阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人群中进行性痴呆的主要起因。其临床症状有记忆、认知、时间和地方定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或者稳定地逆转其临床症状的治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为重大的健康问题，并且也成为它们健康系统的显著经济负担。AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，TheamyloidhypothesisofAlzheimer′sdisease：progressandproblemsontheroadtotherapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题)，Science.2002，7月19日；297(5580)：353-6，Selkoe，Cellbiologyoftheamyloidbeta-proteinprecursorandthemechanismofAlzheimer′sdisease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，AnnuRevCellBiol.1994；10：373-403)。小鼠中的BACE1基因的遗传切除明确地显示，其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP的加工是必需的，在缺少BACE1的情况下，不产生Aβ-肽。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白切割步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最丰富的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于单个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在疾病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似性的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域中切割以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置处切割以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretasecleavageofAlzheimer′samyloidprecursorproteinbythetransmembraneasparticproteaseBACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶切割)，Science.1999年70月22日；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消融清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP的加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，MicedeficientinBACE1，theAlzheimer′sbeta-secretase，havenormalphenotypeandabolishedbeta-amyloidgeneration(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉样蛋白的产生)，NatNeurosci.2001年3月；4(3)：231-2，Roberds等，BACEknockoutmicearehealthydespitelackingtheprimarybeta-secretaseactivityinbrain：implicationsforAlzheimer′sdiseasetherapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法)，HumMolGenet.2001年6月1日；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消融降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，PartialreductionofBACE1hasdramaticeffectsonAlzheimerplaqueandsynapticpathologyinAPPTransgenicMice(BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响)。JBiolChem.2007年9月7日；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗性干预的药剂。Aβ-肽的积累和聚集是AD的基本病因之一。APP被BACE1切割而产生APP的可溶性N-末端胞外域(sAPPβ)和膜结合片段C99。此C99片段随后被γ-分泌酶切割而产生多种Aβ-物种，如Aβ40和Aβ42。这些Aβ-物种是最大神经毒性物种并且负责形成淀粉样蛋白斑。此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中、之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。BACE1的抑制剂可以另外用于治疗以下疾病：IBM(包涵体肌炎(inclusionbodymyositis))(VattemiG.等，Lancet.2001年12月8日；358(9297)：1962-4)、唐氏综合症(Down’sSyndrome)(BarbieroL.等，ExpNeurol.2003年8月；182(2)：335-45)、威尔逊病(Wilson’sDisease)(SugimotoI.等，JBiolChem.2007年11月30日；282(48)：34896-903)、惠普尔病(Whipple’sdisease)(DesnuesB.等，ClinVaccineImmunol.2006年2月；13(2)：170-8)、脊髓小脑性共济失调1(SpinoCerebellarAtaxia1)和脊髓小脑性共济失调7(SpinoCerebellarAtaxia7)(GatchelJ.R.等，ProcNatlAcadSciUSA2008年1月29日；105(4)：1291-6)、皮肌炎(Dermatomyositis)(GreenbergS.A.等，AnnNeurol.2005年5月；57(5)：664-78和GreenbergS.A.等，Neurol2005年5月；57(5)：664-78)、卡波西肉瘤(KaposiSarcoma)(LagosD.等，Blood，2007年2月15日；109(4)：1550-8)、多形性成胶质细胞瘤(Glioblastomamultiforme)(E-MEXP-2576，http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result？queryFor＝PhysicalArrayDesign&aAccession＝A-MEXP-258)、类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis)(UngethuemU.等，GSE2053)、肌萎缩侧索硬化(Amyotrophiclateralsclerosis)(KoistinenH.等，MuscleNerve.2006年10月；34(4)：444-50和LiQ.X.等，AgingCell.2006年4月；5(2)：153-65)、亨廷顿病(Huntington’sDisease)(KimY.J.等，NeurobiolDis.2006年5月；22(2)：346-56.Epub2006年1月19日和HodgesA.等，HumMolGenet.2006年3月15日；15(6)：965-77.Epub2006年2月8日)、多发性葡萄膜瘤(MultipleMieloma)(KiharaY.等，ProcNatlAcadSciUSA.2009年12月22日；106(51)：21807-12)、恶性黑素瘤(Malignantmelanoma)(TalantovD.等，ClinCancerRes.2005年10月15日；11(20)：7234-42)、舍格伦综合征(Sjogrensyndrome)(BassetC.等，ScandJImmunol.2000年3月；51(3)：307-11)、红斑狼疮(Lupuserythematosus)(GrewalP.K.等，MolCellBiol.2006，年7月；26(13)：4970-81)、巨噬细胞性肌筋膜炎(Macrophagicmyofasciitis)、幼年型特发性关节炎(juvenileidiopathicarthritis)、肉芽肿性关节炎(granulomatousarthritis)、乳腺癌(Breastcancer)(HedlundM.等，CancerRes.2008年1月15日；68(2)：388-94和KondohK.等，BreastCancerResTreat.2003年3月；78(1)：37-44)、胃肠疾病(Gastrointestinaldiseases)(HoffmeisterA.等，JOP.2009年9月4日；10(5)：501-6)、自身免疫性/炎性疾病(Autoimmune/inflammatorydiseases)(Woodard-GriceA.V.等，JBiolChem.2008年9月26日；283(39)：26364-73.Epub2008年7月23日)、类风湿性关节炎(ToegelS.等，OsteoarthritisCartilage.2010年2月；18(2)：240-8.Epub2009年9月22日)、炎性反应(Inflammatoryreactions)(LichtenthalerS.F.等，JBiolChem.2003年12月5日；278(49)：48713-9.Epub2003年9月24日)、动脉血栓形成(ArterialThrombosis)(MertenM.等，ZKardiol.2004年11月；93(11)：855-63)、心血管疾病如心肌梗死(Myocardialinfarction)和卒中(stroke)(MaugeriN.等，SrpArhCelokLek.2010年1月；138Suppl1：50-2)和格雷夫斯病(Gravesdisease)(J.等，Thyroid.2005年7月；15(7)：645-52)。WO2014/166906、WO2014/134341和WO2015/156421描述了噁嗪化合物及其作为BACE-1抑制剂的用途。本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I的化合物在控制或预防疾病如阿尔茨海默病中的用途。此外，提供了式I的化合物在治疗以下疾病中的用途：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗死和卒中、皮肌炎、唐氏综合症、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎性反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞性肌筋膜炎、幼年型特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑素瘤、多发性葡萄膜瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1、脊髓小脑性共济失调7、惠普尔病和威尔逊病。该新型的式I的化合物具有改善的药理学性质。发明领域本发明提供具有BACE1抑制性质的N-[6-[(4R，5R，6S)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-1，3-噁嗪-4-基]-5-氟-2-吡啶基]-5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺，它的制造，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。发明概述本发明提供式I的化合物，或其药用盐。本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶(Memapsin-2))抑制活性，并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。本发明化合物及其药学活性盐另外具有多种性质如例如使其适合药物开发的良好生物利用度。发明详述本发明提供式I化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑块在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成与沉积。不管被讨论的术语单独出现或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。除非另外指明，本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuricacid)(硫酸(sulphuricacid))、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的指定成分的产品，以及通过组合特定量的指定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性成分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产品。术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-logIC50)，其中较高的值表示指数地较大的潜力。IC50值不是绝对值，而是依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)的情况下特定抑制剂将占据受体的50％时的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较高的值表示指数地较大的潜力。“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的途径和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，具体的、更具体的和最具体的定义。术语“处理”、“接触”和“反应”当涉及化学反应时意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，可能存在在最终导致所示和/或所需产物的形成的混合物中产生的一种或多种中间体。术语“保护基”表示这样的基团，其在合成化学中与其常规相关的意义上，选择性地封闭多官能化合物中的反应性部位使得化学反应可以在另一未经保护的反应性部位进行。保护基可以在恰当点移除。示例性保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。术语“氨基保护基”(这里也为X)表示意图保护氨基的基团并且包括苄基、苄基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的另外的实例在T.WGreene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”，2nded.，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，NY，1991，chapter7；E.Haslam，“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基)”，J.G.W.McOmie，Ed.，PlenumPress，NewYork，NY，1973，Chapter5，以及T.W.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”，JohnWiley和Sons，NewYork，NY，1981中找到。术语“经保护的氨基”是指被氨基-保护基取代的氨基。特别的氨基-保护基是叔丁氧基羰基和二甲氧基三苯甲基。术语“离去基团”表示具有在合成有机化学中与其常规相关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括卤素，特别是溴，烷或芳磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、二卤代膦酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙基氧基和酰氧基。术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。每当在化学结构中存在手性碳时，意图是与该手性碳相关的所有立体异构体包括纯立体异构体以及其混合物形式的结构。本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。所有单独的实施方案可以进行组合。本发明的一个实施方案提供式I的化合物，或其药用盐。一个特定实施方案涉及N-[6-[(4R，5R，6S)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-1，3-噁嗪-4-基]-5-氟-2-吡啶基]-5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺。一个特定实施方案涉及式I的化合物的代谢产物M1，一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，所述方法包括使式XI’的化合物与式XII’的化合物反应以生成式I的化合物。其中X是氨基保护基。本发明的一个特定实施方案提供通过如上所定义的方法制备的如本文所描述的式I的化合物。本发明的一个特定实施方案提供用作治疗活性物质的如本文所描述的式I的化合物。本发明的一个特定实施方案提供用作BACE1活性的抑制剂的如本文所描述的式I的化合物。本发明的一个特定实施方案提供用作治疗活性物质的如本文所描述的式I的化合物，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供用作治疗活性物质的如本文所描述的式I的化合物，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的治疗活性物质：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗死和卒中、皮肌炎、唐氏综合症、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎性反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞性肌筋膜炎、幼年型特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑素瘤、多发性葡萄膜瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1、脊髓小脑性共济失调7、惠普尔病或威尔逊病。本发明的一个特定实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的式I的化合物和药用盐和/或药用辅助物质。本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗死和卒中、皮肌炎、唐氏综合症、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎性反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞性肌筋膜炎、幼年型特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑素瘤、多发性葡萄膜瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1、脊髓小脑性共济失调7、惠普尔病或威尔逊病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供用于抑制BACE1活性的如本文所描述的式I的化合物。本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所描述的式I的化合物，其用于在治疗性和/或预防性治疗以下疾病中使用：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗死和卒中、皮肌炎、唐氏综合症、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎性反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞性肌筋膜炎、幼年型特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑素瘤、多发性葡萄膜瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1、脊髓小脑性共济失调7、惠普尔病或威尔逊病。本发明的一个特定实施方案提供一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所描述的式I的化合物。本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所描述的式I的化合物。本发明的一个特定实施方案提供一种在治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗死和卒中、皮肌炎、唐氏综合症、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎性反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞性肌筋膜炎、幼年型特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑素瘤、多发性葡萄膜瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1、脊髓小脑性共济失调7、惠普尔病或威尔逊病中使用的方法，所述方法包括将如本文所描述的式I的化合物施用至人类或动物。本领域技术人员将会认识到式I的化合物可以以互变异构形式存在所有互变异构形式都被涵盖在本发明中。式I的化合物可以根据以下方案制备。起始材料可商购获得或者可以根据已知方法制备。除非另有指明，任何之前定义的基团和变量将继续具有之前定义的含义。式I的旋光纯对映体意指化合物包含＞90重量％的所需异构体，特别是＞95重量％的所需异构体，或更特别是＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于该化合物的一种或多种异构体的总重量。可以通过手性选择性合成或通过对映体的分离，制备手性纯或手性富集的化合物。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。式I的化合物可以根据以下方案制备。起始材料可商购获得或者可以根据已知方法制备。除非另有指明，任何之前定义的基团和变量将继续具有之前定义的含义。方案1式I的化合物可以根据反应方案1制备。在合适酰胺偶联试剂如HATU、TBTU、BOP-Cl、草酰氯、Ghosez’s试剂等的存在下，在合适碱如DIEA、三乙胺等的存在下，在有机溶剂如乙腈、二氯甲烷、THF、二噁烷、DMF、DMA、NMP等中，使芳族胺1(CAS1630973-75-9；WO2014166906)与5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸(CAS1262860-49-0)反应以形成酰胺2。化合物2的Boc-保护基可以通过使用恰当酸如TFA、甲酸、甲磺酸等除去以形成化合物I。与酸的相应的药用盐可以通过本领域技术已知的标准方法获得，例如通过将式I的化合物溶解在合适溶剂如例如二噁烷或THF中并且加入恰当量的相应酸获得。产物通常可以通过过滤或通过色谱来分离。用碱将式I的化合物转化为药用盐可以通过用这样的碱处理这样的化合物来进行。形成这样的盐的一种可能方法是例如通过如下进行：将1/n当量的碱性盐如例如M(OH)n(其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数目)添加到所述化合物在合适溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。在实施例中未描述其制备的情况下，可以根据类似方法或根据本文所述的方法制备式I的化合物以及所有中间体产物。起始材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。要理解的是，本发明中的通式I的化合物可以在官能团处进行衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。比较例1、2和3(式IIa/IIb)的合成更详细地，根据本发明的式II的化合物可以通过以下给出的方法和程序制备。用于制备式IIa和IIb的化合物的一些典型程序在方案1中举例说明。方案2：化合物IIa和IIb的备选合成通式B3的非商购芳基酮可以由甲硅烷基保护的吡啶B2合成，吡啶B2由吡啶B1通过与强碱例如LDA和烷基氯硅烷，优选三乙基氯硅烷在惰性非质子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中反应而制备。然后经保护的吡啶B2可以再次与强碱如LDA和酰胺例如R3＝Me的乙酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺在惰性非质子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中反应，得到所需的芳基酮B3。式B4的亚磺酰亚胺可以类似于T.P.Tang&J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12，在路易斯酸如例如烷醇钛(IV)，更特别地乙醇钛(IV)存在下，在溶剂如醚例如二乙醚或更特别地四氢呋喃中，通过式B3的芳基酮和亚磺酰胺例如烷基亚磺酰胺，最特别地(R)-叔丁基亚磺酰胺或(S)-叔丁基亚磺酰胺的缩合而制备。式B4的亚磺酰亚胺至式B5的五氟酮水合物的转化通过如由Tang&Ellman所述的手性定向基团而立体选择性地进行。式B4的亚磺酰亚胺可以与五氟丙烯-2-醇锂反应，五氟丙烯-2-醇锂可以如在Org.Synth.1999，76，151中所述的通过用2当量正丁基锂简单处理六氟异丙醇而产生。式B5的五氟酮水合物至式B6的五氟酮水合物的转化可以利用四丁基氟化铵或优选地氟化钾在酸例如乙酸的存在下在醚或酰胺中优选地在THF和二甲基甲酰胺的混合物中在环境至升高温度特别是在23至40℃实现。式B7的五氟醇可以通过用碱氢化物例如硼氢化锂或硼氢化钠，优选用硼氢化钠在含有醚例如二乙醚或更特别地四氢呋喃和水的溶剂混合物中或在醇溶剂如甲醇或乙醇中，在0℃至环境温度的温度还原式B6的五氟酮水合物而制备。式B7a和B7b的异构体化合物可以在此阶段通过标准方法如柱色谱法分离。式B7a或B7b的手性定向基团为得到式B8a或B8b的氨基醇而进行的水解可以利用无机酸例如硫酸或特别地盐酸，在溶剂如醚例如二乙醚、四氢呋喃或更特别地1，4-二噁烷中实现。式B9a或B9b(R、R’＝H)的氨基噁嗪可以通过式B8a或B8b的氨基醇与溴化氰在溶剂如醇特别是乙醇中反应而制备。式B9a或B9b的2-氨基噁嗪残基的氨基为产生通式B10a或B10b的化合物而进行的保护可以通过与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下例如在胺如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中在0至40℃，特别是在环境温度的温度反应进行。备选地，通式B10a或B10b的化合物可以通过以下序列制备：首先，使式B8a或B8b的氨基醇与异硫氰酸酯如苯甲酰基异硫氰酸酯(BzNCS)在溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈中在0℃至80℃，优选23℃的温度下反应，得到硫脲醇；其次，通过经由与碳二亚胺，如例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，优选EDC·HCl，在溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈，优选乙腈中，在23℃至100℃，优选80℃的温度反应进行的脱氢硫化(dehydrosulfuration)，将硫脲醇环化为式B9a或B9b(R＝H，R’＝Bz)的N-苯甲酰化噁嗪；第三，来自式B9a或B9b(R＝H，R’＝Bz)的N-苯甲酰化噁嗪的保护基到式B10a或B10b的N-叔丁氧基羰基化噁嗪的转换可以在通过以下反应的两步程序中实现：首先在胺碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中在0℃至40℃，优选23℃的温度与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)反应，得到式B9a或B9b(R＝Boc，R’＝Bz)的两次酰化的噁嗪；以及，其次通过式B9a或B9b(R＝Boc，R’＝Bz)的两次酰化的噁嗪与胺亲核试剂如例如二乙胺、二甲胺或氨，优选氨，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃，优选四氢呋喃中在0℃至40℃，优选23℃的温度反应而选择性除去苯甲酰基。式B10a或B10b中的溴基团至式B11a或B11b中的胺基团的转化可以通过与叠氮化物，特别是叠氮化钠和卤化铜(I)在L-抗坏血酸盐和烷基-1，2-二胺特别是反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺的存在下，在质子溶剂如醇特别是乙醇和水中或极性醚如1，4-二噁烷和水中，在升高的温度优选大约70℃反应而进行。芳族胺B11a或B11B与羧酸偶联而得到式B12a或B12b的酰胺，这可以利用T3P，在非质子溶剂如EtOAc中在环境温度实现；或者备选地，羧酸可以通过如下实现：使用试剂如草酰氯或1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(Ghosez’s试剂，CAS-no.26189-59-3)在氯化溶剂如二氯甲烷中在0℃活化，接着与芳族胺B11a或B11b在胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下在0℃至环境温度反应。式B12a或B12b的化合物中的保护用叔丁氧基羰基的断裂以产生通式IIa或IIb的化合物，这可以通过酸如三氟乙酸、在惰性溶剂如二氯甲烷中在0℃至环境温度的温度下实现。比较例4-5的合成描述于WO2014/134341并且6-7描述于WO2014/166906。与酸的相应的药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I的化合物溶解于合适的溶剂如二氧杂环己烷或四氢呋喃中并且添加适当量的相应酸来获得。产物通常可以通过过滤或通过色谱来分离。用碱将式I的化合物转化为药用盐可以通过用这种碱处理这种化合物来进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n(其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数目)添加到化合物在合适溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。具体的盐是三氟乙酸盐。药理学测试式I的化合物和它的药用盐具有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACEI活性的抑制有关。按照下文给出的测试研究该化合物。细胞Aβ-降低测定：可以使用Aβ40AlphaLISA测定。将HEK293APP细胞接种在96孔微量滴定板中的细胞培养基(Iscove′s，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/链霉素)中，至约80％汇合并且将化合物以在1/3体积培养基中的3x浓度加入(保持终DMSO浓度为1％v/v)。在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下温育18-20小时后，收获培养上清液，用于使用Perkin-Elmer人淀粉样蛋白β1-40(高特异性)试剂盒(目录号：AL275C)确定Aβ40浓度。在Perkin-ElmerWhiteOptiplate-384(目录号：6007290)中，将2μl培养上清液与2μl的10XAlphaLISA抗-hAβ受体珠+生物素化抗体抗-Aβ1-40混合物(50μg/mL/5nM)合并。室温温育1小时后，将16μl的1.25X链霉亲和素(SA)供体珠制备物(25μg/mL)加入并且在暗处温育30分钟。然后使用EnVision-Alpha读数器记录在615nm处的光发射。将培养上清液中的Aβ40水平计算为最大信号(在没有抑制剂的情况下用1％DMSO处理的细胞)的百分比。使用ExcelXLfit软件计算IC50值。BACE1无细胞测定(BACE1酶测定)BACE1无细胞IC50测定描述于H.Hilpert等，J.Med.Chem.2013，56，3980-3995(dx.doi.org/10.1021/jm400225m)细胞Aβ-降低测定(基于细胞的测定)细胞Aβ-降低IC50测定描述于H.Hilpert等，J.Med.Chem.2013，56，3980-3995(dx.doi.org/10.1021/jm400225m)BACE2无细胞测定(BACE2酶测定)BACE2无细胞IC50测定描述于H.Hilpert等，J.Med.Chem.2013，56，3980-3995(dx.doi.org/10.1021/jm400225m)小鼠急性体内模型(野生型小鼠脑中的Aβ40的抑制)急性体内模型描述于H.Hilpert等，J.Med.Chem.2013，56，3980-3995(dx.doi.org/10.1021/jm400225m)BACE1KDSPR测定表面等离子体共振测量在BiacoreT200仪器上进行。BACE-1的固定通过在CM5传感器上的标准胺偶联化学进行，以获得～8000pg/mm2(RU)的蛋白表面密度。使用乙酸盐缓冲液(25mM乙酸Na，150mMNaCl，0.01％P20，3mMEDTA，pH4.5)作为运行缓冲液在25℃进行固定。在第一步骤中，CM5传感器表面的羧基通过将传感器表面与0.2MN-乙基-N-二甲基氨基聚碳二亚胺(EDC)和0.05MN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的溶液接触7分钟而被转化为反应性琥珀酰亚胺酯。在活化之后，将传感器表面与在10mM乙酸钠偶联缓冲液(pH4.5)中的(～5μgml-1BACE1蛋白溶液接触以达到所需的蛋白表面密度。最后，表面上过量的活化羧基用乙醇胺(1M，pH8.5，7min)猝灭。结合测定在18℃在与蛋白固定的相同缓冲液条件下进行。将化合物溶解在DMSO中作为10mM储液(stocks)，并在运行缓冲液中稀释以在蛋白和参照(活化和失活CM5传感器表面)表面上平行地进行滴定系列(稀释系数为2的5个浓度)。将活性部位小分子配体(CAS883889-53-0)用作参照以检测实验期间BACE1的结合活性。BACE1目标停留时间利用在(R.Copeland等，NatureReviewsDrugDiscovery，2006(5)，730-739.)中公开的公式计算：t1/2＝0.693/koffhERGIC20测定用于确定hERGIC20值的方法描述于工业化电生理学：利用即时冷冻细胞在96上的HT自动膜片钳(Industrializingelectrophysiology：HTautomatedpatchclampon96usinginstantfrozencells)。PolonchukL.，MethodsMolBiol.2014；1183：81-92.(doi：10.1007/978-1-4939-1096-0_5.)PMID：25023303hERG膜片钳(patchliner)测定用于确定hERGIC20斑贴衬垫值的方法描述于迈向用于早期安全性的新的黄金标准：在PatchLiner上的自动温度控制hERG试验(TowardaNewGoldStandardforEarlySafety：AutomatedTemperature-ControlledhERGTestonthePatchLiner)。PolonchukL.，FrontPharmacol.2012年1月26日；3：3.(doi：10.3389/fphar.2012.00003.eCollection2012.)PMID：22303293P-gp转运测定(人和小鼠)(P-gp测定)P-gp转运测定描述于H.Hilpert等，J.Med.Chem.2013，56，3980-3995(dx.doi.org/10.1021/jm400225m)大鼠单剂量PK研究(Wistar大鼠中的CSFAβ40的抑制)大鼠单剂量PK研究描述于H.Hilpert等，J.Med.Chem.2013，56，3980-3995(dx.doi.org/10.1021/jm400225m)，具有轻微改动。利用结合至受体珠(PerkinElmer，Cat.6772002)的可商购获得的针对大鼠Aβ的N-末端部分的抗体(252Q6，Invitrogen目录号AMB0062)和室内C-末端特异性抗-Aβ40抗体(BAP-24，BrockhausM.等，J.Neuroreport，1998，9：1481-1486)来确定Aβ40浓度，而不用遵循来自Perkin-Elmer的改进协议的固相萃取。将20μl分析物/孔(重构的萃取物或标准品)加载至WhiteOptiplate-96(Perkin-Elmer，Cat#6005290)。然后，加入在1xAlphaLISA缓冲液(Perkin-Elmer，AL000F)中的结合至AlphaLISA受体珠(Perkin-Elmer目录号6772002(1∶100稀释的，10ug/mL终浓度)的生物素化BAP24抗体(1∶2000稀释的，在大约1nM终浓度)和抗体252Q6的混合物。在暗处的1小时室温温育之后，加入20μL的链霉亲和素涂覆的供体珠稀释液(40μg/mL)并在暗处温育30分钟。使用EnVisionAlphaScreen读数器(Perkin-Elmer)记录在615nm处的光发射。Aβ40的水平作为来自未处理动物的基线样品的百分比计算。血浆制剂大鼠：将血液转移到标记的EDTA-K2Eppendorf管中并通过将管颠倒多次而混合样品。将血液储存在-20℃。食蟹猴(Macacacafascicularis)单剂量PK研究和血浆Aβ40确定动物处置：血液和血浆收集将总是在处理笼中进行。动物看护人通过棍棒抓住一条臂或一条腿。剃去毛发，以用于静脉的更好可见性。挤压血管，通过利用蝶形刀(butterfly)刺穿静脉并获取血液。在抽取足够血液之后，将棉签放在注射部位上方并且轻轻地取出针头。通过将棉签按压在伤口上使出血停止。在5min至48h之间取出血浆样品。血浆制剂食蟹猴将血液转移到标记的EDTA-K2Eppendorf管中并通过将管颠倒多次而混合样品。将血液储存在-20℃。在固相萃取之后进行食蟹猴血浆样品中的Aβ确定(Lanz，T.等，J.ofNeuroscienceMethods，2006，157：71-81)。将冷冻的血浆样品在25℃水浴中解冻。将100uL血浆与含有全蛋白酶抑制剂(Roche05056489001)的50mMNaCl加入至900ul0.2％DEA水溶液(SigmaD8885)，接着在室温温育30分钟。将60mgOasisHLBLP96-孔板(Waters，MilfordMassachusetts，USA；Cat.186000679)放入萃取板歧管(Waters，MilfordMassachusetts，USA)并连接至真空。柱板用1mL甲醇(MeOH)活化，接着用1mL蒸馏H2O活化。加载DEA-萃取的样品并相继用1mL体积的5％和30％MeOH洗涤并用在90％MeOH中的0.8ml2％NH4OH洗脱。将洗脱的样品收集在Clavepak96racked1.1mL管(DenvilleScientific)，并在CaliperTurbovap96中用N2流干燥。在样品干燥之后，将它们储存在-80℃或立即进行测量。干燥的样品在30ulAlphaLISA缓冲液中重构。依照来自Perkin-Elmer的改进协议，利用商购可得的针对食蟹猴Aβ的N-末端部分的抗体(6E10，SignetIG-39340)和室内C-末端特异性抗-Aβ40抗体(BAP-24，BrockhausM.等，J.Neuroreport，1998，9：1481-1486)，来确定Aβ浓度。将20μl分析物/孔(重构的萃取物或标准品)加载至WhiteOptiplate-96(Perkin-Elmer，Cat#6005290)。然后，加入在1xAlphaLISA缓冲液(Perkin-Elmer，AL000F)中的结合至AlphaLISA受体珠(Perkin-Elmer目录号6772002(1∶100稀释的，10ug/mL终浓度)的生物素化6E10抗体(1∶2000稀释的，在大约1nM终浓度)和BAP24的混合物。在暗处的1小时室温温育之后，加入20μL的链霉亲和素涂覆的供体珠稀释液(40μg/mL)并在暗处温育30分钟。使用EnVisionAlphaScreen读数器(Perkin-Elmer)记录在615nm处的光发射。Aβ40的水平作为来自未处理动物的基线样品的百分比计算。表1：IC50值BACE1活性的确定可以通过利用酶促无细胞荧光测定(BACE1无细胞，表2)或通过利用HEK293APP细胞的全细胞测定(细胞Aβ-降低，表2)进行测量。两种测定都适合确定BACE1抑制。如表1中所示，实施例1在两种测定中显示有效抑制，分别具有36nM和15nM的IC50值。令人惊讶地，含有在噁嗪部分处的一个额外氟原子的化合物比如比较例1、2和3在细胞Aβ-降低测定中表现出显著较低的功效，比实施例1的活性低13-2500-倍。这些化合物在细胞Aβ-降低测定中展示良好高于100nM的IC50的功效，这被本领域技术人员认为是用于可变药物候选的阈值。因此，除了连接至噁嗪环的三氟甲基之外，仅一个额外的氟原子对于药物候选是允许在该区域是可变的。此外，比较例3和7证实三氟甲基基团的立体化学起到令人惊讶的关键作用。在实施例1中，6S-构型的三氟甲基基团造成高效力，而6R-构型的比较例3和7导致在细胞Aβ-降低测定中显著较低的功效，为6.4-2500-倍更低的活性，其中对于被认为适合作为药用药物进一步开发的化合物，比较例7接近100nM活性的阈值。当对比相近结构的类似物比较例6和比较例7(它们在其三氟甲基基团的6S-构型(比较例6)或6R-构型(比较例7)方面不同)时，这种效应甚至更显著，达到接近一个数量级。相对于相关靶标的选择性在药物候选的安全性方面是重要的。BACE2是BACE1的相近同系物。最近报道BACE2在通过加工色素细胞特异性黑素细胞蛋白(PMEL)的皮肤着色方面起关键作用(ProcNatlAcadSciUSA.2013年6月25日；110(26)：10658-63.doi：10.1073/pnas.1220748110.Epub2013年6月10日)。据信，PMEL有助于黑素形成。因此，相对于BACE2的选择性在其开始皮肤着色时是有利的。BACE2/BACE1IC50的选择性比率通过将BACE2IC50值除以BACE1IC50值(其各自在无细胞测定中确定)进行计算。如表1中所示，实施例1具有相对于BACE2的2-倍选择性。令人惊讶地，发现比较例4以及5对于BACE2抑制比对于BACE1抑制更有效，其中BACE2/BACE1IC50比率分别为0.7和0.6。这意味着实施例1相比于比较例4和5的3-倍提高。在小鼠中的单个剂量功效如在H.Hilpert等，J.Med.Chem.2013，56，3980-3995(dx.doi.org/10.1021/jm400225m)中所述，在DEA萃取之后在来自C57B1/6J野生型小鼠的脑匀浆中测量小鼠单剂量功效。在如上所述并依照来自Perkin-Elmer的改进协议的固相萃取之后，利用结合至受体珠(PerkinElmer，Cat.6772002)的商购可得的针对大鼠Aβ的N-末端部分的抗体(252Q6，Invitrogencat.No.AMB0062)和室内C-末端特异性抗-Aβ40抗体(BAP-24，BrockhausM.等，J.Neuroreport，1998，9：1481-1486)，确定Aβ40浓度。将20μl分析物/孔(重构的萃取物或标准品)加载至WhiteOptiplate-96(Perkin-Elmer，Cat#6005290)。然后，加入在1xAlphaLISA缓冲液(Perkin-Elmer，AL000F)中的结合至AlphaLISA受体珠(Perkin-Elmer目录号6772002(1∶100稀释的，10ug/mL终浓度)的生物素化BAP24抗体(1∶2000稀释的，在大约1nM终浓度)和抗体252Q6的混合物。在暗处的1小时室温温育之后，加入20μL的链霉亲和素涂覆的供体珠稀释液(40μg/mL)并在暗处温育30分钟。使用EnVisionAlphaScreen读数器(Perkin-Elmer)记录在615nm处的光发射。Aβ40的水平作为来自未处理动物的基线样品的百分比计算。表2：在用药后4h在小鼠中的单个口服剂量之后的急性体内功效。在用药后4h在野生型小鼠(C57Bl/6J小鼠，n＝3-4)中在口服施用后确定的Aβ40降低。使用野生型小鼠，因为它们具有正常的APP表达生理水平并且因此预期比APP-转基因有机体提供用于Aβ-肽生产的更好生理学模型。体内功效是用于恰当药物候选的关键因素，比体外活性更相关。实施例1显示令人惊讶地以剂量依赖性方式对小鼠的脑中的Aβ40生产的高抑制。在每盎司10mg/kg的剂量下，观察到Aβ40的92％减少。在3mg/kg，观察到Aβ40的58％减少。形成鲜明对比的是，比较例1和2在3mg/kg的剂量下确实仅显示2-10％的Aβ40的非常弱的减少。比较例3由于其＞35μM的极差细胞效力，使其高度不可能在体内具有活性，因此没有在体内测试。令人惊讶地，比较例4，和特别是与实施例1很相近的类似物，比较例5具有比实施例1显著较低的活性，分别为在3mg/kg的Aβ40的33％和7％减少。基于表2中所列出的对于比较例4和5的体外效力，这个结果是令人惊讶的。相比于在10mg/kg的实施例1，比较例7在30mg/kg的剂量下具有更低活性，具有Aβ40的70％减少，证实噁嗪环的三氟甲基基团的恰当立体化学的令人惊讶的重要性。表3：通过表面等离子体共振确定的离解常数KDBACE1和BACE1目标停留时间值离解常数和目标停留时间对于药理效应和目标选择性是重要的方面(R.Copeland等，NatureReviewsDrugDiscovery，2006(5)，730-739)。低的离解常数KD并且特别是较长的目标停留时间被预期在体内导致持续的药理效应。因此在药物开发中较长的目标停留时间是优选的。令人惊讶地，实施例1相比于比较例6更牢固地结合至BACE1，其中KD值分别为2.0nM对6.3nM。实施例1的牢固结合还反应在BACE1上的更长停留时间，为16分钟。相反，比较例6具有在BACE1上的～4-倍更短的目标停留时间。表4：hERG值和人/小鼠P-gp流出比ERQT延长是由抑制hERG通道(人类醚的去相关基因(humanetherago-go))的药物候选引起的心血管风险。在hERGIC20值和获得设计治疗效果所需的游离血浆浓度之间的足够安全界限是期望的(ICH。通过人体药学(S7B)对于迟发性心室复极(QT间隔延长)的潜力的非临床评价，作为CPMP/ICH/423/02发行，在2005年5月被CHMP采用(http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html；RedfernWS，CarlssonL，DavisAS，LynchWG，MacKenzieI，PalethorpeS，SieglPK，StrangI，SullivanAT，WallisR，CammAJ，HammondTG。对于宽范围药物的临床前心脏电生理、临床QT间隔延长和尖端扭转型室性心动过速(torsadedepointes)之间的关系：药物开发中用于临时安全界限的证据。CardiovascRes.2003Apr1；58(1)：32-45.))。降低针对在血脑屏障处表达的外流性转运蛋白如P-糖蛋白P-gp的活性，可能通过优化脑渗透而导致游离血浆浓度的降低。在如上文所述的P-gp流出比ER的测定中，具有ER＜2.5的化合物被视为最合适的。另外，具有低hERG通道结合的化合物也是适合的。表5中的实施例1显示对于hERGIC20测定具有＞1000nM的令人惊讶的有利值。hERG膜片钳测定中的进一步评估揭示对于实施例1的2340nM的IC20值。实施例1还显示1.7的对于人P-gpER的有利值。相反，比较例4以40nM的IC20值非常强地结合至hERG。这可能表明在治疗浓度下强QT延长的极高风险。比较例4的P-gp处于ER1.9的有利范围。相比于实施例1，比较例5显示对hERG的5.3-倍更高的亲和性并且另外具有2-倍更高的P-gp流出比。两个测定的组合进一步突显实施例1相比于比较例5为适用于开发。相比于实施例1，比较例6也具有对hERG的6-倍更高的亲和性，同时P-gpER处于1.1的有利范围。表5：大鼠单剂量PK研究表5显示在以1mg/kg施用化合物之后4h在大鼠CSF中的大鼠PK数据和Aβ40-降低。令人惊讶地，实施例1显示62％的良好口服生物利用度以及在用药后4h在大鼠CSF中的Aβ40的80％减少的强体内功效。测量在4h的血浆浓度为90nM，游离、未结合的浓度为12.5nM。hERG安全界限可以利用hERGIC20值除以游离血浆浓度进行计算。实施例1具有利用hERG膜片钳测定的IC20值计算的187-倍的安全界限。比较例6当以1mg/kg用药时仅展示19％的低口服生物利用度。在用药后4h测量游离血浆浓度为36.3nM，导致在大鼠CSF中的Aβ40的77％减少。这个值处于与实施例1相似的范围，因此可以同样地进行hERG安全界限的计算。比较例6仅显示11-倍的hERG安全界限。因此，在大鼠CSF中的Aβ40的大约80％减少的相当功效水平下，实施例1具有17-倍的安全界限提高。表6：食蟹猴(Macacacafascicularis)单剂量PK研究和血浆Aβ40确定高级物种PK研究如在食蟹猴中的PK研究是在预测药物候选物在人中的PK性质的工具(Ward，K.W.andB.R.Smith(2004).″AComprehensiveQuantitativeAndQualitativeEvaluationOfExtrapolationOfIntravenousPharmacokineticParametersFromRat，Dog，AndMonkeyToHumans.I.Clearance(从大鼠、狗和猴至人的静脉内药物动力学参数的外推的全面定量和定性评价，I.清除率)″DMD32：603-611)。实施例1和比较例6都分别显示52％和63％的中等口服生物利用度。令人惊讶地，实施例1证实与19h的长半衰期和归一化为4160h*kg*ng/ml/mg的高血浆暴露AUC(0-24)剂量相关的2.1ml/min/kg在猴中的低清除率。此外，观察到57％(用药后24h)和50％(用药后48h)的持续血浆Aβ40-降低。相反，比较例6显示9.7ml/min/kg的显著更高的清除率，其转换为11h的显著更短的半衰期和相比于实施例1的5倍更低的暴露。当分析实施例1和比较例6的代谢产物时，可以显示M1(方案3)通过这两种化合物的酰胺键的水解而形成。令人惊讶地，观察到在食蟹猴PK研究中M1的形成仅达实施例1的总量的1-2％。相反，M1的形成发生达到比较例6的总量的20％。阻断酰胺水解将导致较低的清除率、较长的半衰期和持续的药理效应，这实际上是实施例1的情形。方案2：在体内发生的酰胺水解而形成M1药物组合物式I的化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以注射液的形式。可以将式I的化合物及其药用盐与药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。此外，药物制剂可以含有药用助剂物质，如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。含有式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也通过本发明提供，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。剂量可以在宽范围内变化，并且当然会在每个具体情形中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。以下实施例说明本发明，但不对本发明进行限制，而是仅作为本发明代表。药物制剂便利地含有约1-500mg、特别是1-100mg的式I的化合物。根据本发明的组合物的实例为：实施例A以通常方式制造具有以下组成的片剂：表7：可能的片剂组成制造过程1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水制粒。2.在50℃下干燥颗粒。3.使颗粒通过合适的研磨设备。4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压片。实施例B-1制备具有以下组成的胶囊：表8：可能的胶囊成分组成制造过程1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。2.加入成分4和5，并混合3分钟。3.填充至合适的胶囊中。将式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊，例如硬明胶胶囊中。实施例B-2制备具有以下组成的软明胶胶囊：成分mg/胶囊式I的化合物5黄蜡8氢化大豆油8部分氢化的植物油34大豆油110总计165表9：可能的软明胶胶囊成分组成成分mg/胶囊明胶75甘油85％32Karion838(干物质)二氧化钛0.4氧化铁黄1.1总计116.5表10：可能的软明胶胶囊组成制造过程将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据常规程序处理所填充的软明胶胶囊。实施例C制备具有以下组成的栓剂：成分mg/栓剂式I的化合物15栓剂物质1285总计1300表11：可能的栓剂组成制造过程将栓剂物质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。紧接着，将细粉化的式I的化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。实施例D制备具有以下组成的注射液：成分mg/注射液.式I的化合物3聚乙二醇400150乙酸适量至pH5.0注射液用水至1.0ml表12：可能的注射液组成制造过程将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。实施例E制备具有以下组成的小药囊：成分mg/小药囊式I的化合物50乳糖，细粉1015微晶纤维素(AVICELPH102)1400羧甲基纤维素钠14聚乙烯吡咯烷酮K3010硬脂酸镁10香味添加剂1总计2500表13：可能的小药囊组成制造过程将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。实验部分为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅作为本发明代表。NMR：1HNMR谱图在25℃利用TMS(四甲基硅烷)或所给氘化溶剂的残留1H作为内标在BrukerAC-300分光仪上记录。MS：质谱(MS)利用离子喷雾阳性或阴性(ISP或ISN)方法在Perkin-ElmerSCIEXAPI300上或者利用电子冲击法(EI，70eV)在FinniganMATSSQ7000分光仪上测量。LC-MS(ESI，正离子或负离子)数据在装配有WatersAcquity、CTCPAL自动取样器和WatersSQD单四极质谱仪的WatersUPLC-MS系统上使用ES电离模式(正和/或负)记录。在ZorbaxEclipsePlusC181，7μm2.1×30mm柱上在50℃；A＝在水中的0.01％甲酸，B＝流速1的乙腈；梯度：0min3％B，0，2min3％B，2min97％B，1.7min97％B，2.0min97％B实现分离。注射体积为2μL。MS(ESI，正或负离子)：FIA(流动注射分析)-MS在AppliedBiosystemAPI150质谱仪上记录。样品引入利用CTCPAL自动取样器和ShimadzuLC-10ADVPPump进行。在没有柱子的情况下利用乙腈和10mM乙酸铵(1∶1)的混合物的50μL/min流动，将样品直接冲洗至质谱仪的ESI源。注射体积为2μL。实施例1N-(6-((4R，5R，6S)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺实施例1a：N-[(4R，5R，6S)-4-[6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-1，3-噁嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯在0℃向5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸(CAS1262860-49-0)(38.7mg，239μmol)在CH2Cl2(560μl)中的悬浮液中，加入1-氯-N，N-2-三甲基丙-1-烯-1-胺(Ghosez′s试剂)(34.2mg，33.9μL，256μmol)。将形成的无色溶液在0℃搅拌15min。在0℃将((4R，5R，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS1630973-75-9；WO2014166906)(0.07g，171μmol)在CH2Cl2(1.1mL)和三乙胺(51.8mg，71.3μL，512μmol)中的溶液加入至反应混合物。使所得的浅黄色溶液温热至25℃并搅拌另外的60min。将反应混合物用CH2Cl2(3mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2x1.5mL)萃取。水层用EtOAc(3x2mL)反萃取。将有机层合并，用饱和NaCl水溶液(1x2mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。剩余物通过急骤色谱(硅胶，4g，在正庚烷中的10％至50％EtOAc)纯化两次，得到实施例1a，为白色固体(44mg；47％)。m/z＝555.3[M+H]+，在CDCl3中的1HNMR与所需产物一致。实施例1：N-(6-((4R，5R，6S)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺在25℃向((4R，5R，6S)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.044g，79.4μmol)(实施例1a)在CH2Cl2(300μl)中的搅拌溶液中加入TFA(452mg，306μL，3.97mmol)。将反应混合物搅拌30min。反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释并在冰浴中冷却至0℃，用10％Na2CO3-溶液调节至pH～10-并搅拌10min。将有机层分离并将水层用CH2Cl2(3x20mL)和CH2Cl2：MeOH＝19∶1(2x20mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl-水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到浅浅黄色固体。随后将该浅黄色固体通过急骤色谱(硅胶，4g，在DCM中的1至4％2NNH3/MeOH)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(15.9mg；44％)。m/z＝455.2[M+H]+，在CDCl3中的1HNMR。中间体亚磺酰亚胺B4的合成B4(R2＝F；R3＝Me)：(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在22℃向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮(根据Badiger，S.等，国际专利申请WO2012095469A1制备的)(8.13g)在THF(59ml)中的溶液中，依次加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(3.26g)和乙醇钛(IV)(11.2g)并将溶液在60℃搅拌6h。将混合物冷却至22℃，用盐水处理，将悬浮液搅拌10min并用dicalite过滤。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发。剩余物通过急骤色谱(SiO2，正庚烷/EtOAc，5∶1)纯化，得到标题化合物(7.5g，70％)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝435.3，437.3[M+H]+。中间体五氟酮水合物B5的合成B5(R2＝F；R3＝Me)：(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4，4-二羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在-70℃在氩气氛下向1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(26.9g，160mmol，Eq：1.3)在无水四氢呋喃(247ml)中的搅拌溶液中，缓慢地加入正丁基锂(1.6M，在己烷中)(200ml，321mmol，Eq：2.6)，保持内部温度低于-40℃，然后缓慢地使其达到0℃，在该温度继续搅拌1.5h。将混合物再次冷却至-70℃，加入(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B4a(53.7g，123mmol，Eq：1)在四氢呋喃(61.7ml)中的溶液，然后将混合物在-70℃至23℃搅拌16h。倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色油状物。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，300g，在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4，4-二羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(56.3g，93.6mmol，75.9％收率)，为浅褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝583.1，585.1[M+H]+。中间体五氟酮水合物B6的合成B6(R2＝F；R3＝Me)：(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4，4-二羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4，4-二羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(56.3g，93.6mmol，Eq：1)在N，N-二甲基甲酰胺(468ml)和乙酸(5.62g，5.36ml，93.6mmol，Eq：1)中的搅拌溶液中，加入氟化钾(10.9g，187mmol，Eq：2)，并将混合物在23℃搅拌16h。用水萃取TBME，用Na2SO4干燥有机层，滤出并完全蒸发，得到粗产物，为深褐色油状物(60g)。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到：(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4，4-二羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28.58g，58.7mmol，62.7％收率)，为浅褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝487.2，489.2[M+H]+。中间体五氟醇B7的合成B7a(R2＝F；R3＝Me)：(R)-N-((2R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和B7b(R2＝F；R3＝Me)：(R)-N-((2R，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在0℃向(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4，4-二羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(25.28g，51.9mmol，Eq：1)在甲醇(208ml)中的溶液中，分批加入硼氢化钠(3.93g，104mmol，Eq：2)。在完全添加之后，将反应混合物在23℃搅拌1h，倒入到冰水和稀NH4Cl-溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发。剩余物经过色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0-50％EtOAc)，得到(R)-N-((2R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.7g，18.5mmol，35.6％收率)(较快的洗脱异构体：MS(ESI)：m/z＝471.1，473.1[M+H]+)，为橙色泡沫，和(R)-N-((2R，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.08g，27.8mmol，53.5％收率)(较慢的洗脱异构体：MS(ESI)：m/z＝471.1，473.1[M+H]+)，为橙色泡沫。中间体氨基醇B8的合成B8a(R2＝F；R3＝Me)：(2S，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3，3-五氟戊-2-醇在23℃向(R)-N-((2R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.83g，20.9mmol，Eq：1)在四氢呋喃(417ml)中的搅拌溶液中，加入浓HCl(8.22g，6.85ml，83.4mmol，Eq：4)，并将混合物搅拌1h。倒入到饱和NaHCO3-溶液上并用EtOAc萃取两次，用Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到(2S，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3，3-五氟戊-2-醇(7.1g，19.3mmol，92.7％收率)，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝367.0，369.0[M+H]+。B8b(R2＝F；R3＝Me)：(2R，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3，3-五氟戊-2-醇在23℃向(R)-N-((2R，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，3，5，5，5-五氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.23g，11.1mmol，Eq：1)在四氢呋喃(222ml)中的搅拌溶液中，加入浓HCl(4.37g，3.65ml，44.4mmol，Eq：4)并搅拌1h。倒入到饱和NaHCO3-溶液上并用EtOAc萃取两次，用Na2SO4干燥，滤出并完全蒸发。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到(2R，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3，3-五氟戊-2-醇(2.41g，6.57mmol，59.2％收率)，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝367.0，369.0[M+H]+。中间体Boc-氨基噁嗪B10(经由中间体B9)的合成B10a(R2＝F；R3＝Me)：((4R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯步骤1：N-[[(1R，3S)-1-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，2，4，4，4-五氟-3-羟基-1-甲基-丁基]氨基硫代羰基]苯甲酰胺在0℃向(2S，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3，3-五氟戊-2-醇(7.1g，19.3mmol，Eq：1)在四氢呋喃(446ml)中的搅拌溶液中，加入苯甲酰异硫氰酸酯(3.16g，2.63ml，19.3mmol，Eq：1)，并将混合物在23℃搅拌1h。将所有挥发物在真空中除去，得到粗制硫脲，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝530.1，532.1[M+H]+。步骤2(中间体B9a(R＝Bz，R’＝H；R2＝F；R3＝Me)：N-((4R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯甲酰胺在23℃将以上制备的粗制硫脲溶解在乙腈(149ml)中，加入EDC·HCl(3.71g，19.3mmol，Eq：1)并将此混合物在80℃搅拌2h。完全蒸发并就将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到N-((4R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯甲酰胺(6.85g，13.8mmol，71.4％收率)，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝496.2，498.2[M+H]+。步骤3(中间体B9a(R＝Bz，R’＝Boc；R2＝F；R3＝Me)：苯甲酰((4R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯在23℃向N-((4R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯甲酰胺(6.85g，13.8mmol，Eq：1)在四氢呋喃(368ml)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(3.31g，3.53ml，15.2mmol，Eq：1.1)和三乙胺(1.54g，2.12ml，15.2mmol，Eq：1.1)，接着加入DMAP(337mg，2.76mmol，Eq：0.2)，并将混合物在23℃搅拌30min。在23℃在真空中除去溶剂，留下粗制的经两次保护的化合物，为浅黄色油状物(8g)，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝596.2，598.2[M+H]+。步骤4：((4R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯将以上制得的粗制的经两次保护的化合物溶解在MeOH(552ml)中，冷却至0℃，加入氨水(7M，在MeOH中)(197ml，1.38mol，Eq：100)，并将混合物在23℃搅拌1h。将所有挥发物在真空中除去并且粗制物料通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0％至35％EtOAc)纯化，得到((4R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.77g，11.7mmol，84.9％收率)，为浅黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝492.2，494.2[M+H]+。B10b(R2＝F；R3＝Me)：((4R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯步骤1：N-[[(1R，3R)-1-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，2，4，4，4-五氟-3-羟基-1-甲基-丁基]氨基硫代羰基]苯甲酰胺在0℃向(2R，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3，3-五氟戊-2-醇(10.9g，29.7mmol，Eq：1)在四氢呋喃(986ml)中的搅拌溶液中，加入苯甲酰异硫氰酸酯(4.85g，3.99ml，29.7mmol，Eq：1)，并将混合物在23℃搅拌1h。将所有挥发物在真空中除去，得到粗制硫脲，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝530.1，532.1[M+H]+。步骤2(中间体B9b(R＝Bz，R’＝H；R2＝F；R3＝Me)：N-((4R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯甲酰胺在23℃将以上制得的粗制硫脲溶解在乙腈(329ml)中，加入EDC·HCl(5.69g，29.7mmol，Eq：1)并将此混合物在80℃搅拌2h。完全蒸发并且粗制物料通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到N-((4R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯甲酰胺(5.20g，10.5mmol，35.3％收率)，为浅黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝496.0，498.0[M+H]+。步骤3(中间体B9b(R＝Bz，R’＝Boc；R2＝F；R3＝Me)：苯甲酰基((4R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯在23℃向N-((4R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯甲酰胺(5.80g，11.7mmol，Eq：1)在四氢呋喃(312ml)中的搅拌溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(2.81g，2.99ml，12.9mmol，Eq：1.1)和三乙胺(1.30g，1.79ml，12.9mmol，Eq：1.1)，接着加入DMAP(286mg，2.34mmol，Eq：0.2)，并将混合物在23℃搅拌30min。在23℃在真空中除去溶剂，留下经两次保护的化合物，为浅黄色油状物，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝596.2，598.2[M+H]+。步骤4：((4R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯将以上制得的粗制经两次保护的化合物溶解在MeOH(468ml)中，冷却至0℃，加入氨水(7M，在MeOH中)(167ml，1.17mol，Eq：100)并将混合物在23℃搅拌1h。将所有挥发物在真空中除去并且粗制物料通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0％至35％EtOAc)纯化，得到((4R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.27g，8.68mmol，74.2％收率)，为橙色泡沫。MS(ESI)：m/z＝492.2，494.2[M+H]+。中间体Boc-氨基吡啶B11的合成B11a(R2＝F；R3＝Me)：((4R，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯向((4R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B10a(1.05g，2.13mmol，Eq：1)在二噁烷(40ml)和水(13.3ml)中的溶液中，加入叠氮化钠(1.11g，17.1mmol，Eq：8)、碘化铜(I)(163mg，853μmol，Eq：0.4)、抗坏血酸钠(84.5mg，427μmol，Eq：0.2)和(1R，2R)-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(182mg，202μL，1.28mmol，Eq：0.6)，并将此混合物在70℃搅拌1h。倒到饱和NaHCO3-溶液上并用EtOAc萃取两次，用Na2SO4干燥合并的有机层，滤出并完全蒸发。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(84mg，196μmol，9.19％收率)，为无色油状物(MS(ESI)：m/z＝429.3[M+H]+)和二-Boc物料N-[(4R，6S)-4-(6-氨基-3-氟-2-吡啶基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(480mg，908μmol，42.6％收率)，为浅黄色泡沫，其也可以用于以下步骤(MS(ESI)：m/z＝529.4[M+H]+)。B11b(R2＝F；R3＝Me)：((4R，6R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯类似于化合物B11a的制备，使((4R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B10b(2.05g)与叠氮化钠反应，在急骤色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0％至50％EtOAc)之后得到标题化合物(270mg，15％)，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝429.3[M+H]+。还获得二-Boc物料N-[(4R，6R)-4-(6-氨基-3-氟-2-吡啶基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(250mg，473μmol，11.4％收率)，为白色泡沫，其也可以用于以下步骤(MS(ESI)：m/z＝529.4[M+H]+)。中间体Boc-酰胺B12和脱保护的酰胺I的合成用于Boc-氨基吡啶B11与所述酸偶联为Boc-酰胺B12的通用程序Ghosez’s试剂-方法：在0℃向所述酸(197μmol，Eq：1.5)在干燥二氯甲烷(1.5ml)中的悬浮液中，逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(Ghosez’s试剂)(52.8mg，395μmol，Eq：3)，并将混合物在0℃搅拌1小时。然后在0℃将此混合物加入至Boc-氨基吡啶B11(或相应的二-Boc物料)(132μmol，Eq：1.00)和二异丙基乙基胺(51.0mg，69.0μL，395μmol，Eq：3)在干燥二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中。移除冰浴并将混合物在环境温度搅拌1至16小时。在环境温度下全部蒸发并直接通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的EtOAc的梯度)纯化，得到Boc-酰胺B12(或相应的二-Boc物料)。用于Boc-酰胺B12脱保护为酰胺I的通用程序在22℃向Boc-酰胺B12(0.04mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中，加入三氟乙酸(1.2mmol)并继续搅拌1-16h。将混合物蒸发，剩余物用EtOAc稀释并再次蒸发。剩余物用二乙醚/戊烷磨碎，将悬浮液过滤并且将剩余物干燥，得到酰胺I。备选处理以获得游离碱：在搅拌1-16h之后，将所有挥发物在真空中除去，将剩余物分配在EtOAc和饱和NaHCO3-溶液之间，有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂，留下粗产物，将其通过急骤色谱纯化，得到酰胺I。B12a-1(R2＝F；R3＝Me)：((4R，6S)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将((4R，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B11a(70mg，163μmol，Eq：1)与5-氰基吡啶甲酸偶联，在急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至70％EtOAc)之后，得到标题化合物(87mg，156μmol，95.3％收率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝559.3[M+H]+。B12a-2(R2＝F；R3＝Me)：((4R，6S)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将((4R，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B11a(70mg，163μmol，Eq：1)与5-氰基-3-甲基吡啶甲酸偶联，在急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至70％EtOAc)之后，得到标题化合物(88mg，154μmol，94.1％收率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝573.4[M+H]+。B12b-1(R2＝F；R3＝Me)：((4R，6R)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将((4R，6R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B11b(70mg，163μmol，Eq：1)与5-氰基吡啶甲酸偶联，在急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至70％EtOAc)之后，得到标题化合物(91mg，163μmol，99.7％收率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝559.3[M+H]+。B12b-2(R2＝F；R3＝Me)：((4R，6R)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯根据Ghosez’s试剂-方法，将((4R，6R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B11b(70mg，163μmol，Eq：1)与5-氰基-3-甲基吡啶甲酸偶联，在急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至70％EtOAc)之后，得到标题化合物(60mg，105μmol，64.1％收率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝573.3[M+H]+。比较例1N-(6-((4R，6S)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺将((4R，6S)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B12a-1(80mg，143μmol)脱保护，并且粗制物料通过急骤色谱(NH2-硅胶，10g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(52mg，113μmol，79.2％收率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝459.3[M+H]+。比较例2N-(6-((4R，6S)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺将((4R，6S)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B12a-2(88mg，154μmol)脱保护，并且粗制物料通过急骤色谱(硅胶，10g，在庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(63mg，133μmol，86.8％收率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝473.2[M+H]+。比较例3N-(6-((4R，6R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺将((4R，6R)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B12b-1(85mg，152μmol)脱保护，并且粗制物料通过急骤色谱(硅胶，10g，在庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(53mg，116μmol，76％收率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝459.3[M+H]+。比较例4N-(6-((4R，6R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺将((4R，6R)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯B12b-2(60mg，105μmol)脱保护，并且粗制物料通过急骤色谱(硅胶，10g，在庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(49mg，104μmol，99％收率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝473.3[M+H]+。当前第1页1 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