情况下通过3-12元环烷基部分连接。与5-14元杂芳基部分缩合的3-12元环烷基部分的实例包括但不限于5，6，7，8-四氢喹啉和5，6，7，8-四氢喹唑啉，其在每种情况下通过3-12元环烷基部分连接。
根据本发明，3-12元环烷基部分可以任选通过-c1-c6-亚烷基-连接，即3-12元环烷基部分可以不直接与根据通式(i)的化合物键合，而是可以通过-c1-c6-亚烷基-连接基与其连接。实例包括但不限于-ch2-环丙基、-ch2-环丁基、-ch2-环戊基、-ch2-环己基、-ch2ch2-环丙基、-ch2ch2-环丁基、-ch2ch2-环戊基和-ch2ch2-环己基。
根据本发明，除非另有明确说明，否则3-12元环烷基部分可以是未取代、单取代或多取代的。取代的3-12元环烷基部分的实例包括但不限于-ch2-1-羟基-环丁基。
根据本发明，“3-12元杂环烷基部分”意指包含3至12个环原子的非芳族单环、二环或三环部分，其中每个环包含彼此独立的1、2、3、4个或更多个杂原子，所述杂原子彼此独立地选自氮、氧和硫，而硫可以被氧化(s(＝o)或(s(＝o)2)，而其余的环原子是碳原子，并且二环或三环系统可以共享一个或多个共同的杂原子。根据本发明的优选的饱和3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、三唑烷、四唑烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、硫杂丙环、硫杂环丁烷、四氢噻吩、二氮杂环庚烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、吗啉、硫代吗啉。根据本发明的优选的不饱和3-12元杂环烷基部分部分的实例包括但不限于噁唑啉、吡唑啉、咪唑啉、异噁唑啉、噻唑啉、异噻唑啉和二氢吡喃。在其外围与根据本发明的化合物键合的3-12元杂环烷基部分可以任选地与饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分缩合。在这些情况下，缩合部分的环原子不包括在3-12元杂环烷基部分的3至12个环原子中。与3-12元环烷基部分缩合的3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于八氢-1h-吲哚、十氢喹啉、十氢异喹啉、八氢-2h-苯并[b][1，4]噁嗪和十氢喹喔啉，其在每种情况下通过3-12元杂环烷基部分连接。与6-14元芳基部分缩合的3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于1，2，3，4-四氢喹啉，其通过3-12元杂环烷基部分连接。与5-14元杂芳基部分缩合的3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，其通过3-12元杂环烷基部分连接。
根据本发明，3-12元杂环烷基部分可以任选通过-c1-c6-亚烷基-连接，即3-12元杂环烷基部分可以不直接与根据通式(i)的化合物键合，而是可以通过-c1-c6-亚烷基连接基与其连接。所述连接基可以连接至3-12元杂环烷基部分的碳环原子或杂环原子。实例包括但不限于-ch2-氧杂环丁烷、-ch2-吡咯烷、-ch2-哌啶、-ch2-吗啉、-ch2ch2-氧杂环丁烷、-ch2ch2-吡咯烷、-ch2ch2-哌啶和-ch2ch2-吗啉。
根据本发明，除非另有明确说明，否则3-12元杂环烷基部分可以是未取代、单取代或多取代的。取代的3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于2-甲酰氨基-n-吡咯烷基-、3，4-二羟基-n-吡咯烷基、3-羟基-n-嘧啶基、3，4-二羟基-n-嘧啶基、3-氧代-n-哌嗪基、-四氢-2h-噻喃基二氧化物和硫代吗啉基二氧化物。
根据本发明，“6-14元芳基部分”意指在环中包含6至14个碳原子但不含杂原子的芳族单环、二环或三环部分。根据本发明的优选的6-14元芳基部分的实例包括但不限于苯、萘、蒽和菲。在其外围与根据本发明的化合物键合的6-14元芳基部分可以任选地与饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分缩合；和/或与饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分缩合。在这些情况下，缩合部分的环原子不包括在6-14元杂环烷基部分的6至14个环碳原子中。与3-12元环烷基部分缩合的6-14元芳基部分的实例包括但不限于2，3-二氢-1h-茚和四氢化萘，其在每种情况下通过6-14元芳基部分连接。与3-12元杂环烷基部分缩合的6-14元芳基部分的实例包括但不限于1，2，3，4-四氢喹啉，其通过6-14元芳基部分连接。与5-14元杂芳基部分缩合的6-14元芳基部分的实例包括但不限于喹啉、异喹啉、吩嗪和吩噁吡(phenoxacine)，其在每种情况下通过6-14元芳基部分连接。
根据本发明，6-14元芳基部分可以任选通过-c1-c6-亚烷基-连接，即6-14元芳基部分可以不直接与根据通式(i)的化合物键合，而是可以通过-c1-c6-亚烷基连接基与其连接。所述连接基可以连接至6-14元芳基部分的碳环原子或杂环原子。实例包括但不限于-ch2-c6h5、-ch2ch2-c6h5和-ch＝ch-c6h5。
根据本发明，除非另有明确说明，否则6-14元芳基部分可以是未取代、单取代或多取代的。取代的6-14元芳基部分的实例包括但不限于2-氟苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基和3-甲氧基苯基。
根据本发明，“5-14元杂芳基部分”意指包含6至14个环原子的芳族单环、二环或三环部分，其中每个环包含彼此独立的1、2、3、4个或更多个杂原子，所述杂原子彼此独立地选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子，并且二环或三环系统可以共享一个或多个共同的杂原子。根据本发明的优选的5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、indolicine、9h-chinolicine、1，8-萘啶、嘌呤、咪唑并[1，2-a]吡嗪和喋啶。在其外围与根据本发明的化合物键合的5-14元杂芳基部分可以任选地与饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分缩合；和/或与饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分缩合。在这些情况下，缩合部分的环原子不包括在6-14元杂环烷基部分的6至14个环碳原子中。与3-12元环烷基部分缩合的5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于5，6，7，8-四氢喹啉和5，6，7，8-四氢喹唑啉，其在每种情况下通过5-14元杂芳基部分连接。与3-12元杂环烷基部分缩合的5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，其通过5-14元杂芳基部分连接。与6-14元芳基部分缩合的5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于喹啉、异喹啉、吩嗪和吩噁吡，其在每种情况下通过5-14元杂芳基部分连接。
根据本发明，5-14元杂芳基部分可以任选通过-c1-c6-亚烷基-连接，即5-14元杂芳基部分可以不直接与根据通式(i)的化合物键合，而是可以通过-c1-c6-亚烷基连接基与其连接。所述连接基可以连接至5-14元杂芳基部分的碳环原子或杂环原子。实例包括但不限于-ch2-噁唑、-ch2-异噁唑、-ch2-咪唑、-ch2-吡啶、-ch2-嘧啶、-ch2-哒嗪、-ch2ch2-噁唑、-ch2ch2-异噁唑、-ch2ch2-咪唑、-ch2ch2-吡啶、-ch2ch2-嘧啶和-ch2ch2-哒嗪。
根据本发明，除非另有明确说明，否则5-14元杂芳基部分可以是未取代、单取代或多取代的。5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、3-甲氧基-6-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、2-甲基磺酰基-5-吡啶基、3-甲基磺酰基-6-吡啶基、3-甲氧基-6-哒嗪基、2-次氨基-5-嘧啶基、4-羟基-2-嘧啶基、4-甲氧基-嘧啶基和2-甲氧基-6-吡嗪基。
优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(i′)的结构：
其中r1至r5、r9至r20和x如上所定义，或其生理上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，如此指定的过量的顺式异构体是至少50％de，更优选至少75％de，还更优选至少90％de，最优选至少95％de，且特别是至少99％de。
优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(ix)的结构
其中
rc意指-h或-oh；
r3意指-苯基或-3-氟苯基；
r5意指-h、-ch3、-ch2ch2oh或-ch2c(＝o)nh2；
r6意指-h或-ch3；
或者r5和r6与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(ch2)5-，其中所述环是未取代的或被一个或两个彼此独立地选自-ch3、-oh、-s(＝o)2ch3和-c(＝o)nh2的取代基取代；
r9和r10彼此独立地意指-h或-ch3；
或其生理上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物以游离碱的形式。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物以生理学可接受的盐的形式。
为了描述的目的，“盐”应理解为其呈现离子形式或带电荷并且与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶合或处于溶液中的任何形式的化合物。该术语也被理解为意指化合物与其他分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用缔合的复合物。优选的盐是生理上可接受的，特别是与阴离子或酸的生理上可接受的盐，或者还有与生理上可接受的酸形成的盐。
与阴离子或酸形成的生理上可接受的盐是所讨论的特定化合物与特别是在人类和/或哺乳动物中使用时生理上可接受的无机酸或有机酸的盐。特定酸的生理上可接受的盐的实例包括但不限于盐酸、硫酸和乙酸的盐。
本发明还包括根据本发明的化合物的同位素异构体，其中该化合物的至少一个原子被不同于天然主要存在的同位素的各自原子的同位素置换，以及这样的化合物的同位素异构体的任何混合物。优选的同位素是2h(氘)、3h(氚)、13c和14c。
根据本发明的某些化合物可用于中枢地或外周地或两者调节来自一种或多种阿片受体(μ、δ、κ、nop/orl-1)的药效动力学响应。药效动力学响应可以归因于刺激(激动)或抑制(拮抗)这一种或多种受体的化合物。根据本发明的某些化合物可以拮抗一种阿片受体，同时又激动一种或多种其他受体。具有激动剂活性的根据本发明的化合物可以是完全激动剂或部分激动剂。
如本文所用，与受体结合并模拟内源性配体的调节作用的化合物被定义为“激动剂”。与受体结合但不产生调节作用，而是阻断配体与受体结合的化合物被定义为“拮抗剂”。
在某些实施方案中，根据本发明的化合物是μ阿片(mop)受体和/或κ阿片(kop)受体和/或δ阿片(dop)受体和/或痛敏肽阿片(nop/orl-1)受体的激动剂。
根据本发明的化合物有效地与mop和/或kop和/或dop和/或nop受体结合。
根据本发明的化合物可以是mop和/或kop和/或dop和/或nop受体的调节剂，因此可以使用/施用根据本发明的化合物以治疗、改善或预防疼痛。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物是一种或多种阿片受体的激动剂。在一些实施方案中，根据本发明的化合物是mop和/或kop和/或dop和/或nop受体的激动剂。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物是一种或多种阿片受体的拮抗剂。在一些实施方案中，根据本发明的化合物是mop和/或kop和/或dop和/或nop受体的拮抗剂。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物具有(i)对nop受体的激动剂活性；和(ii)对一种或多种mop、kop和dop受体的激动剂活性。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物具有(i)对nop受体的激动剂活性；和(ii)对一种或多种mop、kop和dop受体的拮抗剂活性。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物具有(i)对nop受体的拮抗剂活性；和(ii)对一种或多种mop、kop和dop受体的激动剂活性。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物具有(i)对nop受体的拮抗剂活性；和(ii)对一种或多种mop、kop和dop受体的拮抗剂活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对nop受体具有选择性激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对nop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，但对kop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，但对dop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性并且对kop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性并且对dop受体没有显著活性；或者
-对nop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性，对kop受体没有显著活性，并且对dop受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对nop受体以及mop受体具有平衡的激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对nop受体具有激动剂活性，并且对mop受体具有激动剂活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对mop受体具有激动剂活性，并且对kop受体具有激动剂活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对mop受体具有激动剂活性，并且对dop受体具有激动剂活性；
-可以被视为阿片潘激动剂，即对nop受体具有激动剂活性，对mop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，并且对dop受体具有激动剂活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对mop受体具有激动剂活性，但对kop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对mop受体具有激动剂活性，但对dop受体没有显著活性；或者
-对nop受体具有激动剂活性，对mop受体具有激动剂活性，但对kop受体没有显著活性，并且对dop受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对nop受体以及kop受体具有平衡的激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对nop受体具有激动剂活性，并且对kop受体具有激动剂活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，并且对mop受体具有激动剂活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，并且对dop受体具有激动剂活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，但对dop受体没有显著活性；或者
-对nop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性，并且对dop受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对nop受体以及dop受体具有平衡的激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对nop受体具有激动剂活性，并且对dop受体具有激动剂活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对dop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，对dop受体具有激动剂活性，但对kop受体没有显著活性；或者
-对nop受体具有激动剂活性，对dop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性，并且对kop受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对kop受体具有选择性激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对kop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性；
-对kop受体具有激动剂活性，但对nop受体没有显著活性；
-对kop受体具有激动剂活性，但对dop受体没有显著活性；
-对kop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性并且对nop受体没有显著活性；
-对kop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性并且对dop受体没有显著活性；或者
-对kop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性，对nop受体没有显著活性，并且对dop受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对mop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，并且对于dop受体具有拮抗剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对mop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，并且对dop受体具有拮抗剂活性；
-对mop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，对dop受体具有拮抗剂活性，并且对dop受体具有激动剂活性；
-对mop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，对dop受体具有拮抗剂活性，并且对nop受体具有拮抗剂活性；或者
-对mop受体具有激动剂活性，对kop受体具有激动剂活性，对dop受体具有拮抗剂活性，并且对nop受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对nop受体具有选择性激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对nop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，但对kop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，但对dop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性并且对kop受体没有显著活性；
-对nop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性并且对dop受体没有显著活性；或者
-对nop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性，对kop受体没有显著活性，并且对dop受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对nop受体具有选择性拮抗剂活性。在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对nop受体具有拮抗剂活性，但对mop受体没有显著活性；
-对nop受体具有拮抗剂活性，但对kop受体没有显著活性；
-对nop受体具有拮抗剂活性，但对dop受体没有显著活性；
-对nop受体具有拮抗剂活性，但对mop受体没有显著活性并且对kop受体没有显著活性；
-对nop受体具有拮抗剂活性，但对mop受体没有显著活性并且对dop受体没有显著活性；或者
-对nop受体具有拮抗剂活性，但对mop受体没有显著活性，对kop受体没有显著活性，并且对dop受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对nop受体具有拮抗剂活性并且对dop受体具有激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对nop受体具有拮抗剂活性，并且对dop受体具有激动剂活性；
-对nop受体具有拮抗剂活性，对dop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性；
-对nop受体具有拮抗剂活性，对dop受体具有激动剂活性，但对kop受体没有显著活性；或者
-对nop受体具有拮抗剂活性，对dop受体具有激动剂活性，但对mop受体没有显著活性，并且对kop受体没有显著活性。
出于说明书的目的，“没有显著活性”意指给定化合物对该受体处的活性(激动剂/拮抗剂)比其对一种或多种其他阿片受体的活性(激动剂/拮抗剂)低1000倍或更多倍。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物作为药物。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物用于治疗疼痛。本发明的另一方面涉及一种治疗疼痛的方法，其包括向有需要的受试者，优选向人施用疼痛缓解量的根据本发明的化合物。所述疼痛优选为急性或慢性的。所述疼痛优选是伤害性的或神经性的。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物用于治疗神经退行性病症、神经炎性病症、神经精神病症和物质滥用/依赖。本发明的另一方面涉及治疗任一种上述病症、疾病或病况的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据本发明的化合物施用到有需要的受试者，优选人。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其含有生理上可接受的载体和至少一种根据本发明的化合物。
优选地，根据本发明的组合物是固体、液体或糊状的；和/或含有以基于组合物的总重量计0.001重量％至99重量％，优选1.0重量％至70重量％的量的根据本发明的化合物。
根据本发明的药物组合物可以任选地含有合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选的其他活性成分。
合适的生理上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质的实例是填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘结剂。这些物质是本领域技术人员已知的(参见h.p.fiedler，lexikonderhilfsstoffefurpharmazie，kosmetik和angrenzendegebiete，editiocantoraulendoff)。
根据本发明的药物组合物含有以基于药物组合物的总重量计优选0.001重量％至99重量％、更优选0.1重量％至90重量％、还更优选0.5重量％至80重量％、最更优选1.0重量％至70重量％且特别是2.5重量％至60重量％的量的根据本发明的化合物。
根据本发明的药物组合物优选用于全身、局部(topical)或局部(local)施用，优选用于口服施用。
本发明的另一方面涉及一种含有根据本发明的药物组合物的药物剂型。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型每天施用两次，每天施用一次或每天施用频率低于一次。施用优选是全身性的，特别是口服。
根据本发明的药物剂型可以例如作为以注射液、滴剂或果汁形式的液体剂型或作为以颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊剂、膏药/喷雾膏药或气雾剂形式的半固体剂型施用。辅助物质等的选择及其用量取决于施用形式是口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮内、肌肉内、鼻内、口腔、直肠或局部施用，例如施用到皮肤、粘膜或眼睛。
以片剂、糖锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、果汁和糖浆剂形式的药物剂型适用于口服施用，并且溶液剂、混悬剂、易于重新配制的干制剂以及喷雾剂适合肠胃外、局部和吸入施用。以长效制剂、溶解形式或膏药形式的根据本发明的化合物在任选地添加促进渗透穿过皮肤的药剂的情况下是合适的经皮施用制剂。
施用到患者的根据本发明的化合物的量根据患者的体重、施用类型、适应症和疾病的严重程度而变化。通常，施用0.00005mg/kg至50mg/kg，优选0.001mg/kg至10mg/kg的至少一种根据本发明的化合物。
本发明的另一方面涉及一种制备根据本发明的化合物的方法。本领域技术人员原则上已知用于合成根据本发明的化合物的合适方法。
下面描述了优选的合成路线：
根据本发明的化合物可以通过不同的合成途径获得。根据合成途径，制备不同的中间体并随后使其进一步反应。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物的合成经由包括制备根据通式(iiia)的中间体的合成途径进行：
其中r1、r2和r3如上所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物的合成经由包括制备根据通式(iiib)的中间体的合成途径进行：
其中r1、r2和r3如上所定义，并且pg为保护基团。
优选地，所述保护基团是-对甲氧基苄基。因此，在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物的合成经由包括制备根据通式(iiic)的中间体的合成途径进行：
其中r1、r2和r3如上所定义。
如已经指出的那样，在通式(iiic)中，-对甲氧基苄基部分表示可在合成途径过程中裂解的保护基团。
在又一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物的合成经由合成途径进行，所述合成途径包括制备
-根据通式(iiia)和根据通式(iiib)的中间体；或者
-根据通式(iiia)和根据通式(iiic)的中间体；或者
-根据通式(iiib)和根据通式(iiic)的中间体；或者
-根据通式(iiia)、根据通式(iiib)和根据通式(iiic)的中间体。
以下实施例进一步说明本发明，但不应被解释为限制其范围。
实施例
“rt”意指室温(23±7℃)，“m”指示以mol/l表示的浓度，“aq”意指含水，“anhydr.”意指无水；“sat.”意指饱和，“sol.”意指溶液，“conc.”意指浓的。
另外的缩写：
盐水饱和氯化钠水溶液
cc柱色谱法
chex环己烷
dcm二氯甲烷
dipean，n-二异丙基乙胺
dmfn，n-二甲基甲酰胺
edcl1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
et乙基
醚乙醚
ee乙酸乙酯
etoac乙酸乙酯
etoh乙醇
h小时
h2o水
hatuo-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲
lda二异丙基酰胺锂
me甲基
m/z质荷比
meoh甲醇
mecn乙腈
min分钟
ms质谱
nbsn-溴琥珀酰亚胺
net3三乙胺
pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
pe石油醚(60-80℃)
rm反应混合物
rt室温
t3p2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化硫
tbme叔丁基甲基醚
thf四氢呋喃
tfa三氟乙酸
v/v体积/体积
w/w重量/重量
xantphos4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽
所制备的化合物的收率都没有优化。所有温度都没有校正。
未明确描述的所有起始材料都可以商购获得(供应商的细节例如acros、aldrich、bachem、buttpark、enamine、fluka、lancaster、maybridge、merck、sigma、tci、oakwood等可以例如分别在美国圣拉蒙的mdl的
色谱法的溶剂或洗脱液的混合比以v/v指定。
所有中间产物和示例性化合物均通过质谱分析(ms，对于[m+h]+的m/z)分析表征。此外，对所有示例性化合物和选定的中间产物进行1h-nmr和13c光谱法。
关于立体化学的备注
cis是指本文所述的化合物的相对构型，其中两个氮原子如下面的示例性结构中所述绘制在环己烷环的相同面上。可能有两种描述：
trans是指如下化合物，其中两个氮原子如下面的示例性结构中所述在环己烷环的相同面上。可能有两种描述：
中间体的合成
int-799的合成：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：顺-1-((1-(苄氧基)环丁基)甲基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在氩气氛下将naoh(1.42g，35.5mmol)添加到顺-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-794)(3g，7.09mmol)在dmso(90ml)中的溶液中，并将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。添加((1-(溴甲基)环丁氧基)甲基)苯(5.4g，21.3mmol)并在80℃下继续搅拌2天。通过tlc监测反应完成。将反应混合物用水(500ml)稀释并用乙醚(4×300ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(230-400目硅胶；65-70％etoac的石油醚溶液的作为洗脱液)纯化残余物，得到2.5g(59％)顺-1-((1-(苄氧基)环丁基)甲基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.8)。
步骤2：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在0℃下将tfa(12ml)添加到顺-1-((1-(苄氧基)环丁基)甲基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(2.5g，4.18mmol)中，并将所得混合物在70℃下搅拌6小时。通过lcms监测反应完成。减压浓缩反应混合物。向残余物中添加饱和nahco3水溶液(直到ph10)，并且将有机产物用dcm(3×150ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(230-400目硅胶；5％meoh/dcm作为洗脱液)纯化残余物，得到500mg(33％)顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-799)(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.5)。[m+h]+358.2
int-951的合成：顺-1-[(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-环丁烷-1-甲腈
步骤1：1-((顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷甲腈
在0℃下经10分钟将nah(50％，在矿物油中)(2.44g，50.89mmol)分批添加到顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-975)(5g，12.72mmol)在dmf(100ml)中的溶液中。在0℃下经10分钟滴加1-(溴甲基)环丁腈(4.4g，25.44mmol)。使反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水猝灭，并将有机产物用乙酸乙酯(3×200ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩，得到5g(粗制)呈胶状棕色液体状的1-((顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷甲腈。将此物质用于下一步骤而不用进行进一步纯化。
步骤2：1-((顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷羧酰胺
在0℃下将tfa(100ml)添加到1-((顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁腈(5g，10.28mmol)，并将混合物处的反应混合物在室温下搅拌2天。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加饱和nahco3水溶液(直到ph10)，并且将有机产物用二氯甲烷(3×150ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩，得到3.5g(粗制)1-((顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷羧酰胺。将此物质用于下一步骤而不用进行进一步纯化。
步骤3：1-((顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷腈
在室温下将亚硫酰氯(35ml)添加到1-((顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷羧酰胺(3.5g，9.11mmol)，并将所得混合物回流搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加饱和nahco3水溶液(直到ph10)，并且将有机产物用二氯甲烷(3×150ml)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到1.3g(三步后34％)顺-1-[(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-环丁烷-1-甲腈(int-951)。[m+h]+367.2。
int-952的合成：顺-1-(环丁基甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在50℃下向顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-975)(10g，25mmol)在thf(500ml)中的溶液中添加kotbu(7.1g，63mmol)。将反应混合物加热到回流，一次性添加环丁基甲基溴(11.3g，76mmol)，并继续在回流下搅拌12小时。再次添加kotbu(7.1g)和环丁基甲基溴(11.3g)。使反应混合物在回流下再搅拌2小时，然后冷却至室温，用水(150ml)稀释并分层。将水层用etoac(3×300ml)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，然后真空浓缩。使用dcm/meoh(19/1v/v)混合物将残余物通过硅胶塞过滤。将滤液真空浓缩，且将所得固体从热乙醇中重结晶，得到7.8g顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-952)。[m+h]+461.3。
int-953的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-9，12-二氧杂-1，3-二氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮
在室温下向3-(4-甲氧基-苄基)-9，12-二氧杂-1，3-二氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(4g，12.04mmol)在无水dmf(60ml)中的搅拌的溶液中添加nah(1.38g，60％油分散液，36.14mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，滴加溴甲基环丁烷(3ml，26.5mmol)并继续搅拌50小时。tlc分析显示原料完全消耗。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(50ml)猝灭并用etoac(3×200ml)提取。将合并的有机相用na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物经柱色谱法(中性氧化铝，etoac-石油醚(2∶8))纯化，得到1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-9，12-二氧杂-1，3-二氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(2.4g，50％，白色固体)。tlc系统：etoac-石油醚(6∶4)；rf＝0.48。
步骤2：1-环丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，8-二酮
在0℃下向1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-9，12-二氧杂-1，3-二氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(1g，2.5mmol)在meoh(7ml)中的搅拌的溶液中添加10％hcl水溶液(8ml)。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。tlc分析显示原料完全消耗。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(30ml)猝灭并用etoac(3×50ml)提取。将合并的有机相用na2so4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，230-400目，etoac-石油醚(1∶3)→(3∶7))纯化所得残余物，得到1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，8-二酮(650mg，73％，无色粘性油)。tlc系统：etoac-石油醚(6∶4)；rf＝0.40。
步骤3：1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
向n-异丁基-n-甲胺(1.34ml，11.23mmol)和meoh/h2o(8ml，1∶1，v/v)的搅拌的溶液中添加4nhcl水溶液(1.5ml)并将反应混合物在0℃(冰浴)下搅拌10分钟。添加1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，8-二酮(1g，2.80mmol)在meoh(7ml)和kcn(548mg，8.42mmol)中的溶液并将反应混合物在45℃下搅拌20小时。tlc分析显示原料完全消耗。将反应混合物用水(30ml)稀释，用etoac(3×30ml)提取，将合并的有机相用na2so4干燥并减压浓缩，得到1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.3g，粘稠的黄色油)。tlc系统：etoac-石油醚(1∶1)；rf＝0.45。将产物用于下一步骤而不用进行额外纯化。
步骤4：顺-1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将含有1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.3g，2.81mmol)的圆底烧瓶在冰浴(约0℃)中冷却并在0℃-5℃下缓慢添加苯基溴化镁溶液(26ml，约2m的thf溶液)。除去冰浴，并将反应混合物搅拌30分钟，然后用饱和nh4cl水溶液(25ml)稀释并用etoac(4×30ml)提取。将合并的有机相用na2so4干燥并减压浓缩，得到淡黄色粘稠油状物。残余物通过柱色谱法(硅胶，230-400目，洗脱液：etoac-石油醚(15∶85)→(2∶4))纯化，得到顺-1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(135mg，10％，白色固体)。tlc系统：etoac-石油醚(1∶1)；rf＝0.6
步骤5：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将含有顺-1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(130mg，0.25mmol)的圆底烧瓶在冰浴中冷却并在0℃-5℃下缓慢添加tfa/ch2cl2混合物(2.6ml，1∶1，v/v)。将反应混合物升温至室温并搅拌20小时，然后用甲醇nh3(10ml，约10％，在meoh中)猝灭并减压浓缩，得到淡黄色粘稠油状物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，230-400目，洗脱液：meoh-chcl3(1∶99)→(2∶98))纯化两次，得到顺-1-(环丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-953)(65mg，66％，白色固体)。tlc系统：meoh-chcl3(5∶95)；rf＝0.25；[m+h]+384.3
int-958的合成：4-氧代-1-吡啶-2-基-环己烷-1-甲腈
步骤1：5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)环己烷羧酸乙酯
在0℃下，将kotbu(57.0g，508.4mmol)添加到2-(吡啶-2-基)乙腈(50.0g，423.7mmol)和丙烯酸乙酯(89.0g，889.8mmol)在thf(500ml)中的溶液中并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液猝灭并用etoac(2×500ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩，得到68.0g(60％；粗品)的呈棕色液体状的5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)环己烷甲酸乙酯(tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.65)。
步骤2：4-氧代-1-吡啶-2-基-环己烷-1-甲腈
在0℃下将5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)环己烷羧酸乙酯(68.0g，250.0mmol)的溶液添加到浓盐酸和冰醋酸(170ml/510ml)的混合物中。将反应混合物加热至100℃，保持16小时。所有挥发物都在减压下蒸发。将残余物用饱和nahco3水溶液稀释并用乙酸乙酯(3×300ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，并减压浓缩，得到44.0g(88％)的呈棕色固体状的4-氧代-1-吡啶-2-基-环己烷-1-甲腈int-958(tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.45)。[m+h]+201.1
int-961的合成：4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基-环己烷-1-酮
步骤1：8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
使用迪安斯脱克装置将4-氧代-1-吡啶-2-基-环己烷-1-甲腈(int-958)(44.0g，220.0mmol)、乙二醇(27.0g，440.0mmol)和ptsa(4.2g，22.0mmol)在甲苯(450ml)中的溶液加热到120℃，保持16小时。所有挥发物都在减压下蒸发。将残余物用饱和nahco3水溶液稀释并用乙酸乙酯(3×300ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩，得到45.0g(85％)的呈浅棕色固体状的8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈，(tlc系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.55)。
步骤2：8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺
在0℃下将碳酸钾(50.0g，368.84mmol)和30％h2o2水溶液(210.0ml，1844.2mmol)添加到8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(45.0g，184.42mmol)在dmso(450ml)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水(1.5l)稀释并搅拌1小时。将沉淀的固体通过过滤分离，用水、石油醚洗涤并减压干燥，得到32.0g(66％)的呈白色固体状的8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺。(tlc系统：10％meoh的dcm溶液，rf：0.35)。
步骤3：8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯
将8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺(25.0g，95.41mmol)、次氯酸钠(5重量％水溶液，700ml，477.09mmol)和kf-al2o3(125.0g)在甲醇(500ml)中的混合物加热到80℃，保持16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将固体残余物用甲醇洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(3×500ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩，得到18.0g(66％)的呈浅棕色固体状的8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯。(tlc系统：5％meoh的dcm溶液，rf：0.52。)
步骤4：8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺
将8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯(18.0g，61.64mmol)在10重量％naoh水溶液(200ml)中的悬浮液加热至100℃，保持24小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将固体残余物用水洗涤并将合并的滤液用etoac(4×200ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩，得到12.5g(88％)的呈浅棕色半固体状的8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺。(tlc系统：5％meoh的dcm溶液，rf：0.22)。
步骤5：4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基-环己烷-1-酮
在0℃下将氰基硼氢化钠(13.7g，0.213mol)分批添加到8-(吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(12.5g，53.418mmol)和35重量％的甲醛水溶液(45ml，0.534mol)在乙腈(130ml)中的溶液中。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液猝灭并减压浓缩。将残余物溶解于水中并用etoac(3×200ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩，得到10.5g(72％)的呈浅棕色固体状的4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基-环己烷-1-酮(int-961)。(tlc系统：5％meoh的dcm溶液，rf：0.32)。[m+h]+219.1
int-965的合成：4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷-1-酮
步骤1：8-(二甲基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
在室温下在氩气氛下将二甲胺盐酸盐(52g，0.645mol)添加到1，4-二氧杂螺-[4.5]-癸烷-8-酮(35g，0.224mmol)在meoh(35ml)中的溶液中。将该溶液搅拌10分钟并顺序地添加40重量％二甲胺水溶液(280ml，2.5mol)和kcn(32g，0.492mol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后用水(100ml)稀释并用etoac(2×200ml)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩，得到44g的呈白色固体状的8-(二甲基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]-癸烷-8-甲腈(93％)。
步骤2：n，n-二甲基-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺
在-10℃下在氩气氛下将在thf(350ml)中的8-(二甲基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(35g，0.167mol)滴加到3m苯基溴化镁的乙醚溶液(556ml，1.67mol)。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时。通过tlc监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(1l)稀释中并用etoac(2×600ml)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩，得到60g的呈液体状的n，n-二甲基-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]-癸-8-胺。
步骤3：4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮
将n，n-二甲基-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(32g，0.123mol)在6nhcl水溶液(320ml)中的溶液在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。通过tlc监测反应完成。用dcm(2×150ml)提取反应混合物。用固体naoh将水层碱化至ph10，并用乙酸乙酯(2×200ml)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩。固体残余物用己烷洗涤并真空干燥，得到7g呈棕色固体状的4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷-1-酮(int-965)(25％，经过2个步骤)。[m+h]+218.1
int-966的合成：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二酮
步骤1：9，12-二氧杂-2，4-二氮杂螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1，3-二酮
在室温下在氩气氛下将kcn(93.8g，1441.6mmol)和(nh4)2co3(271.8g，1729.9mmol)添加到1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(150g，961mmol)在meoh∶h2o(1∶1v/v)(1.92l)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。通过tlc监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，滤出沉淀的固体并真空干燥，得到120g(55％)9，12-二氧杂-2，4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1，3-二酮。滤液用dcm(2×1.5l)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩，得到另外30g(14％)的9，12-二氧杂-2，4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1，3-二酮(tlc系统：10％甲醇的dcm溶液；rf：0.4)。
步骤2：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9，12-二氧杂-2，4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1，3-二酮
在氩气氛下将cs2co3(258.7g，796.1mmol)添加到73a(150g，663.4mmol)在mecn(1.5l)中的溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。添加对甲氧基苄基溴(96ml，663.4mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌48小时。通过tlc监测反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(1.0l)猝灭，并且将有机产物用etoac(2×1.5l)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩。将残余物用乙醚和戊烷洗涤并减压干燥，得到151g(65％)的呈灰白色固体状的2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9，12-二氧杂-2，4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1，3-二酮(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.6)。
步骤3：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9，12-二氧杂-2，4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮
在0℃下在氩气氛下将alcl3(144.3g，1082.6mmol)添加到lialh4(2m，在thf中)(433ml，866.10mmol)在thf(4.5l)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下添加2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9，12-二氧杂-2，4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1，3-二酮(150g，433.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，用饱和nahco3水溶液(500ml)猝灭并通过硅藻土垫过滤。滤液用etoac(2×2.0l)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩，得到120g(84％)呈灰白色固体状的2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9，12-二氧杂-2，4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮。(tlc系统：10％meoh的dcm溶液，rf：0.5)。
步骤4：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二酮
在0℃下将2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9，12-二氧杂-2，4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮(120g，361.03mmol)在6nhcl水溶液(2.4l)中的溶液搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。通过tlc监测反应完成。用dcm(2×2.0l)提取反应混合物。用50％naoh水溶液将水层碱化至ph10，然后用dcm(2×2.0l)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。将固体残余物用己烷洗涤并真空干燥，得到90g呈灰白色固体状的3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二酮(int-966)(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.4)[m+h]+289.11。
int-971的合成：顺-1-(环丁基甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-1-异丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
类似于针对int-951步骤1所述的方法，将顺-8-二甲基氨基-8-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-968)转化为顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。
步骤2：顺-1-(环丁基甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在0℃下将tfa(0.2ml)添加到顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(300mg，0.57mmol)于dcm(1.5ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。通过tlc监测反应完成。将反应混合物用饱和nahco3水溶液猝灭并用dcm(3×10ml)提取有机产物。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过制备型tlc(3％meoh的dcm溶液作为流动相)纯化残余物，得到50mg(18％)的呈灰白色固体的顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-971)。(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.20)[m+h]+478.3
int-974的合成：顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
在室温下在氩气氛下将二甲胺盐酸盐(76.4g，936.4mmol)添加到3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二酮(int-966)(90g，312.13mmol)在meoh(180ml)中的溶液中。将该溶液搅拌15分钟并顺序地添加40重量％二甲胺水溶液(780ml)和kcn(48.76g，749.11mmol)。将反应混合物搅拌48小时，并通过nmr监测反应完成。反应混合物用水(1.0l)稀释，且将有机产物用乙酸乙酯(2×2.0l)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩，得到90g(85％)的呈灰白色固体状的8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(tlc系统：tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.35，0.30)。
步骤2：顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在0℃下在氩气氛下将3-氟苯基溴化镁(1m，在thf中)(220ml，219.17mmol)滴加到8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(15g，43.83mmol)在thf(300ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(200ml)猝灭中，并将有机产物用etoac(2×200ml)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩。该反应分4批(15g×2和5g×2)进行并且将批次合并以进行纯化。粗产物的纯化通过硅胶(230-400目)快速柱色谱法(2次)(0-20％甲醇的dcm溶液)洗脱液，随后用戊烷洗涤来进行，得到5.6g(11％)的呈灰白色固体状的顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-974)。(tlc系统：在氨存在下的5％meoh的dcm溶液；rf：0.1)。[m+h]+412.2
int-975的合成：顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在氩气氛下将kotbu(1m，在thf中)(29.30ml，29.30mmol)添加到顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮int-976(8.0g，29.30mmol)在thf(160ml)中的溶液中并将反应混合物搅拌30分钟。添加4-甲氧基苄基溴(4.23ml，29.30mmol)并在室温下继续搅拌4小时。通过tlc监测反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(150ml)稀释并将有机产物用etoac(2×150ml)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩。该反应分两批进行(8g×2)并将批次合并以进行纯化。通过硅胶快速柱色谱法(0-10％甲醇的dcm溶液)纯化粗产物，随后用戊烷洗涤，得到11g(47％)的呈白色固体状的顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-975)。[m+h]+394.2
int-976的合成：顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮
在室温下在氩气氛下，在密封管中将4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷-1-酮(int-965)(2g，9.22mmol)悬浮于40mletoh/h2o(1∶1v/v)中。添加(nh4)2co3(3.62g，23.04mmol)和kcn(0.6g，9.22mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并用冰水稀释并通过玻璃过滤器过滤。将固体残余物减压干燥，得到呈灰白色结晶固体状的8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮(1.8g，86％)(tlc：80％etoac的己烷溶液；rf：0.25)。
步骤2：8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-酮
在0℃下在氩气氛下将lialh4(2m，在thf中)(70ml，139.4mmol)添加到8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮(10g，34.8mmol)在thf/et2o(2∶1v/v)(400ml)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。通过tlc监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，用饱和na2so4溶液(100ml)猝灭并通过硅藻土垫过滤。将滤液用无水na2so4干燥并真空浓缩，得到5.7g(59％)的呈灰白色固体状的8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-酮。(tlc系统：10％meoh的dcm溶液，rf：0.3)。
步骤3：顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
顺-和反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2-酮的混合物(8g，29.30mmol)通过制备型手性sfc(管柱：chiralcelas-h，60％co2，40％(0.5％dea的meoh溶液))纯化，得到5g呈白色固体状的顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-976)。[m+h]+274.2。
int-977的合成：顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-乙酸；2，2，2-三氟乙酸盐
步骤1：顺-2-[8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-乙酸叔丁酯
将顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-975)(5.0g，12.7mmol)在thf(18ml)中的溶液冷却至0℃，并用lda溶液(2m，在thf/庚烷/乙醚中，25.4ml，50.8mmol)处理。经30分钟使得到的混合物升温至室温。然后将该溶液再次冷却至0℃并添加溴乙酸叔丁酯(5.63ml，38.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水猝灭并用dcm(3×)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物提供顺-2-[8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯(4.4g)。
步骤2：顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
将顺-2-[8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-乙酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)溶解于tfa(5ml)中并加热到回流过夜。冷却至室温之后，真空除去所有挥发物。将残余物溶于thf(1ml)中，并滴加到乙醚(20ml)中。滤出所得沉淀物，并减压干燥，得到呈白色固体状的顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-乙酸；2，2，2-三氟乙酸盐(int-977)(119mg)。[m+h]+332.2
int-978的合成：顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-n，n-二甲基-乙酰胺
将顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-乙酸(int-977)三氟乙酸盐(119mg，0.35mmol)溶解于dcm(5ml)中。顺序地添加三乙胺(0.21ml，1.6mmol)、二甲胺(0.54ml，1.1mmol)和t3p(0.63ml，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1mna2co3水溶液(5ml)稀释。将水层用dcm(3×5ml)提取，将合并的有机层用na2so4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-n，n-二甲基-乙酰胺(int-978)(39mg)。[m+h]+359.2
int-982的合成：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基环丁基)甲基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将naoh(2.85g，71.2mmol)在dmso(25ml)中的溶液在室温下搅拌10分钟。添加顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-975)(7.00g，17.8mmol)，并继续搅拌15分钟。在0℃下添加1-(溴-甲基)-1-甲基-环丁烷(8.7g，53.4mmol)。将反应混合物加热至60℃，保持16小时。冷却至室温之后，添加水(100ml)并将混合物用dcm(3×150ml)提取。将合并的有机层用水(70ml)、盐水(100ml)洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，提供呈浅黄色固体状的顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基环丁基)甲基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(6.5g)。
步骤2：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
向顺-8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(6.66g，14.0mmol)在dcm(65ml)中的溶液中添加tfa(65ml)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物吸收于dcm(100ml)和水(60ml)中并用2mnaoh水溶液碱化至ph10。将有机层分离并用盐水(40ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物从etoac中结晶提供呈灰白色固体状的顺-8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-982)(3.41g)。[m+h]+356.3
int-984的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-1-异丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
类似于针对int-951步骤1所述的方法，将顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-975)转化为顺-8-(二甲基氨基)-1-异丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。
步骤2：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
类似于针对int-982步骤2所述的方法，将顺-8-(二甲基氨基)-1-异丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮转化为顺-1-(环丁基甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-984)。
int-986的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将n-碘代琥珀酰亚胺(3.11g，13.92mmol)添加到顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[苯基-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-950)(4g，9.28mmol)在乙腈和thf的混合物(1∶1v/v，80ml)中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用2nnaoh水溶液碱化至ph为约10，并将有机产物用dcm(3×10ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并真空浓缩。在室温下将残余物与10重量％的柠檬酸水溶液(5ml)和dcm(10ml)的混合物一起剧烈搅拌10分钟。将反应混合物用5nnaoh水溶液碱化至ph为约10并用dcm(3×10ml)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩，得到3.5g(粗制)的呈半固体状的顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.60)。
步骤2：顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将氰基硼氢化钠(1.56g，25.17mmol，3当量)添加到顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(3.5g，8.39mmol)、乙醛(738mg，16.78mmol，2当量)和乙酸(0.5ml)在甲醇(20ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时，接着用饱和nahco3水溶液猝灭，并且将有机产物用dcm(3×50ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并真空浓缩。通过硅胶(230-400目)(20-25％乙酸乙酯的石油醚溶液)快速柱色谱法纯化残余物，得到2.3g(62％)的呈固体状的顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。(tlc系统：50％etoac的石油醚溶液；rf：0.65)。
步骤3：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-986)
在-78℃下将金属钠(1.18g，51.68mmol，10当量)添加到液氨(约25ml)中。在-78℃下搅拌所得混合物10分钟。在-78℃下添加顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(2.3g，5.16mmol)在thf(25ml)中的溶液。搅拌反应混合物15分钟，然后用饱和nh4cl水溶液猝灭，升温至室温并搅拌1小时。将有机产物用dcm(3×50ml)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并减压浓缩，得到1.30g(72％)的呈灰白色固体状的顺-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-986)。(tlc系统：10％meoh的dcm溶液，rf：0.15)。[m+h]+356.3
int-987的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
类似于对于int-982步骤2所述的方法，将顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-952)转化为顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-987)。
int-988的合成：顺-8-(二甲基氨基)-1-(2-(1-甲氧基环丁基)乙基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-1-[2-(1-甲氧基环丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
将氢氧化钠(78.06mg，4.0当量)悬浮于dmso(3.5ml)中，搅拌10分钟，添加8-(二甲基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-975)(192.0mg，1.0当量)，将反应混合物搅拌5分钟，然后添加4-甲基苯磺酸2-(1-甲氧基环丁基)乙酯(416.2mg，3.0当量)在dmso(1.5ml)中的溶液。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭并用dcm(3×20ml)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液dcm/etoh98/2至96/4)纯化残余物(283mg黄色油状物)，得到8-(二甲基氨基)-1-[2-(1-甲氧基环丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮163mg(66％)。
步骤2：顺-8-(二甲基氨基)-1-(2-(1-甲氧基环丁基)乙基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-988)
类似于针对int-982步骤2所述的方法制备顺-8-(二甲基氨基)-1-[2-(1-甲氧基环丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮转化为顺-8-(二甲基氨基)-1-[2-(1-甲氧基环丁基)乙基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-988)。质量：m/z386.3(m+h)+。
int-992的合成：顺-2-[8-二甲基氨基-1-(2-甲基-丙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸
在室温下将顺-8-二甲基氨基-1-(2-甲基-丙基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-241)(0.9g，2.73mmol)添加到nah(60重量％，在矿物质油中，1.64g，41.03mmol)在dmf(20ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃，并滴加2-溴乙酸乙酯(4.56g，27.35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2天。通过tlc监测反应完成。反应混合物用水猝灭并减压浓缩。残余物用少量水稀释并用乙酸酸化。将所得混合物再次减压浓缩。通过使用硅胶快速色谱法使用230-400目(25体积％meoh的dcm溶液)纯化粗产物，得到1.1g呈固体状的顺-2-[8-二甲基氨基-1-(2-甲基-丙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸(int-992)。[m+h]+388.3
int-994的合成：顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸
步骤1：2-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸乙酯
在氩气氛下在0℃下将kotbu(1m，在thf中)(54.90ml，54.95mmol)添加到顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-976)(10g，36.63mmol)在thf(950ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌15分钟。添加溴乙酸乙酯(5.06ml，43.96mmol)在thf(50ml)中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌48小时。通过tlc监测反应完成。减压蒸发溶剂，并通过柱色谱法纯化粗产物，得到两部分的所需产物：部分1：2.2g呈灰白色固体状的2-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸乙酯(根据lcms，纯度为68％)，和部分2：3.2g2-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸乙酯(根据lcms，纯度为32％)以及1.1g未反应的原料。部分1没有经过额外纯化而进一步使用。
步骤2：2-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸
将2-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸乙酯(68％纯度，2.2g，6.128mmol)和粉末状naoh(981mg，24.513mmol)在甲苯(40ml)中的混合物在氩气氛下在80℃下搅拌3小时。通过lcms监测酯水解。减压蒸发甲苯，并通过反相制备型hplc进一步纯化所得粗产物(2.4g)，得到0.93g2-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸。
步骤3：2-(顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸
在氩气氛下在室温下向2-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸(1.5g，4.532mmol)在甲苯(45ml)中的溶液中一次性添加粉末状naoh(725.08mg，18.127mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。减压蒸发甲苯以得到残余物，在氩气氛下将残余物溶解于dmso(45ml)中。将溶液在55℃下搅拌1小时。通过syring泵(流速10ml/h)向反应混合物中滴加1-氧杂螺[2.3]己烷(1.144g，13.596mmol)在dmso(12ml)中的溶液。将反应混合物在55℃下搅拌65小时。通过tcms监测反应进程。真空蒸发dmso。将残余物溶解于水(50ml)中，冷却至0℃，并用乙酸将ph调节至3-4。减压浓缩所得混合物，并通过柱色谱法(用8-10％meoh的dcm溶液洗脱)纯化粗产物，得到750mg(78％)呈灰白色固体状的2-(顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸(int-994)。[m+h]+416.2
int-998的合成：顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸；2，2，2-三氟乙酸盐；
步骤1：顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-[(1-甲基环丁基)甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸叔丁酯
将顺-8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-982)(2.8g，7.9mmol)溶解于thf(110ml)中并将溶液冷却至0℃。滴加在thf/庚烷/乙苯中的二异丙基氨基锂溶液(2m，16ml)。将反应混合物搅拌30分钟，并在相同温度下滴加溴乙酸叔丁酯。将反应混合物真空浓缩，添加水并将所得混合物用dcm(3×250ml)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，真空浓缩并通过快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的顺-2-[8-(二甲基氨基)-1-[(1-甲基环丁基)甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]乙酸叔丁酯(1670mg)。
步骤2：顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸；2，2，2-三氟乙酸盐；
在室温下将顺-2-[8-(二甲基氨基)-1-[(1-甲基环丁基)甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]乙酸叔丁酯(2250mg，4.8mmol)用tfa(18ml)处理。搅拌10分钟后，真空除去所有挥发物。使用超声浴将残余物与乙醚(30ml)一起研磨，将固体残余物减压干燥，得到呈棕色固体状的顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸；2，2，2-三氟-乙酸盐(int-998)(2.2g)。[m+h]+413.3
int-1008的合成：顺-8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1和步骤2：乙基-(8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸盐(int-1004)
将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(25.0g，160.25mmol，1.0当量)和2metnh2的thf溶液(200ml，2.5当量400.64mmol)在etoh(30ml)中的混合物在室温下搅拌48小时。在氩气氛下浓缩反应混合物。将残余物用乙醚(60ml)稀释并在室温下添加到新制备的phli溶液[通过在-30℃下将2.5mn-buli的thf溶液(70.5ml，1.1当量，176.27mmol)添加到溴苯(27.675g，1.1当量，176.275mmol)在乙醚(100ml)中的溶液中并在室温下搅拌1小时来制备]。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃并用饱和nh4cl水溶液(100ml)猝灭。将所得混合物用etoac(2×750ml)提取，将合并的有机提取物用水(3×350ml)、盐水(300ml)洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩。将粗产物溶解于乙基甲基酮(100ml)中并在0℃下添加tmscl(37.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，滤出形成的沉淀物并用丙酮和thf洗涤，得到呈灰白色固体状的乙基-(8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸盐。该反应以2批25g的规模完成，并且对于2个合并的批次给出了收率。收率：18％(17.1g，57.575mmol)。lcms：m/z262.2(m+h)+。
步骤3：4-乙基氨基-4-苯基-环己酮(int-1005)
在0℃下向乙基-(8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸盐(10.1g，34.0mmol，1当量)在水(37.5ml)中的溶液中添加浓hcl(62.5ml)中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下将反应混合物用1nnaoh水溶液碱化至ph约14，并用dcm(2×750ml)提取。将有机层用水(400ml)、盐水(400ml)洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩，得到4-乙基氨基-4-苯基-环己酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。该反应以另一批15.1g规模进行，并且对于2个合并的批次给出了收率。收率：92％(17.0g，78.34mmol)。
步骤4：顺-和反-8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮的混合物(int-1006和int-1007)
向4-乙基氨基-4-苯基-环己酮(17g，78.341mmol，1.0当量)在etoh(250ml)和水(200ml)中的溶液中添加(nh4)2co3(18.8g，195.85mmol，2.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。kcn(5.09g，78.341mmol，1.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀物，用水(250ml)、etoh(300ml)、己烷(200ml)洗涤，并减压干燥，得到呈白色固体状的顺-和反-8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(13.0g，45.29mmol，58％)。收率：58％(13g，45.296mmol)。lc-ms：m/z[m+1]+＝288.2。
步骤5：顺-8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(int-1006)
向8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮的顺式和反式混合物(12g)在meoh/dcm(1∶1v/v，960ml)中的溶液中添加l-酒石酸在meoh(25ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在冰箱中保持16小时。滤出固体物质，将其用meoh/dcm(1∶5，50ml)洗涤，得到呈白色固体状的8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮酒石酸盐(7.5g)。将固体悬浮于饱和nahco3水溶液(ph约8)中，并将所得混合物用25％meoh-dcm(2×800ml)提取。将合并的有机提取物用水(300ml)、盐水(300ml)洗涤并用无水na2so4干燥。减压蒸发溶剂并将残余物与20％dcm-己烷一起研磨，得到呈白色固体状的顺-8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮。该步骤分两批(12g和2.4g)完成，并且对于2个合并的批次给出收率。收率：31.2％(5.0g，17.421mmol)。lc-ms：m/z[m+1]+＝288.0。
步骤6：顺-8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1008)
在0℃下向lialh4(793mg，20.905mmol，3.0当量)在thf(15ml)中的浆液中添加顺-8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(2.0g，6.968mmol，1.0当量)在thf(60ml)中的溶液，并将反应混合物在65℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至0℃，用饱和na2so4水溶液(20ml)猝灭，在室温下搅拌1小时，并通过硅藻土过滤。将硅藻土层用15％meoh-dcm(500ml)洗涤。将合并的滤液用无水na2so4干燥并减压浓缩。将所得粗产物与15％dcm-己烷一起研磨，得到呈白色固体状的顺-8-乙基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1008)(1.6g，5.86mmol，84％)。收率：84％(1.6g，5.86mmol)。lc-ms：m/z[m+h]+＝274.2。
int-1019的合成：顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸盐酸盐
步骤1：顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸叔丁酯
将顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-799)(1.8g，5.042mmol)在thf(40ml)中的溶液冷却至0℃，并添加kotbu(1m，在thf中，5.55ml，5.546mmol)。将所得混合物搅拌10分钟，然后滴加溴乙酸叔丁酯(1.081g，5.546mmol)。除去冰浴，并将反应混合物搅拌2小时，然后用饱和nh4cl水溶液(40ml)猝火并用etoac(2×80ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶100-200目，0-4％meoh的dcm溶液作为洗脱液)纯化粗产物，得到1.7g的呈灰白色固体状的顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸乙酯。
步骤2：顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸盐酸盐
将4nhcl的二噁烷溶液(30ml)添加到顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸叔丁酯(1.7g，3.609mmol)在1，4-二噁烷(10ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩，得到1.5g呈吸湿性固体状的顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸盐酸盐(int-1019)。tlcrf(10％meoh的dcm溶液)＝0.2。lc-ms：m/z[m+h]+＝416.3。
int-1020的合成：顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2，4-二氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸钠
步骤1：顺-2-(8-(二甲基氨基)-2，4-二氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸叔丁酯
向顺-2-(8-(二甲基氨基)-2，4-二氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸叔丁酯(int-1018)(0.5g，1.74mmol)在dmf(11ml)中的悬浮液中分批添加氢化钠(60％，在矿物质油中，70mg，1.74mmol，1当量)。搅拌反应混合物直至氢气放出结束并形成澄清溶液(约40分钟)。添加溴乙酸叔丁酯(257μl，1.74mmol，1当量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，用约40ml水猝灭并搅拌2小时。滤出沉淀物，用水、己烷洗涤，并减压干燥，得到顺-2-(8-(二甲基氨基)-2，4-二氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸叔丁酯(653mg，93％)，其不经额外纯化而进一步使用。lc-ms：m/z[m+h]+＝402.2。
步骤2：顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2，4-二氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸钠(int-1020)
将氢氧化钠(135mg，3.37mmol，4当量)悬浮于二甲亚砜(1.8ml，25.26mmol，30当量)中并将混合物在室温下搅拌10分钟。添加顺-2-(8-(二甲基氨基)-2，4-二氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸叔丁酯(338mg，0.84mmol，1当量)，将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加热至50℃。添加4-甲基苯磺酸[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧代环丁基]甲酯(936mg，2.53mmol，3当量)并将反应混合物在60℃下搅拌3天。将所得混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释，用etoac(1×10ml)提取，并减压浓缩水相，得到粗制顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2，4-二氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸钠(int-1020)(473mg)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。lc-ms：m/z[m+h]+＝452.2。
int-1026的合成：顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：2-甲基-n-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下将乙醇钛(58.45g，256.4mmol)添加到1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(20g，128.20mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.51g，128.20mmol)在thf(200ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过经30分钟的时间滴加饱和nahco3水溶液(500ml)猝灭。将有机产物用etoac(3×100ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并真空浓缩，得到10g(粗制)的呈白色固体状的2-甲基-n-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(tlc系统：30％乙酸乙酯的己烷溶液；rf：0.30)。
步骤2：2-甲基-n-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺
在-10℃下在氩气氛下将苯基溴化镁(1mthf溶液，116ml，116mmol)滴加到2-甲基-n-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(10g，38.61mmol)在thf(500ml)中的溶液中。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌2小时。通过tlc监测反应完成。在0℃下将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(50ml)猝灭，并将有机产物用etoac(3×100ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶230-400目；40-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到6.0g(46％)的呈液体状的2-甲基-n-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺(tlc系统：70％乙酸乙酯的己烷溶液；rf：0.30)。
步骤3：8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺盐酸盐
在0℃下将2nhcl的乙醚溶液(17.80ml，35.60mmol)添加到2-甲基-n-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.0g，17.80mmol)在dcm(60ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用乙醚洗涤，得到3g(粗制)的呈棕色固体状的8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺盐酸盐(tlc系统：5％meoh的dcm溶液：rf：0.10)。
步骤4：8-苯基-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺
在0℃下将氰基硼氢化钠(2.17g，33.45mmol)添加到8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺盐酸盐(3.0g，11.15mmol)和四氢呋喃-3-甲醛(4.46ml，22.30mmol)和乙酸(0.05ml)在甲醇(30ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在30℃下真空浓缩并向残余物中添加饱和nahco3水溶液。将有机产物用dcm(3×30ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并将溶剂减压浓缩，得到3g(粗制)的呈半固体状的8-苯基-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.22)。
步骤5：n-甲基-8-苯基-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺)
在0℃下将氰基硼氢化钠(1.76g，28.39mmol)添加到8-苯基-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(3.0g，9.46mmol)、37％甲醛的水溶液(7.70ml，94.60mmol)和乙酸(0.05ml)在甲醇(30ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并向残余物中添加饱和nahco3水溶液。将有机产物用dcm(3×30ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并将溶剂减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶230-400目；5-6％meoh的dcm溶液)纯化所得残余物，得到2.50g(83％)的呈半固体状的n-甲基-8-苯基-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.25)。
步骤6：4-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-4-苯基环己酮
在0℃下将5％硫酸水溶液(25ml)添加到n-甲基-8-苯基-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(2.50g，7.55mmol)中，并将所得混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用饱和nahco3水溶液猝灭并将有机产物用dcm(2×50ml)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩，得到2.0g(粗制)呈浓液体状的4-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-4-苯基环己酮(tlc系统：10％meoh的dcm溶液，rf：0.20)。
步骤7：8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
在室温下在氩气氛下，将4-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-4-苯基环己酮(1.50g，5.22mmol)悬浮于30ml的etoh∶h2o(1∶1v/v)中。添加(nh4)2co3(1.9g，13.05mmol)和kcn(0.34g，5.22mmol)。将反应混合物加热至70℃，保持16小时。将反应混合物用冰水稀释，并将有机产物用dcm(2×50ml)提取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩，得到1.0g(粗制)的呈固体状的8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(tlc系统：70％乙酸乙酯的己烷溶液；rf：0.18)。
步骤8：顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(1.0g)的非对映体混合物通过反相制备型hplc分离，得到400mg的异构体1(顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮)和60mg的异构体2(反-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮)以及300mg的两种异构体的混合物。反相制备型hplc条件：流动相：在h2o/乙腈中的10mm碳酸氢铵，管柱：x-bridge-c18(150*30)，5μm，梯度(t/b％)：0/35、8/55、8.1/98、10/98、10.1/35、13/35，流速：25ml/min，稀释剂：流动相+thf。
步骤9：顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1026)
在0℃下在氩气氛下将lialh4(1m，在thf中)(4.48ml，4.48mmol)添加到顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(异构体-1)(0.4g，1.12mmol)在thf∶et2o(2∶1v/v，15ml)中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至0℃，用饱和na2so4水溶液(1000ml)猝灭并通过硅藻土垫过滤。将滤液用无水na2so4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶230-400目；5-6％meoh的dcm溶液)纯化残余物，得到0.3g(78％)的呈灰白色固体状的顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1026)。(tlc系统：10％meoh的dcm溶液，rf：0.2)。lc-ms：m/z[m+1]+＝344.2。
int-1031的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
类似于针对int-952所述的方法，将顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-974)转化为顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。
步骤2：顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
类似于针对int-982步骤2所述的方法，将1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮转化为1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1031)。
int-1032的合成：顺-2-[1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]乙酸三氟乙酸盐
类似于针对int-998步骤2描述的方法，将2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯(sc_1346)转化为2-[1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]乙酸三氟乙酸盐(int-10322)。
int-1034的合成：顺-(8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸
步骤1：顺-[8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯
类似于针对int-988步骤1所述的方法，将顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(int-967)转化成顺-[8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯(int-1033)。lc-ms：m/z[m+h]+＝388.3
步骤2：顺-[8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯
在室温下向顺-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸叔丁酯(int-1033)(8.1g，20.90mmol，1.0当量)在dmf(300ml)中的溶液中添加nah(603mg，25.11mmol，1.2当量)，并将反应混合物搅拌40分钟。添加三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(semcl)(4.06ml，23.02mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用冰水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×500ml)提取。将合并的有机层用水(150ml)、盐水(200ml)洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化所得粗产物，得到呈浅黄色致密粘性液体状的顺-[8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯(4.0g，7.736mmol，37％)。lc-ms：m/z[m+h]+＝518.3
步骤3：顺-[8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯
类似于针对int-986步骤1所述的方法，将顺-[8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯转化为顺-[8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯。lc-ms：m/z[m+h]+＝504.2
步骤4：顺-(8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸(int-1034)
向顺-[8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯(1.6g，3.180mmol，1.0当量)在meoh(48ml)中的溶液中添加2nhcl水溶液(48ml)并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，用meoh(40ml)稀释，用1mlioh水溶液碱化(ph～12)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩并用nahso4水溶液酸化至ph～6。用20％meoh/dcm(5×200ml)提取反应混合物。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的顺-(8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸(int-1034)(850mg，0.681mmol，84％)。该产物不经进一步纯化而用于下一步骤。lc-ms：m/z[m+h]+＝318.2
int-1035的合成：顺-(8-二甲基氨基-1-氧杂环丁烷-3-基甲基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸
步骤1：顺-(8-二甲基氨基-1-氧杂环丁烷-3-基甲基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸氧杂环丁烷-3-基甲酯
类似于针对int-986步骤1描述的方法，使顺-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸叔丁酯(int-1033)转化为顺-(8-二甲基氨基-1-氧杂环丁烷-3-基甲基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸氧杂环丁烷-3-基甲酯。
步骤2：顺-(8-二甲基氨基-1-氧杂环丁烷-3-基甲基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸(int-1035)
int-1037的合成：8-(二甲基氨基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
步骤1：9，12-二氧杂-2，4-二氮杂螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮
将氢化铝锂(2.2当量，292mmol)悬浮于thf(400ml)中并将悬浮液冷却至0℃。在0℃下分批添加8-(二甲基氨基)-8-(间甲苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(b，75mg，0.261mmol)(int-965的步骤1)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜，然后在40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，小心地用饱和na2so4水溶液猝灭，添加etoac(400ml)，并将所得混合物搅拌2小时，然后在室温下在不搅拌的情况下保持2小时。将沉淀物滤出并用etoac和meoh洗涤。将所得固体残余物悬浮于甲醇中并在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物并弃置。减压浓缩滤液，将残余物在40℃下充分悬浮于水(50ml)中，滤出沉淀并减压干燥，得到9，12-二氧杂-2，4-二氮杂螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮(11.4g，41％)。质量：m/z213.2(m+h)+。
步骤2：1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二酮
类似于针对int-1003步骤3所述的方法，用浓盐酸水溶液处理9，12-二氧杂-2，4-二氮杂螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮以转化为1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二酮。质量：m/z169.1(m+h)+。
步骤3：8-(二甲基氨基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(int-1037)
类似于针对int-965步骤1所述的方法，用二甲胺和氰化钾处理1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二酮以转化为8-(二甲基氨基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(int-1037)。质量：m/z223.2(m+h)+。
int-1038的合成：顺-8-(二甲基氨基)-8-(间甲苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在室温下向8-(二甲基氨基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(200mg，0.90mmol)在thf(4ml)中的悬浮液中滴加1m溴(间甲苯基)镁的thf溶液(4当量，3.6mmol，3.6ml)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加额外部分的1m溴(间甲苯基)镁的thf溶液(1当量，0.8ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用甲醇/水猝灭。将固体nh4cl和dcm添加到所得混合物中，并滤出沉淀物。分离滤液的有机相并将水相用dcm(3×)提取。将合并的有机相用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(dcm/meoh，100/0至65/35)纯化残余物，得到顺-8-(二甲基氨基)-8-(间甲苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1038)(81mg，31％)。质量：m/z288.2(m+h)+。
int-1059的合成：反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
向4-二甲基氨基-4-苯基-环己酮(250.0g，1.15mol，1.0当量)在etoh(2.5l)和水(2.1l)中的搅拌溶液中添加(nh4)2co3(276.2g，2.87mol，2.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加kcn(74.92g，1.15mol，1.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌18小时，然后在热条件下过滤，得到白色固体，将其用水(2.5l)、乙醇(1l)和己烷(2.5l)洗涤。将得到的固体减压干燥，得到呈白色固体状的顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(223g，0.776mol，65％)。从多批收集含有顺式异构体和反式异构体的混合物的滤液(约450g)。减压浓缩滤液，并过滤所得固体并用水(1l)和己烷(1l)洗涤。减压干燥固体物质，得到约100g的顺式异构体和反式(主要)异构体的混合物。将粗制物质部分地溶解于热meoh(600ml)中并冷却至室温，通过烧结漏斗过滤，用meoh(200ml)洗涤，然后用乙醚(150ml)洗涤并干燥，得到反-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(50g，0.174mmol，约9-10％)。
步骤2：反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1059)
类似于针对int-976步骤2所述的方法，将反-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮用lialh4处理以转化为反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1059)。质量：m/z274.2(m+h)+。
int-1068和int-1069的合成：顺-和反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1：1-氨基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈
在室温下向4-二甲基氨基-4-苯基-环己酮(50g，230.096mmol)在meoh(400ml)中的搅拌溶液中添加nh4cl(24.6g，460.8mmol)，接着添加nh4oh(400ml)，并将反应混合物搅拌15分钟。添加nacn(22.5g，460.83mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用dcm(3×750ml)提取。将合并的有机层用水(750ml)、盐水(750ml)洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩。将残余物用dcm/己烷研磨，得到呈灰白色固体状的粗制的1-氨基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈(50g，90％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。lc-ms：m/z[m+h]+＝244.2(mw计算值244.09)。
步骤2：n-(1-氰基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
在0℃下向1-氨基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈(5.0g，20.57mmol，1.0当量)在thf(100ml)中的溶液中添加dipea(10.72ml，61.71mmol，3.0当量)、三氟乙酸(1.89ml，24.69mmol，1.2当量)和t3p(18.2ml，30.85mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(100ml)稀释并用10％meoh的dcm溶液(2×250ml)提取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色粘性物质状的粗制的n-(1-氰基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤。lc-ms：m/z[m+1]+＝339.9(mw计算值339.36)。
步骤3：1-氨基甲基-n′，n’-二甲基-4-苯基-n-(2，2，2-三氟乙基)环己烷-1，4-二胺
在0℃下向lialh4(4.03g，106.19mmol，6.0当量)在无水thf(40ml)中的悬浮液中滴加在无水thf(100ml)中的n-(1-氰基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(6.0g，17.69mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在0℃下用饱和na2so4水溶液猝灭，添加过量的thf，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将得到的悬浮液通过硅藻土过滤，且将滤饼用10％meoh的dcm溶液(150ml)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到呈浅黄色粘性物质状的粗制的1-氨基甲基-n′，n′-二甲基-4-苯基-n-(2，2，2-三氟-乙基)-环己烷-1，4-二胺(4.2g，粗制)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。lc-ms：m/z[m+1]+＝330.0(mw计算值329.40)。
步骤4：顺-和反-8-二甲基氨基-8-苯基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1068和int-1069)
在0℃下向1-氨基甲基-n′，n’-二甲基-4-苯基-n-(2，2，2-三氟-乙基)-环己烷-1，4-二胺(4.2g，12.76mmol，1.0当量)在甲苯(60ml)中的溶液中添加在水(120ml)中的koh(4.29g，76.56mmol，6.0当量)，随后在0℃下添加cocl2(15.6ml，44.66mmol，3.5当量，20％甲苯)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和nahco3溶液碱化并用dcm(2×200ml)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，并减压浓缩得到粗产物，将其通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体状的顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1068)(1.5g)(主要异构体，tlc上的极性斑点)和反-8-二甲基氨基-8-苯基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1069)(次要异构体，tlc上的非极性斑点)(120mg，92.93％，通过hplc)。顺式异构体：lc-ms：m/z[m+1]+＝356.2(mw计算值＝355.40)。hplc：98.53％，管柱：xbridgec-18(100x4.6)，5μ，稀释剂：meoh，流动相：a)0.05％tfa的水溶液；b)acn流速：1ml/min，rt＝5.17min.1hnmr(dmso-d6，400mhz)，δ(ppm)＝7.43-7.27(m，5h)，6.84(s，1h)，3.30-3.25(m，4h)，2.66-2.63(d，2h，j＝12.72hz)，1.89(s，6h)，1.58-1.51(m，2h)，1.46-1.43(m，2h)，1.33-1.23(m，2h)。
向顺-(8-二甲基氨基-1-氧杂环丁烷-3-基甲基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸氧杂环丁烷-3-基甲酯(300mg，0.636mmol，1.0当量)在thf/h2o(8ml，1.5∶1)中的溶液中添加lioh(160mg，3.821mmol，6.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，减压浓缩，用nahso4水溶液中和到ph～6并用5％meoh/dcm(3×200ml)提取。将合并的有机提取物用na2so4干燥并减压浓缩。将残余物与15％dcm-己烷一起研磨，得到呈灰白色固体状的顺-(8-二甲基氨基-1-氧杂环丁烷-3-基甲基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸(int-1035)(210mg，0.523mmol，82％)。
对于其他中间体，类似于先前描述的方法的合成在下表中给出。构造单元和中间体的合成已经在本申请内先前描述，或者可以类似于本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法执行。这样的人也将知道需要选择哪些构造单元和中间体来合成每种示例性化合物。
示例性化合物的合成
sc_1051的合成：顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酰胺
向干燥的反应容器中顺序添加1ml的顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸(int-993)溶液(0.1m，在dcm中)、2ml的5-甲氧基-吡啶-2-胺溶液(0.2m，在dcm中)、0.07ml的三乙胺和0.118mlt3p溶液(1.7m，50％，在etoac中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用3ml饱和na2co3(1m)猝灭并在室温下搅拌1小时。将有机层分离并将水层用dcm(2×)提取。减压浓缩合并的有机层，并通过hplc纯化所得粗产物以获得顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酰胺(sc_1051)。[m+h]+506.3
sc_1073的合成：顺-2-[[2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酰基]氨基]-n-甲基-吡啶-4-羧酸酰胺
在室温下向顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸三氟乙酸盐(int-999)(100mg，0.19mmol)和2-氨基-n-甲基异烟酰胺(118mg，0.78mmol)在dcm(6ml)中的混合物中添加hatu(148mg，0.39mmol)和dipea(0.13ml，0.78mmol)并将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。将反应混合物用1mna2co3水溶液(1ml)和2mnaoh水溶液(1ml)洗涤。用dcm(3×5ml)提取合并的水层。将合并的有机层用水(3ml)和盐水(3ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得粗产物的柱色谱(硅胶，chex/tbuome/1n甲醇氨1∶1∶0.05)提供顺-2-[[2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酰基]氨基]-n-甲基-吡啶-4-甲酰胺(sc_1073)(27mg)。[m+h]+533.3
sc_1076的合成：顺-6-[[2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酰基]氨基]-吡啶-2-羧酸酰胺
将顺-n-(6-氰基-吡啶-2-基)-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酰胺(sc_1026)(30mg，0.06mmol)溶解于dmso(0.2ml)中，并在0℃下添加碳酸钾(17mg，0.12mmol)和过氧化氢(30％水溶液，0.12mmol)。将所得混合物搅拌18小时，然后添加水并将反应混合物用dcm(3×5ml)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法纯化所得粗产物，得到呈白色固体状的顺-6-[[2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酰基]氨基]-吡啶-2-羧酸酰胺sc_1076(14mg)。[m+h]+519.3
sc_1110的合成：顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(2-羟基-嘧啶-5-基)-乙酰胺
将顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-乙酰胺(sc_1070)(80mg，0.16mmol)在dcm(12ml)中的溶液冷却至0℃，并用三溴化硼溶液(1m，在dcm中，1.26ml，1.26mmol)处理。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用meoh猝灭，用水稀释并用dcm(3×)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(反相硅胶c18，水/mecn100∶0-＞20∶80)纯化所得粗产物，得到顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(2-羟基-嘧啶-5-基)-乙酰胺(sc_1110)(17mg)。[m+h]+493.3
sc_1128的合成：顺-n-(2-氰基-嘧啶-4-基)-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酰胺
将顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酰胺(sc_1195)(50mg，0.1255mmol)、4-溴嘧啶-2-甲腈(0.1882mmol)、4，5-xantphos(0.0188mmol)、cs2co3(0.2509mmol)和pd2(dba)3(0.0063mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中。通过三次连续的真空/氮气再填充循环使反应混合物脱气，然后在90℃下搅拌18小时。添加水(2ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(3×6ml)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的顺-n-(2-氰基-嘧啶-4-基)-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酰胺(sc_1128)(43mg)。[m+h]+502.3
sc_1129的合成：顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-[6-(甲基亚磺酰基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
将顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(6-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-乙酰胺sc_1120(30.0mg)溶解于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.303ml)中并添加过氧化氢(30％水溶液，12μl)。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。然后添加饱和na2s2o3水溶液(2ml)并将水层用dcm(3×5ml)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，真空浓缩并通过快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-[6-(甲基亚磺酰基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(sc_1129)(8mg)。[m+h]+538.3
sc_1136的合成：顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(2-甲基磺酰基-乙基)-乙酰胺
在0℃下将在etoac中的50％丙基膦酸酐(t3p)溶液(0.766ml，1.204mmol)添加到粗制的顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸(int-994)(250mg，0.602mmol)、2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐(115.4mg，0.723mmol)和二异丙基乙胺(0.410ml，2.408mmol)在dcm(15ml)中的溶液中。将反应混合物升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物用水猝灭，并将有机产物用dcm(3×20ml)提取。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤，并用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过制备型hplc纯化粗产物，得到56mg(25％)的呈灰白色固体状的顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(2-甲基磺酰基-乙基)-乙酰胺(sc_1136)。(tlc系统：10％meoh的dcm溶液，rf：0.62)。[m+h]+521.3
sc_1138的合成：顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(6-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-乙酰胺
将顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(6-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-乙酰胺(sc_1120)(22mg)溶解于水/甲醇(500μl/500μl)中并添加过硫酸氢钾(39mg)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后添加2nnaoh水溶液(2ml)，并将水层用dcm(3×5ml)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，真空浓缩并通过快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(6-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-乙酰胺(sc_1138)(14mg)。[m+h]+554.3
sc_1149的合成：顺-2-[8-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-甲基-乙酰胺
在室温下将顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-987)(0.2g，0.57mmol)添加到nah(60％，在矿物质油中)(0.15g，3.47mmol)在dmf(5ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并滴加在dmf(2ml)中的2-溴-n-甲基乙酰胺(0.52g，3.47mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。通过tlc监测反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液猝灭，并将有机产物用etoac(2×10ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过制备型tlc使用5％meoh的dcm溶液作为流动相纯化粗产物，得到45g(18％)的呈灰白色固体状的顺-2-[8-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-甲基-乙酰胺(sc_1149)。(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.3)。[m+h]+417.3
sc_1303的合成：顺-2-[1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺
在0℃下将n-碘代琥珀酰亚胺(71.8mg，0.319mmol)添加到顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺(sc_1301)(100mg，0.213mmol)在乙腈和thf的混合物(1∶1v/v，5ml)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用2nnaoh溶液碱化至ph～10，并用乙酸乙酯(10ml×3)提取有机产物。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过制备型反相hplc纯化所得粗产物，得到50mg所需产物，其是甲酸盐。将分离的产物用水(5ml)稀释并用饱和nahco3水溶液碱化。将产物用etoac(10ml×2)提取，将合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩，得到42mg(43％)呈灰白色固体状的顺-2-[1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺(sc_1303)(tlc系统：5％meoh的dcm溶液；rf：042)。[m+h]+457.3
sc_1308的合成：顺-8-二甲基氨基-3-[2-(1，1-二氧代-)1，4]噻嗪烷-4-基)-2-氧代-乙基]-8-苯基-1-丙基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在0℃下将在etoac中的50重量％的t3p溶液(2.32g，3.65mmol)溶液添加到顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-丙基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-乙酸盐酸盐(int-995)(600mg，1.46mmol)、硫代吗啉-1，1-二氧化物(237mg，1.76mmol)和二异丙基乙胺(1.27ml，7.30mmol)在thf(10ml)中的悬浮液中。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用水猝灭，将有机产物用etoac(3×25ml)提取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。通过快速二氧化硅柱色谱法使用4-5％甲醇的dcm溶液作为洗脱液纯化，得到250mg(34％)呈固体状的顺-8-二甲基氨基-3-[2-(1，1-二氧代-[1，4]噻嗪-4-基)-2-氧代-乙基]-8-苯基-1-丙基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(sc_1308)(tlc系统：10％meoh的dcm溶液；rf：0.30)。[m+h]+491.3
sc_1324的合成：顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酰胺
将顺-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸的tfa盐(500mg，1.12mmol，1.0当量)在thf(40ml)中的悬浮液冷却至0℃，并顺序地添加dipea(0.78ml，4.48mmol，4.0当量)、1-羟基-1h-苯并三唑铵盐(287mg，1.68mmol，1.5当量)和edcl(321mg，1.68mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。通过柱色谱法(中性氧化铝；0.5％nh3，在20％meoh/dcm中)纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酰胺(sc_1324)(250mg，0.75mmol，67％)。[m+h]+331.2
sc_1332的合成：顺-2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-n-苯基乙酰胺
在氩气氛下在0℃下将kotbu(1m，在thf中)(1.4ml，1.37mmol)添加到顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(250mg，0.915mmol)在thf(15ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。添加2-溴-n-苯基乙酰胺(312mg，1.46mmol)，除去冰浴，并将反应混合物搅拌4小时。添加饱和nh4cl水溶液(10ml)并将所得混合物用etoac(2×50ml)提取。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过反相制备型hplc纯化粗产物，得到60mg(16％)的呈白色固体状的顺-2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-n-苯基乙酰胺(sc_1332)。1hnmr(cdcl3)：δ8.32(brs，1h)，7.50-7.48(d，2h)，7.39-7.36(m，2h)，7.33-7.26(m，5h)，7.12-7.08(t，1h)，5.90(brs，1h)，3.90(s，2h)，3.25(s，2h)，2.12(m，4h)，1.99(s，6h)，1.94-1.91(m，2h)，1.58-1.53(m，2h)。[m+h]+407.2
sc-1346的合成：顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯
在0温度下将kotbu(187mg，1.67mmol)添加到顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1031)(400mg，1.1mmol)在无水thf(9ml)中的溶液中。在该温度下搅拌混合物15分钟，随后添加溴乙酸叔丁酯(0.246ml，1.67mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应物用水猝灭，用etoac稀释并在室温下搅拌5分钟。分离各层，并将水层用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，0.5mnh3，在meoh/dcm梯度中)纯化粗产物，得到395mg(75％)的呈白色固体状的顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酸叔丁酯(sc_1346)。1hnmr(600mhz，dmso)δ7.43-7.36(m，1h)，7.17(d，1h)，7.13(dt，1h)，7.09(td，1h)，3.75(d，2h)，3.21(s，2h)，3.05(d，2h)，2.67-2.61(m，2h)，2.08-2.00(m，2h)，1.99(d，7h)，1.98-1.93(m，2h)，1.83-1.75(m，2h)，1.75-1.65(m，2h)，1.39(d，8h)，1.38-1.29(m，5h)。[m+h]+474.3
sc-1357：反-1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在0℃下向反-2-(1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸三氟乙酸盐(300mg，0.6mmol，1.0当量)在dcm(10ml)中的溶液中添加dipea(0.62ml，3.6mmol，6.0当量)和hatu(296mg，0.78mmol，1.3当量)，然后添加吗啉(102mg，1.08mmol，1.8当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(25ml)猝灭并用dcm(50ml×2)提取。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型hplc纯化所得粗产物，得到呈白色固体状的反-1-环丙基甲基-8-二甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(sc-1357)(55mg，0.12mmol，20％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)，δ(ppm)＝7.44-7.29(m，5h)，3.96(s，2h)，3.56(bs，4h)，3.42-3.40(m，4h)，3.29(s，2h)，2.67(bs，2h)，2.55-2.54(d，2h，j＝6.36hz)，1.92(s，6h)，1.56-.144(m，6h)，0.51-0.48(m，1h)，0.16-0.14(m，2h)，(-0.26)-(-0.27)(m，2h)。[m+h]+455.1
int-1363的合成：反-2-(1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酰胺
步骤1：反-2-(1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸叔丁酯
类似于针对int-1019步骤1描述的方法，使反-1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(int-1061)转化呈反-2-(1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸叔丁酯。lc-ms：m/z[m+h]+＝442.3
步骤2：反-2-(1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酰胺(int-1363)
将反-(1-环丙基甲基-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酸叔丁酯(250mg，0.56mmol，1.0当量)和7mnh3的meoh溶液(5ml)的混合物在密封管中在90℃℃下加热16小时，然后冷却至室温并减压浓缩。通过柱色谱法(用nh3水溶液碱化的硅胶；10％meoh的dcm溶液)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(1-环丙基甲基-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙酰胺(77mg，0.2mmol，35％)。lc-ms：m/z[m+1]+＝385.2(mw计算值384.52)；1hnmr，在100℃下(dmso-d6，400mhz)，δ(ppm)＝7.40-7.29(m，5h)，6.76(bs，2h)，3.68(s，2h)，3.33(s，2h)，2.61-2.60(m，4h)，2.00(s，6h)，1.61-.153(m，6h)，0.58-0.56(m，1h)，0.22-0.20(m，2h)，(-0.16)-(-0.18)(m，2h)。
对于其他示例性化合物，类似于先前描述的方法的最后合成步骤在下表中给出。构造单元和中间体的合成已经在本申请内先前描述，或者可以类似于本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法执行。这样的人也将知道需要选择哪些构造单元和中间体来合成每种示例性化合物。
所有实施例的化学结构
药理学研究
对人μ-阿片受体(hmop)、人κ-阿片受体(hkop)、人δ-阿片受体(hdop)和人痛敏肽/孤啡肽fq肽受体(hnop)的功能研究
人μ-阿片肽(hmop)受体结合测定
使用补充有0.052mg/ml牛血清白蛋白(sigma-aldrichco..st.louis.mo)的测定缓冲液50mmtris-hcl(ph7.4)进行hmop受体结合测定作为均相spa测定(闪烁接近测定)。最终测定体积(250μl/孔)包含1nm[n-烯丙基-2.3-3h]纳洛酮作为配体(perkinelmerlifesciences.inc.boston.ma.usa)和稀释系列的测试化合物或25μm未标记的纳洛酮，用于测定非特异性结合。将测试化合物用25％dmso的水溶液稀释以产生最终的0.5％dmso浓度，其也用作相应的媒剂对照。通过添加小麦胚芽凝集素包被的spa珠(gehealthcareukltd..buckinghamshire.uk)开始测定，这些spa珠预先装载hmop受体膜(perkinelmerlifesciences.inc.boston.ma.usa)。在室温下温育90分钟并以500rpm离心20分钟后，信号速率借助于1450microbetatriluxβ-计数器(perkinelmerlifesciences/wallac.turku.finland)来测量。通过非线性回归分析计算反映[3h]纳洛酮特异性受体结合的50％置换的半数最大抑制浓度(ic50)值，并通过使用cheng-prusoff方程计算ki值，(cheng和prusoff，1973)。
人κ-阿片肽(hkop)受体结合测定
使用补充有0.076mgbsa/ml的测定缓冲液50mmtris-hcl(ph7.4)进行hkop受体结合测定作为均相spa-测定(闪烁接近测定)。每孔250μl的最终测定体积包括2nm的[3h]u69,593作为配体以及稀释系列的测试化合物或100μm未标记的纳洛酮，用于测定非特异性结合。将测试化合物用25％dmso的水溶液稀释以得到最终的0.5％dmso浓度，其也用作相应的媒剂对照。通过添加小麦胚芽凝集素包被的spa珠(1mgspa珠/250μl最终测定体积/孔)开始测定，这些spa珠在室温下用hkop受体膜(14.8μg/250μl最终测定体积/孔)预先装载15分钟。在微型振荡器上短暂混合之后，将微量滴定板盖上盖子，并将测定板在室温下温育90分钟。该温育之后，将微量滴定板用顶盖密封并以500rpm离心20分钟。在短暂延迟5分钟之后借助于1450microbetatriluxβ-计数器(perkinelmerlifesciences/wallac.turku.finland)测量信号速率。通过非线性回归分析计算反映[3h]u69.593特异性受体结合的50％置换的半数最大抑制浓度(ic50)值，并通过使用cheng-prusoff方程(cheng和prusoff，1973)计算ki值。
人δ-阿片肽(hdop)受体结合测定
使用测定缓冲液50mmtris-hcl，5mmmgcl2(ph7.4)进行hdop受体结合测定作为均相spa-测定。最终测定体积(250μl/孔)包括1nm的[酪氨酰基-3，5-3h]2-d-ala-δ啡肽ii作为配体以及稀释系列的测试化合物或10μm未标记的纳洛酮，用于测定非特异性结合。将测试化合物用25％dmso的水溶液稀释以得到最终的0.5％dmso浓度，其也用作相应的媒剂对照。通过添加小麦胚芽凝集素包被的spa珠(1mgspa珠/250μl最终测定体积/孔)开始测定，这些spa珠在室温下用hdop受体膜(15.2μg/250μl最终测定体积/孔)预先装载15分钟。在微型振荡器上短暂混合之后，将微量滴定板盖上盖子，并将测定板在室温下温育120分钟并且以500rpm离心20分钟。借助于1450microbetatriluxβ-计数器(perkinelmerlifesciences/wallac.turku.finland)测量信号速率。通过非线性回归分析计算反映[酪氨酰基-3，5-3h]2-d-ala-δ啡肽ii-特异性受体结合的50％置换的半数最大抑制浓度(ic50)值，并通过使用cheng-prusoff方程(cheng和prusoff，1973)计算ki值。
人痛敏肽/孤啡肽fq肽(hnop)受体结合测定
使用测定缓冲液50mmtris-hcl、10mmmgcl2、1mmedta(ph7.4)进行hnop受体结合测定作为均相spa-测定(闪烁接近测定)。最终测定体积(250μl/孔)包括0.5nm[亮氨酰基-3h]痛敏肽作为配体(perkinelmerlifesciences.inc.boston.ma.usa)和稀释系列的测试化合物或1μm未标记的痛敏肽，用于测定非特异性结合。将测试化合物用25％dmso的水溶液稀释以产生最终的0.5％dmso浓度，其也用作相应的媒剂对照。通过添加小麦胚芽凝集素包被的spa珠(gehealthcareukltd..buckinghamshire.uk)开始测定，这些spa珠预先装载hmop受体膜(perkinelmerlifesciences.inc.boston.ma.usa)。在室温下温育60分钟并以500rpm离心20分钟后，信号速率借助于1450microbetatriluxβ-计数器(perkinelmerlifesciences/wallac.turku.finland)来测量。通过非线性回归分析计算反映[3h]痛敏肽特异性受体结合的50％置换的半数最大抑制浓度(ic50)值，并通过使用cheng-prusoff方程计算ki值，(cheng和prusoff，1973)。
用于[35s]gtpγs功能性nop/mop/kop/dop测定的方案
用人mop受体(产品型号rbhomm)或人dop受体(产品型号rbhodm)转染的cho-k1细胞和用人nop受体(产品型号rbhorlm)或人kop受体(产品型号6110558)转染的hek293细胞的细胞膜制剂可购自perkinelmer(waltham，ma)。还使用来自用人痛敏肽/孤啡肽fq肽(hnop)受体(产品型号93-0264c2，discoverxcorporation，freemont，ca)转染的cho-k1细胞的膜。[35s]gtpγs(产品型号neg030h；批号#0112、#0913、#1113，校准至46.25tbq/mmol)可购自perkinelmer(waltham，ma)。
[35s]gtpγs测定基本上如gillen等(2000)所述进行。它们在微量滴定发光板中作为均相闪烁接近(spa)测定进行，其中每个孔含有1.5mg的wga包被的spa-珠。为了测试测试化合物对来自cho-k1或hek293细胞的重组hnop、hmop、hdop和hkop受体表达细胞膜的激动活性，每次测定将10μg或5μg膜蛋白用0.4nm[35s]gtpγs和系列浓度的受体特异性激动剂在含有20mmhepesph7.4、100mmnacl、10mmmgcl2、1mmedta、1mm二硫苏糖醇、1.28mmnan3和10μmgdp的缓冲液中在室温下温育45分钟。然后将微量滴定板在830下离心10分钟以使spa珠沉降。将微量滴定板密封，并在延迟15分钟后借助于1450microbetatrilux(perkinelmer，waltham，ma)测定结合的放射性[cpm]。
未受刺激的基础结合活性(ubsobs[cpm])由12种未受刺激的温育物确定，并设定为100％基础结合。为了确定效能和功效，将所有受体特异性激动剂(即，n/ofq、snc80、damgo、damgo或u69,593)刺激的所有温育物(一式两份)的观察到的总[35s]gtpγs结合(tbobs[cpm])的算术平均值转化成相对于基础结合活性(即，100％结合)的总结合百分比(tbobs[％])。借助于对每个单独的浓度系列进行使用xlfit的非线性回归分析由其转化数据(tbobs[％])确定各自激动剂的效能(ec50)及其高于其计算的基础结合(ubscalc[％])的最大可实现总[35s]gtpγs结合(tbcalc[％])。然后确定每种测试激动剂的计算的未受刺激的[35s]gtpγs结合(ubscalc[％])与最大可实现的总[35s]gtpγs结合(tbcalc[％])之间的差异(即，b1calc[％])。将作为通过给定激动剂的[35s]gtpγs结合的最大可实现增强的量度的这种差异(b1calc[％])用于计算测试化合物相对于受体特异性完全激动剂的相对功效，例如n/ofq(b1calc-n/ofq[％])，其被设定为hnop受体的100％相对功效。同样地，测试化合物在hdop、hmop或hkop受体处的百分比功效相对于通过完全激动剂snc80实现的[35s]gtpγs结合的计算的最大增强确定(b1calc-snc80[％])、damgo(b1calc-damgo[％])和u69,593(b1calc-u69,593[％])，其分别设定为各受体的100％相对功效。
先前描述和实施例仅仅是为了说明本发明而陈述，而并非意图进行限制。由于本领域技术人员可以对所描述的结合本发明的精神和实质的实施方案进行修改，因此本发明应该被广义地解释为包括所附权利要求及其等同物的范围内的所有变化。