作为JAK抑制剂的吡唑并[1,5-A]吡嗪-4-基衍生物的制作方法

本发明提供药学活性的吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基tyk2配位基和类似物。此类化合物可用于抑制janus激酶(jak)。本发明还涉及包括此类化合物的组合物和制造此类化合物的方法，及用于治疗和预防经jak调节的病症的方法。

【现有技术】

蛋白质激酶是催化蛋白质的特定残基的磷酸化的酶家族，大致分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由于突变、过度表达、或不适当调节、异常调节(dys-regulation)或降调节(de-regulation)，以及生长因子或细胞因子的过度制造或制造不足所导致的不适当的激酶活性已经涉及许多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、气喘和其他呼吸道疾病、自体免疫疾病、炎性疾病、骨病、代谢障碍、及神经障碍和神经变性障碍(例如阿尔茨海默症)。不适当的激酶活性触发许多生物细胞反应，而这些生物细胞反应与涉及上述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、凋亡、和细胞迁移性有关。

因此，蛋白质激酶已成为作为治疗性介入目标的酶的一个重要类别。特别地，细胞内蛋白质酪氨酸激酶的jak家族(jak1、jak2、jak3、和tyk2)在细胞因子讯息传导上扮演重要的角色(kisselevaetal.，gene，2002，285，1；yamaokaetal.genomebiology2004，5，253)。当细胞因子与其受体结合时，细胞因子活化jak，接着jak磷酸化细胞因子受体，如此而产生讯息传导分子的嵌合点(dockingsites)，值得注意的是讯息传导子和转录活化子(stat)家族成员，最终导致基因表达。许多细胞因子已知可活化jak家族。这些细胞因子包含干扰素(ifn)家族(ifn-α、ifn-β、ifn-ω、limitin、ifn-γ、il-10、il-19、il-20、il-22)、gp130家族(il-6、il-11、osm、lif、cntf、nnt-1/bsf-3、g-csf、ct-1、瘦素、il-12、il-23)、γc家族(il-2、il-7、tslp、il-9、il-15、il-21、il-4、il-13)、il-3家族(il-3、il-5、gm-csf)、单链家族(epo、gh、prl、tpo)、受体酪氨酸激酶(egf、pdgf、csf-1、hgf)、及g-蛋白质偶合的受体(at1)。

仍然需要可有效和选择性抑制特定的jak酶(特别是tyk2)的新颖化合物。tyk2是jak激酶家族蛋白质的一员，对i型干扰素(包括ifnα、infβ)、il-6、il-10、il-12和il-23的信号传递极为重要(liang，y.etal.，expertopinionontherapeutictargets,18，5，571-580(2014))。因此，tyk2与jak激酶家族其他成员以下列组合一起传递信号：tyk2/jak1、tyk2/jak2、tyk2/jak1/jak2。tyk2已显示在对炎性疾病和自体免疫疾病极为重要的多种细胞类型(包括天然杀手细胞、b细胞、和辅助型t细胞类型)的分化和功能上具有重要性。异常的tyk2表达与多种自体免疫疾病和炎性疾病有关联。通过抑制tyk2激酶活性而调节免疫活性证实可有用于治疗多种免疫障碍(o'sheajj，plenger，immunity，36，542-50(2012)；murray，p.j.，j.immunol.，178，2623-2629(2007)；kisseleva，t.，etal.，gene，285，1-24(2002))，且同时避免jak2依赖性的促红细胞生成素(epo)和促血小板生成素(tpo)的讯息传导(neubauerh.，etal.，cell，93(3)，397-409(1998)；parganase.，etal.，cell，93(3)，385-95(1998))。

技术实现要素：

发明总论

本发明提供一种具有下列结构的式i所示化合物：

或其药学上可接受的盐，或该化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：a、a'和a”独立地为o、c＝o、c-r'或n-r”，其中r'和r”可独立地为h、氨基、-nr7cor6、-cor6、-conr7r8、c1-c6烷基、或羟基(c1-c6烷基)，且r”可存在或不存在，且当存在时符合价数原则，及a、a'和a”中不超过一者是o或c＝o；r0和r独立地为h、br、cl、f、或c1-c6烷基；r1是h、c1-c6烷基、或羟基(c1-c6烷基)；r2为选自由下列组成的群组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羟基(c1-c6烷基)、苯基(c1-c6烷基)、甲酰基、杂芳基、杂环基、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr7cor6、-conr7r8、和-(ch2)n-w，其中w是氰基、羟基、c3-c8环烷基、-so2nr7r8、和-so2-r9，其中r9是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、杂芳基、或杂环基；其中该烷基、环烷基、杂环基、或杂芳基分别可为未经取代或经卤基、氰基、羟基、或c1-c6烷基取代；x是c-r3或n，其中r3可为h或c1-c6烷基；r4和r5独立地为h、氨基、c1-c6烷基、或羟基(c1-c6烷基)；r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基(c1-c6烷基)或c3-c8环烷基，该c1-c6烷基任选地经卤基、cn或羟基取代；或，r7和r8与所连接的原子一起形成5-或6-员环，该环任选地经卤基、羟基、cn、或c1-c6烷基取代；以及，n是0、1、2或3。

在其他方面，本发明还提供：

包括药学上可接受的载体和式i所示化合物的药物组合物；

治疗包含下列病症或障碍的方法：炎症、自体免疫疾病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、中枢神经系统狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、炎性肠病、克隆氏症(crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、气喘、过敏性气喘、i型糖尿病、多发性肌炎、皮肌炎、i型干扰素病(typeiinterferonopathies)，包括aicardi-goutières综合征和i型干扰素的过度表达的其他孟德尔型疾病(mendeliandiseases)、多发性硬化、原发进行性多发性硬化、反复发作型多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化(也称为原发性胆汁性胆管炎)、原发性硬化性胆管炎、自体免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪变性肝炎、牛皮癣、皮肌炎、硬皮病、异位性皮肤炎、白斑、斑秃、脊椎病、强直性脊椎炎、阿尔茨海默症、神经发炎性肌炎、血管炎、天疱疮、克隆氏症(crohn'sdisease)、狼疮、肾炎、牛皮癣、多发性硬化、重度抑郁症、过敏、气喘、肖格伦氏症(sjogren'sdisease)、干眼症、移植排斥、癌症、炎性肠病、败血性休克、心肺功能不全、白斑、秃发、急性呼吸系统疾病、强直性脊椎炎、自体免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、阿尔茨海默症、或恶病质，该方法包括对需要的患者给药以治疗有效量的式i所示化合物或其药学上可接受的盐；

治疗包含下列病症或障碍的方法：异位性皮肤炎、湿疹、牛皮癣、硬皮症、狼疮、瘙痒、疲劳、其他瘙痒症、过敏反应包含哺乳动物的过敏性皮肤炎、马的过敏性疾病包含叮咬过敏症、夏季湿疹、马甜痒症(sweetitch)、马喘症(heaves)、气道炎性疾病、复发性气道阻塞、气道过度敏感、和慢性阻塞性肺部疾病，该方法包括对需要的哺乳动物给药以治疗有效量的式i所示化合物、或其药学上可接受的盐；及制造本发明化合物的方法。

本发明将由以下仅供作为范例的说明而进一步了解。本发明关于吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基衍生物的类别。特别地，本发明关于可用作为jak(特别是tyk2)的抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基化合物。然而本发明并不受限于此，由下列讨论和实施例可对本发明的各个方面有进一步的了解。

术语“烷基”，单独或组合，意指式cnh2n+1所示的非环状的饱和烃基，其可为直链或支链。此基团的范例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。除非特别指明，烷基包含1至6个碳原子。烷基和各种其他的含烃基团的碳原子含量是由表示该基团中的碳原子的上限值或下限值之前缀所指明，换言之，前缀ci-cj表示具有整数“i”至“j”个碳原子的基团，包含端值。因此，例如，c1-c6烷基意指具有1至6个碳原子的烷基，包含端值。

本文中，术语“羟基”意指oh基团。术语“杂环基”意指饱和或部分饱和(即，非芳族)杂环，其含有3至10个环原子，其中1或多个(优选1、2或3个)环原子是选自n、o和s的杂原子且其余为碳，且其可通过环氮原子或环碳原子而连接。同样地，当被取代时，取代基可位于一个环氮原子上(如果该取代基是通过碳原子而连接时)或位于一个环碳原子上(所有的情况)。其明确实例包含环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯啶基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)和二氮杂环庚三烯基(diazepinyl)。

术语“芳基”意指含有6至10个环碳原子的芳族单环或双环的烃，其可通过环碳原子中的一者而连接。同样地，当被取代时，取代基可位于一个环碳原子上。其明确范例包含，但不限于，苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲基苯基、和萘基。芳基取代基的范例包含，但不限于，烷基、羟基、卤基、腈基(nitrile)、烷氧基、三氟甲基、羧酰氨基、so2me、苄基、和经取代的苄基。

术语“杂芳基”意指具有5至10个环原子的单价芳族单环或双环的杂环，其中1或多个(优选1、2或3个)环原子是选自n、o和s的杂原子且其余为碳，且其可通过具有适合的价数的环碳原子或环氮原子而连接。同样地，当被取代时，取代基可位于具有适合的价数的环碳原子或环氮原子上。其明确范例包含，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。术语“环烷基”意指cnh2n-1所示的单环的饱和烃基。其范例包含，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。除非特别指明，环烷基包含3至8个碳原子。

术语“卤基”和“卤素”意指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。

术语“哺乳动物”意指人类、家畜或同伴动物。

术语“同伴动物”意指以宠物或家居动物形式饲养的动物。同伴动物的范例包含狗、猫、和啮齿类(包含仓鼠、天竺鼠、沙鼠等)、兔、雪貂和鸟类。

术语“家畜”意指于农业设备中饲养或哺育以形成产品(例如食物或纤维)或用于劳动的动物。在一些实施方式中，家畜适合于被哺乳动物(例如人类)所消费。家畜动物的范例包含牛、山羊、马、猪、绵羊(包含羔羊)、和兔，以及禽类(例如鸡、鸭和火鸡)。

术语“治疗”意指减缓与疾病、障碍或病症有关的症状，或停止这些症状的进一步发展或恶化。决定于患者的疾病或病症，本文中的术语“治疗”可包含治愈、缓和及预防性治疗的一或多者。治疗可也包含给药本发明的药学调配物且结合其他种治疗。

术语“治疗有效”表示药剂预防疾病或改善疾病的严重程度的能力。术语“治疗有效”的定义等同于“有效于治疗、预防、或减缓”用语，且二者为用于界定各个药剂达到以个别药剂本身治疗的改善癌症、心血管疾病、或疼痛和发炎的严重程度和发病频率的目标的剂量。

“药学上可接受”意指适合用于哺乳动物、同伴动物或家畜动物。

如果取代基描述为“各自独立地选择”自一群组时，则各个取代基是彼此独立地选择。因而各个取代基可与其他取代基相同或不相同。

发明的详细说明

本发明关于可作为用于治疗与tyk2的异常调节(dysregulation)相关的疾病和病症的tyk2调节剂的新颖化合物。本发明另外提供包含所述jak酶调节剂的药物组合物以及治疗和/或预防所述疾病和病症的方法。因此，本发明提供一种具有下列结构的如上所述的式i化合物：

本发明还提供具有下列结构式(ia)的化合物：

或其药学上可接受的盐、或该化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：a、a'和a”独立地为o、c＝o、c-r'或n-r”，其中r'和r”可独立地为h、氨基、-nr7cor6、-cor6、-conr7r8、c1-c6烷基-、或羟基(c1-c6烷基)-，且r”可存在或不存在，且当存在时符合价数原则，及a、a'和a”中不超过一者是o或c＝o；r0和r独立地为h、br、cl、f、或c1-c6烷基；r1是h、c1-c6烷基、或羟基(c1-c6烷基)-；r2为选自由下列组成的群组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基-、羟基(c1-c6烷基)-、苯基(c1-c6烷基)-、甲酰基、杂芳基、杂环基、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr7cor6、-conr7r8、和-(ch2)n-w，其中w是氰基、羟基、c3-c8环烷基、-so2nr7r8、和-so2-r9，其中r9是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、杂芳基、或杂环基；其中该烷基、环烷基、杂环基、或杂芳基分别可为未经取代或经卤基、氰基、羟基、或c1-c6烷基取代；r3可为h或c1-c6烷基；r4和r5独立地为h、氨基、c1-c6烷基、或羟基(c1-c6烷基)；r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基(c1-c6烷基)、或c3-c8环烷基，该c1-c6烷基任选地经卤基、cn或羟基取代；或，r7和r8与所连接的原子一起形成5-或6-员环，该环任选地经卤基、羟基、cn、或c1-c6烷基取代；以及，n是0、1、2或3。

本发明还提供具有下列结构式(ib)的化合物：

或其药学上可接受的盐、或该化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：r”是h、-cor6、-conr7r8、c1-c6烷基-、或羟基(c1-c6烷基)-；r0和r独立地为h、br、cl、f、或c1-c6烷基；r1是h、c1-c6烷基、或羟基(c1-c6烷基)；r2为选自由下列组成的群组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羟基(c1-c6烷基)、苯基(c1-c6烷基)、甲酰基、杂芳基、杂环基、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr7cor6、-conr7r8、和-(ch2)n-w，其中w是氰基、羟基、c3-c8环烷基、-so2nr7r8、和-so2-r9，其中r9是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、杂芳基、或杂环基；其中该烷基、环烷基、杂环基、或杂芳基分别可为未经取代或经卤基、氰基、羟基、或c1-c6烷基取代；r3可为h或c1-c6烷基；r5是h、氨基、c1-c6烷基、或羟基(c1-c6烷基)；r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基(c1-c6烷基)、或c3-c8环烷基，该c1-c6烷基任选地经卤基、cn或羟基取代；或，r7和r8与所连接的原子一起形成5-或6-员环，该环任选地经卤基、羟基、cn、或c1-c6烷基取代；以及，n是0、1、2或3。

本发明还提供具有下列结构式(ic)的化合物：

或其药学上可接受的盐、或该化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：r”是h、-cor6、-conr7r8、c1-c6烷基、或羟基(c1-c6烷基)；r2为选自由下列组成的群组：h、c1-c6烷基-、c1-c6烷氧基-、羟基(c1-c6烷基)-、苯基(c1-c6烷基)-、甲酰基、杂芳基、杂环基、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr7cor6、-conr7r8、和-(ch2)n-w，其中w是氰基、羟基、c3-c8环烷基、-so2nr7r8、和-so2-r9，其中r9是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、杂芳基、或杂环基；其中该烷基、环烷基、杂环基、或杂芳基分别可为未经取代或经卤基、氰基、羟基、或c1-c6烷基取代；r3是h或c1-c6烷基；r5是h、氨基、c1-c6烷基-、或羟基(c1-c6烷基)-；r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基-、c1-c4烷氧基(c1-c6烷基)-、或c3-c8环烷基，该c1-c6烷基任选地经卤基、cn或羟基取代；或，r7和r8与所连接的原子一起形成5-或6-员环，该环任选地经卤基、羟基、cn、或c1-c6烷基取代；以及，n是1、2或3。在一特定实施方式中，本发明提供其中r”是c1-c6烷基和r5是h的化合物。

本发明还提供具有下列结构式(id)的化合物：

或其药学上可接受的盐、或该化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：r”是h、-cor6、-conr7r8、c1-c6烷基、或羟基(c1-c6烷基)；r2为选自由下列组成的群组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羟基(c1-c6烷基)、苯基(c1-c6烷基)、甲酰基、杂芳基、杂环基、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr7cor6、-conr7r8、和-(ch2)n-w，其中w是氰基、羟基、c3-c8环烷基、-so2nr7r8、和-so2-r9，其中r9是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、杂芳基、或杂环基；其中该烷基、环烷基、杂环基、或杂芳基分别可为未经取代或经卤基、氰基、羟基、或c1-c6烷基取代；r5是h、氨基、c1-c6烷基-、或羟基(c1-c6烷基)-；r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基(c1-c6烷基)、或c3-c8环烷基，该c1-c6烷基任选地经卤基、cn或羟基取代；或，r7和r8与所连接的原子一起形成5-或6-员环，该环任选地经卤基、羟基、cn、或c1-c6烷基取代；以及，n是1、2或3。在一特定实施方式中，本发明提供其中r”是c1-c6烷基和r5是h的化合物。

本发明还提供具有下列结构式(ie)的化合物：

或其药学上可接受的盐、或该化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：r2为选自由下列组成的群组：h、c1-c6烷基-、c1-c6烷氧基-、羟基(c1-c6烷基)-、苯基(c1-c6烷基)-、甲酰基、杂芳基、杂环基、-cor6、-ocor6、-coor6、-conr7r8、和-(ch2)n-w，其中w是氰基、羟基、c3-c8环烷基、-so2nr7r8、和-so2-r¹，其中r¹是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、杂芳基、或杂环基；其中该烷基、环烷基、杂环基、或杂芳基分别可为未经取代或经卤基、氰基、羟基、或c1-c6烷基取代；r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基-、c1-c4烷氧基(c1-c6烷基)-或c3-c8环烷基，该c1-c6烷基任选地经卤基、cn或羟基取代；或，r7和r8与所连接的原子一起形成5-或6-员环，该环任选地经卤基、羟基、cn、或c1-c6烷基取代；以及，n是1、2或3。在一特定实施方式中，本发明提供其中r2是-(ch2)n-w，其中w是氰基，及n是1、2或3的化合物。

本发明还提供具有下列结构式(if)的化合物：

或其药学上可接受的盐、或该化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：r”是h、-cor6、-conr7r8、c1-c6烷基-、或羟基(c1-c6烷基)-；r5是h、氨基、c1-c6烷基-、或羟基(c1-c6烷基)-；r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基-、c1-c4烷氧基(c1-c6烷基)-、或c3-c8环烷基，该c1-c6烷基任选地经卤基、cn或羟基取代；或，r7和r8与所连接的原子一起形成5-或6-员环，该环任选地经卤基、羟基、cn、或c1-c6烷基取代；以及，n是0、1、2或3。在一特定实施方式中，本发明提供其中r”是c1-c6烷基的化合物。在另一特定实施方式中，本发明提供其中r”是甲基的化合物。

在某些优选实施方式中，本发明提供选自由下列组成的群组的化合物：

(1r,3r)-3-(4-(6-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈；

2,2'-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1,3-二基)二乙腈；

2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈；

5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-3-甲酰胺；

(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；

(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-氨基-1h-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈；

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-(羟基甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；及

2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，或其药学上可接受的盐。

在某一实施方式中，本发明提供化合物：(1r,3r)-3-(4-(6-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈，或其药学上可接受的盐。

在某一实施方式中，本发明提供化合物：2,2'-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1,3-二基)二乙腈，或其药学上可接受的盐。

在某一实施方式中，本发明提供化合物：2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈，或其药学上可接受的盐。

在某一实施方式中，本发明提供化合物：5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。

在某一实施方式中，本发明提供化合物：(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈，或其药学上可接受的盐。

在某一实施方式中，本发明提供化合物：(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈，或其药学上可接受的盐。

在另某一实施方式中，本发明提供化合物：(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈，或其药学上可接受的盐。

在又另某一实施方式中，本发明提供化合物：(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈，或其药学上可接受的盐。

在一特定其他实施方式中，本发明提供化合物：2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-氨基-1h-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈，或其药学上可接受的盐。

在另某一实施方式中，本发明提供化合物：2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，或其药学上可接受的盐。

本发明还提供一种药学或兽医组合物，其包括式i和ia至if的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。

本发明还提供一种治疗显示出需要tyk2抑制剂的疾病或病症的方法，该方法包括对需要此治疗的患者给药以治疗有效量的式i或ia至if的化合物、或其药学上可接受的盐、或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物。

本发明还提供一种治疗或预防选自下列的障碍或病症的方法：过敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻腔炎症、所有类型的气喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞、气肿、慢性嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、由其他药物治疗导致的呼吸道过度反应的恶化、肺血管疾病、肺动脉高压、急性肺损伤、支气管扩张、鼻窦炎、过敏性结膜炎、特发性肺纤维化、或异位性皮肤炎，该方法包括对患者给药以治疗有效量的式i和ia至if的化合物、或其药学上可接受的盐、该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物。

本发明还提供一种治疗原发性胆汁性肝硬化的方法，该方法包括对患者给药以治疗有效量的式i或ia至if的化合物、或其药学上可接受的盐、或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物。

本发明还提供一种治疗选自下列的疾病或病症的方法：炎症、自体免疫疾病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、中枢神经系统狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、炎性肠病、克隆氏症(crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、气喘、过敏性气喘、i型糖尿病、多发性肌炎、皮肌炎、i型干扰素病(typeiinterferonopathies)，包括aicardi-goutières综合征和i型干扰素的过度表达的其他孟德尔型疾病(mendeliandiseases)、多发性硬化、原发进行性多发性硬化、反复发作型多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化(还称为原发性胆汁性胆管炎)、原发性硬化性胆管炎、自体免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪变性肝炎、牛皮癣、皮肌炎、硬皮病、异位性皮肤炎、白斑、斑秃、脊椎病、强直性脊椎炎、阿尔茨海默症、神经发炎，该方法包括对患者给药以治疗有效量的式i或ia至if的化合物、或其药学上可接受的盐、或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物。

本发明还提供一种治疗炎性疾病或自体免疫疾病的症状(包含瘙痒和疲劳)的方法。

在一些特定实施方式中，根据本发明方法的治疗有效量为0.01mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天。在其他特定实施方式中，根据本发明方法的治疗有效量为0.1mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天。

具有相同的分子式但其原子键结的性质或顺序或原子的空间排列不同的本发明化合物称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。本领域技术人员均明白式i所示化合物可以顺式-和反式-非手性的非对映异构体的形式存在。

本文所述的化合物的所有异构体(例如顺式-、反式-、或非对映异构体)单独或其任何混合物均涵盖在所述化合物的范围内。所有这些形态，包含对映异构体、非对映异构体、顺式(cis)、反式(trans)、同侧(syn)、反侧(anti)、溶剂合物(包含水合物)、互变异构体、及其混合物，均涵盖在所述化合物的范围内。立体异构混合物，例如非对映异构体的混合物，可以习知方式利用适合的分离方法而分离成其对应的异构体。非对映异构混合物例如可利用分级结晶、色谱法、溶剂分配法、和类似的步骤而分离成个别的非对映异构体。此分离可发生在起始化合物的一者的层次或发生在式i所示化合物本身。对映异构体可通过形成非对映异构盐而分离(例如利用与对映异构纯质的手性酸形成盐)，或使用带有手性配位基的色谱基质利用色谱法(例如hplc)而分离。本发明包含所有药学上可接受的同位素标记的式i化合物，其中一或多个原子经具有相同原子序但原子量或质量数不同于自然界主要存在的原子量或质量数的原子所取代。

适合导入本发明化合物的同位素的范例包含下列的同位素：氢，例如²h和³h；碳，例如¹¹c、¹³c和¹⁴c；氯，例如³⁶cl；氟，例如¹⁸f；碘，例如¹²³i和¹²⁵i；氮，例如¹³n和¹⁵n；氧，例如¹⁵o、¹⁷o和¹⁸o；磷，例如³²p；及硫，例如³⁵s。

一些同位素标记的式i化合物，例如，并入放射活性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射活性同位素，氚，即，³h，和碳-14，即，¹⁴c，基于其容易并入及现成的检测手段的观点，是特别有利于此目的的。

以较重同位素(例如氘，即，²h)的取代由于较高的代谢稳定性故可能提供一些治疗上的优势，例如，提高的活体内半生期或降低的剂量需求，因此在一些情况可能是优选的。以发射正子的同位素(例如¹¹c、¹⁸f、¹⁵o和¹³n)的取代可用于正子放射断层摄影(pet)研究以检测底物的受体占有率。同位素标记的式i化合物通常可通过本领域技术人员习知的方法或利用与下文实施例和制备例中公开的方法类似的方法使用适当的同位素标记的试剂取代原先使用的未标记的试剂来制备。

在治疗哺乳动物的障碍的治疗用途方面，本发明化合物或其药物组合物可经由口、胃肠外、局部、直肠、粘膜、或小肠给药。胃肠外给药包含间接注射以产生全身效果或直接注射至患病的部位。局部给药包含可轻易地由局部(例如眼或耳)施用而到达皮肤或器官的治疗。还包含经皮输送以产生全身效果。直肠给药包括栓剂的形式。优选的给药途径是经口和胃肠外。

式i和ia至if的化合物的药学上可接受的盐包含其酸加成盐和碱盐。适合的酸加成盐由可形成无毒性盐的酸所形成。其范例包含乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐(cyclamate)、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐(gluconate)、葡糖醛酸盐(glucuronate)、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐(2-napsylate)、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐(orotate)、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐(pyroglutamate)、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘酸盐(xinofoate)。

适合的碱盐由可形成无毒性盐的碱所形成。其范例包含铝、精氨酸、n-双苄乙二胺(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇(tromethamine)和锌的盐类。

可还形成酸和碱的半盐(hemisalts)，例如，半硫酸盐(hemisulfate)和半钙盐。适合的盐类的评论参见stahl和wermuth的handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse(wiley-vch，2002)。

式i和ia至if的化合物的药学上可接受的盐可以分别通过下列三种方法中的一或多者而制得：(i)使式i和ia至if的化合物与所期望的酸或碱反应；(ii)从式i和ia至if的化合物的适合的前体除去酸或碱不稳定的保护基，或使用所期望的酸或碱对适合的环状前体(例如内酯或内酰胺)进行开环反应；或(iii)通过与适合的酸或碱反应或利用适合的离子交换柱将式i和ia至if的化合物的一种盐转换成另一种盐。所有三种反应通常是于溶液中进行。所得的盐可沉淀出并利用过滤而收集或可利用蒸发溶剂的方式回收。所得的盐的离子化程度可由完全离子化变化至几乎未离子化。

本发明的药物组合物可利用现有技术习知的方法制备，例如，利用惯用的混合、溶解、粒化、制成糖衣药丸、研磨(levigating)、乳化、包封、包埋(entrapping)、冷冻干燥法或喷雾干燥。

根据本发明所用的药物组合物可依惯用的方法使用一或多种药学上可接受的载体而制备，而该载体包括赋形剂和助剂且有利于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂。适合的调配物是决定于所择的给药途径。药学上可接受的赋形剂和载体大致上已为本领域技术人员所习知，因而涵盖在本发明的范围内。所述的赋形剂和载体公开于，例如，“remington'spharmaceuticalsciences”，mackpub.co.，newjersey(1991)。本发明的调配物可设计成短效型、快速释放型、长效型、和持续释放型。因此，药学调配物还可调配成控释或缓释形式。

适合用于本发明的药物组合物包括其中含有足量的活性成分以达到所意欲的目的(即控制或治疗障碍或疾病)的组合物。更详言之，治疗有效量意指可有效地预防、减轻或改善疾病的症状/征兆或延长被治疗患者的存活的化合物的量。

活性成分(本发明化合物)于药物组合物和其单位剂型中的量可依据给药方式、特定化合物的潜力及所期望的浓度而广泛地变化或调整。治疗有效量的决定是在本领域技术人员的能力范围内。通常，活性成分的量为组合物的0.01重量％至99重量％。

一般而言，活性成分的治疗有效剂量范围将为约0.01至约100mg/kg体重/天，优选约0.1至约10mg/kg体重/天，更优选约0.3至3mg/kg体重/天，甚至更优选约0.3至1.5mg/kg体重/天。要理解的是，剂量可根据个别患者的需求及待治疗的障碍或疾病的严重程度而变化。

所期望的剂量可便利地形成为单一剂量或为在适合的间隔给药的分剂量形式(例如，以每日二、三、四或多个亚剂量给药)。亚剂量本身可进一步分成，例如，许多不连续松散分开的给药剂量；例如由吹药器产生的多重吸入剂量或以施用数滴至眼睛的方式。

此外，要理解的是，为了快速达到所期望的血浆浓度，起始给药剂量可能增加至超出上限。另一方面，起始剂量可能低于最佳剂量，且治疗期间内的每日剂量可根据特定状况而渐渐增加。必要时，每日剂量也可分割成多重剂量以供，例如，每日给药二至四次。

本发明还提供上述的用途、方法或组合物中任一者，其中式i或ia至if的化合物，或其药学上可接受的盐，或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，与另一种药学活性化合物组合，特别是以下列示的功能界定的类别或特定化合物中的一者。这些试剂可根据本领域技术人员已知的标准药学实务以相同或个别的剂型、通过相同或不同的给药途径、及以相同或不同的给药计划而给药。

适合与式i或ia至if的化合物、或其药学上可接受的盐、或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物用于组合治疗的试剂包含柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美色拉嗪(mesalazine)、普赖松(prednisone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、英利昔单抗(infliximab)、阿达单抗(adalimumab)、贝利单抗(belimumab)、塞妥珠单抗(becertolizumab)、那他单抗(natalizumab)、维多单抗(vedolizumab)、氢可的松(hydrocortisone)、布德松(budesonide)、环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、非索非那定(fexofenadine)、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤(methotrexate)、熊脱氧胆酸(ursodeoxycholicacid)、奥贝胆酸(obeticholicacid)、抗组织胺、利福平(rifampin)、普赖松(prednisone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、吗替(mofetil)、霉酚酸钠(sodiummycophenolate)、他克莫司(tacrolimus)、来氟窦迈(leflunomide)、氯奎(chloroquine)和奎纳克林(quinacrine)、沙利窦迈(thalidomide)、利妥昔单抗(rituxan)、非类固醇消炎药(nsaid)、舒汝美卓佑(solumedrol)、延效美卓佑(depomedrol)和地塞米松(dexamethasone)。

其他适合与式i或ia至if的化合物、或其药学上可接受的盐、或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物用于组合治疗的试剂包含：5-脂氧合酶活化蛋白质(flap)拮抗剂；白三烯拮抗剂(ltra)，例如ltb4、ltc4、ltd4、lte4、cyslt1或cyslt2的拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast)；组织胺受体拮抗剂，例如组织胺第1型受体拮抗剂或组织胺第2型受体拮抗剂，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、脱羧氯雷他定(desloratidine)、左西替利嗪(levocetirizine)、噻吩甲苯胺(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；α1-肾上腺素受体激动剂或α2-肾上腺素受体激动剂，例如苯肾上腺素(phenylephrine)、美速胺(methoxamine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)或甲基降肾上腺素(methylnorephrine)；毒蕈碱m3受体拮抗剂，例如噻托溴铵(tiotropium)或异丙托铵(ipratropium)；双重毒蕈碱m3受体拮抗剂/β2激动剂；pde抑制剂，例如pde3抑制剂、pde4抑制剂或pde5抑制剂，例如茶碱(theophylline)、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他达那非(tadalafil)、异丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或罗氟司特(roflumilast)；色甘酸钠或奈多罗米钠(sodiumnedocromil)；环氧合酶(cox)抑制剂，例如非选择性抑制剂(例如阿司匹林或布洛芬(ibuprofen))或选择性抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)或伐地昔布(valdecoxib))；糖皮质类固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、普赖松(prednisolone)、布德松(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)或倍氯米松(beclamethasone)；消炎单株抗体，例如英利昔单抗(infliximab)、阿达单抗(adalimumab)、他尼单抗(tanezumab)、罗尼单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)或美泊利单抗(mepolizumab)；β2激动剂，例如沙美特罗(salmeterol)、沙丁胺醇(albuterol、salbutamol)、非诺特罗(fenoterol)或福莫特罗(formoterol)，特别是长效β2激动剂；整合素拮抗剂，例如那他单抗(natalizumab)；黏附分子抑制剂，例如vla-4拮抗剂；激肽(kinin)b1或b2受体拮抗剂；免疫抑制剂，例如ige路径的抑制剂(例如奥马单抗(omalizumab)或环孢菌素(cyclosporine)；基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂，例如mmp-9或mmp-12的抑制剂；速激肽(tachykinin)nk1、nk2或nk3受体拮抗剂；蛋白酶抑制剂，例如弹性蛋白酶、凝乳酶或细胞自溶酶(catheopsin)g的抑制剂；腺苷a2a受体激动剂；腺苷a2b受体拮抗剂；尿激酶抑制剂；多巴胺受体激动剂(例如罗匹尼罗(ropinirole))，特别是多巴胺d2受体激动剂(例如溴隐亭(bromocriptine))；nfκb路径的调节剂，例如ikk抑制剂；细胞因子信号传导路径的其他调节剂，例如jak激酶、syk激酶、p38激酶、sphk-1激酶、rho激酶、egf-r或mk-2的抑制剂；化痰剂、黏液促动剂或镇咳剂；抗生素；抗病毒剂；疫苗；趋化因子(chemokine)；上皮钠通道(enac)阻断剂或上皮钠通道(enac)抑制剂；核苷酸受体激动剂，例如p2y2激动剂；凝血脂素抑制剂；烟酸；5-脂氧合酶(5-lo)抑制剂，例如齐留通(zileuton)；黏附因子，例如vlam、icam或elam；crth2受体(dp2)拮抗剂；前列腺素d2受体(dp1)拮抗剂；造血前列腺素d2合成酶(hpgds)抑制剂；干扰素-β；可溶性人类tnf受体，例如依那西普(etanercept)；hdac抑制剂；磷酸肌醇3-激酶γ(pi3kγ)抑制剂；磷酸肌醇3-激酶δ(pi3kδ)抑制剂；cxcr-1或cxcr-2受体拮抗剂；irak-4抑制剂；及tlr-4或tlr-9抑制剂，包含明确指明的化合物的药学上可接受的盐及该明确指明的化合物和盐的药学上可接受的溶剂合物。

因此，本发明提供一种治疗或预防患者(例如人类或非人类哺乳动物)的与jak相关的疾病、病症或障碍的方法，其包括对患者给药有效量的一或多种文中所述的化合物。可被治疗的适合的对象包含驯养或野生的动物；同伴动物，例如狗、猫、马等；家畜，包含牛和其他反刍勋物、猪、家禽、兔类等；灵长类，例如猴类，例如恒河猴(rhesusmonkeys)和石蟹猴(cynomolgusmonkeys)(也称为食蟹猴或长尾猴)、美洲狨猴(marmosets)、绢毛猴(tamarins)、黑猩猩(chimpanzees)、猕猴等；及啮齿动物，例如大鼠、小鼠、沙鼠、天竺鼠等。在一实施方式中，该化合物是以药学上可接受的形式，任意地于药学上可接受的载剂中而给药。

预期对jak途径的选择性靶定或jak激酶的调节(特别是tyk2)具有治疗功效的病症特别包含关节炎、气喘、自体免疫疾病、癌症或肿瘤、糖尿病、一些眼睛疾病、障碍或病症、炎症、肠发炎、过敏或病症、神经变性疾病、牛皮癣、和移植排斥。可由选择性抑制tyk2而得到利益的病症将于下文中作更详细的讨论。

因此，式i或ia至if的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物、及其药物组合物可用于治疗许多例如下列的病症或疾病：

关节炎，包含类风湿性关节炎、幼年型关节炎、和牛皮癣性关节炎；

自体免疫或炎性疾病或障碍，例如桥本氏甲状腺炎(hashimoto'sthyroiditis)、自体免疫溶血性贫血、恶性贫血的自体免疫性萎缩性胃炎、自体免疫性脑脊髓炎、自体免疫性睾丸炎、肺出血肾综合征(goodpasture氏病)、自体免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯(graves)病、原发性胆汁性肝硬化、自体免疫肝炎、原发性硬化性胆管炎、慢性侵袭性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪变性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、肖格伦氏综合征(sjogren'ssyndrome)、莱特尔综合征(reiter'ssyndrome)、多发性肌炎、皮肌炎、i型干扰素病(typeiinterferonopathies)，包括aicardi-goutières综合征和i型干扰素的过度表达的其他孟德尔型疾病(mendeliandiseases)、全身性硬化、结节性多动脉炎、多发性硬化、反复发作型多发性硬化、原发进行性多发性硬化、续发性进展型多发性硬化、和大疱性类天疱疮、及其他自体免疫疾病，包括o-细胞(体液)型或t-细胞型自体免疫疾病(包含cogan氏综合征)、强直性脊椎炎、韦格纳肉芽肿(wegener'sgranulomatosis)、自体免疫性脱发、i型糖尿病或幼年发病型糖尿病、或甲状腺炎；

癌症或肿瘤，包含消化道/胃肠道癌、结直肠癌、肝癌、皮肤癌(包含肥大细胞瘤和鳞状上皮细胞癌)、乳房和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病(包含急性骨髓细胞性白血病和慢性骨髓细胞性白血病)、肾癌、肺癌、肌瘤、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤(包含口腔和转移性黑色素瘤)、卡波济氏肉瘤(kaposi'ssarcoma)、骨髓瘤(包含多发性骨髓瘤)、骨髓增生性障碍、增生性糖尿病视网膜病变、或与血管新生相关的障碍(包含实体肿瘤)；

糖尿病，包含i型糖尿病或糖尿病并发症；

眼睛疾病、障碍或病症，包含眼睛的自体免疫疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎(包含与白塞氏(behcet)病相关的葡萄膜炎和晶状体引发的葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹病毒性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜内皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡(mooren'sulcer)、巩膜炎、葛瑞夫兹氏眼病变(grave'sophthalmopathy)、vogt-koyanagi-harada综合症、干燥性角结膜炎(干眼症)、水疱、虹膜睫状体炎、类肉瘤病、内分泌性眼病、交感性眼炎、过敏性结膜炎、或眼部新生血管；

肠发炎，包含克隆氏症(crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、或肥大细胞增生症；

神经变性疾病，包含运动神经元疾病、阿尔茨海默症、巴金森氏症、肌萎缩侧索硬化症、亨丁顿舞蹈症、大脑缺血、或创伤性损伤引发的神经变性疾病、中风、谷氨酸神经毒或缺氧；中风的缺血/再灌注伤害、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥大、动脉粥样硬化和动脉硬化、器官缺氧、或血小板凝集；

皮肤疾病、病症或障碍，包含异位性皮肤炎、湿疹、牛皮癣、硬皮症、瘙痒或其他瘙痒症、白斑、秃发；

过敏反应，包含哺乳动物的过敏性皮肤炎(包含马过敏性疾病，例如叮咬过敏症)、夏季湿疹、马甜痒症(sweetitch)、马喘症(heaves)、气道炎性疾病、复发性气道阻塞、气道过度敏感、或慢性阻塞性肺部疾病；

气喘和其他阻塞性气道疾病，包含慢性或顽固型气喘、晚期气喘、支气管炎、支气管性气喘、过敏性气喘、内因性气喘、外因性气喘、或尘螨气喘；

移植排斥，包含胰岛移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥(例如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾、四肢、肝、肺、肌肉、肌肉母细胞、神经、胰脏、皮肤、小肠、或气管)、或异种器官移植。

【具体实施方式】

化学合成

本领域技术人员明白下文的反应流程图中提及的实验条件是用以说明适合于进行所示的转换的条件，且变化用于制备式(i)化合物的精确的条件是为必要或所期望的。此外也明白以不同于反应流程图所示的顺序进行转换，或是变更一或多个转换，以得到所期望的本发明化合物是为必要或所期望的。

所有式(i)的衍生物可通过下文所述的一般方法中所示的步骤或通过其惯用的改良而制备。本发明还涵盖这些制备式(i)的衍生物的方法的任一或多者，且还涵盖其中所用的任何新颖中间物。本领域技术人员将明白下列反应可以供热或微波辐射的方式加热。

此外，要理解的是，以不同于反应流程图所示的顺序进行转换，或是变更一或多个转换，以得到所期望的本发明化合物是为必要或所期望的。

下列途径，包含实施例和制备例中提及者，详细说明式(i)化合物的合成方法。本领域技术人员将明白本发明化合物及中间物可以文中具体公开的方法以外的方法制备，例如改编自文中具体公开的方法，例如现有技术习知的方法。合成、官能基转换、保护基的使用等的适合的指导是例如：rclarock，“comprehensiveorganictransformations”，vchpublishersinc.(1989)；j.march，“advancedorganicchemistry”，wileyinterscience(1985)；swarren，“designingorganicsynthesis”，wileyinterscience(1978)；swarren，“organicsynthesis-thedisconnectionapproach”，wileyinterscience(1982)；rkmackieanddmsmith，“guidebooktoorganicsynthesis”，longman(1982)；twgreeneandpgmwuts，“protectivegroupsinorganicsynthesis”，johnwileyandsons，inc.(1999)；及pj，kocienski，“protectinggroups”，georgthiemeverlag(1994)；及这些标准著作的更新版本。

此外，本领域技术人员将明白在合成本发明化合物的任何阶段中可能必须或希望保护一或多个敏感基团以防止非所期望的副反应。特别是，保护氨基或甲酸基可能是必须或希望的。制备本发明化合物时所用的保护基可以惯用的方法使用。参见，例如，theodorawgreeneandpetergmwuts，'greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis'，第3版(johnwileyandsons,1999)所公开者，特别是第7章(“protectionfortheaminogroup”)和第5章(“protectionforthecarboxylgroup”)，在此以引用方式并入本文，其还公开这些基团的移除方法。

在下文的一般合成方法中，除非特别指明，取代基为如上文式(i)化合物中所定义者。

当提及时，溶剂的比例为体积比。

本发明化合物可以现有技术中已知的制备类似结构的化合物的任何方法制备。特别是，本发明化合物可参考下列反应流程图公开的方法而制备，或是利用实施例中具体公开的方法制备，或类似于任一者的方法制备。

本领域技术人员将明白下文反应流程图中公开的实验条件是用以说明适合于进行所示的转换的条件，且变化制备式(i)化合物的精确条件可能是必须或所期望的。

此外，本领域技术人员将明白在合成本发明化合物的任何阶段中可能必须或希望保护一或多个敏感基团以防止非所期望的副反应。特别是，保护氨基或甲酸基可能是必须或希望的。制备本发明化合物时所用的保护基可以惯用的方法使用。参见，例如，theodorawgreeneandpetergmwuts，'greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis'，第3版(johnwileyandsons,1999)所公开者，特别是第7章(“protectionfortheaminogroup”)和第5章(“protectionforthecarboxylgroup”)，在此以引用方式并入本文，其还公开这些基团的移除方法。

所有式(i)的衍生物可通过下文所述的一般方法中所示的步骤或通过其惯用的改良而制备。本发明还涵盖这些制备式(i)的衍生物的方法的任一或多者，且还涵盖其中所用的任何新颖中间物。本领域技术人员将明白下列反应可以供热或微波辐射的方式加热。

还要理解的是，以不同于反应流程图所示的顺序进行转换，或是变更一或多个转换，以得到所期望的本发明化合物是为必要或所期望的。反应流程图是为合成本发明化合物的方法的代表例，决不用于限制本发明的范围。

根据第一种方法，式i化合物可由式(a)、(b)、(c)和(d)的化合物制备，如反应流程图1所示。

反应流程图1

反应流程图1中，式bi化合物(其中y＝hal)通过以适合的硼酸酯(例如b2(pin)2)在适合碱(例如k2co3)和适合催化剂(例如pd(dppf)cl2)的存在下于适合溶剂(例如二噁烷)中处理而转换成式bii化合物(y＝b(or*)2)。本领域技术人员还明白可以使用涉及替代的偶合对、金属和溶剂组合的替代的有机金属偶合策略。式bii化合物依上述方法制备和分离，或是在本领域技术人员习知的连续的交互偶合策略中于当场制备而不分离出。因此，式bii化合物与式a化合物在适合催化剂(例如pd(dppf)cl2)和适合碱(例如k2co3)的存在下于适合溶剂(例如二噁烷)中在自室温至回流温度的适合温度下交互偶合。所得的式c化合物与带有适合离去基(例如bu3sn或(pin)2b)的式d化合物及适合金属催化剂(例如pd(pph3)4)于适合溶剂(例如mecn)中在室温或高温下交互偶合。

根据第二种方法，式i化合物还可通过式f化合物与式b化合物的有は莱机瑈金祘属瓜2交互偶合反应而制备，见反应流程图2。

反应流程图2

式bi化合物(其中y＝hal)通过以适合的硼酸酯(例如b(pin)2)在适合碱(例如k2co3)和适合催化剂(例如pd(dppf)cl2)的存在下于适合溶剂(例如二噁烷)中处理而转换成式bii化合物(y＝b(or*)2)。本领域技术人员还明白可以使用涉及替代的偶合对、金属和溶剂组合的替代的有机金属偶合策略。式bii化合物依上述方法制备和分离，或是在本领域技术人员习知的连续的交互偶合策略中于当场制备而不分离出。因此，式bii化合物与式f化合物在适合催化剂(例如pd(dppf)cl2)与适合碱(例如k2co3)的存在下于适合溶剂(例如二噁烷)中在室温至回流温度的适合温度下交互偶合。

根据第三种方法，式i化合物通过式g化合物的烷基化、酰化、磺酸化等反应而制备，见反应流程图3。

反应流程图3

根据第四种方法，式i化合物是通过式h化合物与式j化合物在适合的非亲核性碱(例如dbu)的存在下于适合溶剂(例如mecn)在适合温は度莱下瑈祘的瓜m4ichael加成反应而制备，见反应流程图4。

反应流程图4

反应流程图5详细说明式f化合物的制备方法。式ei的二酯经式k的烷基化剂和碱(例如k2co3)于适合溶剂(例如mecn)中处理。所得的式eii的二酯接着在nh4oac的存在下于适合溶剂(例如etoh)中在高温下环化而得式eiii的双环杂环化合物。式eiii化合物经适合碱(例如lioh)于适合溶剂(例如meoh)水解成式eiv化合物。所得的式eiv的甲酸于适合溶剂(例如环丁砜)中在高温(例如280℃)下加热去羧酸。所得的式ev化合物通过以适合试剂(例如pocl3)于适合溶剂(例如meはc莱n)瑈中祘瓜在5适合温度(例如回流温度)下处理以制得式f化合物。

反应流程图5

以下的反应流程图和详细说明提供有关本发明化合物的制备的一般细节。本发明化合物可以现有技术中已知的制备类似结构的化合物的任何方法制备。特别是，本发明化合物可参考下列反应流程图公开的方法而制备，或是利用实施例中具体公开的方法制备，或以类似于任一者的方法制备。

本领域技术人员将明白下文反应流程图中公开的实验条件是用以说明适合于进行所示的转换的条件，且变化制备式(i)化合物的精确条件可能是必须或所期望的。

此外，本领域技术人员将明白在合成本发明化合物的任何阶段中可能必须或希望保护一或多个敏感基团以防止非所期望的副反应。特别是，保护氨基或甲酸基可能是必须或希望的。制备本发明化合物时所用的保护基可以惯用的方法使用。参见，例如，theodoraw.greeneandpeterg.m.wuts，'protectivegroupsinorganicsynthesis'，第3版(johnwileyandsons,1999)，特别是第7章(“protectionfortheaminogroup”)和第5章(“protectionforthecarboxylgroup”)，在此以引用方式并入本文，其还公开这些基团的移除方法。

所有式i和ia至if的衍生物可通过下文所述的一般方法中所示的步骤或通过其惯用的改良而制备。本发明还涵盖这些制备式(i)的衍生物的方法的任一或多者，且还涵盖其中所用的任何新颖中间物。本领域技术人员将明白下列反应可以供热或微波辐射的方式加热。

在进行本发明化合物的合成时，本领域技术人员将明白在纯化处理之前必须取样和分析反应混合物以监视反应的进行及决定是否继续反应或可以进行纯化处理以得到所期望的产物。分析反应混合物的常用方去包含薄层色谱(tlc)、液相色谱/质谱(lcms)、及核磁共振(nmr)。

本领域技术人员还将明白本发明化合物可能制得非对映异构体或几何异构体的混合物(例如环烷基环的顺式和反式取代)。这些异构体可通过标准色谱技术而分离，例如硅胶正相色谱、逆相制备型高效液相色谱、或超临界流体色谱。本领域技术人员还将明白一些本发明化合物是手性的，因此可能制得对映异构体的外消旋或非外消旋(scalemic)混合物。对映异构体的分离方法已有数种，且已为本领域技术人员所习知。惯用的对映异构体分离方法优选是使用手性固定相的超临界流体色谱。

实验部分

除非特别提以及，否则反应是在氮气氛下进行。硅胶上色谱使用250-400筛目的硅胶使用加压氮气(～10-15psi)以驱动溶剂通过柱(“快速色谱”)。当指明时，溶液和反应混合物于真空下利用旋转蒸发而进行浓缩。

此篇专利中的命名根据iupac(internationalunionofpureandappliedchemistry所述并且使用perkinelmer的chembiodrawultra13.0产生名称而记述。

以下非限制性制备例和实施例详细说明本发明的化合物和盐类的制备方法。以下的缩写、定义和分析步骤均可应用于下文的制备例和实施例及前述反应流程图中。还可使用现有技术中常见的其他缩写。已经使用标准iupac命名原则。

acoh是乙酸；

aq.是水溶液；

boc是丁氧羰基；

br是宽的；

盐水是饱和氯化钠水溶液；

t-bu是叔丁基；

n-buli是正丁基锂；

℃是摄氏度数；

cbz是苄氧羰基；

cdcl3是氘化氯仿；

cdi是1,1'-羰基二咪唑；

conc.是浓缩的(指的是试剂)；

cs2co3是碳酸铯；

δ是化学位移；

d是双重态；

dbu是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；

dcm是二氯甲烷；

dhp是3,4-二氢-2h-吡喃；

dipea是n,n-二异丙基乙胺；

dmap是4-二甲基氨基吡啶；

dmf是n,n-二甲基甲酰胺；

dmso是二甲亚砜；

et2o是乙醚；

etoac是乙酸乙酯；

etoh是乙醇；

(eto)2p(o)ch2cn是(氰基甲基)膦酸二乙酯；

g是克；

gcms是气相色谱质谱；

hcl是盐酸；

hco2h是甲酸；

hplc是高效液相色谱；

hrs是小时；

h2so4是硫酸；

k2co3是碳酸钾；

kh2po4是磷酸二氢钾；

k2hpo4是磷酸一氢钾；

k3po4是磷酸钾(三碱式)；

koac是乙酸钾；

l是升；

lcms是液相色谱质谱；

libr是溴化锂；

lioh是氢氧化锂；

m是多重态；

m是摩尔浓度；

mecn是乙腈；

meoh是甲醇；

mg是毫克；

mgso4是硫酸镁；

mhz是兆赫；

min是分钟；

ml是毫升；

mmol是毫摩尔；

mol是摩尔；

msm/z是质谱离子峰值；

mtbe是甲基叔丁基醚；

nabh(oac)3是三乙酰氧基氢硼化钠；

na2co3是酸酸钠；

nahco3是碳酸氢钠；

nah2po4是磷酸二氢钠；

na2hpo4是磷酸一氢钠；

nai是碘化钠；

naio4是过碘酸钠；

naoac是乙酸钠；

naocl是次氯酸钠；

naoh是氢氧化钠；

nh3是氨；

nh4cl是氯化铵；

nh4oh是氢氧化铵；

nh4oac是乙酸铵；

nmr是核磁共振；

oso4是四氧化锇；

pd/c是披钯碳；

pd(dppf)cl2是1,1-双(二苯膦基)二茂钯(ii)二氯化物(cas：72287-26-4)；

pd(dppf)cl2·dcm是1,1-双(二苯膦基)二茂钯(ii)二氯化物；与二氯甲烷的络合物(cas：95464-05-4)；

pd(oac)2是乙酸钯；

pd(pph3)4是四(三苯膦)钯；

pmb-cl是(4-甲氧基)苄基氯；

pocl3是三氯氧磷(v)；

ppm是百万分的份数；

psi是每平方英寸的磅数；

ptsa是对甲苯磺酸；

pyhbr3是三溴吡啶鎓；

pyhcl是吡啶盐酸盐；

q是四重态；

rt是迟滞时间；

rh2(oac)4是乙酸铑(ii)二聚体；

rucl3水合物是氯化钌(ii)水合物；

s是单态；

socl2是亚硫酰氯；

t是三重态；

tbab是溴化四丁基铵；

tea是三乙胺；

tfa是三氟乙酸；

thf是四氢呋喃；

tmscl是氯三甲基硅；

μl是微升；

μmol是微摩尔；

xphospdg2是氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(ii)；cas1310584-14-5。

¹h核磁共振(nmr)光谱均与所有提出的结构式相符合。特征化学位移(δ)以相对于四甲基硅下游的百万分的份数表示，主要谱线的指定使用惯用的缩写：例如s，单态；d，二重态；t，三重态；q，四重态；m，多重态；br，宽。常用nmr溶剂使用下列缩写：cd3cn，氘化乙腈；cdcl3，氘化氯仿；dmso-d6，氘化二甲亚砜；及cd3od，氘化甲醇。适当时，互变异构体记录于nmr数据；一些可交换的质子可能未观察到。

质谱使用电子撞击游离(ei)、电子喷洒游离(esi)或大气压化学游离(apci)记录。所观察到的离子是以msm/z表示，可能为化合物的正离子[m]⁺，化合物加一个质子[mh]⁺，或化合物加一个钠离子[mna]⁺。有些情况中，唯一观察到的离子可能是断片离子，以[mh-(减去的断片)]⁺表示。相关的时候，所报告的离子是为同位素：氯(³⁵cl和/或³⁷cl)、溴(⁷⁹br和/或⁸¹br)和锡(¹²⁰sn)。

其中tlc、色谱、或hplc已用于纯化化合物，本领域技术人员可选择适当溶剂或溶剂组合以纯化所期望的化合物。除非另外指明，色谱分离(hplc除外)使用硅胶吸附剂进行。

所有反应是以在氮或氩气氛下连续搅拌进行，除非另外指明。一些情况中，在反应起始之前，以氮或氩气吹扫反应物。这些情况中，氮或氩气鼓泡通过混合物的液相一段指定的时间。所用的溶剂是市售无水等级。所有起始物是市售产物。一些情况中，为了明确的目的，提供有chemicalabstractsservice(cas)登录号码。一些情况中，起始物根据报道的文献步骤而制备(以星号(*)标示)。本领域技术人员将明白，文中的用语“浓缩”通常意指在低压下蒸发溶剂的操作，通常利用旋转蒸发器。

gcms条件

柱：12m×0.2mm，hp-1甲基硅氧烷，0.33μm薄膜，1.0ml/min柱流速。

方法：7.6分钟：起始烘箱温度105℃；维持0.1分钟；30℃/min逐渐升温在7.6分钟达300℃终点；或7.6分钟：起始烘箱温度60℃；维持0.1分钟；40℃/min逐渐升温在7.6分钟达320℃终点；或5.1分钟：起始烘箱温度40℃；维持0.1分钟；30℃/min逐渐升温在5.1分钟达150℃终点。

gc入口参数：前端入口，分流30：1，he，8psi压力，250℃注射器，总流速33.9ml/min。

msdtune：230℃来源温度，150℃quad温度，280℃aux2温度。

注射体积：1.0μl。

系统组件：agilent5890gc烘箱配备agilent5973质量选择检测器。

lcms条件

酸：watersacquityhsst3，2.1mm×50mm，c18，1.7μm；柱温度60℃。

碱：watersacquityuplcbeh，2.1mm×50mm，c18，1.8μm；柱温度60℃。

流动相：a：0.1％甲酸水溶液(v/v)；流动相b：0.1％甲酸/乙腈(v/v)。

流动相a：0.1％氨水溶液(v/v)；流动相b：0.1％氨/乙腈(v/v)。

梯度变化：1.5分钟操作：起始条件：a-95％：b-5％；起始值维持0.0-0.1分钟；线性渐升至a-5％：b-95％历时0.1-1.0分钟；a-5％：b-95％维持1.0-1.1分钟；回到起始条件1.1-1.5分钟。

纯化方法(pm)

实施例化合物根据下文所示的纯化方法(pm)中的一者而纯化，除非特别指明：

纯化方法a：制备型hplc使用[agellavenusilasbc18150×21.2mm×5μm，由16％mecn水溶液(0.225％甲酸)至36％mecn水溶液(0.225％甲酸)]。

纯化方法b：制备型hplc使用[phenomenexgeminic18250×21.2mm×8μm或150mm×25mm×5μm；由16-55％mecn水溶液(0.1％氨)至36-60％mecn水溶液(0.1％氨)]。

纯化方法c：[ymc-actustriartc18150×30μm，由24％mecn水溶液(0.1％氨)至44％mecn水溶液(0.1％氨)]。

纯化方法d：制备型hplc使用[phenomenexgeminic18250×21.2mm×8μm，由25％mecn水溶液(氨，ph＝10)至45％mecn水溶液(氨，ph＝10)]，继之手性色谱使用as250×25mmi.d.20μm柱，及超临界co2：etoh或ipa(0.05％氨水)70：30，50-80ml/min。

纯化方法e：制备型hplc使用[phenomenexgeminic18250×21.2mm×8μm，由25％mecn水溶液(0.225％氨)至45％mecn水溶液(0.225％氨)，继之手性色谱使用ad250mm×30mm×20μm柱，及流动相a：超临界co2，和流动相b：meoh与0.1％氨；a：b50：50，180ml/min。

纯化方法f：硅胶柱色谱，以含有1％nh4oh的100％dcm至12％meoh洗脱。

纯化方法g：硅胶柱色谱，以97：2：1dcm：meoh：nh3洗脱，继之以制备型hplc纯化。

纯化方法h：制备型hplc使用柱：watersxbridgec1819mm×100mm，5μ；流动相a：0.03％氢氧化铵水溶液(v/v)；流动相b：0.03％氢氧化铵/乙腈(v/v)；由5-20％b至40-100％b，25ml/min流速。

纯化方法i：制备型hplc使用柱：waterssunfirec1819mm×100mm，5μ；流动相a：0.05％tfa水溶液(v/v)；流动相b：0.05％tfa/乙腈(v/v)；由20％b至40％b，6.75分钟，接着在7分钟至100％b，30ml/min流速。

旋光率

旋光率基于方程式[α]＝(100·α)/(l·c)，且以无单位的数值报告，其中浓度c是以g/l00ml表示，光径l是以分米表示。旋光率的单位，(deg·ml)/(g·dm)，是隐含的，未包含在所报告的数值内。

制备例1

1-(氰基甲基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯

和

1-(氰基甲基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯

在cs2co3(2100g，6.44mol)于dmf(12l)所形成的悬浮液中加入1h-吡唑-3-甲酸乙酯(750g，5.36mol)，继之加入2-氯乙腈(450g，5.96mol)，混合物在约25℃搅拌约16小时。反应物倒入水(12l)中及以etoac(5×5l)萃取。合并的etoac萃取液经盐水(2×5l)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩以得残余物，残余物经色谱纯化，得1-(氰基甲基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(398g，39％)的黄色油状物和1-(氰基甲基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(680g)。1-(氰基甲基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯溶于mtbe(15l)及以盐水(3×5l)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩，得化合物的黄色油状物(489g，51％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.49(s,1h)，6.82(s,1h)，5.45(s,2h)，4.29(q,2h)，1.29(t,3h)。

lcmsm/z＝180.1[mh]⁺。

制备例2

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯

二个相同的反应同步进行。

在约25℃下，在1-(氰基甲基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(制备例1，235.5g，1.32mol)于tfa(1.2l)所形成的溶液中加入浓h2so4(377ml，7.04mol)。反应混合物在约25℃搅拌约16小时，接着合并同步进行的反应，浓缩以除去大部分的tfa。残余物倒入至冰水(5l)中及以etoac(5l)萃取。水相进一步经etoac(10×5l)萃取，合并的etoac萃取液经饱和nahco3水溶液(2×10l)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩，得标题化合物的黄色固体(477g，92％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.60(s,1h)，6.93(s,1h)，5.90(br.s,1h)，5.71(br.s,1h)，5.27(s,2h)，4.35(q,2h)，1.37(t,3h)。

lcmsm/z＝198.2[mh]⁺。

制备例3

吡唑并[1,5-a]吡嗪-4,6(5h，7h)-二酮

在约25℃下，在1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(制备例2，466g，2.17mol)于etoh(56l)所形成的溶液中加入由naotbu(498g，5.20mol)于thf(4l)所形成的溶液。在添加期间形成白色悬浮液，混合物接着加热至约70℃历时约16小时。反应混合物冷却至约25℃，以12mhcl水溶液(500ml)酸化至约ph6，形成白色悬浮液。混合物经浓缩以得标题化合物(混有氯化钠)的黄色固体(783g)。此直接使用无须进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.82(s,1h)，7.74(s,1h)，6.97(s,1h)，5.19(s,2h)。

lcmsm/z＝152.1[mh]⁺。

制备例4

4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪

三个相同的反应同步进行。

吡唑并[1,5-a]吡嗪-4,6(5h，7h)-二酮(制备例3，278g，1.14mol)在约25℃下加至pocl3(1.84kg，12mol)中，继之加入pyhcl(131g，1.14mol)。反应混合物在约120℃下加热约16小时。反应物冷却至约25℃，浓缩以除去大部分的pocl3。各个残余物经etoac(2l)稀释，合并三个etoac萃取液，在约25℃下倒入至1mnah2po4水溶液(7.5l)中，以垫过滤。滤块经etoac(3×2l)冲洗，合并全部滤液，及分离出水相。水相经mtbe(10l)萃取。合并的etoac和mtbe萃取液经盐水(2×5l)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，产物经石油醚(300ml)研磨及过滤。滤块经干燥以得标题化合物的白色固体(110g，22％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.42(s,1h)，8.06(s,1h)，6.93(s,1h)。

lcmsm/z＝189.8[mh]⁺(³⁷cl同位素)。

制备例5

1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮

二个相同的反应同步进行。

在约20℃下，在1-甲基吡唑(750g，9.16mol)和乙酸酐(1.7kg，16.67mol)的混合物中加入浓h2so4(75g，0.75mol)。反应混合物在约150℃下加热约3小时。冷却后，合并二个混合物，倒至冰水(15l)中，以20％naoh水溶液调整至约ph10，及以dcm(4×10l)萃取。合并的dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩，得标题化合物的棕色油状物(1240g，72％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.86(s,1h)，7.84(s,1h)，3.92(s,3h)，2.40(s,3h)。

gcmsm/z＝109.0[m-ch3]⁺。

制备例6

2-溴-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮

二个相同的反应同步进行。

在约15℃下，在1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮(制备例5，620g，5mol)于dcm(12l)和乙醇(3l)所形成的溶液中加入pyhbr3(1.6kg，5mol)。混合物在约15℃搅拌约18小时。合并二个反应混合物，加水(10l)以使反应骤停，分层，水相经dcm(4×10l)萃取。合并的dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩以除去约69l溶剂。残余物经石油醚(5l)稀释，在约15℃下搅拌约30分钟，过滤混合物。干燥沉淀物以得标题化合物的黄色固体(1.73kg，85％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.97(s,1h)，7.91(s,1h)，4.17(s,2h)，3.93(s,3h)。

lcmsm/z＝203.1[mh]⁺(⁷⁹br同位素)。

制备例7

1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯

同步进行二个反应。

在约20℃下，在2-溴-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮(制备例6；500g，2.46mol)和1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(580g，2.73mol)于dmf(8l)中的混合物中加入cs2co3(1050g，3.23mol)。约18小时之后，合并二个反应混合物，以水(10l)稀释，及以dcm(3×10l)萃取。合并的dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(1.53kg，93％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.96(s,2h)，7.46(s,1h)，5.86(s,2h)，4.45(q,2h)，4.32(q,2h)，3.99(s,3h)，1.44(t,3h)，1.36(t,3h)。

lcmsm/z＝335.0[mh]⁺。

制备例8

4-羟基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯

三个相同的反应同步进行。

在约20℃下，在1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(制备例7；510g，1.52mol)于乙醇(6l)所形成的溶液中加入nh4oac(352g，4.57mol)。混合物于压热器中在约130℃下加热约24小时。反应混合物冷却至约50℃，合并和过滤。干燥沉淀物以得标题化合物(1090g，83％)的灰白色固体。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.35(br.s,1h)，8.31(s,1h)，8.20(s,1h)，8.05(s,1h)，7.38(s,1h)，4.34(q,2h)，3.89(s,3h)，1.33(t,3h)。

lcmsm/z＝288.0[mh]⁺。

制备例9

4-羟基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸

二个相同的反应同步进行。

在约20℃下，在4-羟基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(制备例8，545g，1.9mol)于meoh(10l)所形成的悬浮液中加入1mnaoh水溶液(5.75l)。约30分钟之后，悬浮液变成澄清溶液，在约20℃下继续搅拌约18小时。反应混合物经12mhcl水溶液(650ml)调整至约ph2，合并，和浓缩以除去大部分的meoh。过滤残余物，干燥沉淀物，得标题化合物的灰白色固体(1040g，100％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：13.25(br.s,1h)，11.67(s,1h)，8.34(s,1h)，8.16(s,1h)，8.06(s,1h)，7.32(s,1h)，3.88(s,3h)。

lcmsm/z＝260.0[mh]⁺。

制备例10

6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇

五个相同的反应同步进行。

4-羟基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(制备例9，85g，0.328mol)分批加至约280℃的预热的环丁砜(800ml)中。五个反应混合物在约280℃下搅拌约2小时，冷却至约25℃，及搅拌约18小时。合并反应混合物，混合物经色谱纯化，以石油醚-etoac(10：1至0：1)洗脱，继之以dcm-meoh(10：1)洗脱，得标题化合物的黄色固体(490g，75％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.45(s,1h)，8.28(s,1h)，8.10(s,1h)，8.04(s,1h)，7.88(s,1h)，6.99(s,1h)，3.88(s,3h)。

lcmsm/z＝216.0[mh]⁺。

制备例11

4-氯-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

二个相同的反应同步进行。

在约25℃下，在6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(制备例10，307g，1.43mol)于mecn(7.5l)所形成的悬浮液中加入pocl3(2006g，13mol)。混合物在约85℃下加热约48小时。反应混合物经合并和过滤。沉淀物经etoac冲洗及在真空下干燥。干燥的沉淀物经色谱纯化，得黄色固体，将其溶于dcm(15l)及以1mnahco3水溶液(5l)冲洗。dcm经浓缩以除去约13l溶剂，残余物经mtbe(2l)和石油醚(2l)稀释。过滤混合物，干燥沉淀物，得标题化合物的黄色固体(385g，58％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.22(s,1h)，8.27(s,1h)，8.21(s,1h)，8.04(s,1h)，7.02(s,1h)，3.88(s,3h)。

lcmsm/z＝233.8[mh]⁺(³⁵cl同位素)。

制备例12

1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-甲酸

第一部分：三个相同的反应同步进行。

在1h-吡唑-4-甲酸乙酯(16g，110mmol)于mecn(160ml)所形成的溶液中于搅拌情况下加入pmb-cl(85.8g，548mmol)和k2co3(23.7g，171mmol)，混合物经回流加热约18小时。三个批次经冷却、合并和过滤。滤液经浓缩以得1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的黄色油状物，直接使用无须进一步纯化。

第二部分：三个相同的反应同步进行。

在粗质1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(第一部分，50.0g，96mmol)于thf(150ml)和meoh(150ml)所形成的溶液中于搅拌情况下加入lioh(10g，238mmol)的水溶液(75ml)。混合物在约60℃下加热约18小时。三个批次经合并及蒸发至干燥。残余物经水(800ml)和meoh(150ml)稀释及以etoac(2×500ml)冲洗。丢弃etoac萃取液，水溶液经6mhcl水溶液酸化至约ph2，及以etoac(2×800ml)萃取。合并的etoac萃取液经盐水(500ml)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩，得标题化合物的白色固体(33.0g，二步骤共83％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.34(br.s,1h)，8.32(s,1h)，7.79(s,1h)，7.23(m,2h)，6.89(m,2h)，5.26(s,2h)，3.72(s,3h)。

制备例13

1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-碳酰氯

1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-甲酸(制备例12，25.0g，110mmol)于socl2(40ml)所形成的溶液在约60℃搅拌约5小时。溶液经浓缩以得标题化合物的棕色油状物(27.0g，100％)，直接使用无须进一步纯化或鉴定。

制备例14

n-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-n-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺

在n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(26.3g，269mmol)和tea(131.0g，1.29mol)于dcm(200ml)所形成的溶液中缓慢加入1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-碳酰氯(制备例13，27.0g，108mmol)于dcm(50ml)所形成的溶液。添加完成之后，反应混合物在约20℃搅拌约5小时。混合物经dcm(150ml)和水(300ml)稀释。合并的dcm萃取液经盐水冲洗、干燥(na2so4)和浓缩，得标题化合物(20.0g，67％)的棕色油状物，直接使用无须进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.99(s,1h)，7.90(s,1h)，7.22(d,2h)，6.89(d,2h)，5.25(s,2h)，3.81(s,3h)，3.69(s,3h)，3.31(s,3h)。

lcmsm/z＝275.0[mh]⁺。

制备例15

1-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮

二个相同的反应同步进行。

在约0℃下，在n-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-n-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(制备例14，10.0g，36.3mmol)于thf(120ml)所形成的溶液中逐滴加入3m溴化甲基镁的乙醚溶液(24.2ml)。反应混合物升温至约25℃并搅拌约5小时。于反应中加入饱和nh4cl水溶液(100ml)以使反应骤停，及以etoac(2×200ml)萃取。合并的etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。二个实验的浓缩的残余物经合并及色谱纯化，得标题化合物(10.0g，60％)的棕色固体。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.47(s,1h)，7.91(s,1h)，7.25(m,2h)，6.90(m,2h)，5.27(s,2h)，3.72(s,3h)，2.34(s,3h)。

lcmsm/z＝231.7[mh]⁺。

制备例16

2-溴-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮

二个相同的反应同步进行。

在约20℃下，在1-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮(制备例15，8.0g，34.7mmol)于dcm(96ml)和etoh(24ml)所形成的溶液中加入pyhbr3(13.3g，41.7mmol)。反应混合物保持在约25℃历时约18小时，加水(100ml)以使反应骤停，接着合并及以etoac(2×300ml)萃取。合并的etoac萃取液经盐水冲洗，干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得黄色固体。此固体经mtbe(100ml)研磨以得标题化合物(15.0g，70％)的黄色固体。浓缩研磨液后得到含有略不纯的产物的额外样品的黄色固体(5.0g，23％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.99(s,1h)，7.89(s,1h)，7.23(m,2h)，6.92(m,2h)，6.92(m,2h)，5.25(s,2h)，4.15(s,2h)，3.81(s,3h)。

lcmsm/z＝333.0[mna]⁺(⁸¹br同位素)。

制备例17

1-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯

在约20℃下，在1h-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(1g，5mmol)和2-溴-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮(制备例16，2.18g，7.06mmol)于dmf(20ml)的混合物中加入cs2co3(2.3g，7.06mmol)。约2天之后，混合物经浓缩至干燥。残余物溶于dcm，及以饱和nh4cl水溶液冲洗一次。dcm经浓缩，残余物经色谱纯化。产物于etoac(20ml)中在约20℃下搅拌约18小时。所得的固体经过滤和干燥以得标题化合物(1.38g，60％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.96(s,1h)，7.82(s,1h)，7.42(s,1h)，7.24(d,2h)，6.93(d,2h)，5.80(s,2h)，5.27(s,2h)，3.95(s,3h)，3.84(s,3h)，3.83(s,3h)。

lcmsm/z＝413.1[mh]⁺。

制备例18

4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯

和

4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯

六个相同的反应同步进行。

在六个小瓶内分别加入1-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(制备例17，300mg，0.73mmol)、nh4oac(336mg，4.37mmol)和etoh(6ml)。混合物在微波辐射下在约150℃下加热约2小时，接着冷却至约20℃，搅拌约1小时，及过滤。合并的固体经干燥以得二种标题化合物的混合物(1.61g)，直接用于下一步骤无须进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.65(br.s.，1h)，8.38(s,1h)，8.17(s,1h)，8.07(s,1h)，7.36(s,1h)，7.26(d,2h)，6.93(d,2h)，5.75(s,1h)，5.28(s,2h)，3.86(s,3h)，3.74(s,3h)。此为甲酯，为主要成分。

lcmsm/z＝380.1[mh]⁺，394.1[mh]⁺。

制备例19

4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸

在4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯和4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的混合物(制备例18，524mg，约1.38mmol)于meoh(10ml)所形成溶液中加入1mnaoh水溶液(4.83ml)。混合物保持在约20℃历时约18小时，接着加入额外的1mnaoh水溶液(1.38ml)。混合物继续保持在约20℃约24小时。蒸发meoh，残余物经水(2ml)稀释，在约40℃下搅拌直到所有固体溶解。溶液经12mhcl水溶液酸化，及在约0℃下搅拌约10分钟。过滤出所得的沉淀物，沉淀物经水冲洗。固体在真空下干燥以得标题化合物(487mg，96％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.65(s,1h)，8.38(s,1h)，8.18(m,1h)，8.10(s,1h)，7.25-7.32(m,4h)，6.95(m,2h)，5.28(s,2h)，3.78(s,3h)。

lcmsm/z＝366.0[mh]⁺。

制备例20

6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡唑-4-醇

三个反应同步进行。

样品1：

4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(制备例19，40mg，0.11mmol)在约350℃下加热约10秒，直到灰白色固体熔化且转变成深棕色液体。

样品2：

4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(制备例19，120mg，0.33mmol)在约350℃下加热约15秒，直到灰白色固体熔化且转变成深棕色液体。

样品3：

4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(制备例19，310mg，0.85mmol)在约350℃下加热约15秒，直到灰白色固体均熔化且转变成深棕色液体。

全部三个批次经冷却、合并及以甲苯浓缩二次以得标题化合物，直接用于下一步骤无须进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.43(s,1h)，8.37(s,1h)，8.11(s,1h)，8.08(s,1h)，7.88(d,1h)，7.28(d,2h)，6.99(d,1h)，6.94(d,2h)，5.28(s,2h)，3.76(s,3h)。

lcmsm/z＝322.1[mh]⁺。

制备例21

4-氯-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

6-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(制备例20，390mg，1.21mmol)、pyhcl(143mg，1.21mmol)和pocl3(10ml)在约120℃下加热约18小时。浓缩混合物，残余物经nah2po4水溶液处理以维持在约ph4。所得的溶液在约20℃下搅拌约10分钟，及以dcm萃取三次。合并的dcm萃取液经干燥和浓缩以得标题化合物的棕色固体(300mg，72％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.74(s,1h)，8.50(s,1h)，8.22(m,2h)，7.45(m,2h)，6.92-7.02(m,3h)，3.88(s,2h)，2.15(s,3h)。

lcmsm/z＝340.0[mh]⁺。

制备例22

4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯

4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例4，700mg，3.72mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1100mg，3.72mmol)、2mk3po4水溶液(3ml，6mmol)于1,4-二噁烷(10.0ml)所形成的溶液经氩气吹扫约5分钟。于此溶液中加入二(三-叔丁基膦)钯(0)(96.1mg，0.19mmol)，反应保持在约20℃历时约18小时。浓缩溶剂以得琥珀色残余物，残余物置于dcm中，以色谱纯化，得标题化合物(710mg，60％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.82(m,1h)，8.44(m,3h)，8.14(s,1h)，1.60(s,9h)。

lcmsm/z＝220.1[mh-boc]⁺。

制备例23

4-(6-乙烯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯

4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备例22，700mg，2.19mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(694mg，2.19mmol)于1,4-二噁烷(30ml)所形成的溶液经氩气吹扫约5分钟，继之加入xphospdg2(344mg，0.44mmol)。混合物经加热至约55℃历时约18小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物(449mg，66％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.79(s,1h)，8.46(s,1h)，8.26(s,1h)，8.07(d,1h)，6.95(dd，1h)，6.77(dd，1h)，6.43(dd，1h)，5.52(dd，1h)，1.74(s,9h)。

lcmsm/z＝312.3[mh]⁺。

制备例24

4-(6-甲酰基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯

4-(6-乙烯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备例23；446mg，1.43mmol)和2，6-二甲基吡啶(2，6-lutidine)(767mg，7.16mmol)于1,4-二噁烷(9ml)和水(3ml)所形成的溶液冷却至约0℃，加入naio4(1530mg，7.16mmol)和4％oso4水溶液(0.54ml)。混合物升温至约20℃历时约3小时。过滤以除去固体，及以乙醚冲洗。将合并的1,4-二噁烷和乙醚浓缩，残余物经色谱纯化，得标题化合物的灰白色固体(289mg，65％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：10.20(s,1h)，9.01(s,1h)，8.85(s,1h)，8.50(s,1h)，8.30(d,1h)，7.08-7.12(m,1h)，1.73(s,9h)。

lcmsm/z＝314.2[mh]⁺。

制备例25

(e)-4-(6-((羟基亚氨基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯

将羟基胺hcl(112mg，1.58mmol)加至由4-(6-甲酰基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备例24，450mg，1.44mmol)、和na2co3(196mg，1.58mmol)于meoh(20ml)所形成的混合物中。混合物保持在约20℃历时约1.5小时。混合物经浓缩，加入水(30ml)，搅拌混合物约5分钟，接着固体经过滤及干燥以得标题化合物的灰白色固体(325mg，69％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：10.46(br.s.，1h)，9.53(s,1h)，8.81(s,1h)，8.46(s,1h)，8.41(s,1h)，8.19(d,1h)，7.03(d,1h)，1.73(s,9h)。

lcmsm/z＝329.2[mh]⁺。

制备例26

(3-(4-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)异噁唑-5-基)甲醇

次氯酸钠溶液(约12％至15％，0.19ml约3.0mmol)在约0℃下逐滴添加至由(e)-4-(6-((羟基亚氨基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备例25，200mg，0.61mmol)和炔丙醇(171mg，3.05mmol)于dcm(5ml)所形成的溶液中。混合物升温至约20℃历时约18小时。过滤所得的固体以得标题化合物(115mg，67％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.14(s,1h)，8.56(s,2h)，8.31(d,1h)，7.50(d,1h)，7.09(s,1h)，4.57-4.75(m,2h)。

lcmsm/z＝283.1[mh]⁺。

制备例27

3-(氰基亚甲基)环丁烷-1-甲腈

3-氧代环丁烷-1-甲腈*(cas：20249-16-5，14.5g，152mmol)于thf(250ml)所形成的溶液在约25℃下加至由(eto)2p(o)ch2cn(31.1g，175mmol)、libr(19.9g，229mmol)和tea(30.9g，305mmol)于thf(300ml)所形成的混合物中。约16小时之后，过滤混合物及浓缩滤液。残余物经色谱纯化，得标题化合物的淡黄色油状物(16.01g，89％)。

*参见syntheticcommunications，2005，35，657-662。

¹hnmr(400mhz，cd3cn)δ：5.38(s,1h)，3.30-3.43(m,2h)，3.16-3.30(m,3h)。

lcmsm/z＝119.1[mh]⁺。

实施例1

(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(顺式异构体)

dbu(89.0mg，0.58mmol)加至由(3-(4-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)异噁唑-5-基)甲醇(制备例26；55.0mg，0.19mmol)和3-(氰基亚甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例27；23.0mg，0.19mmol)于mecn(4ml)所形成的溶液中。反应物经氮气吹扫及在约20℃下搅拌约20小时。混合物在etoac(5ml)与1mnah2po4水溶液(5ml)之间分配。分离出etoac层，干燥(na2so4)，和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物(5mg，6％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.26(m,1h)，8.92(m,1h)，8.54(m,1h)，8.40(m,1h)，7.52(m,1h)，7.14(m,1h)，5.55(brs,1h)，4.70(s,2h)，3.60(m,3h)，3.42-3.45(m,2h)，2.78-2.83(m,2h)。

lcmsm/z＝401.4[mh]⁺。

制备例28

3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在约25℃下，在3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(cas1153949-11-1，7.00g，36.1mmol)于mecn(100ml)所形成的溶液中加入4-吡唑硼酸频哪醇酯(7.71g，39.7mmol)和dbu(2.75g，18.0mmol)。约18小时之后，浓缩混合物，残余物经柱色谱纯化，得标题化合物的白色固体(11g，78％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.92(s,1h)，7.86(s,1h)，4.40(m,2h)，4.21(m,2h)，3.52(s,2h)，1.44(s,9h)，1.32(s,12h)。

lc-msm/z＝333.0[mh-c4h8]⁺。

制备例29

3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在约25℃下，在3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例28，362mg，0.93mmol)和4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例4；167mg，0.89mmol)于1,4-二噁烷(5ml)所形成的溶液中加入2mk3po4水溶液(1.40ml)。混合物经氩气吹扫约2分钟，加入二(三-叔丁基膦)钯(0)(94.3mg，0.184mmol)。混合物在约20℃搅拌约2小时。混合物经dcm稀释，分层，水相经dcm萃取二次。合并的dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的白色固体(295mg，75％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.42(s,1h)，8.41(s,1h)，8.31(s,1h)，8.10(d,1h)，7.02(d,1h)，4.54(d,2h)，4.31(d,3h)，3.33(s,2h)，1.49(s,9h)。

lcmsm/z＝358.1[mh-c4h8]⁺。

制备例30

2-(3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

第一部分

在约25℃下，在3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例29，0.56g，1.35mmol)于dcm(13.5ml)所形成的溶液中加入tfa(7ml)。约4小时之后，混合物经浓缩至干燥以得2-(3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的黄色固体(578mg，约100％)，直接使用无须进一步纯化。

第二部分

在约25℃下，在2-(3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(第一部分，1.35mmol)和溴甲基环丙烷(365mg，2.71mmol)于dmf(13.5ml)所形成的溶液中加入tea(548mg，5.41mmol)。混合物在约50℃下加热约14小时。冷却的溶液经水(20ml)稀释及以etoac(3×20ml)萃取。合并的etoac萃取液经盐水(30ml)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(314mg，63％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.39(s,1h)，8.37(s,1h)，8.27(s,1h)，8.08(d,1h)，7.02(d,1h)，3.78-3.84(m,2h)，3.59(d,2h)，3.42(s,2h)，2.45(d,2h)，0.77-0.87(m,1h)，0.48-0.55(m,2h)，0.14(q,2h)。

lcmsm/z＝367.9[mh]⁺(³⁵cl同位素)。

制备例31

3-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯

乙炔三丁基锡烷(50g，158mmol)在约25℃下加至由重氮乙酸乙酯(19.9g，175mmol)于甲苯(500ml)所形成的溶液中。溶液在约100℃下加热约16小时，接着浓缩以得粗质产物的黄色油状物(110g)。此粗质产物与由乙炔三丁基锡烷(22g，70mmol)和重氮乙酸乙酯(8.76g，77mmol)进行的相同反应所得的粗质产物合并，合并的残余物经氧化铝柱色谱纯化，得标题化合物的黄色油状物(42g，61％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：10.28(br.s.，1h)，6.84-6.99(m,1h)，4.41(q,2h)，1.47-1.67(m,6h)，1.41(t,3h)，1.28-1.39(m,6h)，1.04-1.24(m,6h)，0.90(t,9h)。

lcmsm/z431.2[mh]⁺(¹²⁰sn同位素)。

制备例32

(3-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-5-基)甲醇

3-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(制备例31，6000mg，13.98mmol)于thf(200ml)中在约-10℃下加至由氢化铝锂(3108mg，83.9mmol)于thf(200ml)所形成的搅拌悬浮液中。约4小时之后，在约-10℃下在混合物中加入na2so4十水合物以使反应骤停直到停止冒泡。过滤混合物，滤块经thf(500ml)和dcm(5×500ml)冲洗。合并的滤液经浓缩以得标题化合物的白色固体(4460mg，82％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：10.35(br.s.，1h)，6.28-6.43(m,1h)，4.75(s,2h)，1.49-1.60(m,6h)，1.29-1.39(m,6h)，1.08-1.15(m,6h)，0.87-0.93(m,9h)。

lcmsm/z＝388.9[mh]⁺(¹²⁰sn同位素)。

实施例2

2-(1-(环丙基甲基)-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在2-(3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(制备例30，204mg，0.55mmol)和3-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(制备例32，215mg，0.55mmol)于1,4-二噁烷(5.5ml)所形成的溶液中加入xphospdg2(43.6mg，0.055mmol)。混合物在约110℃下加热约4小时。混合物经蒸发至干燥，残余物与由使用2-(3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(制备例30，110mg，0.27mmol)和3-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(制备例32，105mg，0.27mmol)进行的相同反应所得的残余物合并。合并的残余物经hplc纯化，得标题化合物(112mg，31％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.66(s,1h)，8.64-8.69(m,1h)，8.38(s,1h)，8.23(s,1h)，8.06(d,1h)，6.94(d,1h)，6.67(s,1h)，4.80(s,2h)，3.80(d,2h)，3.62(d,2h)，3.41(s,2h)，2.44(d,2h)，0.76-0.86(m,1h)，0.46-0.53(m,2h)，0.10-0.16(m,2h)。

lcmsm/z430.1[mh]⁺。

制备例33

2-(3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在约0℃下，在3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例29，485mg，1.17mmol)于dcm(20ml)所形成的溶液中加入tfa(6ml)。混合物在约25℃搅拌约4小时。溶液经浓缩。残余物经浓nh4oh(约0.5ml)调整至约ph9，在水(10ml)与dcm(30ml)之间分配。水溶液经dcm(3×30ml)萃取。合并的dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩，得标题化合物的黄色固体(300mg，81％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.91(s,1h)，8.72(s,1h)，8.53(s,1h)，8.20(d,1h)，7.40(d,1h)，4.90(d,2h)，4.66(d,2h)，3.72(s,2h)。

lcmsm/z313.9[mh]⁺(³⁵cl同位素)。

制备例34

2-(3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-基)乙腈

乙酸钠(314mg，3.82mmol)和乙醛(842mg，19.1mmol)加至由2-(3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(制备例33，120mg，0.38mmol)于meoh(6ml)所形成的溶液中，并搅拌混合物约4小时。接着加入nabh(oac)3(243mg，1.15mmol)，混合物在约25℃下继续搅拌约16小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(115mg，88％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.41(s,1h)，8.39(s,1h)，8.29(s,1h)，8.10(d,1h)，7.04(d,1h)，3.79(d,2h)，3.59(d,2h)，3.43(s,2h)，2.65(q,2h)，1.06(t,3h)。

lcmsm/z＝342.1[mh]⁺(³⁵cl同位素)。

实施例3

2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在2-(3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-基)乙腈(制备例34，100mg，0.29mmol)于1,4-二噁烷(5ml)所形成的溶液中加入3-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(制备例32，136mg，0.35mmol)和xphospdg2(23.0mg，0.029mmol)。混合物在约110℃下加热约16小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化。产物进一步经hplc纯化，得标题化合物的黄色固体(59mg，46％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：13.21(s,0.5h)，12.93(s,0.5h)，9.23(s,0.5h)，9.07(s,1h)，8.6-8.89(m,1h)，8.69(s,0.5h)，8.47(s,0.5h)，8.26(s,1h)，7.47-7.53(m,1h)，6.-9-6.94(m,1h)，5.35(s,0.5h)，5.35(s,0.5h)，4.50-4.57(m,2h)，3.68-3.71(m,2h)，3.57-3.54(m,4h)，3.17-3.16(m,0.5h)，2.57-2.54(m,2h)，0.96-0.93(m,3h)。此光谱证实存在有可辨识的互变异构体。

lcmsm/z＝404.3[mh]⁺。

制备例35

2-环丁亚基乙腈

(eto)2p(o)ch2cn(4.48g，25.2mmol)、libr(1.96g，22.6mmol)和tea(2.28g，22.6mmol)于干燥thf(40ml)中的混合物在约25℃搅拌约2小时。在约25℃下，于其中加入由环丁酮(1.58g，22.6mmol)于thf(5ml)所形成的溶液。约16小时之后，浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(1.2g，57％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：5.11(五重峰(quin))，2.93-3.05(m)，2.82-2.92(m)，2.04-2.17(m)。

制备例36

2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈

在2-环丁亚基乙腈(制备例35，200mg，2.15mmol)和4-吡唑硼酸频哪醇酯(458mg，2.36mmol)于mecn(15ml)的混合物中加入dbu(981mg，6.44mmol)。反应在约25℃下搅拌约16小时，接着加热至约50℃历时约24小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(150mg，24％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：m7.89(s,1h)，7.86(s,1h)，3.09(s,2h)，2.68-2.80(m,2h)，2.45-2.55(m,2h)，2.01-2.10(m,2h)，1.33(s,12h)。

lcmsm/z＝287.9[mh]⁺。

实施例4

2-(1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈

在2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(制备例36，129mg，0.45mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例11，100mg，0.43mmol)于1,4-二噁烷(4.3ml)所形成的混合物中加入2mk3po4水溶液(0.85ml)和pdcl2(dppf)(15.7mg，0.021mmol)。混合物经氮气吹扫约1分钟，及在约80℃下搅拌约16小时。此反应混合物与由使用2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(制备例36，20mg，0.07mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例11，19mg，0.083mmol)、2mk3po4水溶液(0.14ml)和pdcl2(dppf)(2.5mg，0.0035mmol)于1,4-二噁烷(2ml)中进行的相同反应合并。合并的反应混合物经浓缩，残余物经色谱纯化。化合物进一步经hplc纯化，得标题化合物的白色固体(22mg，12％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.68(s,1h)，8.63(s,1h)，8.39(s,1h)，8.22(s,1h)，8.07(d,1h)，8.06(s,1h)，7.21(d,1h)，3.97(s,3h)，3.94-3.99(m,1h)，3.37(s,2h)，3.35-3.39(m,1h)，2.84-2.95(m,2h)，2.54(ddd，2h)，2.05-2.21(m,2h)。

lcmsm/z＝358.9[mh]⁺。

制备例37

2-((1r,3s)-1-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(反式异构体)

和

2-((1s,3r)-1-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(顺式异构体)

在约25℃下，dbu(4.25ml，28.4mmol)加至由2-(3-甲氧基环丁亚基)乙腈(制备例90，3.50g，28.4mmol)和4-溴吡唑(4.18g，28.4mmol)于mecn(80ml)所形成的溶液中。约18小时之后，混合物倒入至nah2po4(17.04g，142mmol)水溶液中，及分层。水层经etoac萃取二次，合并的etoac萃取液经浓缩。利用色谱法以dcm：thf(100：0至95：5)洗脱以除去过量的4-溴吡唑。此物质进一步经色谱纯化，以乙醚：庚烷洗脱，以得2-((1r,3s)-1-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈的白色固体(反式异构体，2.19g，28％)：

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.62(s,1h)，7.55(s,1h)，3.99(tt，1h)，3.30(s,3h)，3.12(s,2h)，2.96-3.04(m,2h)，2.44-2.51(m,2h)；

lcmsm/z＝270.0[mh]⁺(⁷⁹br同位素)；

以及，2-((1s,3r)-1-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈的无色油状物(顺式异构体，5.00g，65％)：

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.60(s,1h)，7.53(s,1h)，4.00(五重峰，1h)，3.29(s,3h)，2.99(s,2h)，2.85-2.96(m,2h)，2.56-2.67(m,2h)；

lcmsm/z＝270.0[mh]⁺(⁷⁹br同位素)。

制备例38

2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈

2-((1r,3s)-1-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例37，反式异构体，3399mg，12.58mmol)、双联频哪醇硼酸酯(3510mg，13.8mmol)和乙酸钾(3700mg，37.7mmol)于1,4-二噁烷(33ml)中的混合物经氩气吹扫约5分钟，继之在约25℃下加入xphospdg2(1980mg，2.52mmol)。混合物在约65℃下加热约4小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化以得固体。在此固体中加入etoac(10ml)和庚烷(40ml)，混合物在约25℃搅拌约30分钟。固体经过滤及在真空下干燥以得标题化合物的白色固体(1.95g，49％)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ：7.91(s,1h)，7.87(s,1h)，3.98(tt，1h)，3.28(s,3h)，3.17(s,2h)，2.98-3.07(m,2h)，2.45-2.53(m,2h)，1.31(s,12h)。

lcmsm/z＝318.0[mh]⁺。

制备例39

2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(制备例38，1950mg，6.15mmol)、4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例4，1160mg，6.15mmol)和2mk3po4水溶液(9.22ml)于1,4-二噁烷(25ml)所形成的溶液经氩气吹扫约5分钟，继之在约25℃下加入二(三-叔丁基膦)钯(0)(157mg，0.31mmol)。约2小时之后，混合物经etoac稀释，分层，水相经dcm萃取二次。合并的etoac和dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩以得固体，此固体经温的(约40℃)dcm和庚烷混合物再结晶，得标题化合物的灰白色固体(1.12g，53％)。滤液经浓缩及色谱纯化，得额外的标题化合物(1.01g，47％)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ：m8.39(d,1h)，8.38(s,1h)，8.28(s,1h)，8.09(d,1h)，7.03(dd，1h)，4.04-4.10(m,1h)，3.33(s,3h)，3.25(s,2h)，3.09-3.17(m,2h)，2.53-2.61(m,2h)。

lcmsm/z＝343.1[mh]⁺(³⁵cl同位素)。

制备例40

3,5-二溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑

在3,5-二溴吡唑*(cas：67460-86-0，18.0g，79.7mmol)和dhp(30ml)的溶液中加入cf3cooh(73mg，0.64mmol)。混合物在约95℃下加热约12小时。于反应中加入naoh(96mg，2.4mmol)以使反应骤停及接着浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物(11.5g，46％)。

*参见：justusliebigsannalenderchemie1959，625，55-65。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：6.35(s,1h)，5.42(d,1h)，4.05(m,1h)，3.65(m,1h)，2.38-2.48(m,1h)，2.11(m,1h)，1.90(m,1h)，1.62-1.77(m,3h)。

lcmsm/z＝226.7[mh-thp]⁺(⁷⁹br，⁸¹br同位素)。

制备例41

3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸

在约-78℃下，n-buli(2.5m，15.8ml，39.5mmol)逐滴添加至由3,5-二溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑(制备例40，9.4g，30.0mmol)于thf(87ml)所形成的溶液中。混合物保持在约-78℃历时约2小时。逐滴加入co2的溶液(制法：在约-70℃下将co2鼓泡至无水thf(100ml)中历时20分钟并在此温度下搅拌约1.5小时)，且同时维持内部反应温度低于约-65℃。混合物接着在约-70℃下搅拌约1小时。混合物在约0℃下经1mhcl水溶液调整至约ph4，及以etoac(3×100ml)萃取。合并的etoac萃取液经盐水(2×50ml)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(5.0g，60％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：6.99(s,1h)，6.17(dd，1h)，3.90(d,1h)，3.49-3.66(m,2h)，2.12-2.28(m,1h)，1.91-2.04(m,1h)，1.83-1.92(m,1h)，1.58-1.70(m,1h)，1.45-1.57(m,2h)。

制备例42

(3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯

二苯基磷酰基迭氮化物(10g，36.4mmol)加至由3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸(制备例41，5g，18.17mmol)和dipea(6.4ml，37.0mmol)于叔丁醇(60.6ml)所形成的溶液中。混合物在约45℃下加热约30分钟，接着回流加热约5小时。混合物经etoac(300ml)稀释，及以饱和nahco3水溶液(3×100ml)和盐水(2×100ml)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的淡黄色油状物(3.36g，53％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.64(br.s.，1h)，6.26(s,1h)，5.44(dd，1h)，3.84(d,1h)，3.55-3.70(m,1h)，2.08-2.20(m,1h)，1.91-2.00(m,1h)，1.75(dd，1h)，1.54-1.64(m,1h)，1.48-1.53(m,2h)，1.46(s,9h)。

lcmsm/z＝367.9[mna]⁺(⁷⁹br同位素)。

制备例43

3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(diboc)-氨基-1h-吡唑

在约20℃下，dmap(27mg，0.22mmol)加至由(3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(制备例42，390mg，1.13mmol)、二碳酸二(叔丁基)酯(492mg，2.25mmol)和tea(0.47ml，3.38mmol)于dcm(4ml)所形成的溶液中。约18小时之后，浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物(450mg，89％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：6.42(s,1h)，5.15(m,1h)，4.02(m,1h)，3.60(m,1h)，2.40(m,1h)，2.15(m,1h)，1.88(m,1h)，1.58-1.76(m,3h)，1.48(s,18h)。

lcmsm/z＝467.9[mna]⁺(⁷⁹br同位素)。

制备例44

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(diboc)-氨基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

koac(110mg，1.06mmol)、双联频哪醇硼酸酯(164mg，0.64mmol)、3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(diboc)-氨基-1h-吡唑(制备例43，191mg，0.43mmol)和xphospdg2(55mg，0.07mmol)于1,4-二噁烷(3.5ml)中的混合物经加热至约65℃历时约3.5小时。混合物冷却至约25℃，加入2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基-环丁基)乙腈(制备例39，68mg，0.20mmol)，混合物经氮气吹扫，接着加入2mk3po4水溶液(0.53ml，1.06mmol)和xphospdg2(55mg，0.07mmol)。混合物在约80℃下加热约3小时。于反应中加入盐水以使反应骤停，及以etoac萃取。etoac萃取液经浓缩，残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(91mg，32％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：9.08(s,1h)，8.39(s,1h)，8.33(s,1h)，8.09(d,1h)，6.97(d,1h)，6.90(s,1h)，5.26(dd，1h)，4.02-4.11(m,2h)，3.64(t,1h)，3.34(s,3h)，3.25(s,2h)，3.12-3.20(m,2h)，2.55-2.62(m,2h)，2.17-2.25(m,1h)，1.93(dd，1h)，1.58-1.82(m,4h)，1.45(s,18h)。

lcmsm/z＝674.5[mh]⁺。

制备例45

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-氨基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

在约20℃下，tfa(2ml)加至2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(diboc)-氨基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)-乙腈(制备例44，91mg，0.13mmol)于无水dcm(1ml)所形成的溶液中。约1小时之后，浓缩混合物。加入dcm，继之加入饱和nahco3水溶液直到溶液ph变成碱性。分层，水相经dcm萃取二次。合并的dcm萃取液经干燥(na2so4)，浓缩，残余物经色谱纯化，得标题化合物(50mg，95％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.53(s,1h)，8.40(s,1h)，8.25(s,1h)，8.06(s,1h)，6.96(br.s.，1h)，6.01(br.s.，1h)，4.33(br.s.，1h)，4.05(m,1h)，3.31(s,3h)，3.25(s,2h)，3.11(dd，2h)，2.55(dd，2h)。

lcmsm/z＝390.3[mh]⁺。

实施例5

n-(3-(4-(1-((1r,3s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-5-基)乙酰胺

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-氨基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基-环丁基)乙腈(制备例45，39mg，0.1mmol)置于反应管中，接着反应管经抽真空和回填氮气共三次。于反应管中加入无水dcm(1ml)。反应管冷却至约0℃，接着加入n-甲基吗啉(11mg，0.11mmol)和乙酰氯(8.6mg，0.11mmol)。混合物升温至约25℃历时约18小时。浓缩混合物，残余物溶于meoh(2ml)。在约0℃下加入k2co3(30mg，0.22mmol)。约3小时之后，混合物经过滤。浓缩滤液，残余物经色谱纯化，得标题化合物(30mg，63％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.80(s,1h)，8.75(s,1h)，8.40(s,1h)，8.09(d,1h)，7.23(d,1h)，6.88(s,1h)，4.02-4.12(m,1h)，3.81(s,3h)，3.34(s,2h)，3.15-3.24(m,2h)，2.48-2.59(m,2h)，2.21(s,3h)。

lcmsm/z＝432.2[mh]⁺。

制备例46

5-(4-(1-((1r,3s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯

2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例39，200mg，0.58mmol)和3-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(制备例31，300mg，0.70mmol)于1,4-二噁烷(5.8ml)所形成的溶液经氮气吹扫，及在约25℃下加入xphospdg2(45.9mg，0.058mmol)。反应在约80℃下加热约16小时。冷却的混合物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(220mg，84％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：14.09(s,1h)，9.39(s,1h)，9.10(s,1h)，8.72(s,1h)，8.30(d,1h)，7.59(d,1h)，7.53(d,1h)，4.33(q,2h)，4.01(dd，1h)，3.44(s,3h)，3.22(s,2h)，3.14-3.20(m,2h)，2.43-2.48(m,2h)，1.34(t,3h)。

lcmsm/z＝447.2[mh]⁺。

实施例6

5-(4-(1-((1r,3s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-n-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺

5-(4-(1-((1r,3s)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(制备例46，100mg，0.22mmol)于30％menh2的etoh溶液(35ml)所形成的溶液在约20℃下密封于微波反应管中。约16小时之后，浓缩混合物，残余物经hplc纯化，得标题化合物的白色固体(62mg，58％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：9.00(s,1h)，8.91(s,1h)，8.57(s,1h)，8.18(s,1h)，7.37(br.s.，1h)，7.26(s,1h)，4.61(s,1h)，4.04-4.15(m,1h)，3.37(s,3h)，3.33(s,2h)，3.18-3.26(m,2h)，2.95(s,3h)，2.56(dd，2h)。

lcmsm/z＝432.1[m+h]⁺。

制备例47

3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在小瓶内加入4-氯-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例11，150mg)、3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例28，374mg，0.96mmol)、2mna2co3水溶液(0.96ml)和1,4-二噁烷(4ml)。混合物经氩气吹扫约5分钟，继之加入pdcl2(dppf)(93.7mg，0.13mmol)。混合物在微波辐射下在约120℃下加热约1小时。混合物经etoac稀释，以水冲洗，干燥(na2so4)，和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(233mg，79％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.03(s,1h)，8.95(s,1h)，8.53(s,1h)，8.37(s,1h)，8.20(d,1h)，8.16(s,1h)，7.46(s,1h)，4.54(d,2h)，4.25(d,3h)，3.91(s,3h)，3.67(s,2h)，1.42(s,9h)。

lcmsm/z＝460.2[mh]⁺。

制备例48

2-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在约25℃下，将tfa(1ml)加至由3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备例47，233mg，0.51mmol)于dcm(5ml)所形成的溶液中。约90分钟之后，浓缩混合物。残余物经甲苯浓缩二次，接着在真空下干燥。残余物溶于meoh，通过经聚合物支撑的碳酸酯树脂床。将洗脱出的溶液浓缩以得标题化合物(200mg，约100％)，直接使用无须进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.12(s,1h)，9.06(s,1h)，8.58(s,1h)，8.39(s,1h)，8.22(d,1h)，8.17(s,1h)，7.50(d,1h)，4.68-4.77(m,2h)，4.35-4.40(m,2h)，3.93(s,2h)，3.91(s,3h)。

lcmsm/z＝360.5[mh]⁺。

实施例7

2,2'-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1,3-二基)二乙腈

dipea(132μl，0.76mmol)加至由2-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(制备例48，91mg，0.25mmol)于dmf(2ml)所形成的溶液中。在约25℃下加入溴乙腈(36mg，0.30mmol)。约18小时之后，于反应中加入浓nh4oh以使反应骤停，及在约25℃下搅拌约10分钟。浓缩混合物，残余物经dcm稀释。此dcm经饱和nh4cl水溶液冲洗二次，接着以饱和na2co3水溶液冲洗二次。dcm经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的灰白色固体(68mg，68％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.77(s,1h)，8.74(s,1h)，8.45(s,1h)，8.25(s,1h)，8.08-8.10(m,2h)，7.25(d,1h)，4.01(d,2h)，3.98(s,3h)，3.86(d,2h)，3.78(s,2h)，3.54(s,2h)。

lcmsm/z＝399.3[mh]⁺。

实施例8

2-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在约0℃下，在2-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(制备例48，120mg，0.27mmol)和tea(331mg，3.27mmol)于dcm(20ml)所形成的溶液中加入甲烷磺酰氯(313mg，2.73mmol)。混合物接着在约10℃下搅拌约1小时，接着浓缩。残余物经hplc纯化，得标题化合物的白色固体(39mg，33％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.05(s,1h)，8.99(s,1h)，8.57(s,1h)，8.37(s,1h)，8.21(d,1h)，8.17(s,1h)，7.47(d,1h)，4.65(d,2h)，4.30(d,2h)，3.91(s,3h)，3.70(s,2h)，3.14(s,3h)。

lcmsm/z＝437.9[mh]⁺。

实施例9

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在约0℃下，在2-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(制备例48，100mg，0.25mmol)于dcm(10ml)所形成的混合物中加入tea(153mg，1.52mmol)和环丙烷磺酰氯(107mg，0.76mmol)。混合物在约20℃搅拌约16小时，接着浓缩。残余物经hplc纯化，得标题化合物的白色固体(60mg，46％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.05(s,1h)，9.00(s,1h)，8.57(s,1h)，8.37(s,1h)，8.21(d,1h)，8.16(s,1h)，7.46(d,1h)，4.69(d,2h)，4.32(d,2h)，3.91(s,3h)，3.70(s,2h)，2.85(m,1h)，0.96-1.09(m,4h)。

lcmsm/z＝464.0[mh]⁺。

实施例10

2-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在2-(3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(制备例48，90mg，0.23mmol)于dcm(5ml)所形成的溶液中加入tea(69mg，0.68mmol)和丙酸酐(59mg，0.45mmol)。反应在约20℃下搅拌约30分钟，接着浓缩，残余物经hplc纯化，得标题化合物的白色固体(28mg，30％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.05(s,1h)，8.97(s,1h)，8.55(s,1h)，8.37(s,1h)，8.21(d,1h)，8.16(s,1h)，7.46(d,1h)，4.80(d,1h)，4.52(dd，2h)，4.23(d,1h)，3.91(s,3h)，3.70(s,2h)，2.16(q,2h)，0.99(t,3h)。

lcmsm/z416.0[mh]⁺。

制备例49

2-(3-(苄氧基)环丁亚基)乙腈

libr(0.270g，3.12mmol)置于真空下，接着回填氮气，及加入thf(28ml)，继之加入(eto)2poch2cn(0.53ml，3.12mmol)和tea(0.79ml，5.67mmol)。所得的溶液在约20℃搅拌约45分钟，接着加入3-(苄氧基)环丁酮(500mg，2.84mmol)于干燥的thf(3ml)所形成的溶液。约5小时之后，混合物倒入至etoac(100ml)中，此etoac经饱和nh4cl水溶液(3×50ml)冲洗三次及以盐水(25ml)冲洗。etoac萃取液经干燥(mgso4)和浓缩。残余物经色谱以得标题化合物(480mg，85％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.29-7.43(m,5h)，5.24(五重峰，1h)，4.45-4.53(m,2h)，4.19(五重峰，1h)，3.18-3.29(m,1h)，3.03-3.13(m,1h)，2.86-3.00(m,2h)。

制备例50

2-(3-羟基环丁基)乙腈

将氢氧化钯/碳(20％pd，湿式，430mg)加至由2-(3-(苄氧基)环丁亚基)乙腈(制备例49，430mg，2.16mmol)于thf(6.5ml)所形成的溶液中。混合物于钢制反应器中以氢气(100psi)加压且在约20℃下搅拌约1小时。加入额外的氢氧化钯/碳(20％pd，湿式，430mg)，混合物再次以氢气(100psi)加压且继续搅拌约1.5小时。混合物经etoac稀释，以过滤，浓缩滤液，得标题化合物的无色油状物(240mg，100％)，为顺式和反式异构体的混合物。

异构体1：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：4.52(五重峰，1h)，2.63-2.74(m,2h)，2.19-2.28(m,4h)，2.07-2.17(m,1h)，1.83(br.s,1h)。

异构体2：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：4.14-4.25(m,1h)，2.55-2.64(m,2h)，2.48(dd，4h)，1.83(br.s,1h)，1.67-1.79(m,1h)。

制备例51

2-(3-氧代环丁基)乙腈

在2-(3-羟基环丁基)乙腈(制备例50，50mg，0.45mmol)于干燥的thf(1.8ml)所形成的溶液中加入dess-martin过碘烷(periodinane)(cas：87413-09-0，216mg，0.49mmol)。在环境气氛下密封小瓶并在约50℃下搅拌约2小时。混合物经et2o(10ml)稀释，继之以饱和nahco3水溶液(4ml)稀释。加入硫代硫酸钠五水合物(954mg，3.82mmol)，混合物经剧烈搅拌约10分钟直到所有固体已溶解。分层，水相再次经et2o萃取。合并的et2o萃取液经干燥(mgso4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(27mg，55％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：3.23-3.37(m,2h)，2.89-3.01(m,2h)，2.75-2.89(m,1h)，2.69(d,2h)。

¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ：203.6，117.6，52.3，23.1，20.6。

制备例52

2-(3-(氰基甲基)环丁亚基)乙腈

利用制备例35的方法使用2-(3-氧代环丁基)乙腈(制备例51，70mg，0.64mmol)、(eto)2poch2cn(213mg，1.15mmol)、libr(100mg，1.15mmol)和tea(0.27ml，1.92mmol)制备标题化合物(75mg，89％)。标题化合物直接用于下一个反应(实施例11和12)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：5.25(m,1h)，3.10-3.30(m,2h)，2.80(m,3h)，2.60(m,2h)。

gcmsm/z＝132[m]⁺。

制备例53

6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在约10℃下，将pd(dppf)cl2(5.01g，6.85mmol)加至由4-氯-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例11，8g，34mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(12.1g，41.1mmol)和2mk2co3水溶液(34.2ml)于1,4-二噁烷(30ml)和甲苯(30ml)所形成的混合物中，同时将氮气流鼓泡通入溶液中。混合物在约100℃搅拌约16小时，接着保持在约10℃历时约48小时。过滤混合物，及浓缩滤液。残余物经色谱纯化，得标题化合物的灰色油状物(6.3g，69％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.97(s,1h)，8.72(s,1h)，8.40(s,1h)，8.35(s,1h)，8.15(d,1h)，8.12(s,1h)，7.36(d,1h)，3.91(s,3h)。

lcmsm/z＝265.8[mh]⁺。

实施例11

2,2'-((1s,3s)-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1,3-二基)二乙腈(顺式异构体)

和

实施例12

2,2'-((1r,3r)-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1,3-二基)二乙腈(反式异构体)

dbu(34mg，0.22mmol)加至由2-(3-(氰基甲基)环丁亚基)乙腈(制备例52，32mg，0.24mmol)和6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例53，53mg，0.20mmol)于mecn(4.8ml)所形成的淤浆中。混合物在约50℃下加热约16小时，接着浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的混合物，为顺式/反式异构体的1：1混合物(80mg，83％)。异构体经hplc分层，得2,2'-((1s,3s)-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1,3-二基)二乙腈的固体(顺式异构体，27mg，36％)：

¹hnmr(500mhz，9：1cdcl3-cd3od)δ：8.45(s,1h)，8.35(s,1h)，8.25(s,1h)，7.99(d,1h)，7.95(s,1h)，7.92(s,1h)，6.93(s,1h)，3.95(s,3h)，3.72(s,2h)，3.18(s,2h)，2.81-2.91(m,2h)，2.72-2.81(m,1h)，2.72-2.81(m,1h)，2.64-2.72(m,2h)，2.61(d,2h)；

lcmsm/z＝399.1[mh]⁺；

以及，2,2'-((1r,3r)-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1,3-二基)二乙腈的固体(反式异构体，14mg，18％)：

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ：8.49(s,1h)，8.46(s,1h)，8.32(s,1h)，8.05(d,1h)，7.96(m,2h)，6.95(d,1h)，4.00(s,3h)，3.75(br.s.，1h)，3.15-3.25(m,2h)，3.11(s,2h)，2.88(tt，1h)，2.64(d,2h)，2.48-2.59(m,2h)；

lcmsm/z＝399.1[mh]⁺。

制备例54

2-(3-(苄氧基)环丁亚基)乙腈

在(eto)2p(o)ch2cn(24.1g，136mmol)于干燥的thf(500ml)所形成的溶液中加入libr(11.8g，136mmol)和tea(18.4g，182mmol)，所得的混合物在约20℃搅拌约1小时。于此混合物中加入3-(苄氧基)环丁烷-1-酮(16.00g，90.8mmol)。混合物在约20℃搅拌约20小时。过滤混合物，及浓缩滤液。残余物经色谱纯化，得标题化合物的淡黄色液体(18g，99％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.29-7.40(m,5h)，5.24(dt，1h)，4.45-4.53(m,2h)，4.19(五重峰，1h)，3.19-3.29(m,1h)，3.03-3.13(m,1h)，2.86-3.00(m,2h)。

lcmsm/z＝200.1[mh]⁺。

制备例55

2-(3-(苄氧基)-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(顺式和反式异构体的混合物)

dbu(1.448g，9.4mmol)加至由6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例53，313mg，1.18mmol)和2-(3-(苄氧基)环丁亚基)乙腈(制备例54，470mg，2.36mmol)于mecn(6.38ml)所形成的溶液中。混合物在约20℃搅拌约18小时，接着将混合物倒入至nah2po4水溶液中以维持ph在约5。混合物经dcm萃取三次。合并的dcm萃取液经浓缩，残余物经色谱纯化，得标题化合物(474mg，86％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.67-8.72(m,2h)，8.63(s,1h)，8.39(s,1h)，8.22(s,1h)，8.04-8.10(m,2h)，7.25-7.42(m,5h)，4.53(s,2h)，4.24-4.34(m,1h)，3.97(s,3h)，3.29(s,2h)，2.92-3.02(m,2h)，2.77-2.88(m,2h)。

lcmsm/z＝465.3[mh]⁺。

实施例13

2-((1s,3r)-3-羟基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(顺式异构体)

和

实施例14(pf-06877900)

2-((1r,3s)-3-羟基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(反式异构体)

在使用前，碘化钠经加热枪以全热干燥5分钟及接着在氮气下冷却至约25℃。将干燥后的nai(1.21g，8.1mmol)在约20℃下于搅拌情况下加至(2-(3-(苄氧基)-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(制备例55，377mg，0.81mmol)于mecn(12ml)所形成的溶液中，继之加入tmscl(1.05ml，8.1mmol)。混合物在约50℃搅拌约18小时。加入额外一份的nai和tmscl，混合物继续维持在约50℃历时约8小时。冷却的混合物倒入至含有硫代硫酸钠五水合物(10.1g，40.6mmol)的冰冷的饱和nahco3水溶液中，及以etoac萃取三次。合并的etoac萃取液经浓缩以得二个标题化合物的混合物。此混合物经色谱纯化，得2-((1s,3r)-3-羟基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(反式异构体，80mg，26％)：

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.72(s,1h)，8.71(s,1h)，8.42(s,1h)，8.24(s,1h)，8.05-8.10(m,2h)，7.24(d,1h)，4.34-4.44(m,1h)，3.98(s,3h)，3.35(s,2h)，3.22-3.28(m,2h)，2.49(dd，2h)；

lcmsm/z＝375.4[mh]⁺；

以及，2-((1r,3s)-3-羟基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(顺式异构体，180mg，59％)：

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.67(s,1h)，8.62(s,1h)，8.38(s,1h)，8.21(s,1h)，8.07(d,1h)，8.05(s,1h)，8.04-8.06(m,1h)，7.21(d,1h)，4.41(五重峰，1h)，3.97(s,3h)，3.28(s,2h)，2.95-3.04(m,2h)，2.68-2.78(m,2h)；

lcmsm/z＝375.4[mh]⁺。

实施例15

2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(反式异构体)

和

实施例16

2-((1s,3r)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(顺式异构体)

2-((1s,3r)-3-羟基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈和2-((1r,3s)-3-羟基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈的混合物(实施例13和14，顺式和反式异构体的混合物，48mg，0.13mmol)于thf(0.2ml)所形成的溶液依序经溴化丁基铵(tbab，126mg，0.38mmol)、1mnaoh水溶液(1.02ml)和硫酸二甲酯(6μl)处理。密封反应瓶并在约20℃下剧烈搅拌约1小时。加入额外的硫酸二甲酯(14μl)和tbab(10mg)，反应保持在约20℃历时约2小时。混合物经etoac萃取三次，合并的etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得顺式和反式异构体的混合物。进一步以hplc纯化，得2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈的固体(反式异构体，10mg，20％)：

¹hnmr(400mhz，cd3cn)δ：8.61(d,1h)，8.55(s,1h)，8.38(s,1h)，8.12(s,1h)，8.05(d,1h)，7.99(s,1h)，7.13(d,1h)，3.99-4.08(m,1h)，3.93(s,3h)，3.27(s,5h)，3.13-3.21(m,2h)，2.45-2.53(m,2h)；

lcmsm/z＝389.1[mh]⁺；

以及，2-((1s,3r)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈的固体(顺式异构体，17mg，33％)：

¹hnmr(400mhz，cd3cn)δ：8.60(d,1h)，8.49(s,1h)，8.36(s,1h)，8.12(s,1h)，8.04(d,1h)，7.98(s,1h)，7.12(dd，1h)，4.03(五重峰，1h)，3.92(s,3h)，3.26(s,3h)，3.19(s,2h)，2.89-2.97(m,2h)，2.65-2.74(m,2h)；

lcmsm/z＝389.1[mh]⁺。

制备例56

(r)-2-甲基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯

第一部分

在约70℃下，n,4-二甲基-n-亚硝基苯磺酰胺(21.25g，99.19mmol)于et2o(150ml)所形成的溶液逐滴添加至koh(6g，106.9mmol)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(30ml)和水(10ml)的溶液中。混合物在约70℃下加热，利用蒸馏使用干冰/丙酮冷凝器收集重氮甲烷的乙醚溶液的黄色液体(100ml，估计含有66mmol重氮甲烷)并立即应用于第二部分。

第二部分

在约-15℃下，氯甲酸乙酯(2.430g，22.4mmol)逐滴加至由cbz-d-丙氨酸(5.00g，22.4mmol)和tea(2.27mg，22.4mmol)于thf(50ml)所形成的溶液中。反应混合物升温至约0℃，逐滴加入得自第一部分的重氮甲烷溶液(100ml，约66mmol)，在约20℃下搅拌约16小时。在反应混合物中加入水(10ml)以使反应骤停及以etoac(2×30ml)萃取。合并的etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得重氮基-酮中间物(4.5g，81％)的白色固体。此物质用于第三部分。

第三部分

在约0℃下，在得自第二部分的重氮基-酮中间物(4.50g，18.2mmol)于dcm(450ml)所形成的溶液中加入tea(18mg，0.18mmol)和rh2(oac)4(40mg，0.091mmol)。混合物在约25℃下搅拌约16小时。在混合物中加入水(50ml)以使反应骤停，分离出dcm层和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的白色固体(1.20g，30％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.34-7.38(m,5h)，5.18(m,2h)，5.03(m,1h)，4.65-4.81(m,2h)，1.49(d,3h)。

gcmsm/z＝219[m]⁺。

制备例57

(r)-3-(氰基亚甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯

在约25℃下，在libr(166mg，1.92mmol)和tea(277mg，2.74mmol)于thf(10ml)所形成的混合物中加入(eto)2p(o)ch2cn(339mg，1.92mmol)。约2.5小时之后，在约25℃下，加入(r)-2-甲基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(制备例56，300mg，1.37mmol)于thf(2ml)所形成的溶液，搅拌混合物约16小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化以得标题化合物，为e/z烯烃异构体混合物的无色油状物(290mg，87％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.33-7.40(m,5h)，5.36(m,1h)，5.10-5.17(m,2h)，4.97(m,1h)，4.63-4.77(m,2h)，1.50-1.67(m,3h)。

制备例58

(2r)-3-(氰基甲基)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯

在约15℃下，在6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例53，268mg，1.01mmol)于mecn(15ml)所形成的溶液中加入(r)-3-(氰基亚甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(制备例57，294mg，1.21mmol)和dbu(77mg，0.51mmol)。混合物在约25℃搅拌约7小时，接着经etoac(50ml)稀释及以1m柠檬酸水溶液(15ml)冲洗，继之以盐水(15ml)冲洗。etoac萃取液经浓缩，残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色胶状物(500mg，97％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.49(s,1h)，8.33(s,1h)，8.32(s,1h)，8.05(d,1h)，7.96(s,1h)，7.95(s,1h)，7.33-7.40(m,5h)，6.93(d,2h)，5.15(s,2h)，4.87(m,1h)，4.61(d,1h)，4.26(d,1h)，4.01(s,3h)，3.27(s,2h)，1.69(d,3h)。

lcmsm/z＝530.1[m+na]⁺。

制备例59

2-((2r)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在约0℃下，在nai(2.36g，15.8mmol)于mecn(16ml)所形成的混合物中加入tmscl(2ml，15.8mmol)。混合物在约15℃搅拌约4小时。在约0℃下，加入(2r)-3-(氰基甲基)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(制备例58，400mg，0.79mmol)于mecn(4ml)所形成的溶液。在约15℃下继续搅拌约3小时。混合物冷却至约10℃，于混合物中加入tea(2ml)以使反应骤停。浓缩混合物。残余物溶于etoac(20ml)和meoh(2ml)，过滤移除所含有的固体。浓缩滤液，残余物经tlc纯化，得标题化合物的黄色固体(200mg，68％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.06(s,1h)，9.03(s,1h)，8.59(s,1h)，8.39(s,1h)，8.22(d,1h)，8.16(s,1h)，7.47(s,1h)，5.09(m,1h)，4.74(d,1h)，4.24(d,1h)，3.91(s,3h)，2.99(s,2h)，1.65(d,3h)。

lcmsm/z＝374.0[mh]⁺。

实施例17

2-((2r，3s)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在2-((2r)-2-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(制备例59，200mg，0.43mmol)于dmf(5ml)所形成的溶液中加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(298mg，1.29mmol)和dipea(332mg，2.57mmol)。混合物在约10℃搅拌约36小时，接着经etoac(30ml)稀释及以盐水(15ml)冲洗。etoac萃取液经浓缩，残余物经hplc纯化以得标题化合物的非对映异构体混合物(80mg，41％)，为白色固体。进一步hplc纯化得标题化合物的白色固体(41.8mg，21％，94.7％ee)。

¹hnmr(400mhz，cd3cn)δ：8.59(s,1h)，8.45(s,1h)，8.36(s,1h)，8.10(s,1h)，8.04(d,1h)，7.98(s,1h)，7.09-7.13(m,1h)，3.92-3.96(m,1h)，3.91(s,3h)，3.84-3.89(m,1h)，3.77-3.84(m,1h)，3.38(s,2h)，3.28-3.43(m,1h)，3.15(dq，1h)，1.36(d,3h)。

lcmsm/z＝456.2[mh]⁺。

实施例18

2-((1r,3r)-1-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(1h-吡唑-5-基)环丁基)乙腈

在libr(70mg，0.81mmol)和tea(205μl，1.47mmol)于thf(10ml)所形成的溶液中加入(eto)2p(o)ch2cn(143mg，0.81mmol)。混合物在约20℃搅拌约30分钟。加入3-(1h-吡唑-5-基)环丁烷-1-酮(制备例99，100mg，0.74mmol)，混合物保持在约20℃历时约18小时。取出约30％的反应溶液，加入6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例53，58mg，0.22mmol)和dbu(110μl，0.73mmol)于mecn(5ml)所形成的溶液。维持在约20℃下搅拌约20小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物(6mg，6％)。

¹hnmr(500mhz，cd3od)δ：8.85(s,1h)，8.73(s,1h)，8.46(s,1h)，8.26(s,1h)，8.10(s,2h)，7.60(br.s.，1h)，7.28(d,1h)，6.32(d,1h)，3.95-4.04(m,3h)，3.69-3.78(m,1h)，3.33-3.43(m,2h)，2.77-2.89(m,2h)。

lcmsm/z＝425.4[mh]⁺。

实施例19

(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

在约25℃下，在(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例91，539mg，1.72mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例11，350mg，1.5mmol)于1,4-二噁烷(7.5ml)所形成的溶液中加入2mk3po4水溶液(2.25ml)。混合物置于氮气下，接着加入xphospdg2(11.8mg，0.0150mmol)。混合物在约40℃下加热约6小时，接着加热至约80℃以溶解沉淀的产物。在保持温度约80℃的情况下移除水层，接着将1,4-二噁烷层加至etoh(70ml，事先预加热至约50℃)。混合物在约50℃下搅拌约10分钟，接着移除热源。在约25℃下继续搅拌约18小时。固体经过滤及以etoh(2×25ml)冲洗和在真空下干燥，得标题化合物的白色固体(483mg，84％)。

mp217-220℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.02(s,1h)，8.87(s,1h)，8.51(s,1h)，8.37(s,1h)，8.20(s,1h)，8.16(s,1h)，7.45(s,1h)，3.92(s,3h)，3.65-3.59(m,1h)，3.57(s,2h)，3.26-3.16(m,2h)，2.88(m,2h)。

¹³cnmr(101mhz，dmso-d6)δ：145.21,142.50，140.09，137.15，133.80，131.39，129.54，129.24，121.94，121.03，120.33，117.69，114.55，99.94，59.62，39.28，36.90，27.42，14.64。

lcmsm/z＝384.2[mh]⁺。

实施例20

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

在(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例91，3.38g，10.8mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例11，2.20g，9.4mmol)于1,4-二噁烷(47.1ml)所形成的溶液中加入2mk3po4水溶液(14.1ml)。在约25℃下将氮气鼓泡通入混合物历时约5分钟，接着加入xphospdg2(37.0mg，0.047mmol)。混合物在约40℃下加热约18小时，接着加热至约80℃以溶解沉淀的产物。在保持温度约80℃的情况下移除水层，接着将1,4-二噁烷层加至etoh(471ml，事先预加热至约50℃)。混合物在约50℃下搅拌约10分钟，接着移除热源。在约25℃下继续搅拌约6小时。固体经过滤及以etoh(2×25ml)、水(2×50ml)、和etoh(2×25ml)冲洗。沉淀物在真空下干燥以得标题化合物的白色固体(3.61g，74％)。

标题化合物(500mg，1.30mmol)于1,4-二噁烷(6.5ml)中在约80℃下加热直到所有的物质溶解。加入1，2-双(二苯膦基)乙烷(7.8mg，0.019mmol)及继续在约80℃加热约4小时，接着将1,4-二噁烷层加至etoh(58.7ml，事先预加热至约50℃)。使用额外的6.5ml预热的etoh冲洗反应容器。将混合物移出热源。继续在约25℃搅拌约18小时。固体经过滤及以etoh(2×5ml)、水(5ml)、和接着etoh(3×5ml)冲洗。沉淀物在真空下干燥以得标题化合物的白色固体(450mg，90％)。

熔点213-215℃。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.02(s,1h)8.92(s,1h)8.52(s,1h)8.37(s,1h)8.19(s,1h)8.16(s,1h)7.45(s,1h)3.91(s,3h)3.55-3.65(m,1h)3.52(s,2h)3.22-3.38(m,2h)2.85-3.00(m,2h)。

¹³cnmr(126mhz，dmso-d6)δ：145.17，142.46，140.20，137.13，133.78，131.38，129.82，129.51,122.28，121.13，120.33，117.30，114.54，99.91，61.51，39.26，36.26，29.65，16.05。

lcmsm/z＝384.1[mh]⁺。

制备例60

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(反式异构体)

和

(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(顺式异构体)

在约20℃下，在3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(600mg，2.88mmol)和3-(氰基亚甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例27，341mg，2.88mmol)于mecn(28.8ml)所形成的溶液中加入dbu(439mg，2.88mmol)。在约20℃下约18小时之后，将混合物倒入至etoac和10％k2hpo4水溶液中。分离出etoac层，水层再经etoac萃取二次。合并的etoac萃取液经盐水冲洗、干燥(na2so4)和浓缩。残余物经柱色谱纯化，得(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(反式异构体，325mg，35％)：

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.79(s,1h)，3.17-3.28(m,3h)，3.16(s,2h)，2.81-2.89(m,2h)，2.39(s,3h)，1.32(s,12h)；

lcmsm/z＝327.2[mh]⁺；

以及，(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(顺式异构体，171mg，18％)：

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.75(s,1h)，3.18-3.28(m,1h)，3.08-3.18(m,2h)，3.05(s,2h)，2.93-3.02(m,2h)，2.39(s,3h)，1.32(s,12h)；

lcmsm/z＝327.2[mh]⁺。

实施例21

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

在(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例60，反式异构体，209mg，0.64mmol)于1,4-二噁烷(4.3ml)所形成的溶液中加入4-氯-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例11，150mg，0.64mmol)和2mk3po4水溶液(0.96ml)。混合物经氮气吹扫约5分钟，接着加入xphospdg2(101mg，0.13mmol)。混合物在约40℃下加热约2小时，接着浓缩。残余物溶于etoac，及etoac经水冲洗。水相经etoac萃取二次，接着以dcm萃取。合并的etoac和dcm萃取液经干燥(na2so4)，浓缩，残余物经色谱纯化，得固体，此固体经mecn再结晶，得标题化合物(120mg，47％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.00(s,1h)，8.74(s,1h)，8.26(s,1h)，8.18(s,1h)，8.08(s,1h)，7.32(s,1h)，3.91(s,3h)，3.55(五重峰，1h)，3.48(s,2h)，3.22-3.30(m,2h)，2.84-2.93(m,2h)，2.63(s,3h)。

lcmsm/z＝398.3[mh]⁺。

制备例61

4-溴-1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1h-吡唑

在4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-甲醇(720mg，3.77mmol)于thf(30ml)所形成的溶液中加入dhp(951mg，11.3mmol)和ptsa(14mg，0.075mmol)。溶液在约50℃搅拌约16小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(1.0g，84％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.37(s,1h)，4.81(t,1h)，4.74(d,1h)，4.46(d,1h)，3.96-4.03(m,1h)，3.88(s,3h)，3.56-3.63(m,1h)，1.80-1.93(m,1h)，1.59-1.78(m,3h)，1.48-1.57(m,2h)。

lcmsm/z＝190.7[mh-thp]⁺。

制备例62

(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

第一部分

在4-溴-1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1h-吡唑(制备例61，200mg，0.73mmol)于1,4-二噁烷(10ml)所形成的溶液中加入koac(313mg，3.19mmol)和双联频哪醇硼酸酯(405mg，1.59mmol)。混合物经氮气吹扫约5分钟，接着添加pd(dppf)cl2(78mg，0.11mmol)。混合物在约90℃下加热约18小时。混合物经浓缩以得1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑的不纯样品的黑色油状物(234mg)，直接应用于以下的第二部分无须进一步纯化。

第二部分

(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例75，85mg，0.25mmol)、1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(第一部分，81mg，0.25mmol)、和2mk3po4水溶液(1.0ml)于1,4-二噁烷(3.0ml)中的混合物经氩气吹扫约2分钟，接着加入xphospdg2(39mg，0.050mmol)。反应混合物在约45℃下加热约45分钟。1,4-二噁烷层与水相分离，水相进一步经etoac(5ml)萃取。合并的1,4-二噁烷和etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物(50mg，40％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.92(s,1h)，8.45(s,1h)，8.33(s,1h)，8.07-8.10(m,1h)，8.00(s,1h)，6.96(d,1h)，5.02(d,1h)，4.87-4.91(m,1h)，4.70(m,1h)，4.59(d,1h)，4.51(d,1h)，3.99(s,3h)，3.51-3.62(m,2h)，3.34-3.44(m,1h)，3.29(s,2h)，2.99(m,2h)，1.80-1.96(m,3h)，1.68-1.80(m,3h)。

lcmsm/z＝498.3[mh]⁺。

实施例22

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

ptsa(10mg，0.052mmol)加至(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例62，50mg，0.10mmol)于meoh(10ml)所形成的溶液中。反应混合物保持在约20℃历时约18小时。沉淀的固体经过滤以得标题化合物(20mg，48％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.00(s,1h)，8.91(s,1h)，8.48(s,1h)，8.35(s,1h)，8.22(d,1h)，7.47(d,1h)，5.41(br.s.，1h)，4.66(s,2h)，3.88(s,3h)，3.54-3.62(m,1h)，3.52(s,2h)，3.28-3.34(m,2h)，2.90-2.98(m,2h)。

lcmsm/z＝414.4[mh]⁺。

制备例63

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-硝基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

第一部分

在4-溴-1-甲基-3-硝基-1h-吡唑(200mg，0.97mmol)于1,4-二噁烷(10ml)所形成的溶液中加入koac(285mg，2.90mmol)、及双联频哪醇硼酸酯(368mg，1.45mmol)。混合物经氮气吹扫约5分钟，接着加入pd(dppf)cl2(70.8mg，0.097mmol)。混合物在约90℃下加热约18小时。混合物经浓缩以得不纯的1-甲基-3-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑的黑色油状物，直接使用于第二部分无须进一步纯化。

第二部分

(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例75，130mg，0.38mmol)、1-甲基-3-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(第一部分，97mg，0.38mmol)、和2mk3po4水溶液(2.0ml)于1,4-二噁烷(6.0ml)中的混合物经氩气吹扫约2分钟，接着加入xphospdg2(60.6mg，0.077mmol)。混合物在约45℃下加热约45分钟。1,4-二噁烷层与水相分离，水相进一步经etoac(10ml)萃取。合并的1,4-二噁烷和etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物(120mg，72％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.10(s,1h)，8.90(s,1h)，8.56(s,1h)，8.43(s,1h)，8.32(d,1h)，7.56(br.s.，1h)，4.05(s,3h)，3.54-3.60(m,1h)，3.51(s,2h)，3.18-3.29(m,2h)，2.88-2.98(m,2h)。

lcmsm/z＝429.4[mh]⁺。

实施例23

(1r,3r)-3-(4-(6-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈

在(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-硝基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例63，120mg，0.28mmol)于etoh(3ml)和水(0.5ml)所形成的溶液中加入nh4cl(90mg，1.68mmol)和铁粉(50mg，0.90mmol)。反应在约60℃下搅拌约18小时，接着加入额外份量的铁粉和nh4cl。混合物在约100℃下加热约3小时。浓缩混合物，及加入热etoh(20ml)。过滤以除去未溶的固体。浓缩滤液，及残余物经色谱纯化，得标题化合物的白色固体(10mg，9％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.74(s,1h)，8.67(s,1h)，8.40(s,1h)，8.08(d,1h)，7.94(s,1h)，7.24(d,1h)，3.77(s,3h)，3.47-3.55(m,1h)，3.43(s,2h)，3.34-3.41(m,2h)，2.98(dd，2h)。

lcmsm/z＝399.4[mh]⁺。

制备例64

3,5-二溴-1-甲基-1h-吡唑

3,5-二溴吡唑(6.5g，28.7mmol)于thf(30ml)所形成的溶液逐滴加至冰冷的nah(2.88g，60％矿油溶液，71.9mmol)于thf(45ml)所形成的悬浮液中。混合物在约0℃搅拌约1小时。加入碘甲烷(5.37ml，86.3mmol)，及混合物在约0℃搅拌约3小时，接着在约15℃下继续搅拌约2小时。混合物倒入至饱和nh4cl水溶液(20ml)中及以etoac(40ml)萃取。etoac萃取液经盐水(20ml)冲洗、干燥(na2so4)、和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(5.5g，79％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：6.31(s,1h)，3.87(s,3h)。

lcmsm/z＝240.6[mh]⁺(⁷⁹br，⁸¹br同位素)。

制备例65

3-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸

3,5-二溴-1-甲基-1h-吡唑(制备例64，3.0g，12.5mmol)于thf(30ml)所形成的溶液在约-70℃下逐滴经n-buli(2.5m，6.25ml，15.6mmol)处理。在此温度下约30分钟之后，逐滴加入co2的thf溶液(30ml)且同时维持内部温度低于约-65℃。混合物在此温度下搅拌约1小时。接着将反应混合物倒至1mhcl水溶液(50ml)中，混合物经部分浓缩以除去大部分的thf。水层经dcm(50ml)萃取。dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩，得标题化合物的黄色固体(2.1g，81％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：13.70(brs,1h)，6.95(s,1h)，4.04(s,3h)。

lcmsm/z＝206.9[mh]⁺(⁸¹br同位素)。

制备例66

(3-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯

二苯基磷酰基迭氮化物(18.8g，68.5mmol)加至由5-溴-2-甲基-2h-吡唑-3-甲酸(制备例65，7.02g，34.2mmol)和dipea(11.9ml，68.5mmol)于叔丁醇(114ml)所形成的溶液中。混合物在约45℃搅拌约30分钟，接着回流加热约5小时。冷却的混合物经etoac(60ml)稀释，及以饱和nahco3水溶液(2×30ml)和盐水(20ml)冲洗。etoac萃取液经浓缩，残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(4.80g，51％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：6.28(brs,1h)，6.18(s,1h)，3.73(s,3h)，1.50(s,9h)。

lcmsm/z＝221.7[mh-c4h8]⁺(⁸¹br同位素)。

制备例67

3-溴-1-甲基-5-(diboc)-氨基-1h-吡唑

二碳酸二(叔丁基)酯(1.58g，7.24mmol)加至由(3-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(制备例66，2.0g，7.24mmol)、tea(4.04ml，29.0mmol)、和dmap(177mg，1.45mmol)于dcm(40ml)所形成的溶液中。混合物在约20℃搅拌约18小时。加入水(25ml)，混合物经dcm(2×30ml)萃取。合并的dcm萃取液经浓缩，残余物经色谱纯化，得标题化合物(1.85g，67％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：6.06-6.20(m,1h)，3.64(s,3h)，1.44(s,18h)。

lcmsm/z＝378.2[mh]⁺(⁸¹br同位素)。

实施例24

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-氨基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

第一部分

3-溴-1-甲基-5-(diboc)-氨基-1h-吡唑(制备例67，1200mg，3.19mmol)、koac(988mg，9.57mmol)和双联频哪醇硼酸酯(1210mg，4.78mmol)于1,4-二噁烷(15ml)中的混合物经氩气吹扫约5分钟，接着加入xphospdg2(502mg，0.64mmol)。反应混合物在约65℃下加热约3.5小时，接着加入2-((1s,3r)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例100，1090mg，3.19mmol)、2mk3po4水溶液(4.78ml)和xphospdg2(502mg，0.64mmol)。混合物再次经氩气吹扫，接着在约80℃下加热约1小时。加入etoac及分层。水相经etoac萃取二次，合并的etoac萃取液经浓缩。残余物经色谱纯化，得单-和二-boc中间物的混合物(710mg，36％)，直接用于第二部分。

第二部分

在约20℃下，tfa(6ml，80mmol)加至由第一部分的单-和二-boc中间物的混合物(710mg，1.18mmol)于dcm(6ml)所形成的溶液中。约1小时之后，浓缩混合物。加入dcm，继之加入足量的饱和nahco3水溶液以使溶液的ph变为碱性。分层，水相经dcm萃取二次。合并的dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。使用第一部分的化合物(220mg，0.36mmol)和tfa(2ml，30mmol)于dcm(2ml)中进行相同的反应，将的与上述反应所得物质合并，合并的样品经色谱纯化，得标题化合物的透明胶状物(470mg，99％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.81(s,1h)，8.73(s,1h)，8.40(s,1h)，8.21(d,1h)，7.44(d,1h)，5.33(br.s，2h)，3.94-4.02(m,1h)，3.62(s,3h)，3.44(s,2h)，3.21(s,3h)，3.14-3.20(m,2h)，2.39-2.45(m,2h)。

lcmsm/z＝404.5[mh]⁺。

制备例68

4-溴-1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯

1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(4.0g，18.85mmol)和n-溴基琥珀酰亚胺(4.03g，22.6mmol)的混合物于浓硝酸和冰醋酸(12.0ml，5：95v/v)混合物中利用微波辐射在约120℃下加热约20分钟。总共13.0g(61.26mmol)的1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯起始物依此方法分批同步进行反应。所得的棕色粗质反应混合物经合并，倒至水(260ml)中，及以足量的饱和nahco3处理以使溶液的ph变为碱性。混合物经etoac(3×300ml)萃取。合并的etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩，得标题化合物的灰白色固体(17.0g，95％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.79(br.s.，1h)，4.44(q,4h)，1.42(t,6h)。

lcmsm/z＝290.7[mh]⁺(⁷⁹br同位素)。

制备例69

4-溴-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯

4-溴-1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(制备例68，9.66g，33.18mmol)和2-溴-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酮(制备例6，6.0g，29.55mmol)于mecn(140ml)所形成的溶液经k2co3(5.31g，38.40mmol)处理，反应混合物在约25℃搅拌约16小时。加入水(100ml)，混合物经etoac(3×100ml)萃取。合并的etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的白色固体(10.0g，82％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.95(s,1h)，7.92(s,1h)，5.82(s,2h)，4.43(q,2h)，4.36(q,2h)，3.96(s,3h)，1.45(t,3h)，1.35(t,3h)。

lcmsm/z＝436.8[mna]⁺(⁸¹br同位素)。

制备例70

4-甲基-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯

k2co3(11.0g，79.9mmol)和4-溴-1h-[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(制备例69，11.0g，26.62mmol)于dmf(133.0ml)中的混合物在约25℃下经氮气吹扫，接着加入pd(dppf)cl2(1950mg，2.66mmol)和三甲基环三硼氧烷(trimethylboroxine)(10.0g，79.9mmol)，溶液在约110℃下加热约5小时。冷却的反应物经etoac(100ml)稀释，所得的混合物经盐水(2×100ml)冲洗、干燥(na2so4)、和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(5.45g，50％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.92(s,1h)，7.90(s,1h)，5.78(s,2h)，4.41(q,2h)，4.28(q,2h)，3.95(s,3h)，2.58(s,3h)，1.39(t,3h)，1.31(t,3h)。

lcmsm/z＝348.9[mh]⁺。

制备例71

4-羟基-3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯

4-甲基-[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-1h-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(制备例70，5.35g，15.36mmol)与干燥的etoh(15ml)混合及浓缩。所得的固体溶于etoh(40ml)，及加入nh4oac(3.55g，46.1mmol)。反应混合物于压热锅中在约130℃下加热约8小时。冷却后，过滤混合物，干燥沉淀物，得标题化合物的灰白色固体(3.40g，73％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.45(br.s.，1h)，8.27(s,1h)，8.08(s,1h)，8.02(s,1h)，4.31(m,2h)，3.87(s,3h)，2.61(s,3h)，1.24-1.40(m,3h)。

lcmsm/z＝301.8[mh]⁺。

制备例72

4-羟基-3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸

氢氧化锂单水合物(1.42g，33.9mmol)加至由4-羟基-3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(制备例71，3.40g，11.3mmol)于thf(50ml)、meoh(50ml)和水(25ml)所形成的悬浮液中。混合物在约60℃搅拌约4小时。冷却的混合物经浓缩，及加入水(50ml)。混合物通过加入12mhcl水溶液而调整至约ph2。所得的沉淀物经过滤及以水(50ml)冲洗，接着在真空下干燥以得标题化合物的固体。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.90-13.20(br.s,1h)，11.40(s,1h)，8.30(s,1h)，8.02(m,2h)，3.90(s,3h)，2.60(s,3h)。

lcmsm/z＝301.8[mh]⁺，323.8[mna]⁺。

制备例73

3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇

4-羟基-3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(制备例72，2.58g，9.44mmol)分批加至在约280℃的预热的环丁砜(18.9ml)中。一旦添加完成，混合物在约280℃下继续搅拌1小时。冷却的混合物直接于硅胶上色谱纯化(先以石油醚：etoac(100：0至50：50)洗脱，接着以dcm：meoh(91：9)洗脱)，得标题化合物的黄色固体(1.50g，69％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.20(s,1h)，8.38(s,1h)，8.02(s,1h)，7.96(s,1h)，7.70(s,1h)，3.85(s,3h)，2.40(s,3h)。

制备例74

4-氯-3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪

在3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(制备例73，1.40g，6.11mmol)于mecn(60.0ml)所形成的悬浮液中加入pocl3(4.68g，30.5mmol)。反应混合物在约80℃下加热约16小时。冷却后，混合物在约25℃下倒入至水(200ml)中。混合物通过加入饱和nahco3水溶液(200ml)而调整至约ph9，接着以etoac(5×100ml)萃取。合并的etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，接着进一步以hplc纯化，得标题化合物的白色固体(163mg，11％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.37(s,1h)，7.89(s,1h)，7.85(s,1h)，7.80(s,1h)，3.96(s,3h)，2.57(s,3h)。

lcmsm/z＝247.7[mh]⁺(³⁵cl同位素)。

实施例25

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

在约25℃下，在4-氯-3-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例74，98mg，0.40mmol)和(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例91，247mg，0.79mmol)于1,4-二噁烷(9ml)所形成的溶液中加入2mk3po4水溶液(0.59ml)，混合物经氮气吹扫约2分钟，接着加入xphospdg2(62.3mg，0.079mmol)。混合物经氮气吹扫约3分钟，接着在约80℃下加热约16小时。混合物经过滤和浓缩。残余物经色谱纯化，接着进一步以hplc纯化，得标题化合物的淡黄色固体(56mg，36％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ：8.98(s,1h)，8.94(s,1h)，8.60(s,1h)，8.27(s,1h)，8.22(s,1h)，8.10(s,1h)，7.98(s,1h)，3.90(s,3h)，3.52-3.57(m,3h)，3.19-3.26(m,2h)，2.91-2.97(m,2h)，3.06(s,3h)。

lcmsm/z＝398.0[mh]⁺。

制备例75

(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈

4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例4，350mg，1.86mmol)、(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例91，反式异构体，581mg，1.86mmol)、和2mk3po4水溶液(2.79ml)于1,4-二噁烷(10ml)中的混合物经氩气吹扫约5分钟，接着加入二(三-叔丁基膦)钯(0)(48.0mg，0.093mmol)。混合物保持在约25℃历时约2小时，接着过滤。沉淀物经et2o冲洗及干燥。滤液经浓缩，以研磨et2o，过滤，以et2o冲洗及干燥。合并二个沉淀物以得标题化合物的白色固体(605mg，96％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.05(d,1h)，8.93(s,1h)，8.46(s,1h)，8.32(d,1h)，7.61(d,1h)，3.55-3.62(m,1h)，3.54(s,2h)，3.24-3.32(m,2h)，2.89-3.00(m,2h)。

lcmsm/z＝338.2[mh]⁺。

实施例26

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

第一部分

(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例75，85mg，0.25mmol)、3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(制备例93，73mg，0.25mmol)、和2mk3po4水溶液(1.0ml)于1,4-二噁烷(3.0ml)中的混合物经氩气吹扫约2分钟，接着加入xphospdg2(39.6mg，0.050mmol)。混合物在约45℃下加热约45分钟，接着冷却及浓缩。残余物经色谱纯化，得(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(26mg，22％)，直接用于第二部分。

lcmsm/z＝384.3[mh-thp]⁺。

第二部分

tfa(1ml)加至由(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(26mg，0.055mmol)于dcm(2ml)所形成的溶液中。反应混合物经加热至约50℃历时约1小时。浓缩混合物，残余物经以甲苯浓缩二次(每次5ml)。残余物接着经色谱纯化，得固体，进一步以乙醚研磨以得标题化合物(8mg，38％)。

¹hnmr(400mhz，cd3cn)δ：8.87(s,1h)，8.66(s,1h)，8.48(s,1h)，8.15(d,1h)，7.23(s,1h)，6.73(s,1h)，3.46(dd，1h)，3.36(s,2h)，3.32-3.41(m,2h)，2.98(dd，2h)，2.37(s,3h)。

lcmsm/z＝384.4[mh]⁺。

实施例27

2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

2-((1s,3r)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例82，100mg，0.29mmol)、和(3-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(制备例32，113mg，0.29mmol)于1,4-二噁烷(2ml)所形成的溶液经氩气吹扫5分钟，继之加入xphospdg2(45.9mg，0.058mmol)。混合物在约80℃下加热约18小时。所得的沉淀物经过滤，以1,4-二噁烷和et2o冲洗，及干燥，以得标题化合物的白色固体(62mg，53％)。

¹hnmr(400mhz，cd3cn)δ：8.86(s,1h)，8.58(s,1h)，8.44(s,1h)，8.13(d,1h)，7.21(d,1h)，6.85(s,1h)，4.65(d,2h)，4.05(五重峰，1h)，3.27(s,3h)，3.21(s,2h)，2.90-2.99(m,2h)，2.67-2.76(m,2h)。

lcmsm/z＝405.3[mh]⁺。

实施例28

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例39；1000mg，2.92mmol)和(3-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(制备例32，1130mg，2.92mmol)于1,4-二噁烷(2ml)所形成的溶液经氩气吹扫5分钟，继之加入xphospdg2(45.9mg，0.058mmol)。混合物在约80℃下加热约18小时。沉淀物经过滤，接着经色谱纯化，得灰白色固体。固体于足量的沸腾的etoh中加热直到完全溶解，接着在约20℃下搅拌约18小时。沉淀物经过滤及在真空下干燥以得标题化合物的结晶状固体(507mg，43％)。

¹hnmr(400mhz，cd3cn)δ：11.48(br.s.)，8.89(s)，8.65(s)，8.46(s)，8.15(d)，7.23(s)，6.87(s)，4.67(d)，4.08(五重峰)，3.31(s)，3.30(s)，3.15-3.25(m)，2.53(dd)。

lcmsm/z＝405.3[mh]⁺。

制备例76

5-(三丁基锡烷基)异噁唑-3-甲酸乙酯

tea(0.69ml，4.95mmol)逐滴加至由2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(500mg，3.30mmol)和乙炔三丁基锡烷(1040mg，3.30mmol)于et2o(10ml)所形成的冰冷的溶液中。反应混合物升温至约20℃并维持约18小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(810mg，57％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：6.80(s,1h)，6.77-6.84(m,1h)，4.45(q,2h)，1.51-1.63(m,6h)，1.43(t,3h)，1.34(dq，6h)，1.15-1.26(m,6h)，0.90(t,9h)。

lcmsm/z＝454.2[mna]⁺(¹²⁰sn同位素)。

制备例77

5-(4-(1-((1r,3r)-3-氰基-1-(氰基甲基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)异噁唑-3-甲酸乙酯

(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例75，110mg，0.33mmol)和5-(三丁基锡烷基)异噁唑-3-甲酸乙酯(制备例76，140mg，0.33mmol)于1,4-二噁烷(3ml)所形成的溶液经氩气吹扫约5分钟，继之加入xphospdg2(51.2mg，0.065mmol)。混合物在约100℃下加热约5小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物的淡黄色固体(66mg，45％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.44(s,1h)，9.02(s,1h)，8.60(s,1h)，8.42(d,1h)，7.65(d,1h)，7.62(s,1h)，4.44(q,2h)，3.54-3.63(m,1h)，3.53(s,2h)，3.26-3.36(m,2h)，2.90-2.98(m,2h)，1.37(t,3h)。

lcmsm/z＝443.3[mh]⁺。

实施例29

5-(4-(1-((1r,3r)-3-氰基-1-(氰基甲基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)异噁唑-3-甲酰胺

5-(4-(1-((1r,3r)-3-氰基-1-(氰基甲基)环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)异噁唑-3-甲酸乙酯(制备例77，54mg，0.12mmol)于甲醇(3ml)所形成的溶液经7m的氨气的甲醇溶液(2ml，14mmol)处理。将反应容器紧紧密封，混合物在约95℃下加热约18小时。冷却后，沉淀物经过滤，以etoac冲洗，继之以et2o冲洗，及干燥，以得标题化合物的白色固体(45mg，89％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.36(s,1h)，9.01(s,1h)，8.58(s,1h)，8.41(d,1h)，8.21(br.s,1h)，7.91(br.s,1h)，7.64(d,1h)，7.50(s,1h)，3.55-3.62(m,1h)，3.53(s,2h)，3.26-3.35(m,2h)，2.90-2.98(m,2h)。

lcmsm/z＝414.3[mh]⁺。

制备例78

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(diboc)-氨基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(diboc)-氨基-1h-吡唑(制备例43，233mg，0.52mmol)、koac(162mg，1.57mmol)、和双联频哪醇硼酸酯(199mg，0.78mmol)于1,4-二噁烷(4ml)中的混合物经氩气吹扫约5分钟，接着加入xphospdg2(82.1mg，0.10mmol)。混合物在约65℃下加热约3.5小时。冷却至约20℃后，加入2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例39，125mg，0.36mmol)、2mk3po4水溶液(0.783ml)和xphospdg2(82.1mg，0.10mmol)。混合物再次经氩气吹扫，接着在约80℃下加热约1小时。冷却后，混合物经etoac稀释及分层。水相经etoac萃取二次，合并的etoac萃取液经浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的澄清油状物(220mg，62％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：9.08(s,1h)，8.39(s,1h)，8.33(s,1h)，8.09(d,1h)，6.97(d,1h)，6.90(s,1h)，5.26(dd，1h)，4.03-4.11(m,2h)，3.64(t,1h)，3.34(s,3h)，3.25(s,2h)，3.11-3.19(m,2h)，2.55-2.63(m,2h)，2.21(m,1h)，1.93(dd，1h)，1.59-1.84(m,4h)，1.45(s,18h)。

lcmsm/z＝674.5[mh]⁺。

实施例30

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-氨基-1h-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

在约20℃下，tfa(3ml)加至由2-((1r,3s)-1-(4-(6-(5-(diboc)-氨基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例78，220mg，0.33mmol)于dcm(2ml)所形成的溶液中。在此温度下约1小时之后，浓缩混合物，残余物溶于dcm与饱和nahco3水溶液中，以确保为碱性ph。分离出dcm层，水相经dcm萃取二次。合并的dcm萃取液经干燥(na2so4)，浓缩，残余物经色谱纯化，继之以hplc纯化，得标题化合物的白色固体(17mg，13％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.89(s,1h)，8.84(s,1h)，8.54(s,1h)，8.17-8.18(m,1h)，7.34(s,1h)，6.22(s,1h)，4.09-4.12(m,1h)，3.39(s,3h)，3.22-3.27(m,2h)，2.56-2.60(m,2h)。

lcmsm/z＝390.3[mh]⁺。

制备例79

(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲醇

在约5℃下，氢硼化钠(3.4g，90mmol)加至由4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(4.2g，18mmol)于无水etoh(150ml)所形成的溶液中。混合物接着在约50℃下加热约16小时，接着加入etoac(100ml)和水(100ml)。分离出etoac层，干燥(na2so4)，和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的白色固体(1.05g，31％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：7.84(s,1h)，5.01(td，1h)，4.33(d,2h)，3.77(s,3h)。

lcmsm/z＝192.7[mh]⁺(⁸¹br同位素)。

制备例80

4-溴-1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1h-吡唑

在(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲醇(制备例79，1.00mg，5.23mmol)于thf(30ml)所形成的溶液中加入dhp(1.32g，15.7mmol)和ptsa(19.9mg，0.10mmol)。溶液在约50℃下加热约16小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(1.02g，71％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.36(s,1h)，4.80(t,1h)，4.73(d,1h)，4.45(d,1h)，3.95-4.03(m,1h)，3.87(s,3h)，3.53-3.64(m,1h)，1.78-1.93(m,1h)，1.60-1.77(m,3h)，1.45-1.60(m,2h)。

lcmsm/z＝174.6[mh-thp]⁺。

制备例81

1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑

在4-溴-1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1h-吡唑(制备例80，330mg，1.20mmol)于dmf(12ml)所形成的溶液中加入双联频哪醇硼酸酯(457mg，1.8mmol)和koac(353mg，3.6mmol)。混合物经氮气吹扫约2分钟，接着加入pd(dppf)cl2(87.8mg，0.12mmol)。混合物在约90℃下加热约16小时。冷却的混合物通过垫过滤，以甲醇(15ml)冲洗滤器。滤液经浓缩以得不纯的标题化合物的深色胶状物(1.17g)，直接用于下一步的实施例31无须进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.61(s,1h)，4.75-4.77(m,1h)，4.50-4.57(m,2h)，4.03-4.10(m,1h)，3.91-3.98(m,1h)，3.89(s,3h)，1.81-1.90(m,1h)，1.61-1.76(m,3h)，1.49-1.56(m,2h)，1.30(s,12h)。

lcmsm/z＝239.1[mh-thp]⁺。

实施例31

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

第一部分

2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基-环丁基)乙腈(制备例39，80mg，0.23mmol)、1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(制备例81，376mg，1.17mmol)、和2mk3po4水溶液(0.35ml)于1,4-二噁烷(2.5ml)中的混合物经xphospdg2(18.4mg，0.023mmol)处理，混合物经氮气吹扫。混合物在约60℃下加热约20小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色胶状物。将此样品与由使用2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例39，120mg，0.35mmol)、1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(制备例81，564mg，1.75mmol)、2mk3po4水溶液(0.525ml)、和xphospdg2(13.8mg，0.023mmol)于1,4-二噁烷(3.5ml)中进行的相同反应所得的产物合并，以得总产率150mg(51％)的2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈，直接用于第二部分无须进一步纯化。

第二部分

tfa(1ml)加至由2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(6-(1-甲基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(第一部分，150mg，0.30mmol)于dcm(3ml)所形成的冰冷溶液中。混合物在以冰冷却的情况下搅拌约2小时，接着浓缩。残余物经hplc纯化，得标题化合物的淡黄色固体(53mg，38％)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.87(s,1h)，8.69(s,1h)，8.40(s,1h)，8.21(s,1h)，8.13(d,1h)，7.28(d,1h)，4.83(s,2h)，4.05-4.14(m,1h)，3.96(s,3h)，3.37(s,2h)，3.34(s,3h)，3.18-3.27(m,2h)，2.53-2.62(m,2h)。

lcmsm/z＝419.1[mh]⁺。

制备例82

2-((1s,3r)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈

第一部分

在2-((1s,3r)-1-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例37，顺式异构体，400mg，1.48mmol)于甲苯(9ml)所形成的溶液中加入双联频哪醇硼酸酯(564mg，2.22mmol)和koac(436mg，4.44mmol)。混合物经氮气吹扫约3分钟，接着加入pd(dppf)cl2(108mg，0.15mmol)。混合物再次经氮气吹扫约3分钟，接着在约110℃下加热约16小时。冷却的混合物经浓缩，残余物经色谱纯化，得不纯的2-((1s,3r)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈的淡黄色油状物(500mg)，直接用于第二部分。

第二部分

2-((1s,3r)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(第一部分，470mg，1.48mmol)和4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例4，279mg，1.48mmol)、和2mk2co3水溶液(2.22ml)于1,4-二噁烷(10ml)所形成的溶液经氮气吹扫约2分钟，接着加入pd(dppf)cl2(108mg，0.15mmol)。混合物再次经氮气吹扫约3分钟，接着在约90℃下加热约16小时。冷却的混合物经浓缩，残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(130mg，26％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.40(s,1h)，8.35(s,1h)，8.27(s,1h)，8.08(d,1h)，7.00(s,1h)，4.05(五重峰，1h)，3.30(s,3h)，3.10(s,2h)，3.00(m,2h)，2.75(m,2h)。

lcmsm/z＝343.2[mh]⁺(³⁵cl同位素)。

制备例83

5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯

2-((1s,3r)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例82，120mg，0.35mmol)和5-(三丁基锡烷基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(制备例31，150mg，0.35mmol)于1,4-二噁烷(5ml)所形成的溶液经xphospdg2(13.8mg，0.017mmol)处理，混合物经氮气吹扫约2分钟。混合物在约110℃下加热约2小时。冷却的混合物经浓缩，残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(180mg)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：9.05(br.s.，1h)，8.39(s,1h)，8.32(s,1h)，8.14(s,1h)，7.65(s,1h)，7.02(s,1h)，6.88(s,1h)，4.44-4.50(m,2h)，4.08(t,1h)，3.80(s,3h)，3.13(s,2h)，3.00-3.08(m,2h)，2.75-2.83(m,2h)，1.46(t,3h)。

lcmsm/z＝447.1[mh]⁺。

实施例32

5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-3-甲酰胺

5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(制备例83，100mg，0.22mmol)于meoh(2ml)所形成的溶液经4m的氨气的甲醇溶液(1ml)处理。将反应容器紧紧密封，混合物在约60℃下加热约16小时。浓缩混合物，残余物经hplc纯化，得标题化合物(23mg，25％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：13.79(br.s.，1h)，9.31(br.s.，1h)，9.00(br.s.，1h)，8.67(br.s.，1h)，8.28(d,1h)，7.56(br.s.，2h)，7.39(br.s.，1h)，7.25-7.35(m,1h)，4.08(五重峰，1h)，3.44(s,2h)，3.21(s,3h)，2.79-2.90(m,2h)，2.63-2.73(m,3h)。

lcmsm/z＝440.1[mna]⁺。

制备例84

2-(四氢-2h-吡喃-2-基)-2h-1,2,3-三唑

在1h-1,2,3-三唑(15g，220mmol)于dcm(724ml)所形成的混合物中加入dhp(21.9g，261mmol)和ptsa(0.374g，2.17mmol)。混合物保持在约25℃历时约18小时，接着加入naoh(96mg，2.39mmol)。混合物在约25℃搅拌约1小时，接着过滤。浓缩滤液，残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(18g，54％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.68(s,2h)，5.74(dd，1h)，4.00-4.08(m,1h)，3.69-3.81(m,1h)，2.36-2.51(m,1h)，2.02-2.20(m,2h)，1.61-1.81(m,3h)。

制备例85

2-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2h-1,2,3-三唑

在4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(24g，129mmol)于戊烷(200ml)所形成的溶液中加入4,4’-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(0.315g，1.18mmol)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(234mg，0.35mmol)。溶液快速地变成红色，且观察到气体生成。约15分钟之后，加入2-(四氢-2h-吡喃-2-基)-2h-1,2,3-三唑(制备例84，18g，117mmol)。混合物在约25℃搅拌约6小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色固体(26g，79％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.99(s,1h)，5.81(dd，1h)，4.07(d,1h)，3.67-3.78(m,1h)，2.41-2.55(m,1h)，2.02-2.16(m,2h)，1.60-1.80(m,3h)，1.37(s,12h)。

lcmsm/z＝113.9[mh-c2h2n]⁺。

制备例86

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(2-(四氢-2h-吡喃-2-基)-2h-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例75，300mg，0.89mmol)、2-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2h-1,2,3-三唑(制备例85，248mg，0.89mmol)、和2mk3po4水溶液(1ml)于1,4-二噁烷(4ml)中的混合物经氩气吹扫约5分钟，接着加入xphospdg2(140mg，0.18mmol)。混合物在约50℃下加热约1小时，接着冷却及以etoac稀释。分层，水相经dcm萃取二次。合并的etoac和dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的澄清胶状物(384mg，95％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：9.02(s,1h)，8.41(s,1h)，8.35(s,1h)，8.28(s,1h)，8.13(d,1h)，7.00(d,1h)，5.81(dd，1h)，4.06-4.12(m,1h)，3.77-3.87(m,1h)，3.35-3.47(m,3h)，3.30(s,2h)，2.95-3.04(m,2h)，2.45-2.59(m,1h)，2.12-2.24(m,2h)，1.69-1.87(m,3h)。

lcmsm/z＝455.3[mh]⁺。

制备例87

(1r,3r)-3-(4-(6-(2h-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(2-(四氢-2h-吡喃-2-基)-2h-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例86，384mg，0.84mmol)于meoh(5ml)所形成的悬浮液经ptsa(16.1mg，0.084mmol)处理。混合物在约60℃下加热约3.5小时。固体溶解而形成均质溶液，接着沉淀出白色固体。继续加热约1小时。混合物冷却至约0℃历时约30分钟及过滤。沉淀物经meoh冲洗及在真空下干燥，得标题化合物的白色固体(204mg，65％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.05(s,1h)，8.97(s,1h)，8.72(br.s.，1h)，8.57(s,1h)，8.46(s,1h)，8.30(s,1h)，7.56(s,1h)，3.55-3.62(m,1h)，3.53(s,2h)，3.22-3.30(m,2h)，2.89-3.00(m,2h)。

lcmsm/z＝371.3[mh]⁺。

实施例33

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

在(1r,3r)-3-(4-(6-(2h-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例87，100mg，0.27mmol)和k2co3(75mg，0.54mmol)于dmf(1ml)所形成的混合物中加入碘甲烷(0.034ml，0.540mmol)。混合物在约25℃下搅拌约2小时。混合物经过滤，滤块经dcm冲洗二次。浓缩滤液，残余物经色谱纯化，继之以hplc纯化，得标题化合物的白色固体(40mg，39％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：9.19(s,1h)，8.51(s,1h)，8.33(s,1h)，8.30(s,1h)，8.15(d,1h)，7.03(s,1h)，4.22(s,3h)，3.35-3.46(m,3h)，3.30(s,2h)，2.99(d,2h)。

lcmsm/z＝385.4[mh]⁺。

实施例34

(1s,3s)-3-(氰基甲基)-1-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

和

实施例35

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-1-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

dbu(327mg，2.15mmol)加至由6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例53，190mg，0.72mmol)和3-(氰基亚甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈(制备例89，142mg，1.07mmol)于mecn(15ml)所形成的溶液中，混合物在约50℃搅拌约4小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化得残余物，进一步以tlc纯化，得二个标题化合物的混合物(200mg，70％)的棕色固体。利用hplc分离异构体混合物，得(1r,3r)-3-(氰基甲基)-1-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈的淡粉红色固体(反式异构体，24mg，8％)：

¹hnmr(400mhz，cd3cn)δ：8.36(s,1h)，8.28(s,1h)，8.26-8.31(m,1h)，8.14(s,1h)，7.86(s,1h)，7.79(d,1h)，7.73(s,1h)，6.87(d,1h)，3.66(s,3h)，3.10(s,2h)，2.80-2.92(m,4h)，1.25(s,3h)；

lcmsm/z＝398.0[mh]⁺和420.0[mna]⁺；

以及，(1s,3s)-3-(氰基甲基)-1-甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(顺式异构体，24mg，8％)：

¹hnmr(400mhz，cd3cn)δ：8.68(s,1h)，8.63(s,1h)，8.44(s,1h)，8.14(s,1h)，8.05(d,1h)，8.00(s,1h)，7.15(d,1h)，3.92(s,3h)，3.47-3.55(m,2h)，3.19(s,2h)，2.74-2.82(m,2h)，1.63(s,3h)；

lcmsm/z＝398.0[mh]⁺和419.9[mna]⁺。

制备例88

1-甲基-3-氧代环丁烷-1-甲腈

第一部分

在约0℃下，在二异丙基胺(1.30g，12.9mmol)于thf(30ml)所形成的溶液中加入2.5mn-buli(5.15ml)。溶液在约0℃下搅拌约30分钟，接着冷却至约-78℃。加入3-亚甲基环丁烷-1-甲腈(1.00g，10.74mmol)，溶液在约-78℃下搅拌约1小时。在约-78℃下将碘甲烷(1.98g，14.0mmol)加至溶液中，接着混合物升温至约20℃，且维持在此温度约0.5小时。加入饱和nh4cl水溶液(30ml)，混合物经etoac(3×30ml)萃取。合并的etoac萃取液经浓缩，得1-甲基-3-亚甲基环丁烷-1-甲腈的淡黄色油状物(1.1g，96％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：4.90-4.98(m,2h)，3.23-3.35(m,2h)，2.64-2.75(m,2h)，1.55(s,3h)。

第二部分

在约5℃下，在1-甲基-3-亚甲基环丁烷-1-甲腈(1.10g，10.3mmol)和rucl3水合物(50.9mg，0.23mmol)的混合物于dcm(20ml)、mecn(20ml)和水(40ml)混合物中分批小量地加入naio4(8.78g，41.1mmol)。混合物接着在约25℃下搅拌约17小时。分离出水相，及以dcm(2×50ml)萃取。dcm萃取液与dcm-mecn层合并及干燥(na2so4)，接着以约10g的硅胶过滤。硅胶经dcm(50ml)冲洗。滤液经浓缩以得标题化合物的棕色油状物(0.80g，71％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：3.71(m,2h)，3.14(m,2h)，1.71(s,3h)。

制备例89

3-(氰基亚甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈

1-甲基-3-氧代环丁烷-1-甲腈(制备例88，0.80g，7.0mmol)、(eto)2p(o)ch2cn(1.43g，8.06mmol)、libr(0.955g，11.0mmol)和tea(1.48g，14.7mmol)于thf(20ml)中的混合物在约25℃搅拌约16小时。加入水(30ml)，混合物经etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(0.65g，70％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：5.34(m,1h)，3.47(m,2h)，2.98(m,2h)，1.60(s,3h)。

gcmsm/z＝131[m-h]⁺。

制备例90

2-(3-甲氧基环丁亚基)乙腈

第一部分

十二个相同的反应依下文所述同步进行：

对于每个反应，在约-30℃下，在100ml密封管中置入甲氧基乙烯(37g，637mmol)、dipea(9.88g，76.4mmol)、和乙酰氯(5g，60mmol)。混合物接着在约70℃下加热约5小时。合并十二个反应，及以1mhcl水溶液(2×100ml)与饱和nahco3水溶液(2×100ml)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩，得3-甲氧基环丁烷-1-酮的粗质样品的黑色油状物(27g，37％)。此物质经¹hnmr判断有约50％纯度，直接使用于第二部分无须进一步纯化。

第二部分

二个相同的反应同步进行。

在约0℃下，在libr(13.4g，154mmol)和tea(39ml，280mmol)于thf(200ml)所形成的混合物中加入(eto)2p(o)ch2cn(26g，147mmol)。在约25℃下继续搅拌约2小时。在约0℃下，在此混合物中加入由得自第一部分的粗质3-甲氧基环丁烷-1-酮(13g，约70mmol)于thf(40ml)所形成的溶液。混合物接着在约25℃下搅拌约16小时。二个反应混合物经合并和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的淡黄色油状物(9.2g，56％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：5.25(m,1h)，4.05(m,1h)，3.30(s,3h)，3.25(m,1h)，3.10(m,1h)，2.85(m,2h)。

lcmsm/z＝124.08[mh]⁺。

制备例91

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(反式异构体)

和

(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(顺式异构体)

在约20℃下，在4-(4,4,5,5，-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.3kg，6.67mol)于mecn(43l)所形成的溶液中加入3-(氰基亚甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例27，953g，8mol)和dbu(3.06kg，20.1mol)。在约20℃下继续搅拌约16小时。混合物倒入至1mkh2po4水溶液(10l)中，及以etoac(5×5l)萃取。合并的etoac萃取液经浓缩，残余物经色谱纯化，得(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈的白色固体(反式异构体，610g，30％)：

熔点137-140℃；

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.90(s,1h)，7.88(s,1h)，3.21-3.28(m,3h)，3.19(s,2h)，2.86-2.94(m,2h)，1.33(s,12h)；

¹³cnmr(101mhz，cd3od)δ：147.54，136.49，122.49，117.11，84.96，61.93，37.52，30.47，25.28，25.18，17.21；

lcmsm/z＝313.1[mh]⁺；

以及，(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈的灰白色固体(顺式异构体，250g，12％)：

熔点95-98℃；

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.86(s,2h)，3.24-3.31(m,1h)，3.13-3.21(m,2h)，3.07(s,2h)，2.96-3.04(m,2h)，1.34(s,12h)；

¹³cnmr(101mhz，cd3od)δ：147.43，135.94，121.94，117.37，84.98，75.96，60.10，37.95，28.42，25.29，16.16；

lcmsm/z＝313.1[mh]⁺。

制备例92

5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑

和

3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑

3-甲基吡唑(1.00g，12.18mmol)、dhp(1.54g，18.3mmol)和tfa(0.007ml，0.089mmol)的混合物在约85℃下加热约4小时。混合物冷却至约20℃，加入nah(60％油溶液，20mg，0.5mmol)。在约20℃下继续搅拌约18小时。浓缩混合物，残余物经色谱纯化，得5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑的油状物(400mg，20％)：

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.45(d,1h)，6.05(d,1h)，5.24-5.30(m,1h)，4.00-4.08(m,1h)，3.61-3.70(m,1h)，2.41-2.55(m,1h)，2.35(s,3h)，2.08-2.18(m,1h)，1.93-2.02(m,1h)，1.65-1.77(m,2h)，1.55-1.64(m,1h)；

gcmsm/z＝166.1[m]⁺；

以及，3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑的油状物(352mg，15％)：

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.48(d,1h)，6.08(d,1h)，5.29(dd，1h)，4.08(dt，1h)，3.64-3.74(m,1h)，2.30(s,3h)，2.07-2.18(m,1h)，1.98-2.07(m,2h)，1.64-1.77(m,3h)；

gcmsm/z＝166.1[m]⁺。

制备例93

3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑

在约-70℃下，2.5m的n-buli的己烷溶液(0.44ml，1.10mmol)加至由3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑(制备例92，200mg，1.10mmol)于thf(2ml)所形成的溶液中。混合物在此温度下搅拌约10分钟，接着加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(214mg，1.15mmol)。混合物保持在约-70℃约1小时，接着升温至约20℃和浓缩，得标题化合物，且其混有约65％的未反应的3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑。此混合物直接使用无须进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：6.51(s,1h)，5.76(dd，1h)，4.01-4.12(m,1h)，3.59-3.74(m,1h)，2.37-2.51(m,2h)，2.29(s,3h)，1.97-2.18(m,1h)，1.62-1.76(m,2h)，1.47-1.62(m,1h)，1.33(s,12h)。

gcmsm/z＝292.2[m]⁺。

制备例94

3-(苄氧基)-n-甲氧基-n-甲基环丁烷甲酰胺

在3-(苄氧基)环丁烷甲酸(324g，1.57mol)于dcm(1.5l)所形成的溶液中分批加入cdi(280g，1.73mol)。混合物经回流加热约2小时，接着加入n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(183.7g，1.88mol)和tea(261ml，1.88mol)。混合物继续回流加热约3小时，接着在约25℃下搅拌约16小时。dcm经饱和k2со3水溶液冲洗，干燥(k2со3)，和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物(298g，76％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：7.24-7.38(m,5h)，4.37(s,2h)，4.06-4.15(m,1h)，3.61(s,3h)，3.09(s,3h)，2.96(s,1h)，2.30-2.40(m,2h)，2.09-2.22(m,1h)，1.95-2.07(m,1h)。

制备例95

1-[3-(苄氧基)环丁基]乙酮

在约-20℃下，在3-(苄氧基)-n-甲氧基-n-甲基环丁烷甲酰胺(制备例94，298g，1.2mol)于thf(1.5l)所形成的溶液中逐滴加入溴化甲基镁(1.3mol)的溶液。溴化甲基镁添加完成之后，移除冷却浴，混合物升温至约25℃。接着加入0.5mhcl水溶液(2.5l)，混合物经et2o(1l+500ml)萃取。合并的et2o萃取液经水冲洗，干燥(na2so4)，和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物(194g，79％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：7.24-7.38(m,5h)，4.35(s,2h)，3.90-3.99(m,0.5h)，3.16-3.24(m,0.5h)，2.75-2.87(m,1h)，2.31-2.40(m,2h)，2.06-2.15(m,1h)，2.04(s,1.5h)，1.99(s,1.5h)，1.87-1.97(m,1h)。

制备例96

1-[3-(苄氧基)环丁基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮

在1-[3-(苄氧基)环丁基]乙酮(制备例95，194g，0.95mol)于dmf(500ml)所形成的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲醇缩醛(285g，2.4mol)。混合物在约110°с下加热约12小时。混合物经浓缩以得标题化合物(258g)，直接使用无须纯化或进一步鉴定。

制备例97

5-[3-(苄氧基)环丁基]-1h-吡唑

在1-[3-(苄氧基)环丁基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(制备例96，110g，0.42mol)于meoh(500ml)所形成的溶液中加入水合联胺(30g，0.6mol)。混合物经回流加热约12小时，接着浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物(79g，82％)，直接使用无须纯化或进一步鉴定。

制备例98

3-(1h-吡唑-5-基)环丁醇

5-[3-(苄氧基)环丁基]-1h-吡唑(制备例97，79g，0.35mol)于甲醇(800ml)所形成的溶液于2l氢化烧瓶中，在其中加入披钯碳(10％pd，16g)。混合物经氢气加压(30psi)，混合物在约60℃下振荡约12小时。加入额外的披钯碳(10％pd，16g)，继续氢化约10小时。混合物经过滤，滤液经浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物(46g，96％)，直接使用无须纯化或进一步鉴定。

制备例99

3-(1h-吡唑-5-基)环丁烷-1-酮

在约-78℃下，在草酰氯(7.8ml，0.09mol)于dcm(50ml)所形成的溶液中逐滴加入由dmso(12.7ml，0.18mol)于dcm(50ml)所形成的溶液。搅拌混合物约30分钟，接着在此温度下逐滴加入3-(1h-吡唑-5-基)环丁醇(制备例98，13.7g，0.09mol)。所得的混合物维持约30分钟，接着逐滴加入tea(25ml，0.18mol)。移除冷却浴，混合物升温至约25℃，保持在此温度约3小时。接着加入k2co3水溶液(100ml)。分离出dcm层，水相经萃取dcm。合并的dcm萃取液经水冲洗，干燥(na2so4)，和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物(7.4g，55％)的白色固体。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.56(s,1h)，7.61(s,1h)，6.21(d,1h)，3.46-3.68(m,1h)，3.37-3.46(m,2h)，3.15-3.25(m,2h)。

lcmsm/z＝137.1[mh]⁺。

制备例100

2-((1r,3s)-1-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(反式异构体)

第一部分

在2-((1r,3s)-1-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈(制备例37，反式异构体，3399mg，12.58mmol)于1,4-二噁烷(33ml)所形成的溶液中加入双联频哪醇硼酸酯(3510mg，13.8mmol)和koac(3700mg，37.7mmol)。混合物经氩气吹扫约5分钟，接着加入xphospdg2(1980mg，2.52mmol)。混合物在约65℃下加热约4小时。冷却的混合物经浓缩，残余物经色谱纯化。产物在约25℃下与etoac(10ml)一起搅拌，接着加入庚烷(40ml)，使结晶进行约30分钟。沉淀物经过滤和干燥，得2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈的白色固体(1950mg，49％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.91(s,1h)，7.87(s,1h)，3.98(tt，1h)，3.29(s,3h)，3.17(s,2h)，2.97-3.07(m,2h)，2.44-2.53(m,2h)，1.33(s,12h)。

lcmsm/z＝318.0[mh]⁺。

第二部分

2-((1r,3s)-3-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)乙腈(第一部分，1950mg，6.15mmol)和4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例4，1160mg，6.15mmol)、和2mk3po4水溶液(9.22ml)于1,4-二噁烷(25ml)所形成的溶液经氩气吹扫约5分钟，接着加入二(三-叔丁基膦)钯(0)(157mg，0.31mmol)。混合物在约25℃搅拌约2小时。冷却的混合物经etoac稀释及分层。水相经dcm萃取二次。合并的etoac和dcm萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物溶于dcm(20ml)及在约40℃下加热直到溶解，接着加入庚烷(10ml)，使结晶进行约30分钟。沉淀物经过滤和干燥，得标题化合物的灰白色固体(1120mg，53％)。浓缩滤液，残余物经色谱纯化，得额外的标题化合物(640mg，30％)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ：8.39(d,1h)，8.38(s,1h)，8.28(s,1h)，8.08(d,1h)，7.03(dd，1h)，4.03-4.10(m,1h)，3.34(s,3h)，3.25(s,2h)，3.08-3.16(m,2h)，2.53-2.60(m,2h)。

lcmsm/z＝343.3[mh]⁺(³⁵cl同位素)。

制备例101

5-甲基-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯

3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(92mg，0.6mmol)、2-溴-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮(制备例6，134mg，0.66mmol)和k2co3(104mg，0.75mmol)于mecn(2ml)中混合，悬浮液在约40℃搅拌约16小时。过滤出固体及浓缩滤液。残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色油状物(125mg，5.5％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.86(s,2h)，6.73(s,1h)，5.65(s,2h)，4.26(q,2h)，3.95(s,3h)，2.32(s,3h)，1.31(t,3h)。

lcmsm/z＝277.1[mh]⁺。

制备例102

2-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇

在5-甲基-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(制备例101，125mg，0.45mmol)于etoh(5ml)所形成的溶液中加入nh4oac(105mg，1.06mmol)。混合物在约105℃下微波辐射加热约4小时。浓缩混合物，残余物溶于etoh和再次浓缩以得标题化合物(110mg，85％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.25(s,1h)，8.01(s,1h)，7.97(s,1h)，6.76(s,1h)，3.87(s,3h)，2.34(s,3h)。

lcmsm/z＝230.0[mh]⁺。

制备例103

4-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

2-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(制备例102)悬浮于pocl3中及在约120℃下加热约6小时。溶液经浓缩，得标题化合物的不纯样品，直接使用于下一步骤无须进一步纯化。

lcmsm/z＝248.0[mh]⁺(³⁵cl同位素)。

实施例36

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(2-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(反式异构体)

粗质4-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例103，100mg，0.40mmol)、(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例91，132mg，0.42mmol)、pd(dppf)cl2dcm(16.5mg，0.02mmol)、和k2co3(167mg，1.21mmol)的混合物于1,4-二噁烷(2.5ml)和水(0.5ml)混合物中混合。混合物经氮气吹扫约5分钟，接着在约90℃下加热约3小时。浓缩混合物，残余物经色谱和hplc纯化以得标题化合物(5.6mg，二步骤共3％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.37(s,1h)，8.33(s,1h)，8.30(s,1h)，7.92(s,1h)，7.90(s,1h)，6.68(s,1h)，3.99(s,3h)，3.32-3.42(m,3h)，3.27(s,2h)，2.93-3.02(m,2h)，2.56(s,3h)。

lcmsm/z＝398.0[mh]⁺。

制备例104

3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1h-吡唑

在100ml圆底烧瓶中加入1-甲基-1h-吡唑-3-醇(1.40g，14.3mmol)、dmf(30ml)、和k2co3(3.94g，28.5mmol)。最后将4-甲氧基苄基氯(2.32ml，17.1mmol)加至混合物中。混合物在约60℃下加热约8小时。混合物接着以水(80ml)稀释及以etoac(60ml×3)萃取。合并的etoac萃取液经盐水(60ml×2)冲洗，干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的无色油状物(2.6g，83％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.38(d,2h)，7.13(d,1h)，6.91(d,2h)，5.64(d,1h)，5.11(s,2h)，3.82(s,3h)，3.76(s,3h)。

lcmsm/z＝218.9[mh]⁺。

制备例105

4-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1h-吡唑

在100ml圆底烧瓶中加入3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1h-吡唑(制备例104，1.0g，4.58mmol)和mecn(20ml)，接着将硝酸铈铵(1.51g，2.75mmol)和碘(698mg，2.75mmol)加至混合物中。棕色混合物在约20℃搅拌约1小时。于混合物中加入5％硫酸氢钠(50ml)以使反应骤停，及以etoac(40ml×3)萃取。合并的etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的绿色油状物(800mg，51％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.40(d,2h)，7.19(s,1h)，6.91(d,2h)，5.18(s,2h)，3.82(s,3h)，3.77(s,3h)。

制备例106

3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑

在100ml圆底烧瓶中加入4-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1h-吡唑(制备例105，800mg，2.32mmol)和thf(16ml)。继之在约-10℃下将氯化异丙基镁(1.3m的thf溶液，2.15ml，2.79mmol)逐滴加至混合物中。混合物在约-18℃至10℃的温度下搅拌约45分钟。在约-10℃下将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(649mg，3.49mmol)加至混合物中，混合物升温至约15℃历时约1.5小时。在约-15℃下将额外的氯化异丙基镁(1.3m的thf溶液，0.72ml，0.93mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(216mg，1.16mmol)加至混合物中。混合物升温至约15℃历时约1小时。混合物经etoac(40ml)稀释，及以饱和nh4cl水溶液(30ml)和盐水(30ml)冲洗，干燥(na2so4)，和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的白色固体(600mg，75％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.40-7.45(m,3h)，6.88(d,2h)，5.24(s,2h)，3.81(s,3h)，3.73(s,3h)，1.31(s,12h)。

lcmsm/z＝345.1[mh]⁺。

制备例107

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈

在25ml圆底烧瓶中加入(1r,3r)-3-(4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈(制备例75，300mg，0.88mmol)、3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(制备例106，367mg，1.07mmol)、二噁烷(16ml)、xphospdg2(140mg，0.178mmol)和2mk3po4水溶液(3.55ml，7.11mmol)。混合物置于氮气下，接着在约60℃下加热约4小时。混合物经水(70ml)稀释及以etoac(50ml×3)萃取。合并的etoac萃取液经干燥(na2so4)和浓缩。残余物经色谱纯化，得标题化合物的黄色固体(450mg，98％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.92(s,1h)，8.57(s,1h)，8.52(s,1h)，8.31(s,1h)，8.16(d,1h)，7.50(d,2h)，7.45(s,1h)，7.00(d,2h)，5.29(s,2h)，3.95(s,3h)，3.82(s,3h)，3.55-3.59(m,1h)，3.52(s,2h)，3.25-3.32(m,2h)，2.94(dd，2h)。

lcmsm/z＝542.1[mna]⁺。

实施例37

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(反式异构体)

(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(制备例107，450mg，0.86mmol)和tfa(13ml)在约10℃下搅拌约4小时。浓缩混合物，残余物经dcm(40ml)和meoh(40ml)稀释，及以固体nahco3中和。混合物经过滤。浓缩滤液，残余物经hplc纯化，得标题化合物的黄色固体(54mg，16％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.76(br.s.，1h)，8.92(s,1h)，8.71(s,1h)，8.51(s,1h)，8.18(d,1h)，8.16(s,1h)，7.45(d,1h)，3.73(s,3h)，3.55-3.62(m,1h)，3.53(s,2h)，3.25-3.33(m,2h)，2.90-2.99(m,2h)。

lcmsm/z＝400.1[mh]⁺。

生物评估

本发明化合物利用活体外方法以分别测定其抑制jak激酶(tyk2、jak1、jak2、jak3)的能力。

分析计划

人jak抑制活性通过使用微流体分析以监视合成肽分别被jak家族的4个成员，jak1、jak2、jak3和tyk2，的重组人激酶域的磷酸化作用而测定。反应混合物含有1μm荧光标记的合成肽(浓度低于表观km)，及1mmatp。各个分析条件的酶浓度和室温培育时间均优化以得到转换率20％至30％的磷酸化肽产物。通过添加含edta的终止缓冲液而停止反应。利用labchip3000迁移率变动分析技术(caliperlifescience)，对各个分析反应进行取样以测定磷酸化程度。此技术是以分离为基础，得以直接检测荧光标记的底物和产物。分离利用各个肽底物的优化的真空压力和电场强度的组合而控制。

分析流程

1mmatp下的jakcaliper酶分析

将化合物加至384-孔培养盘中。反应混合物含有10mmhepes(ph＝7.4)、10mmmgcl2、0.01％bsa、0.0005％tween20、1mmatp和1μm肽底物。jak1和tyk2分析液含有1μmirstide肽(5fam-kksrgdymtmqid)，而jak2和jak3分析液含有1μmjaktide肽(fitc-kggeeeeyfelvkk)。这些分析液通过添加20nmjak1、1nmjak2、1nmjak3或1nmtyk2酶及在室温下分别培育下列时间而引发反应：jak1培育3小时，jak2培育60分钟，jak3培育75分钟或tyk2培育135分钟。对各个新的酶制剂的酶浓度和培育时间均作优化，并且在整个时间中略作修正以确保有20％-30％的磷酸化作用。于分析液中加入15μl180mmhepes(ph7.4)、20mmedta、和0.2％涂覆剂3以停止反应。将分析培养盘置于caliperlifesciencelc3000仪器上，且使用适当的分离条件对各孔进行取样以测量未磷酸化和磷酸化的肽。

数据分析

使用caliperlifesciences的htswellanalyzer软件收集数据。数据分析的数据输出是以谱峰高度计算的转换的产物％(方程式1)。

方程式1：转换的产物％＝100*((产物)/(产物+底物))

根据每个分析盘中的阳性对照孔和阴性对照孔而计算每个化合物浓度的效果百分比(方程式2)。阳性对照孔含有饱和浓度的对照化合物(产生相当于背景的磷酸化程度，即jak1、jak2、jak3或tyk2完全被抑制)。阴性对照孔只含有dmso(浓度与化合物孔相同)(用于设定分析中的基线活性，即jak1、jak2、jak3或tyk2未被抑制)。

方程式2：效果％＝100*((样品孔-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照))

效果百分比相对于化合物浓度作图。使用4参数对数模式拟合至不受约束的s形曲线(unconstrainedsigmoidcurve)，测定50％抑制所需的化合物浓度(ic50)(方程式3)。

方程式3：y＝((max-min)/(1+((x/ic50)^s)))+分钟

其中，max是最大渐近线(完全抑制)，min是最小渐近线(无抑制)，及s是斜率因子。各个化合物的ic50值以nm报告：

表i.jakcaliper数据

所择的化合物于人全血流式细胞术分析中分析其抑制il-12信号传递的能力。il-12通过tyk2和jak2传递信号。

人全血il-12引发的stat4磷酸化作用的分析

将测试物品于dmso中制成30mm母液。于dmso中形成11个2.5倍连续稀释液，最高浓度为10mm。将4μl上述测试物品溶液分别加至96μlpbs中以作进一步稀释，最高浓度为400μm。由健康供给者利用静脉针收集人全血至含有肝素钠的vacutainer收集管(catalogno.366480；bectondickinson，franklinlakes，nj)。使用前将血液升温至37℃。人全血分装(90ml/孔)至96-孔深孔v-型底培养盘，并以11种不同浓度的化合物(最终0.2％dmso)在37℃下处理60分钟。接着以il-12(5ml/孔；最终，5ng/ml)挑战15分钟。样品经温的1xlyse/fix缓冲液(700ml/孔)处理以终止活化，继续在37℃下培育20分钟以溶解红血球细胞。培养盘在300xg离心5分钟，吸取上清液，以800ml/孔的着色缓冲液(含0.5％胎牛血清和0.01％迭氮化钠的pbs)冲洗细胞。冲洗后的细胞团块再悬浮于350ml/孔的预冷的90％甲醇中，及在4℃下培育30分钟。培养盘在300xg离心5分钟，吸取含90％甲醇的上清液，及以800ml/孔的着色缓冲液冲洗细胞。细胞团块再悬浮于含有抗-pstat4-alexafluor647的着色缓冲液(1至150倍稀释，150ml/孔)，及在室温和黑暗中培育一夜。

将样品转移至96-孔u型底培养盘，于配备hts培养盘负载器的facscalibur或lsrfortessa(bdbiosciences)上进行流式细胞术分析。圈选淋巴细胞族群以供pstat4的柱状图分析。使用未经刺激的细胞界定背景荧光，将选框设在谱峰底部以包含～0.5％圈选的族群。使用pro5.2.1版(bdbiosciences)或facsdiva6.2版(bdbiosciences)软件以进行柱状图统计分析。用于测量phosphostat4的量的相对荧光单位(rfu)利用阳性族群与其平均荧光值的乘积而计算。得自11个化合物浓度的数据(每个浓度一份(singlicate))基于下列方程式而归一化为控制百分比：

控制％＝100×(a-b)/(c-b)

其中，a是得自含有化合物和il-12的孔的rfu，b是得自不含il-12和化合物的孔的rfu(最小荧光值)，c是得自仅含il-12的孔的rfu(最大荧光值)。抑制曲线和ic50值利用prism第5版软件(graphpad，lajolla，ca)测定。

表ii.人全血il-12数据