靶向性治疗剂及其用途的制作方法

本申请要求以下美国临时专利申请号的权益：2016年2月5日提交的62/291,769；2016年5月13日提交的62/335,880；2016年10月24日提交的62/411,805；2016年2月5日提交的62/291,772；2016年2月5日提交的62/291,774；2016年5月13日提交的62/335,965；2016年2月5日提交的62/291,776；2016年5月13日提交的62/335,968；2016年5月13日提交的62/335,979；2016年5月13日提交的62/336,030；2016年6月23日提交的62/353,607；和2016年2月5日提交的62/291,779，所述美国临时专利申请的完整内容全部以引用的方式并入本文中。

本发明部分地涉及靶向性治疗剂及其用于治疗诸多疾病如癌症的用途。

对以电子方式提交的文本文件的描述

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背景技术

与常规癌症疗法如化疗和放射相反，免疫疗法提供了针对癌细胞的细胞特异性的优势。具体来说，免疫疗法通过诱导、增强或抑制患者自身的免疫应答而直接靶向癌细胞。因而，用于增强基于免疫的疗法的功效的方法可能具有临床益处。然而，尽管患者对靶向免疫共刺激和共抑制分子的剂的应答令人印象深刻，包括例如引起yervoy、keytruda和opdivo得到批准的临床试验，但免疫疗法如检查点抑制疗法在绝大多数患者中仍然失败了。更进一步，许多免疫疗法伴有副作用，这些副作用使患者在治疗时的治疗窗口显著变窄并且使所述患者更易受其它疾病影响。

因此，仍然需要能提供针对癌症的靶向性疗法，同时引起最低程度的副作用的改善的免疫治疗剂。

技术实现要素：

在一些方面，本发明涉及具有一个靶向部分的嵌合蛋白质，所述靶向部分具有特异性地结合至目标靶标(例如抗原、受体)的识别结构域(例如抗原识别结构域，包括但不限于各种抗体形式，包括单结构域抗体)。在各个实施方案中，所述靶向部分具有结合至选自程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)、pd-1配体1(pd-l1；又名b7-h1和cd274)和pd-1配体2(pd-l2；又名b7-dc和cd273)的检查点蛋白的识别结构域。

在各个实施方案中，所述嵌合蛋白质还包含修饰(例如突变)的信号传导剂(例如，免疫调节剂)。在各个实施方案中，所述修饰(例如突变)的信号传导剂具有一个或多个修饰(例如突变)，所述修饰提供与未修饰(例如野生型)的信号传导剂相比有所改善的安全性。在各个实施方案中，所述修饰的信号传导剂选自白介素、干扰素和肿瘤坏死因子中的一种或多种。在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是人干扰素-α2。在另一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是人tnf-α。在另一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是人il-1β。

在一些实施方案中，所述靶向部分和所述修饰(例如突变)的信号传导剂通过一个或多个接头连接。

在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质得以用于治疗各种疾病或病症，如癌症、感染、免疫病症和自体免疫疾病，并且本发明涵盖各种治疗方法。

附图说明

图1示出了c57bl/6小鼠经皮下接种(50μl)6×10⁵个b16mcd20cl1黑素瘤肿瘤细胞。当肿瘤达到±10mm²的大小(如通过卡尺所测量)时开始用120μg抗pd-l1vhh(120μl)或抗pd-l1vhh与人ifnαq124r突变体的融合物进行病变周围治疗。曲线的顺序与标识治疗类型的图例相同(从上到下)(例如pbs是上面的曲线，抗pd-l1是中间的曲线，并且下面的曲线是抗pd-l1vhh与人ifnαq124r突变体的融合物)。

图2在分图a至g中示出了对应于图1的功效数据的安全性数据。在分图a中，示出了所有治疗类型的小鼠体重。在分图b至g中，所有数据都呈现为三个一组的直方图，从左至右为：pbs、抗pd-l1vhh和抗pd-l1vhh与人ifnαq124r的融合物。示出了白细胞计数(“wbc”)和淋巴细胞计数(“ly”)(分图b)、嗜中性粒细胞计数(“ne”)和单核细胞计数(“mo”)(分图c)；红细胞计数(“rbc”)和血红蛋白(“hb”)(分图d)；血细胞比容(“hct”)、平均红细胞体积(“mcv”)、平均红细胞血红蛋白(“mch”)、平均红细胞血红蛋白浓度(“mchc”)(分图e)；痘痕红细胞(“pit”)(分图f)；和平均血小板体积(“mpv”)(分图g)。

图3示出了当在pd1/pd-l1平板结合测定中进行测试时对抗人pd-1vhh、抗人pd-l1vhh、抗小鼠pd-l1vhh或无关vhh进行连续稀释的影响。对一式三份测量的平均值±标准偏差进行绘图。在10,000点，曲线从上到下为：抗小鼠pd-l1vhh、无关vhh、抗人pd-1vhh和抗人pd-l1vhh。

图4示出了用连续稀释抗pd-l1/减毒ifn嵌合体刺激mda-mb-321细胞并且针对磷酸化stat1加以染色的实验。数据作为平均荧光强度(mfi)绘出。上面的曲线是抗人pd-l1vhh/人ifnr149a。

图5示出了人树突状细胞pstat1信号传导测定。嵌合体研究是抗人pd-l1vhh/人ifnr149a和抗人pd-l1vhh/人ifnr33a/e120r。研究了诸剂的两个剂量：100ng/ml和500ng/ml。pbs是对照物，并且数据表示为pstat1⁺树突状细胞百分比的变化倍数(数据是一式三份数据集的平均值)。

具体实施方式

本发明提供了具有携带治疗有益的突变的信号传导剂和使所述信号传导剂靶向需要治疗作用的部位(例如肿瘤细胞)或适于治疗作用的部位(例如免疫细胞)的靶向部分的嵌合蛋白质。本发明提供了包含所述嵌合蛋白质的药物组合物及其在治疗各种疾病中的用途。本发明的嵌合蛋白质和药物组合物的施用实现了与野生型信号传导剂相比实现了显著减少的副作用。

靶向部分

在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质具有一个针对免疫检查点蛋白的靶向部分。在各个实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)、pd-1配体1(pd-l1；又名b7-h1和cd274)和pd-1配体2(pd-l2；又名b7-dc和cd273)。

在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质的靶向部分是能够特异性结合的基于蛋白质的剂，如抗体或其衍生物。在一个实施方案中，所述靶向部分包含抗体。在各个实施方案中，所述抗体是包括两个重链和两个轻链的全长多聚蛋白质。各重链包括一个可变区(例如，vh)和至少三个恒定区(例如，ch1、ch2和ch3)，并且各轻链包括一个可变区(vl)和一个恒定区(cl)。所述可变区决定所述抗体的特异性。各可变区包含由四个相对保守的构架区(fr)侧接的三个高变区，又称互补性决定区(cdr)。所述三个cdr，称为cdr1、cdr2和cdr3，有助于抗体结合特异性。在一些实施方案中，所述抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。

在一些实施方案中，所述靶向部分包含抗体衍生物或抗体形式。在一些实施方案中，本发明的嵌合蛋白质的靶向部分是单结构域抗体、只有重链的重组抗体(vhh)、单链抗体(scfv)、只有重链的鲨鱼抗体(vnar)、微蛋白(半胱氨酸结蛋白、打结素)、darpin；四连接素(tetranectin)；亲和体(affibody)；反式体(transbody)；anticalin；adnectin；affilin；微型体(microbody)；肽适体；奥特瑞斯(alterase)；塑料抗体；费洛体(phylomer)；斯塔都体(stradobody)；巨型体(maxibody)；伊维体(evibody)；菲诺体(fynomer)、犰狳重复蛋白、库尼茨型结构域(kunitzdomain)、高亲合性多聚体(avimer)、阿特里体(atrimer)、普罗体(probody)、免疫体(immunobody)、曲奥单抗(triomab)、特洛伊体(troybody)；佩普体(pepbody)；疫苗体(vaccibody)、单特异性体(unibody)；亲和性多聚体(affimer)、双特异性体(duobody)、fv、fab、fab'、f(ab')2、肽模拟分子或合成分子，如以下美国专利号或专利公布号中所描述：us7,417,130、us2004/132094、us5,831,012、us2004/023334、us7,250,297、us6,818,418、us2004/209243、us7,838,629、us7,186,524、us6,004,746、us5,475,096、us2004/146938、us2004/157209、us6,994,982、us6,794,144、us2010/239633、us7,803,907、us2010/119446和/或us7,166,697，其内容以引用的方式整体并入本文。还参见storzmabs.2011年5月-6月；3(3):310-317。

在一个实施方案中，所述靶向部分包含单结构域抗体，如来自例如产生vhh抗体的生物体，如骆驼、鲨鱼的vhh或设计的vhh。vhh是抗体来源的治疗蛋白质，其含有天然存在的重链抗体的独特结构和功能性质。vhh技术是基于来自骆驼的缺乏轻链的完全功能抗体。这些重链抗体含有单个可变域(vhh)和两个恒定域(ch2和ch3)。vhh能以商标nanobodies购自市面。

在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质具有一个针对pd-1的靶向部分。pd-1表达在来自许多不同的肿瘤类型的大部分肿瘤浸润淋巴细胞上。举例来说，pd-1高度表达于cd4+和cd8+t细胞上。pd-1还表达在其它活性非t淋巴细胞，包括b细胞和天然杀伤(nk)细胞上。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质包含针对pd-1的靶向部分和如本文所描述的包含一个或多个突变的修饰的ifn-α(例如，本文描述的人ifn-α2突变)。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质包含：针对pd-1的靶向部分和如本文所描述的包含一个或多个突变的修饰的tnf-α。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质包含：针对pd-1的靶向部分和如本文所描述的包含一个或多个突变的修饰的il-1β。

在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质具有一个针对pd-1的靶向部分。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质具有选择性地结合pd-1多肽的靶向部分。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质包含抗体、抗体衍生物或形式、肽或多肽或者选择性地结合pd-1多肽的融合蛋白质。

在一个实施方案中，所述靶向部分包含抗pd-1抗体派姆单抗(pembrolizumab)(又名mk-3475、keytruda)或其片段。派姆单抗和其它人源化抗pd-1抗体公开于hamid等,(2013)newenglandjournalofmedicine369(2):134-44、us8,354,509和wo2009/114335中，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的派姆单抗或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含抗pd-1抗体纳武单抗(nivolumab)(又名bms-936558、mdx-1106、ono-4538、opdivo)或其片段。纳武单抗(克隆5c4)和其它特异性地结合至pd-1的人单株抗体公开于us8,008,449和wo2006/121168中，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，纳武单抗或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含抗pd-1抗体皮地利珠单抗(pidilizumab)(又名ct-011、hbat或hbat-1)或其片段。皮地利珠单抗和其它人源化抗pd-i单株抗体公开于us2008/0025980和wo2009/101611中，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含有包含选自us2008/0025980的seqidno:15-18的氨基酸序列的轻链可变区：

us2008/0025980的seqidno:15(seqidno:5)：

us2008/0025980的seqidno:16(seqidno:6)：

us2008/0025980的seqidno:17(seqidno:7)：

us2008/0025980的seqidno:18(seqidno:8)：

和/或包含选自us2008/0025980的seqidno:20-24的氨基酸序列的重链：

us2008/0025980的seqidno:20(seqidno:9)：

us2008/0025980的seqidno:21(seqidno:10)：

us2008/0025980的seqidno:22(seqidno:11)：

us2008/0025980的seqidno:23(seqidno:12)：

us2008/0025980的seqidno:24(seqidno:13)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含有包含us2008/0025980的seqidno:18的轻链和包含us2008/0025980的seqidno:22的重链。

在一个实施方案中，所述靶向部分包含amp-514(又名medi-0680)。

在一个实施方案中，所述靶向部分包含wo2010/027827和wo2011/066342中公开的pd-l2-fc融合蛋白amp-224，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在此类实施方案中，所述靶向部分可以包括包含wo2010/027827的seqidno:4的靶向结构域：

和/或包含wo2010/027827的seqidno:83的b7-dc融合蛋白：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含肽aunp12或者us2011/0318373或8,907,053中公开的其它肽中的任一种。举例来说，所述靶向部分可以包含具有以下序列的aunp12(即，us2011/0318373的化合物8或seqidno:49)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2014/0044738中公开的抗pd-1抗体1e3或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的1e3或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2014/0044738中公开的抗pd-1抗体1e8或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的1e8或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2014/0044738中公开的抗pd-1抗体1h3或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的1h3或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如例如us8,907,065和wo2008/071447中公开的针对pd-1的vhh，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，所述针对pd-1的vhh包含us8,907,065的seqidno:347-351：

us8,907,065的seqidno:347(seqidno:23)：

us8,907,065的seqidno:348(seqidno:24)：

us8,907,065的seqidno:349(seqidno:25)：

us8,907,065的seqidno:350(seqidno:26)：

us8,907,065的seqidno:351(seqidno:27)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2011/0271358和wo2010/036959中公开的抗pd-1抗体或其片段中的任一者，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的抗体或其抗原结合片段包含有包含选自us2011/0271358的seqidno:25-29的氨基酸序列的重链：

us2011/0271358的seqidno:25(seqidno:28)：

us2011/0271358的seqidno:26(seqidno:29)：

us2011/0271358的seqidno:27(seqidno:30)：

us2011/0271358的seqidno:28(seqidno:31)：

us2011/0271358的seqidno:29(seqidno:32)：

和/或包含选自us2011/0271358的seqidno:30-33的氨基酸序列的轻链：

us2011/0271358的seqidno:30(seqidno:33)：

us2011/0271358的seqidno:31(seqidno:34)：

us2011/0271358的seqidno:32(seqidno:35)：

us2011/0271358的seqidno:33(seqidno:36)：

在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质包含选自tsr-042(tesaro,inc.)、regn2810(regeneronpharmaceuticals,inc.)、pdr001(novartispharmaceuticals)和bgb-a317(beigeneltd.)的针对pd-1的抗体或其抗体片段。

在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质具有一个针对pd-l1的靶向部分。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质具有一个选择性地结合pd-l1多肽的靶向部分。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质包括选择性地结合pd-l1多肽的抗体、抗体衍生物或形式、肽或多肽或者融合蛋白质。

在一个实施方案中，所述靶向部分包含抗pd-l1抗体medi4736(又名度伐鲁单抗(durvalumab))或其片段。medi4736对pd-l1具有选择性，并且阻断pd-l1与pd-1和cd80受体的结合。用于本文提供的方法中的medi4736和其抗原结合片段包含重链和轻链或重链可变区和轻链可变区。medi4736的序列公开于wo/2016/06272中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的medi4736或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链：

在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的medi4736或其抗原结合片段包含有包含选自wo/2016/06272的seqidno:4的氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含wo/2016/06272的seqidno:3的氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含抗pd-l1抗体阿特珠单抗(atezolizumab)(又名mpdl3280a、rg7446)或其片段。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的阿特珠单抗或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含抗pd-l1抗体阿维鲁单抗(avelumab)(又名msb0010718c)或其片段。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的阿维鲁单抗或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体bms-936559(又名12a4、mdx-1105)或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的bms-936559或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体3g10或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的3g10或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体10a5或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的10a5或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体5f8或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的5f8或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体10h10或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的10h10或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体1b12或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的1b12或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体7h1或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的7h1或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体11e6或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的11e6或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体12b7或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的12b7或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2013/0309250和wo2007/005874中公开的抗pd-l1抗体13g4或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的13g4或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2014/0044738中公开的抗pd-l1抗体1e12或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的1e12或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2014/0044738中公开的抗pd-l1抗体1f4或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的1f4或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2014/0044738中公开的抗pd-l1抗体2g11或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的2g11或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2014/0044738中公开的抗pd-l1抗体3b6或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的3b6或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2014/0044738和wo2012/145493中公开的抗pd-l1抗体3d10或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的3d10或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含us2011/0271358和wo2010/036959中公开的抗pd-l1抗体中的任一者，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的抗体或其抗原结合片段包含有包含选自us2011/0271358的seqidno:34-38的氨基酸序列的重链：

us2011/0271358的seqidno:34(seqidno:75)：

us2011/0271358的seqidno:35(seqidno:76)：

us2011/0271358的seqidno:36(seqidno:77)：

us2011/0271358的seqidno:37(seqidno:78)：

us2011/0271358的seqidno:38(seqidno:79)：

和/或包含选自us2011/0271358的seqidno:39-42的氨基酸序列的轻链：

us2011/0271358的seqidno:39(seqidno:80)：

us2011/0271358的seqidno:40(seqidno:81)：

us2011/0271358的seqidno:41(seqidno:82)：

us2011/0271358的seqidno:42(seqidno:83)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如wo2011/066389、us8,779,108和us2014/0356353中公开的抗pd-l1抗体2.7a4或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的2.7a4或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

wo2011/066389的seqidno:2(seqidno:84)：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

wo2011/066389的seqidno:7(seqidno:85)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如wo2011/066389、us8,779,108和us2014/0356353中公开的抗pd-l1抗体2.9d10或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的2.9d10或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

wo2011/066389的seqidno:12(seqidno:86)：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

wo2011/066389的seqidno:17(seqidno:87)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如wo2011/066389、us8,779,108和us2014/0356353中公开的抗pd-l1抗体2.14h9或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的2.14h9或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

wo2011/066389的seqidno:22(seqidno:88)：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

wo2011/066389的seqidno:27(seqidno:89)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如wo2011/066389、us8,779,108和us2014/0356353中公开的抗pd-l1抗体2.20a8或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的2.20a8或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

wo2011/066389的seqidno:32(seqidno:90)：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

wo2011/066389的seqidno:37(seqidno:91)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如wo2011/066389、us8,779,108和us2014/0356353中公开的抗pd-l1抗体3.15g8或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的3.15g8或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

wo2011/066389的seqidno:42(seqidno:92)：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

wo2011/066389的seqidno:47(seqidno:93)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如wo2011/066389、us8,779,108和us2014/0356353中公开的抗pd-l1抗体3.18g1或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的3.18g1或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

wo2011/066389的seqidno:52(seqidno:94)：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

wo2011/066389的seqidno:57(seqidno:95)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如wo2011/066389、us8,779,108和us2014/0356353和us2014/0356353中公开的抗pd-l1抗体2.7a4opt或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的2.7a4opt或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

wo2011/066389的seqidno:62(seqidno:96)：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

wo2011/066389的seqidno:67(seqidno:97)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如wo2011/066389、us8,779,108和us2014/0356353中公开的抗pd-l1抗体2.14h9opt或其片段，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的2.14h9opt或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链可变区：

wo2011/066389的seqidno:72(seqidno:98)：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

wo2011/066389的seqidno:77(seqidno:99)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含wo2016/061142中公开的抗pd-l1抗体中的任一者，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的抗体或其抗原结合片段包含有包含选自wo2016/061142的seqidno:18、30、38、46、50、54、62、70和78的氨基酸序列的重链：

wo2016/061142的seqidno:18(seqidno:100)：

wo2016/061142的seqidno:30(seqidno:101)：

wo2016/061142的seqidno:38(seqidno:102)：

wo2016/061142的seqidno:46(seqidno:103)：

wo2016/061142的seqidno:50(seqidno:104)：

wo2016/061142的seqidno:54(seqidno:105)：

wo2016/061142的seqidno:62(seqidno:106)：

wo2016/061142的seqidno:70(seqidno:107)：

wo2016/061142的seqidno:78(seqidno:108)：

和/或包含选自wo2016/061142的seqidno:22、26、34、42、58、66、74、82和86的氨基酸序列的轻链：

wo2016/061142的seqidno:22(seqidno:109)：

wo2016/061142的seqidno:26(seqidno:110)：

wo2016/061142的seqidno:34(seqidno:111)：

wo2016/061142的seqidno:42(seqidno:112)：

wo2016/061142的seqidno:58(seqidno:113)：

wo2016/061142的seqidno:66(seqidno:114)：

wo2016/061142的seqidno:74(seqidno:115)：

wo2016/061142的seqidno:82(seqidno:116)：

wo2016/061142的seqidno:86(seqidno:117)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含wo2016/022630中公开的抗pd-l1抗体中的任一者，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的抗体或其抗原结合片段包含有包含选自wo2016/022630的seqidno:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42和46的氨基酸序列的重链：

wo2016/022630的seqidno:2(seqidno:118)：

wo2016/022630的seqidno:6(seqidno:119)：

wo2016/022630的seqidno:10(seqidno:120)：

wo2016/022630的seqidno:14(seqidno:121)：

wo2016/022630的seqidno:18(seqidno:122)：

wo2016/022630的seqidno:22(seqidno:123)：

wo2016/022630的seqidno:26(seqidno:124)：

wo2016/022630的seqidno:30(seqidno:125)：

wo2016/022630的seqidno:34(seqidno:126)：

wo2016/022630的seqidno:38(seqidno:127)：

wo2016/022630的seqidno:42(seqidno:128)：

wo2016/022630的seqidno:46(seqidno:129)：

和/或包含选自wo2016/022630的seqidno:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44和48的氨基酸序列的轻链：

wo2016/022630的seqidno:4(seqidno:130)：

wo2016/022630的seqidno:8(seqidno:131)：

wo2016/022630的seqidno:12(seqidno:132)：

wo2016/022630的seqidno:16(seqidno:133)：

wo2016/022630的seqidno:20(seqidno:134)：

wo2016/022630的seqidno:28(seqidno:136)：

wo2016/022630的seqidno:32(seqidno:137)：

wo2016/022630的seqidno:36(seqidno:138)：

wo2016/022630的seqidno:40(seqidno:139)：

wo2016/022630的seqidno:44(seqidno:140)：

wo2016/022630的seqidno:48(seqidno:141)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含wo2015/112900中公开的抗pd-l1抗体中的任一者，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的抗体或其抗原结合片段包含有包含选自wo2015/112900的seqidno:38、50、82和86的氨基酸序列的重链：

wo2015/112900的seqidno:38(seqidno:142)：

wo2015/112900的seqidno:50(seqidno:143)：

wo2015/112900的seqidno:82(seqidno:144)：

wo2015/112900的seqidno:86(seqidno:145)：

和/或包含选自wo2015/112900的seqidno:42、46、54、58、62、66、70、74和78的氨基酸序列的轻链：

wo2015/112900的seqidno:42(seqidno:146)：

wo2015/112900的seqidno:46(seqidno:147)：

wo2015/112900的seqidno:54(seqidno:148)：

wo2015/112900的seqidno:58(seqidno:149)：

wo2015/112900的seqidno:62(seqidno:150)：

wo2015/112900的seqidno:66(seqidno:151)：

wo2015/112900的seqidno:70(seqidno:152)：

wo2015/112900的seqidno:74(seqidno:153)：

wo2015/112900的seqidno:78(seqidno:154)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含wo2010/077634和us8,217,149中公开的抗pd-l1抗体中的任一者，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段包含有包含以下氨基酸序列的重链区：

wo2010/077634的seqidno:20(seqidno:155)：

和/或包含以下氨基酸序列的轻链可变区：

wo2010/077634的seqidno:21(seqidno:156)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含可获自如us20120039906中公开的可在cncm寄存编号cncmi-4122、cncmi-4080和cncmi-4081下获取的杂交瘤的抗pd-l1抗体中的任一者，所述文献的全部揭示内容以引用的方式并入本文。

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如例如us8,907,065和wo2008/071447中公开的针对pd-l1的vhh，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，所述针对pd-l1的vhh包含us8,907,065的seqidno:394-399：

us8,907,065的seqidno:394(seqidno:157)：

us8,907,065的seqidno:395(seqidno:158)：

us8,907,065的seqidno:396(seqidno:159)：

us8,907,065的seqidno:397(seqidno:160)：

us8,907,065的seqidno:398(seqidno:161)：

us8,907,065的seqidno:399(seqidno:162)：

在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质具有一个针对pd-l2的靶向部分。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质包括选择性地结合pd-l2多肽的靶向部分。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质包含选择性地结合pd-l2多肽的抗体、抗体衍生物或形式、肽或多肽或者融合蛋白质。

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如例如us8,907,065和wo2008/071447中公开的针对pd-l2的vhh，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，所述针对pd-1的vhh包含us8,907,065的seqidno:449-455：

us8,907,065的seqidno:449(seqidno:163)：

us8,907,065的seqidno:450(seqidno:164)：

us8,907,065的seqidno:451(seqidno:165)：

us8,907,065的seqidno:452(seqidno:166)：

us8,907,065的seqidno:453(seqidno:167)：

us8,907,065的seqidno:454(seqidno:168)：

us8,907,065的seqidno:455(seqidno:169)：

在一个实施方案中，所述靶向部分包含如us2011/0271358和wo2010/036959中公开的抗pd-l2抗体中的任一者，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在说明性实施方案中，用于本文提供的方法中的抗体或其抗原结合片段包含有包含选自us2011/0271358的seqidno:43-47的氨基酸序列的重链：

us2011/0271358的seqidno:43(seqidno:170)：

us2011/0271358的seqidno:44(seqidno:171)：

us2011/0271358的seqidno:45(seqidno:172)：

us2011/0271358的seqidno:46(seqidno:173)：

us2011/0271358的seqidno:47(seqidno:174)：

和/或包含选自us2011/0271358的seqidno:48-51的氨基酸序列的轻链：

us2011/0271358的seqidno:48(seqidno:175)：

us2011/0271358的seqidno:49(seqidno:176)：

us2011/0271358的seqidno:50(seqidno:177)：

us2011/0271358的seqidno:51(seqidno:178)：

在各个实施方案中，本发明的靶向部分可以包含靶向pd-1、pd-l1和/或pd-l2的序列，所述序列与本文公开的序列中的任一个具有至少约60％、至少约61％、至少约62％、至少约63％、至少约64％、至少约65％、至少约66％、至少约67％、至少约68％、至少约69％、至少约70％、至少约71％、至少约72％、至少约73％、至少约74％、至少约75％、至少约76％、至少约77％、至少约78％、至少约79％、至少约80％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一性(例如，与本文公开的序列中的任一个具有约60％、或约61％、或约62％、或约63％、或约64％、或约65％、或约66％、或约67％、或约68％、或约69％、或约70％、或约71％、或约72％、或约73％、或约74％、或约75％、或约76％、或约77％、或约78％、或约79％、或约80％、或约81％、或约82％、或约83％、或约84％、或约85％、或约86％、或约87％、或约88％、或约89％、或约90％、或约91％、或约92％、或约93％、或约94％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、约99％或约100％序列同一性)。

在各个实施方案中，本发明的靶向部分可以包含如本文所公开的靶向pd-1、pd-l1和/或pd-l2的重链、轻链、重链可变区、轻链可变区、互补性决定区(cdr)和构架区序列的任何组合。

选择性地结合或靶向pd-1、pd-l1和/或pd-l2的其它抗体、抗体衍生物或形式、肽或多肽或融合蛋白质公开于以下文献中：wo2011/066389、us2008/0025980、us2013/0034559、us8,779,108、us2014/0356353、us8,609,089、us2010/028330、us2012/0114649、wo2010/027827、wo2011,/066342、us8,907,065、wo2016/062722、wo2009/101611、wo2010/027827、wo2011/066342、wo2007/005874、wo2001/014556、us2011/0271358、wo2010/036959、wo2010/077634、us8,217,149、us2012/0039906、wo2012/145493、us2011/0318373、美国专利号8,779,108、us20140044738、wo2009/089149、wo2007/00587、wo2016061142、wo2016,02263、wo2010/077634和wo2015/112900，所述文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。

修饰的信号传导剂

在一方面，本发明提供了一种包括信号传导剂(例如，免疫调节剂)的嵌合蛋白质。在各个实施方案中，所述信号传导剂经过修饰以具有降低的活性。在一些实施方案中，所述信号传导剂经过修饰以便对其受体中的一种或多种具有降低的亲和力，从而允许减弱所述嵌合蛋白质的活性和/或防止所述嵌合蛋白质的非特异性信号传导或不理想螯合。在各个实施方案中，在还包含靶向特定细胞类型的靶向部分的嵌合蛋白质的情形下，所述修饰的信号传导剂的活性得以恢复。具体来说，所述修饰的信号传导剂的针对靶细胞的活性得以恢复，但针对非靶细胞的活性未能恢复。因此，在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质提供诸多治疗优势，如靶细胞处的增强的特异性和功效，以及降低的副作用，包括较低的全身毒性。

在各个实施方案中，所述信号传导剂选自免疫调节剂，例如白介素、干扰素和肿瘤坏死因子中的一种或多种的修饰的型式。

在一些实施方案中，所述信号传导剂是白介素，包括例如il-1、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12、il-13、il-14、il-15、il-16、il-17、il-18、il-19、il-20、il-21、il-22、il-23、il-24、il-25、il-26、il-27、il-28、il-29、il-30、il-31、il-32、il-33、il-35、il-36或其片段、变体、类似物或家族成员的修饰的型式。

在一些实施方案中，所述信号传导剂是干扰素如i型干扰素、ii型干扰素和iii型干扰素的修饰的型式。说明性干扰素包括例如干扰素-α-1、干扰素-α-2、干扰素-α-4、干扰素-α-5、干扰素-α-6、干扰素-α-7、干扰素-α-8、干扰素-α-10、干扰素-α-13、干扰素-α-14、干扰素-α-16、干扰素-α-17和、干扰素-α-21、干扰素-β以及干扰素-γ、干扰素κ、干扰素ε、干扰素τ和干扰素

在一些实施方案中，所述信号传导剂是肿瘤坏死因子(tnf)或tnf家族中的蛋白质，包括但不限于tnf-α、tnf-β、lt-β、cd40l、cd27l、cd30l、fasl、4-1bbl、ox40l和trail的修饰型式。

在各个实施方案中，所述信号传导剂是具有一个或多个突变的信号传导剂的修饰(例如突变)形式。在各个实施方案中，所述突变允许经修饰的信号传导剂相对于信号传导剂的未修饰或未突变，即野生型形式具有一种或多种减弱的活性，如降低的亲和力、降低的内源活性和降低的特异性生物活性中的一种或多种(例如，比较同一种信号传导剂的野生型形式对比修饰(例如突变)形式)。在一些实施方案中，减弱或降低结合或亲和力的突变包括基本上减少或消除结合或活性的那些突变。在一些实施方案中，减弱或降低结合或亲和力的突变不同于基本上减少或消除结合或活性的那些突变。结果，在各个实施方案中，所述突变允许信号传导剂相对于未突变，即野生型信号传导剂更安全，例如，具有降低的全身性毒性、减少的副作用和减少的脱靶效应(例如，比较同一种信号传导剂的野生型形式对比修饰(例如突变)形式)。如本文所描述，所述信号传导剂可能由于一个或多个修饰，例如突变而具有提高的安全性。在各个实施方案中，提高的安全性意指本发明的嵌合蛋白质提供了较低的毒性(例如全身毒性和/或组织/器官相关毒性)；和/或减轻或基本上消除的副作用；和/或增加的耐受性、减轻或基本上消除的不良事件；和/或减少或基本上消除的脱靶效应；和/或增加的治疗窗。

在各个实施方案中，所述信号传导剂经过修饰以具有一个或多个能降低其对其受体中的一种或多种的结合亲和力或活性的突变。在一些实施方案中，所述信号传导剂经过修饰以具有一个或多个能基本上降低或消除对所述受体的结合亲和力或活性的突变。在一些实施方案中，所述野生型信号传导剂提供的活性是在所述受体处的激动作用(例如激活治疗部位的细胞效应)。举例来说，所述野生型信号传导剂可以激活其受体。在此类实施方案中，所述突变使得经修饰的信号传导剂在所述受体处具有降低或消除的激活活性。举例来说，所述突变可以使得所述经修饰的信号传导剂向靶细胞递送减弱的激活信号，或者可以消除所述激活信号。在一些实施方案中，所述野生型信号传导剂提供的活性是在所述受体处的拮抗作用(例如阻断或阻抑治疗部位的细胞效应)。举例来说，所述野生型信号传导剂可以拮抗或抑制所述受体。在这些实施方案中，所述突变使得所述经修饰的信号传导剂在所述受体处具有降低或消除的拮抗活性。举例来说，所述突变可以使得所述经修饰的信号传导剂向靶细胞递送减弱的抑制信号，或者可以消除所述抑制信号。在各个实施方案中，所述信号传导剂由于一个或多个突变而具有拮抗性，例如将激动性信号传导剂转化成拮抗性信号传导剂(例如，如wo2015/007520中所描述，其全部内容以引用的方式并入本文)，并且任选地，此类经转化的信号传导剂还携带一个或多个能降低其对其受体中的一种或多种的结合亲和力或活性，或者基本上降低或消除对其受体中的一种或多种的结合亲和力或活性的突变。在一些实施方案中，与所述靶向部分连接能恢复所述受体处被降低的亲和力或活性。在其它实施例中，与所述靶向部分连接基本上不能恢复所述受体处被降低的亲和力或活性。

在各个实施方案中，本发明的嵌合蛋白质减少了脱靶效应，因为它们的信号传导剂具有能削弱或消除在受体处的结合亲和力或活性的突变。在各个实施方案中，观察到副作用相对于例如野生型信号传导剂存在这种减少。在各个实施方案中，所述信号传导剂对靶细胞具有活性，因为所述靶向部分补偿了实质性激活所需的结合(例如但不限于和/或亲合力)的缺失/不足。在各个实施方案中，所述经修饰的信号传导剂对治疗活性位点的途径基本上无活性，并且其效应基本上针对特异性靶向的细胞类型，从而大大减少了不希望的副作用。

在一些实施方案中，所述信号传导剂可以包括一个或多个能减弱或降低对一个受体(即，治疗受体)的结合或亲和力的突变以及一个或多个基本上降低或消除第二受体处的结合或活性的突变。在此类实施方案中，这些突变可以处在相同或不同的位置上(即，相同突变或多个突变)。在一些实施方案中，能减少一个受体处的结合和/或活性的突变与基本上降低或消除另一个受体处的结合和/或活性的突变不同。在一些实施方案中，能减少一个受体处的结合和/或活性的突变与基本上降低或消除另一个受体处的结合和/或活性的突变相同。在一些实施方案中，本发明的嵌合蛋白质具有经修饰的信号传导剂，所述经修饰的信号传导剂兼具能减弱治疗受体处的结合和/或活性且因此允许更受控制的中靶治疗效应(例如相对于野生型信号传导剂)的突变与基本上降低或消除另一个受体处的结合和/或活性且因此减少副作用(例如相对于野生型信号传导剂)的突变。

在一些实施方案中，利用靶向部分基本上不能结合或活性的实质性降低或消除。在一些实施方案中，利用靶向部分能恢复结合或活性的实质性降低或消除。在各个实施方案中，基本上降低或消除第二受体处的结合或活性还可以防止另一个受体介导的不利效应。可选地或另外地，基本上降低或消除另一个受体处的结合或活性改善了治疗效果，因为治疗性嵌合蛋白质的降低或消除的螯合远离治疗作用位点。举例来说，在一些实施方案中，这就回避了对高剂量的能补偿另一个受体处的损失的本发明嵌合蛋白质的需要。此类降低剂量的能力还提供了较低的副作用可能性。

在各个实施方案中，所述经修饰的信号传导剂包含一个或多个突变，所述一个或多个突变致使所述信号传导剂对其受体中的一种或多种具有降低、基本上降低或消除的亲和力，例如结合(例如kd)和/或激活(例如，当所述经修饰的信号传导剂是其受体的激动剂时，可测量为例如ka和/或ec50)和/或抑制(例如，当所述经修饰的信号传导剂是其受体的拮抗剂时，可测量为例如ki和/或ic50)。在各个实施方案中，所述信号传导剂的受体处降低的亲和力允许减弱活性(包括激动或拮抗)。在此类实施方案中，相对于野生型信号传导剂，所述经修饰的信号传导剂对受体具有约1％、或约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约10％-20％、约20％-40％、约50％、约40％-60％、约60％-80％、约80％-100％的亲和力。在一些实施方案中，所述结合亲和力相对于所述野生型信号传导剂至少低约2倍、低约3倍、低约4倍、低约5倍、低约6倍、低约7倍、低约8倍、低约9倍、低至少约10倍、低至少约15倍、低至少约20倍、低至少约25倍、低至少约30倍、低至少约35倍、低至少约40倍、低至少约45倍、低至少约50倍、低至少约100倍、低至少约150倍，或低约10-50倍、低约50-100倍、低约100-150倍、低约150-200倍或低超过200倍。

在所述嵌合蛋白质具有能降低一个受体处的结合且基本上降低或消除第二受体处的结合的突变的实施方案中，经修饰的信号传导剂对一个受体的结合亲和力的减弱或降低程度低于对另一个受体的亲和力的实质性降低或消除。在一些实施方案中，经修饰的信号传导剂对一个受体的结合亲和力的减弱或降低比对另一个受体的亲和力的实质性降低或消除低约1％、或约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在各个实施方案中，实质性降低或消除是指在结合亲和力和/或活性方面存在比减弱或降低更大程度的降低。

在各个实施方案中，所述经修饰的信号传导剂包含一个或多个突变，所述一个或多个突变能使所述信号传导剂的内源活性例如相对于所述野生型信号传导剂降至约75％、或约70％、或约60％、或约50％、或约40％、或约30％、或约25％、或约20％、或约10％、或约5％、或约3％、或约1％。

在一些实施方案中，所述经修饰的信号传导剂包含一个或多个突变，所述一个或多个突变致使所述信号传导剂对其受体具有降低的亲和力，比所述靶向部分对其受体的结合亲和力更低。在一些实施方案中，这种结合亲和力差异存在于相同细胞上的信号传导剂/受体与靶向部分/受体之间。在一些实施方案中，这种结合亲和力差异允许所述信号传导剂，例如突变的信号传导剂具有局部化中靶效应并且使构成在野生型信号传导剂情况下观察到的副作用的基础的脱靶效应最小化。在一些实施方案中，这种结合亲和力低至少约2倍、或至少约5倍、或至少约10倍、或至少约15倍、或低至少约25倍、或至少约50倍、或至少约100倍、或至少约150倍。

可以使用本领域中已知的方法来测量受体结合活性。举例来说，可以通过对结合数据进行斯卡查德图分析和计算机拟合(例scatchard,1949)或通过如brecht等(1993)所描述在流经条件下进行反射干涉光谱法来评价亲和力和/或结合活性，所有文献的全部内容都以引用的方式并入本文。

本文描述的野生型信号传导剂的氨基酸序列在本领域中是众所周知的。因此，在各个实施方案中，所述经修饰的信号传导剂包含与本文公开的信号传导剂的已知野生型氨基酸序列具有至少约60％、或至少约61％、或至少约62％、或至少约63％、或至少约64％、或至少约65％、或至少约66％、或至少约67％、或至少约68％、或至少约69％、或至少约70％、或至少约71％、或至少约72％、或至少约73％、或至少约74％、或至少约75％、或至少约76％、或至少约77％、或至少约78％、或至少约79％、或至少约80％、或至少约81％、或至少约82％、或至少约83％、或至少约84％、或至少约85％、或至少约86％、或至少约87％、或至少约88％、或至少约89％、或至少约90％、或至少约91％、或至少约92％、或至少约93％、或至少约94％、或至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％序列同一性(例如约60％、或约61％、或约62％、或约63％、或约64％、或约65％、或约66％、或约67％、或约68％、或约69％、或约70％、或约71％、或约72％、或约73％、或约74％、或约75％、或约76％、或约77％、或约78％、或约79％、或约80％、或约81％、或约82％、或约83％、或约84％、或约85％、或约86％、或约87％、或约88％、或约89％、或约90％、或约91％、或约92％、或约93％、或约94％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、或约99％序列同一性)的氨基酸序列。

在各个实施方案中，所述经修饰的信号传导剂包含与本文公开的序列中的任一个具有至少约60％、或至少约61％、或至少约62％、或至少约63％、或至少约64％、或至少约65％、或至少约66％、或至少约67％、或至少约68％、或至少约69％、或至少约70％、或至少约71％、或至少约72％、或至少约73％、或至少约74％、或至少约75％、或至少约76％、或至少约77％、或至少约78％、或至少约79％、或至少约80％、或至少约81％、或至少约82％、或至少约83％、或至少约84％、或至少约85％、或至少约86％、或至少约87％、或至少约88％、或至少约89％、或至少约90％、或至少约91％、或至少约92％、或至少约93％、或至少约94％、或至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％序列同一性(例如约60％、或约61％、或约62％、或约63％、或约64％、或约65％、或约66％、或约67％、或约68％、或约69％、或约70％、或约71％、或约72％、或约73％、或约74％、或约75％、或约76％、或约77％、或约78％、或约79％、或约80％、或约81％、或约82％、或约83％、或约84％、或约85％、或约86％、或约87％、或约88％、或约89％、或约90％、或约91％、或约92％、或约93％、或约94％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、或约99％序列同一性)的氨基酸序列。

在各个实施方案中，所述经修饰的信号传导剂包含具有一个或多个氨基酸突变的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸突变可以独立地选自取代、插入、缺失和截短。

在一些实施方案中，所述氨基酸突变是氨基酸取代，并且可以包括保守和/或非保守取代。

可以例如基于在所涉及的氨基酸残基的极性、电荷、大小、溶解性、疏水性、亲水性和/或两亲特性方面的相似性进行“保守取代”。20种天然存在的氨基酸可以分组至以下六个标准氨基酸组中：(1)疏水性：met、ala、val、leu、ile；(2)中性亲水性：cys、ser、thr、asn、gln；(3)酸性：asp、glu；(4)碱性：his、lys、arg；(5)影响链取向的残基：gly、pro；以及(6)芳香族：trp、tyr、phe。

如本文所使用，“保守取代”定义为以上所示的六个标准氨基酸组中的同一组内所列出的一个氨基酸交换为另一个氨基酸。举例来说，asp交换为glu使得经如此修饰的多肽中保留一个负电荷。另外，基于甘氨酸和脯氨酸能够破坏α螺旋，它们可以彼此取代。

如本文所使用，“非保守取代”定义为以上所示的六个标准氨基酸组(1)至(6)中的不同组中所列出的一个氨基酸交换为另一个氨基酸。

在各个实施方案中，所述取代还可以包括非经典氨基酸(总体上例如硒代半胱氨酸、吡咯赖氨酸、n-甲酰基甲硫氨酸β丙氨酸、gaba和δ-氨基乙酰丙酸、4-氨基苯甲酸(paba)、普通氨基酸的d-异构体、2,4-二氨基丁酸、α-氨基异丁酸、4-氨基丁酸、abu、2-氨基丁酸、γ-abu、ε-ahx、6-氨基己酸、aib、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、β-丙氨酸、氟代氨基酸、设计师氨基酸如β甲基氨基酸、cα-甲基氨基酸、nα-甲基氨基酸和氨基酸类似物)。

如本文所描述，所述经修饰的信号传导剂携带能影响一个或多个受体处的亲和力和/或活性的突变。如本文所描述的任何信号传导剂的受体都是本领域中已知的。在各个实施方案中，治疗受体，例如介导所期望的治疗效果(例如激动或拮抗)的受体处存在降低的亲和力和/或活性。在各个实施方案中，所述修饰的信号传导剂携带基本上降低或消除受体，例如不介导所期望的治疗效果(例如，由于结合的混乱)的受体处的亲和力和/或活性的突变。如本文所描述的任何修饰的信号传导剂的受体，例如细胞因子、生长因子和激素的受体在本领域中是已知的。

能在受体处提供降低的亲和力和/或活性(例如激动性)的说明性突变见于wo2013/107791(例如，关于干扰素)、wo2015/007542(例如，关于白介素)和wo2015/007903(例如，关于tnf)中，各文献的全部内容以引用的方式并入本文。能在治疗受体处提供降低的亲和力和/或活性(例如拮抗性)的说明性突变见于wo2015/007520中，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂包含一个或多个突变，所述一个或多个突变致使所述信号传导剂对i型细胞因子受体、ii型细胞因子受体和肿瘤坏死因子受体(tnfr)超家族中的受体具有降低的亲和力和/或活性。

在各个实施方案中，所述信号传导剂的受体是i型细胞因子受体。i型细胞因子受体在本领域中是已知的，并且包括但不限于il2(β亚单位)、il3、il4、il5、il6、il7、il9、il11、il12、gm-csf、g-csf、lif、cntf的受体以及促血小板生成素(tpo)、催乳素和生长激素的受体。说明性i型细胞因子受体包括但不限于gm-csf受体、g-csf受体、lif受体、cntf受体、tpo受体和i型il受体。

在各个实施方案中，所述信号传导剂的受体是ii型细胞因子受体。ii型细胞因子受体是由异源亚单位构成的多聚受体，并且主要针对干扰素的受体。这个受体家族包括但不限于干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ、il10、il22和组织因子的受体。说明性ii型细胞因子受体包括但不限于ifn-α受体(例如ifnar1和ifnar2)、ifn-β受体、ifn-γ受体(例如ifngr1和ifngr2)和ii型il受体。

在各个实施方案中，所述信号传导剂的受体是tnfr家族成员。肿瘤坏死因子受体(tnfr)家族成员共享由三个二硫键围绕核心基序cxxcxxc从而产生细长分子而形成的富半胱氨酸结构域(crd)。示例性肿瘤坏死因子受体家族成员包括：cd120a(tnfrsfla)、cd120b(tnfrsflb)、淋巴细胞毒素β受体(ltbr、tnfrsf3)、cd134(tnfrsf4)、cd40(cd40、tnfrsf5)、fas(fas、tnfrsf6)、tnfrsf6b(tnfrsf6b)、cd27(cd27、tnfrsf7)、cd30(tnfrsf8)、cd137(tnfrsf9)、tnfrsfloa(tnfrsfloa)、tnfrsflob、(tnfrsflob)、tnfrsfloc(tnfrsfloc)、tnfrsflod(tnfrsflod)、rank(tnfrsfila)、骨保护素(tnfrsflib)、tnfrsf12a(tnfrsf12a)、tnfrsf13b(tnfrsf13b)、tnfrsf13c(tnfrsf13c)、tnfrsf14(tnfrsf14)、神经生长因子受体(ngfr、tnfrsf16)、tnfrsf17(tnfrsf17)、tnfrsf18(tnfrsf18)、tnfrsf19(tnfrsf19)、tnfrsf21(tnfrsf21)和tnfrsf25(tnfrsf25)。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是干扰素α。在此类实施方案中，所述修饰的ifn-α剂对ifn-α/β受体(ifnar)，即ifnar1和/或ifnar2链具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的ifn-α剂对ifn-α/β受体(ifnar)，即ifnar1和/或ifnar2链具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

干扰素α的突变形式如ifn-α2对本领域的技术人员是已知的。在一个说明性实施方案中，所述修饰的信号传导剂是具有以下氨基酸序列的等位基因形式ifn-α2a：

ifn-α2a(seqidno:179)：

在一个说明性实施方案中，所述修饰的信号传导剂是具有以下氨基酸序列的等位基因形式ifn-α2b(它在氨基酸位置23处与ifn-α2a不同)：

ifn-α2b(seqidno:180)：

在一些实施方案中，所述ifn-α2突变体(ifn-α2a或ifn-α2b)在144-154位的一个或多个氨基酸，如氨基酸位置148、149和/或153处发生了突变。在一些实施方案中，所述ifn-α2突变体包含选自l153a、r149a和m148a的一个或多个突变。此类突变体描述于例如wo2013/107791和piehler等,(2000)j.biol.chem,275:40425-33中，所有文献的全部内容都以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，所述ifn-α2突变体对ifnar1具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述ifn-α2突变体包含选自如wo2010/030671中所描述的f64a、n65a、t69a、l80a、y85a和y89a的一个或多个突变，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，所述ifn-α2突变体包含选自如wo2008/124086中所描述的k133a、r144a、r149a和l153a的一个或多个突变，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，所述ifn-α2突变体包含位置r120处的突变。在一些实施方案中，所述ifn-α2突变体包含选自如wo2015/007520和wo2010/030671中所描述的r120e和r120e/k121e的一个或多个突变，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在此类实施方案中，所述ifn-α2突变体拮抗野生型ifn-α2活性。在此类实施方案中，所述突变ifn-α2对ifnar1具有降低的亲和力和/或活性，而保留对ifnar2的亲和力和/或活性。

在一些实施方案中，所述人ifn-α2突变体包含(1)选自r120e和r120e/k121e的一个或多个突变，不希望受理论束缚，所述突变能产生拮抗效应；和(2)选自k133a、r144a、r149a和l153a的一个或多个突变，不希望受理论束缚，所述突变允许减弱例如ifnar2处的效应。在一些实施方案中，所述ifn-α2突变体包含r120e突变和r149a或l153a。在一个实施方案中，所述人ifn-α2突变体包含r120e和l153a。

在一些实施方案中，所述人ifn-α2突变体包含一个或多个突变，所述一个或多个突变选自如wo2013/059885中所公开的l15a、a19w、r22a、r23a、l26a、f27a、l30a、l30v、k31a、d32a、r33k、r33a、r33q、h34a、d35a、q40a、d114r、l117a、r120a、r125a、k134a、r144a、a145g、a145m、m148a、r149a、s152a、l153a和n156a，该文献的全部公开内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，所述人ifn-α2突变体包含如wo2013/059885中所公开的突变h57y、e58n、q61s和/或l30a。在一些实施方案中，所述人ifn-α2突变体包含如wo2013/059885中所公开的突变h57y、e58n、q61s和/或r33a。在一些实施方案中，所述人ifn-α2突变体包含如wo2013/059885中所公开的突变h57y、e58n、q61s和/或m148a。在一些实施方案中，所述人ifn-α2突变体包含如wo2013/059885中所公开的突变h57y、e58n、q61s和/或l153a。在一些实施方案中，所述人ifn-α2突变体包含如wo2013/059885中所公开的突变n65a、l80a、y85a和/或y89a。在一些实施方案中，所述人ifn-α2突变体包含如wo2013/059885中所公开的突变n65a、l80a、y85a、y89a和/或d114a。

在一个实施方案中，所述经修饰的信号传导剂是干扰素β。在此类实施方案中，所述修饰的干扰素β剂对ifn-α/β受体(ifnar)，即ifnar1和/或ifnar2链具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的干扰素β剂对ifn-α/β受体(ifnar)，即ifnar1和/或ifnar2链具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是干扰素γ。在此类实施方案中，所述修饰的干扰素γ剂对干扰素γ受体(ifngr)，即ifngr1和ifngr2链具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的干扰素γ剂对干扰素γ受体(ifngr)，即ifngr1和ifngr2链具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是tnf-α。tnf是一种多效性粒细胞因子，它有许多种不同的功能，包括调控细胞生长、分化、细胞凋亡、肿瘤发生、病毒复制、自体免疫性、免疫细胞功能和迁移、炎症以及败血性休克。它结合至靶细胞上的两种独特的膜受体：tnfr1(p55)和tnfr2(p75)。tnfr1表现出非常广泛的表达模式，而tnfr2优先表达在某些淋巴细胞、treg、内皮细胞、某些神经元、小胶质细胞、心肌细胞和间质干细胞群体上。应受体激活而激活非常独特的生物学途径，但也存在一定的重叠。通常，不希望受理论束缚，tnfr1信号传导与细胞凋亡(细胞死亡)的诱导相关，而tnfr2信号传导与细胞存活信号的激活(例如，nfkb途径的激活)相关。tnf的施用具有全身毒性，并且这主要是由于tnfr1配接。然而，应当注意，tnfr2的激活还与多种活性相关，同tnfr1一样，在开发基于tnf的治疗剂的情况下，对tnf靶向和活性的控制非常重要。

在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对tnfr1和/或tnfr2具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对tnfr1和/或tnfr2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。tnfr1表达于大部分组织中，并且参与细胞死亡信号传导，而相形之下，tnfr2参与细胞存活信号传导。因此，在针对癌症治疗方法的实施方案中，所述修饰的信号传导剂对tnfr1具有降低的亲和力和/或活性和/或对tnfr2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。在这些实施方案中，可以使所述嵌合蛋白质靶向需要细胞凋亡的细胞，例如肿瘤细胞或肿瘤血管内皮细胞。在针对促进细胞存活的方法的实施方案中，举例来说，在用于治疗神经退化性病症的神经发生中，所述修饰的信号传导剂对tnfr2具有降低的亲和力和/或活性和/或对tnfr1具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。换句话说，在一些实施方案中，本发明的嵌合蛋白质包含允许有利于死亡或存活信号的修饰的tnf-α剂。

在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质具有修饰的tnf，所述修饰的tnf对tnfr1具有降低的亲和力和/或活性和/或对tnfr2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，与野生型tnf和/或仅携带促使对tnfr1具有降低的亲和力和/或活性的突变的嵌合体相比，此类嵌合体是更有效的细胞凋亡诱导剂。在一些实施方案中，此类嵌合体得以用于诱导肿瘤细胞死亡或肿瘤血管内皮细胞死亡(例如，用于治疗癌症)。此外，在一些实施方案中，举例来说，这些嵌合体避免或减少经由tnfr2激活treg细胞，因此进一步支持tnfr1介导的体内抗肿瘤活性。

在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质具有修饰的tnf，所述修饰的tnf对tnfr2具有降低的亲和力和/或活性和/或对tnfr1具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，此类嵌合体在可能是各种疾病设定，包括但不限于刺激神经发生下的特定治疗目标的一些细胞类型中是更有效的细胞存活激活剂。另外，此类有利于tnfr2的嵌合体还可用于治疗自体免疫疾病(例如克罗恩氏病、糖尿病、ms、结肠炎等和本文描述的众多其它自体免疫疾病)。在一些实施方案中，所述嵌合体靶向自体反应性t细胞。在一些实施方案中，所述嵌合体促进了treg细胞激活和对细胞毒性t细胞的间接抑制。

在一些实施方案中，所述嵌合体例如通过激活tnfr2和/或避免tnfr1而引起自体反应性t细胞的死亡(例如，对tnfr2具有降低的亲和力和/或活性和/或对tnfr1具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性的修饰的tnf)。不希望受理论束缚，这些自体反应性t细胞让其细胞凋亡/存活信号例如被nfkb途径活性/信号传导变化改变。

在一些实施方案中，基于tnfr2的嵌合体在诸多疾病中具有额外的治疗应用，尤其包括各种自体免疫疾病、心脏病、脱髓鞘和神经退化性病症，以及感染性疾病。

在一个实施方案中，所述野生型tnf-α具有以下氨基酸序列：

tnf-α(seqidno:181)

在此类实施方案中，所述修饰的tnf-α剂在一个或多个氨基酸位置29、31、32、84、85、86、87、88、89、145、146和147上具有突变，从而产生了具有降低的受体结合亲和力的修饰的tnf-α。参见例如美国专利号7,993,636，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，所述修饰的人tnf-α部分在如例如wo/2015/007903中所描述的一个或多个氨基酸位置r32、n34、q67、h73、l75、t77、s86、y87、v91、i97、t105、p106、a109、p113、y115、e127、n137、d143和a145上具有突变，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文(编号根据人tnf序列，genbank登记号bag70306，版本bag70306.1，gi：197692685)。在一些实施方案中，所述修饰的人tnf-α部分具有选自r32g、n34g、q67g、h73g、l75g、l75a、l75s、t77a、s86g、y87q、y87l、y87a、y87f、v91g、v91a、i97a、i97q、i97s、t105g、p106g、a109y、p113g、y115g、y115a、e127g、n137g、d143n、a145g和a145t的取代突变。在一个实施方案中，所述人tnf-α部分具有选自y87q、y87l、y87a和y87f的突变。在另一个实施方案中，所述人tnf-α部分具有选自i97a、i97q和i97s的突变。在另一个实施方案中，所述人tnf-α部分具有选自y115a和y115g的突变。

在一些实施方案中，所述修饰的tnf-α剂具有选自如wo2008/124086中所描述的n39y、s147y和y87h的一个或多个突变，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，所述修饰的人tnf-α部分具有如pct/ib2016/001668中所描述的提供受体选择性的突变，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，tnf突变是tnf-r1选择性的。在一些实施方案中，tnf-r1选择性的tnf突变在位置r32、s86和e146中的一个或多个上。在一些实施方案中，tnf-r1选择性的tnf突变在r32w、s86t和e146k中的一个或多个上。在一些实施方案中，tnf-r1选择性的tnf突变在r32w、r32w/s86t、r32w/e146k和e146k中的一个或多个上。在一些实施方案中，tnf突变是tnf-r2选择性的。在一些实施方案中，tnf-r2选择性的tnf突变在位置a145、e146和s147中的一个或多个上。在一些实施方案中，tnf-r2选择性的tnf突变在a145t、a145r、e146d和s147d中的一个或多个上。在一些实施方案中，tnf-r2选择性的tnf突变在a145r、a145t/s147d和a145t/e146d/s147d中的一个或多个上。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是tnf-β。tnf-β可以与lt-β(lt-α1β2)形成同源三聚体或异源三聚体。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对tnfr1和/或tnfr2和/或疱疹病毒进入介体(hevm)和/或lt-βr具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述野生型tnf-β具有以下氨基酸序列：

tnf-β(seqidno:182)

在此类实施方案中，所述修饰的tnf-β剂可以在位置106至113上的一个或多个氨基酸处包含突变，从而产生对tnfr2具有降低的受体结合亲和力的修饰的tnf-β。在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂在氨基酸位置106至113上具有一个或多个取代突变。在说明性实施方案中，所述取代突变选自q107e、q107d、s106e、s106d、q107r、q107n、q107e/s106e、q107e/s106d、q107d/s106e和q107d/s106d。在另一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂在位置106至113上具有约1至约3个氨基酸的插入。

在一些实施方案中，所述修饰的剂是tnf家族成员(例如，tnf-α、tnf-β)，它可以是如wo2015/007903中所描述的单链三聚型式，所述文献的全部内容以引用的方式并入。

在一些实施方案中，所述修饰的剂是tnf家族成员(例如tnf-α、tnf-β)，其在tnfr1处具有降低的亲和力和/或活性，即拮抗活性(例如天然拮抗活性或者由于一个或多个突变所致的拮抗活性，参见例如wo2015/007520，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文)。在这些实施方案中，所述修饰的剂是tnf家族成员(例如，tnf-α、tnf-β)，其还任选地对tnfr2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的剂是tnf家族成员(例如tnf-α、tnf-β)，其在tnfr2处具有降低的亲和力和/或活性，即拮抗活性(例如天然拮抗活性或者由于一个或多个突变所致的拮抗活性，参见例如wo2015/007520，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文)。在这些实施方案中，所述修饰的剂是tnf家族成员(例如，tnf-α、tnf-β)，其还任选地对tnfr1具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。此类实施方案的构建体得以用于例如以细胞特异性方式阻抑tnf应答的方法中。在一些实施方案中，所述拮抗性tnf家族成员(例如tnf-α、tnf-β)是如wo2015/007903中所描述的单链三聚型式。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是trail。在一些实施方案中，所述修饰的trail剂对dr4(trail-ri)和/或dr5(trail-rii)和/或dcr1和/或dcr2具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的trail剂对dr4(trail-ri)和/或dr5(trail-rii)和/或dcr1和/或dcr2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述野生型trail具有以下氨基酸序列：

在此类实施方案中，所述修饰的trail剂可以在氨基酸位置t127-r132、e144-r149、e155-h161、y189-y209、t214-1220、k224-a226、w231、e236-l239、e249-k251、t261-h264和h270-e271上包含突变(编号基于人序列，genbank登记号np_003801，版本10np_003801.1，gl：4507593；参见上文)。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-1。在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-1α或il-1β。在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-1β。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-1r1和/或il-1racp具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-1r1和/或il-1racp具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-1r2具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-1r2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。举例来说，在一些实施方案中，本发明的修饰的il-1剂避免il-1r2处的相互作用，并且因此基本上降低其作为治疗剂的引诱剂和/或接收剂的功能。

在一个实施方案中，所述野生型il-1β具有以下氨基酸序列：

il-1β(成熟形式，野生型)

il1是促炎性细胞因子和重要的免疫系统调控剂。它是cd4t细胞应答的有效激活剂，能增加th17细胞的比例以及产生ifnγ和il-4的细胞的扩增。il-1还是cd8⁺t细胞的有效调控剂，从而增强抗原特异性cd8⁺t细胞扩增、分化、移行至外围和记忆。il-1受体包含il-1r1和il-1r2。结合至il-1r1和经由il-1r1进行信号传导构成了il-1借以介导许多种其生物学(和病理学)活性的机制。il1-r2可以起诱饵受体的作用，从而降低il-1用于相互作用和经由il-1r1进行信号传导的可用性。

在一些实施方案中，所述修饰的il-1对il-1r1具有降低的亲和力和/或活性(例如激动活性)。在一些实施方案中，所述修饰的il-1对il-1r2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。在此类实施方案中，存在可恢复的il-1/il-1r1信号传导，并且防止了il-r2处治疗性嵌合体的损失，并且因此减少了所需il-1的剂量(例如，相对于野生型或仅携带针对il-r1的减毒突变的嵌合体)。此类构建体得以用于例如治疗癌症，包括例如刺激免疫系统以建立抗癌应答的方法中。

在一些实施方案中，所述修饰的il-1对il-1r1具有降低的亲和力和/或活性(例如拮抗活性，例如天然拮抗活性或者由于一个或多个突变所致的拮抗活性，参见例如wo2015/007520，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文)。在一些实施方案中，所述修饰的il-1对il-1r2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。在此类实施方案中，存在不可恢复的il-1/il-1r1信号传导，并且防止了il-r2处治疗性嵌合体的损失，并且因此减少了所需il-1的剂量(例如，相对于野生型或仅携带针对il-r1的减毒突变的嵌合体)。此类构建体得以用于例如治疗自体免疫疾病，包括例如抑制免疫系统的方法中。

在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂具有氨基酸52-54缺失，这就产生了对i型il-1r具有降低的结合亲和力并且具有降低的生物学活性的修饰的人il-1β。参见例如wo1994/000491，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，所述修饰的人il-1β具有选自a117g/p118g、r120x、l122a、t125g/l126g、r127g、q130x、q131g、k132a、s137g/q138y、l145g、h146x、l145a/l147a、q148x、q148g/q150g、q150g/d151a、m152g、f162a、f162a/q164e、f166a、q164e/e167k、n169g/d170g、i172a、v174a、k208e、k209x、k209a/k210a、k219x、e221x、e221s/n224a、n224s/k225s、e244k、n245q的一个或多个取代突变(其中x可以是任何氨基酸变化，例如非保守变化)，从而表现出降低的与il-1r的结合，如例如wo2015/007542和wo/2015/007536中所描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文(编号基于人il-1β序列，genbank登记号np_000567，版本np-000567.1，gl：10835145)。在一些实施方案中，所述修饰的人il-1β可以具有选自r120a、r120g、q130a、q130w、h146a、h146g、h146e、h146n、h146r、q148e、q148g、q148l、k209a、k209d、k219s、k219q、e221s和e221k的一个或多个突变。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变q131g和q148g。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变q148g和k208e。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和q131g。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和h146a。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和h146n。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和h146r。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和h146e。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和h146a。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和h146n。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和h146r。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和h146e。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和h146g。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g和k208e。在一个实施方案中，所述修饰的人il-1β包含突变r120g、f162a和q164e。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-2。在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-2rα和/或il-2rβ和/或il-2rγ具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-2rβ和/或il-2rγ具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-2rα具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。此类实施方案可能有关于癌症的治疗，例如当所述修饰的il-2在il-2rβ和/或il-2rγ处具有激动性时。举例来说，本发明的构建体可能有利于减弱具有il2受体β和γ的cd8⁺t细胞的激活(这可以提供抗肿瘤效果)，而不利于具有il2受体α、β和γ的treg(这可以提供免疫抑制、促肿瘤效应)。此外，在一些实施方案中，偏好il-2rβ和/或il-2rγ超过il-2rα避免了诸多il-2副作用，如肺水肿。此外，基于il-2的嵌合体可用于治疗自体免疫疾病，例如当所述修饰的il-2在il-2rβ和/或il-2rγ处具有拮抗性时(例如天然拮抗活性或者由于一个或多个突变所致的拮抗活性，参见例如wo2015/007520，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文)。举例来说，本发明的构建体可能有利于减弱对具有il2受体β和γ的cd8⁺t细胞的抑制(并且因此阻抑免疫应答)，而不利于具有il2受体α、β和γ的treg。可选地，在一些实施方案中，携带il-2的嵌合体有利于treg的激活，并且因此有利于免疫抑制，而不利于cd8⁺t细胞的激活。举例来说，这些构建体得以用于治疗将受益于免疫抑制的疾病或疾病，例如自体免疫病症。

在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质具有如本文所描述的针对cd8⁺t细胞的靶向部分以及对il-2rβ和/或il-2rγ具有降低的亲和力和/或活性和/或对il-2rα具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性的修饰的il-2剂。在一些实施方案中，这些构建体提供靶向性cd8⁺t细胞活性，并且一般对treg细胞无活性(或具有基本上降低的活性)。在一些实施方案中，此类构建体与野生型il-2相比具有增强的免疫刺激效应(例如，不希望受理论束缚，通过不刺激treg)，同时消除或降低了与il-2相关的全身毒性。

在一个实施方案中，所述野生型il-2具有以下氨基酸序列：

il-2(成熟形式，野生型)

在此类实施方案中，所述修饰的il-2剂有一个或多个突变处于氨基酸l72(l72g、l72a、l72s、l72t、l72q、l72e、l72n、l72d、l72r或l72k)、f42(f42a、f42g、f42s、f42t、f42q、f42e、f42n、f42d、f42r或f42k)和y45(y45a、y45g、y45s、y45t、y45q、y45e、y45n、y45d、y45r或y45k)处。不希望受理论束缚，认为与野生型il-2相比，这些修饰的il-2剂对高亲和力il-2受体具有降低的亲和力并且保留对中亲和力il-2受体的亲和力。参见例如美国专利公布号2012/0244112，所述美国专利公布的全部内容以引用的方式并入本文。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-3。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-3受体具有降低的亲和力和/或活性，所述受体是与跟普通β(βc或cd131)亚单位配对的独特α链的异源二聚体。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-3受体具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性，所述受体是与跟普通β(βc或cd131)亚单位配对的独特α链的异源二聚体。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-4。在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂对1型和/或2型il-4受体具有降低的亲和力和/或活性。在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂对1型和/或2型il-4受体具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。1型il-4受体由具有普通γ链的il-4rα亚单位构成并且特异性地结合il-4。2型il-4受体包括与被称为il-13rα1的不同亚单位结合的il-4rα亚单位。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对2型il-4受体具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述野生型il-4具有以下氨基酸序列：

il-4(成熟形式，野生型)

在此类实施方案中，所述修饰的il-4剂有一个或多个突变处于氨基酸r121(r121a、r121d、r121e、r121f、r121h、r121i、r121k、r121n、r121p、r121t、r121w)、e122(e122f)、y124(y124a、y124q、y124r、y124s、y124t)和s125(s125a)处。不希望受理论束缚，认为这些修饰的il-4剂维持i型受体介导的活性，但是显著降低了其它受体介导的生物学活性。参见例如美国专利号6,433,157，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-6。il-6通过细胞表面i型细胞因子受体复合物进行信号传导，包括配体结合il-6r链(cd126)和信号转导组分gp130。il-6还可以结合至il-6r的可溶形式(sil-6r)，后者是il-6r的细胞外部分。sil-6r/il-6复合物可能参与神经突长出和神经元存活，并且因此可能在通过髓鞘再生进行的神经再生中非常重要。因此，在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-6r/gp130和/或sil-6r具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-6r/gp130和/或sil-6r具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述野生型il-6具有以下氨基酸序列：

il-6(成熟形式，野生型)

在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂在氨基酸58、160、163、171或177处具有一个或多个突变。不希望受理论束缚，认为这些修饰的il-6剂表现出降低的对il-6rα的结合亲和力和降低的生物学活性。参见例如wo97/10338，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-10。在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-10受体1和il-10受体2具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-10受体1和il-10受体2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-11。在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-11rα和/或il-11rβ和/或gp130具有降低的亲和力和/或活性。在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-11rα和/或il-11rβ和/或gp130具有基本上降低的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-12。在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-12rβ1和/或il-12rβ2具有降低的亲和力和/或活性。在此类此实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-12rβ1和/或il-12rβ2具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-13。在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-4受体(il-4rα)和il-13rα1具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-4受体(il-4rα)或il-13rα1具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述野生型il-13具有以下氨基酸序列：

il-13(成熟形式，野生型)

在此类实施方案中，所述修饰的il-13剂在氨基酸13、16、17、66、69、99、102、104、105、106、107、108、109、112、113和114处具有一个或多个突变。不希望受理论束缚，认为这些修饰的il-13剂表现出降低的生物学活性。参见例如wo2002/018422，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-18。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-18rα和/或il-18rβ具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对il-18rα和/或il-18rβ具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对ii型il-18rα，即缺乏信号传导所需的tir结构域的il-18rα同种型具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述野生型il-18具有以下氨基酸序列：

il-18(野生型)

在此类实施方案中，所述修饰的il-18剂可以在选自如wo/2015/007542中所描述的y37-k44、r49-q54、d59-r63、e67-c74、r80、m87-a97、n127-k129、q139-m149、k165-k171、r183和q190-n191的氨基酸或氨基酸区域处包含一个或多个突变，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文(编号基于人il-18序列，genbank登记号aav38697，版本aav38697.1，gl：54696650)。

在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是il-33。在此类实施方案中，所述修饰的信号传导剂对st-2受体和il-1racp具有降低的亲和力和/或活性。在一些实施方案中，所述修饰的信号传导剂对st-2受体和il-1racp具有基本上降低或消除的亲和力和/或活性。

在一个实施方案中，所述野生型il-33具有以下氨基酸序列：

il-33(野生型)

在此类实施方案中，所述修饰的il-33剂可以在选自如wo/2015/007542中所描述的i113-y122、s127-e139、e144-d157、y163-m183、e200、q215、l220-c227和t260-e269的氨基酸或氨基酸区域处包含一个或多个突变，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文(编号基于人序列，genbank登记号np_254274，版本np_254274.1，gl:15559209)。

接头

在一些实施方案中，本发明的嵌合蛋白质任选地包含一个或多个接头。在一些实施方案中，本发明的嵌合蛋白质包含连接所述靶向部分和所述信号传导剂的接头。在一些实施方案中，本发明的嵌合蛋白质包含信号传导剂内的接头(例如，在单链tnf的情况下，其可以包含两个接头以产生三聚体)。

在一些实施方案中，提供了编码作为单个核苷酸序列连接至本文描述的任何接头的本发明嵌合蛋白质的载体，并且可以用来制备此类嵌合蛋白质。

在一些实施方案中，所述接头长度允许靶向部分和所述信号传导剂与其受体有效结合。举例来说，在一些实施方案中，所述接头长度允许所述靶向部分中的一个和所述信号传导剂与相同细胞上的受体有效结合以及另一个靶向部分与另一个细胞有效结合。本文其它部分提供了说明性细胞对。

在一些实施方案中，所述接头长度至少等于所述靶向部分中的一个和所述信号传导剂与相同细胞上的受体的结合位点之间的最小距离。在一些实施方案中，所述接头长度是所述靶向部分中的一个和所述信号传导剂与相同细胞上的受体的结合位点之间的最小距离的至少两倍、或三倍、或四倍、或五倍、或十倍、或二十倍、或25倍、或50倍、或一百倍、或更多倍。

如本文所描述，所述接头长度允许所述靶向部分中的一个和所述信号传导剂与相同细胞上的受体有效结合，所述结合依序进行，例如靶向部分/受体结合在信号传导剂/受体结合之前。

在一些实施方案中，单个嵌合体中存在两个接头，每一个接头将所述信号传导剂连接至靶向部分。在各个实施方案中，所述接头的长度允许形成存在疾病细胞和效应细胞而不存在将会妨碍对任一种细胞进行调节的空间位阻的位点。

本发明设想使用多种接头序列。在各个实施方案中，所述接头可以来源于天然存在的多结构域蛋白或者是如例如以下文献中描述的经验接头：chichili等,(2013),proteinsci.22(2):153-167；chen等,(2013),advdrugdelivrev.65(10):1357-1369，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，可以使用接头设计数据库和计算机程序，如以下文献中描述的那些来设计所述接头：chen等,(2013),advdrugdelivrev.65(10):1357-1369；和crasto等,(2000),proteineng.13(5):309-312，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在各个实施方案中，所述接头可以是功能性的。举例来说但不限于，所述接头可以发挥功能以改善本发明的嵌合蛋白质的折叠和/或稳定性，改善表达，改善药物动力学，和/或改善生物活性。

在一些实施方案中，所述接头是多肽。在一些实施方案中，所述接头少于约100个氨基酸长。举例来说，所述接头可以是少于约100、约95、约90、约85、约80、约75、约70、约65、约60、约55、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约19、约18、约17、约16、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3或约2个氨基酸长。在一些实施方案中，所述接头是多肽。在一些实施方案中，所述接头超过约100个氨基酸长。举例来说，所述接头可以是超过约100、约95、约90、约85、约80、约75、约70、约65、约60、约55、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约19、约18、约17、约16、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3或约2个氨基酸长。在一些实施方案中，所述接头是柔性的。在另一个实施方案中，所述接头是刚性的。

在一些实施方案中，一个接头将两个靶向部分彼此连接并且这种接头具有较短长度，而一个接头连接靶向部分和信号传导剂，这种接头比连接两个靶向部分的接头更长。举例来说，连接两个靶向部分的接头与连接靶向部分和信号传导剂的接头之间的氨基酸长度差异可以是约100、约95、约90、约85、约80、约75、约70、约65、约60、约55、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约19、约18、约17、约16、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3或约2个氨基酸。

在各个实施方案中，所述接头基本上由甘氨酸和丝氨酸残基构成(例如约30％、或约40％、或约50％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％、或约95％、或约97％甘氨酸和丝氨酸)。举例来说，在一些实施方案中，所述接头是(gly4ser)n，其中n是约1至约8，例如1、2、3、4、5、6、7或8。在一个实施方案中，所述接头序列是ggsggsggggsggggs(seqidno:190)。其它说明性接头包括但不限于具有序列le、ggggs(seqidno:191)、(ggggs)n(n＝1-4)(seqidno:192)、(gly)8(seqidno:193)、(gly)6(seqidno:194)、(eaaak)n(n＝1-3)(seqidno:195)、a(eaaak)na(n＝2-5)(seqidno:196)、aeaaakeaaaka(seqidno:197)、a(eaaak)4alea(eaaak)4a(seqidno:198)、papap(seqidno:199)、kesgsvsseqlaqfrsld(seqidno:200)、egkssgsgseskst(seqidno:201)、gsagsaagsgef(seqidno:202)和(xp)n的接头，其中x表示任何氨基酸，例如ala、lys或glu。在各个实施方案中，所述接头是ggs。

在一些实施方案中，所述接头是抗体(例如igg、iga、igd和ige，包括子类(例如igg1、igg2、igg3和igg4，以及iga1和iga2))的铰链区。在各个实施方案中，所述接头是抗体(例如igg、iga、igd和ige，包括子类(例如igg1、igg2、igg3和igg4，以及iga1和iga2))的铰链区。igg、iga、igd和ige类抗体中发现的铰链区充当柔性间隔基，从而允许fab部分在空间中自由移动。与恒定区相反，所述铰链结构域在结构上具有多样性，在序列和长度方面都因免疫球蛋白类别和子类而各异。举例来说，铰链区的长度和柔性因igg子类而各异。igg1的铰链区涵盖氨基酸216-231，而且因为它自由灵活，fab片段可以关于其对称轴旋转并且在以两个重链间二硫桥中的第一个为中心的球体内移动。igg2具有比igg1短的铰链，具有12个氨基酸残基和四个二硫桥。igg2的铰链区缺乏甘氨酸残基，相对较短，并且含有通过额外的重链间二硫桥加以稳定的刚性聚脯氨酸双螺旋。这些性质约束了igg2分子的柔性。igg3因其独特的延长铰链区(长达igg1铰链的约四倍)，含有62个氨基酸(包括21个脯氨酸和11个半胱氨酸)，形成非柔性聚脯氨酸双螺旋而不同于其它子类。在igg3中，fab片段相对远离fc片段，从而赋予所述分子以更大的柔性。igg3中的细长铰链还负责其与其它子类相比具有较高分子量。igg4的铰链区比igg1的短，并且其柔性介于igg1与igg2的柔性之间。铰链区的柔性按降序报告为igg3>igg1>igg4>igg2。

根据结晶学研究，免疫球蛋白铰链区可以在功能上进一步细分为三个区域：上铰链区、核心区和下铰链区。参见shin等,1992immunologicalreviews130:87。上铰链区包括从ch1的羧基端至铰链中约束运动的第一个残基，一般是形成介于两个重链之间的链间二硫键的第一个半胱氨酸残基的氨基酸。上铰链区的长度与抗体的区段柔性相关。核心铰链区含有重链间二硫桥，而下铰链区接合ch2结构域的氨基末端并且包括ch2中的残基。同上。野生型人igg1的核心铰链区含有序列cys-pro-pro-cys，所述序列当通过二硫键形成发生二聚时产生环状八肽，认为所述环状八肽充当枢轴，因此赋予柔性。在各个实施方案中，本发明的接头包含任何抗体(例如igg、iga、igd和ige，包括子类(例如igg1、igg2、igg3和igg4，以及iga1和iga2))的上铰链区、核心区和下铰链区中的一个或两个或三个。铰链区还可以含有一个或多个糖基化位点，所述糖基化位点包括众多类型的结构独特的位点以供碳水化合物附接用。举例来说，iga1含有铰链区的17个氨基酸区段内的五个糖基化位点，从而赋予铰链区多肽对肠蛋白酶的抗性，这被视为分泌免疫球蛋白的有利性质。在各个实施方案中，本发明的接头包含一个或多个糖基化位点。在各个实施方案中，所述接头是人igg4抗体的铰链-ch2-ch3结构域。

在需要时，本发明的嵌合蛋白质可以连接至包含ch2和ch3结构域中的一个或两个和任选地铰链区的抗体fc区。举例来说，作为单个核苷酸序列连接至fc区的编码本发明嵌合蛋白质的载体可用于制备此类多肽。

在一些实施方案中，所述接头是合成的接头，如peg。

在各个实施方案中，所述接头可以是功能性的。举例来说但不限于，所述接头可以发挥功能以改善本发明的嵌合蛋白质的折叠和/或稳定性，改善表达，改善药物动力学，和/或改善生物活性。在另一个实例中，所述接头可以发挥功能以使所述嵌合蛋白质靶向特定的细胞类型或位置。

在各个实施方案中，所述嵌合蛋白质可以通过与另一种剂缀合和/或融合以延长半衰期或以其它方式改善药效学和药物动力学性质。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质可以与peg、xten(例如呈rpeg形式)、聚唾液酸(polyxen)、白蛋白(例如，人血清白蛋白或has)、弹性蛋白样蛋白(elp)、pas、hap、glk、ctp、转铁蛋白等等中的一种或多种融合或缀合。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质可以与抗体或抗体片段如fc片段融合或缀合。举例来说，所述嵌合蛋白质可以融合至人免疫球蛋白(ig)g的fc结构域的n末端或c末端。在各个实施方案中，个别嵌合蛋白质中的每一种与biodrugs(2015)29:215-239中描述的剂中的一种或多种融合，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。

嵌合蛋白质的产生

本文中描述了用于产生本发明的嵌合蛋白质的方法。举例来说，编码本发明的嵌合蛋白质的dna序列(例如，编码所述修饰的信号传导剂和所述靶向部分和所述接头的dna序列)可以使用本领域中已知的方法化学合成。合成dna序列可以连接至其它适当的核苷酸序列，包括例如表达控制序列，以产生编码所期望的嵌合蛋白质的基因表达构建体。因此，在各个实施方案中，本发明提供了包含编码本发明的嵌合蛋白质的核苷酸序列的分离的核酸。

编码本发明的嵌合蛋白质的核酸可以并入(连接)至表达载体中，由此可以通过转染、转化或转导技术而引入宿主细胞中。举例来说，可以通过反转录病毒转导将编码本发明的嵌合蛋白质的核酸引入至宿主细胞中。说明性宿主细胞是大肠杆菌细胞、中国仓鼠卵巢(cho)细胞、人胚肾293(hek293)细胞、hela细胞、幼仓鼠肾(bhk)细胞、猴肾细胞(cos)、人肝细胞癌细胞(例如hepg2)和骨髓瘤细胞。可以使转化的宿主细胞在允许宿主细胞表达编码本发明的嵌合蛋白质的基因的条件下生长。因此，在各个实施方案中，本发明提供了包含编码本发明的嵌合蛋白质的核酸的表达载体。在各个实施方案中，本发明额外提供了包含此类表达载体的宿主细胞。

具体的表达和纯化条件将取决于所采用的表达系统而变化。举例来说，如果在大肠杆菌中表达基因，那么首先通过将工程化的基因置于合适的细菌启动子例如trp或tac和原核信号序列的下游而将它克隆至表达载体中。在另一个实例中，如果将要在真核宿主细胞，例如cho细胞中表达工程化的基因，那么首先将它插入含有例如合适的真核启动子、分泌信号、增强子和各种内含子的表达载体中。可以使用转染、转化或转导技术将基因构建体引入至宿主细胞中。

本发明的嵌合蛋白质可以通过使经编码所述嵌合蛋白质的表达载体转染的宿主细胞在允许表达所述蛋白质的条件下生长来产生。在表达后，可以使用本领域中众所周知的技术，例如亲和力标签如谷胱甘肽-s-转移酶(gst)和组氨酸标签或通过色谱法来收集并且纯化所述蛋白质。

因此，在各个实施方案中，本发明提供了一种编码本发明的嵌合蛋白质的核酸。在各个实施方案中，本发明提供了一种包含编码本发明的嵌合蛋白质的核酸的宿主细胞。

药学上可接受的盐和赋形剂

本文描述的嵌合蛋白质可以具有能与无机或有机酸反应的充分碱性的官能团，或能与无机或有机碱反应的羧基，以形成药学上可接受的盐。如本领域中众所周知，药学上可接受的酸加成盐是由药学上可接受的酸形成。此类盐包括例如以下文献中列出的药学上可接受的盐：journalofpharmaceuticalscience,66,2-19(1977)；和thehandbookofpharmaceuticalsalts；properties,selection,anduse.p.h.stahl和c.g.wermuth(编),verlag,zurich(switzerland)2002，所述文献以引用的方式整体并入本文。

作为非限制性实例，药学上可接受的盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、双羟萘酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二甲酸盐、己炔-1,4-二甲酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、苹果酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、酞酸盐、对苯二酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、对溴代苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-磺酸盐、二甲苯磺酸盐和酒石酸盐。

术语“药学上可接受的盐”还指具有酸性官能团，如羧酸官能团的本发明组合物与碱的盐。合适的碱包括但不限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，如未经取代或经羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、二环己基胺；三丁胺；吡啶；n-甲基,n-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单(2-oh-低级烷基胺)、双(2-oh-低级烷基胺)或三(2-oh-低级烷基胺)，如单(2-羟基乙基)胺、双(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁胺或三(羟甲基)甲胺、n,n-二-低级烷基-n-(羟基-低级烷基)-胺，如n,n-二甲基-n-(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺；n-甲基-d-葡萄糖胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等等。

在一些实施方案中，本文描述的组合物呈药学上可接受的盐的形式。

药物组合物和调配物

在各个实施方案中，本发明有关于包含本文描述的嵌合蛋白质和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本文描述的任何药物组合物都可以作为包含药学上可接受的载体或媒剂的组合物的组分施用至受试者。此类组合物可以任选地包含适量的药学上可接受的赋形剂，以便提供用于适当施用的形式。

在各个实施方案中，药物赋形剂可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些液体，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。所述药物赋形剂可以是例如生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用至受试者时，所述药学上可接受的赋形剂是无菌的。当本文描述的任何剂经静脉内施用时，水是可用的赋形剂。还可以采用生理盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作为液体赋形剂，具体来说，用于可注射溶液。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等等。本文描述的任何剂在需要时还可以包含微量润湿剂或乳化剂或ph值缓冲剂。合适的药物赋形剂的其它实例描述于remington’spharmaceuticalsciences1447-1676(alfonsor.gennaro编,第19版,1995)中，所述文献以引用的方式并入本文。

本发明包括所描述的药物组合物(和/或其它治疗剂)的各种调配物形式。本文描述的任何发明药物组合物(和/或其它治疗剂)可以呈溶液、悬浮液、乳液、滴剂、片剂、丸剂、丹剂、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、明胶胶囊、粉剂、持续释放调配物、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、悬浮液、冻干粉剂、冷冻悬浮液、干燥粉剂的形式或任何其它合用的形式。在一个实施方案中，所述组合物呈胶囊剂形式。在另一个实施方案中，所述组合物呈锭剂形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物被配制呈软凝胶胶囊形式。在另一个实施方案中，所述医药组合物被配制呈明胶胶囊形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物被配制为液体。

在必要时，本发明的药物组合物(和/或其它剂)还可以包括增溶剂。所述剂还可以与如本领域中已知的合适的媒剂或递送装置一起递送。本文概述的组合疗法可以在单个递送媒剂或递送装置中共同递送。

本发明的包含本发明药物组合物(和/或其它剂)的制剂可能适宜呈单位剂型的形式存在，并且可以通过制药领域中众所周知的任何方法来制备。此类方法一般包括使所述治疗剂与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。典型地，所述调配物是通过使所述治疗剂均匀地并且密切地与液体载体、细粉状固体载体或二者缔合，然后在必要时将产物成形为所期望的制剂的剂型(例如湿式或干式造粒、粉末掺合物等，随后使用本领域中已知的常规方法进行制片)来制备。

在各个实施方案中，本文描述的任何药物组合物(和/或其它剂)根据常规程序配制为适合于本文描述的施用模式的组合物。

施用途径包括例如：口服、皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脑内、叶鞘内、经皮、直肠、通过吸入或局部。施用可以是局部的或全身的。在一些实施方案中，所述施用是通过口服实现。在另一个实施方案中，所述施用是通过肠胃外注射。施用模式可以留给医师判断，并且部分取决于医学病状的部位。在大部分情况下，施用引起本文描述的任何剂释放至血流中。

在一个实施方案中，本文描述的嵌合蛋白质根据常规程序配制为适合于口服施用的组合物。举例来说，用于口服递送的组合物可以呈片剂、糖锭、水性或油性悬浮液、颗粒剂、粉剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂形式。口服施用的组合物可以包含一种或多种剂，例如甜味剂，如果糖、阿斯巴特(aspartame)或糖精；调味剂，如薄荷油、冬青油或樱桃油；著色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，在呈片剂或丸剂形式时，所述组合物可以经过包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间段内提供持续作用。在本文描述的渗透活性驱动的任何嵌合蛋白质周围的选择性渗透膜还适用于口服施用的组合物。在后面的这些平台中，来自于所述胶囊剂周围的环境的流体被驱动化合物吸入，由此膨胀从而通过孔口置换所述剂或剂组合物。与立即释放制剂的尖峰分布相反，这些递送平台可以提供本质上零阶的递送分布。时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯也是可用的。口服组合物可以包括标准赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，所述赋形剂属于药物等级。悬浮液以及活性化合物可以含有悬浮剂，举例来说，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂、黄芪胶等及其混合物。

适用于肠胃外施用(例如静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下和关节内注射和输注)的剂型包括例如溶液、悬浮液、分散液、乳液等等。它们还可以制造呈无菌固体组合物(例如冻干组合物)形式，所述形式可以在紧邻使用前溶解或悬浮在无菌可注射介质中。它们可以含有例如本领域中已知的悬浮或分散剂。适合肠胃外施用的制剂组分包括无菌稀释剂如注射用水、生理盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如edta；缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和张力调节剂如氯化钠或葡萄糖。

对于静脉内施用而言，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、克列莫佛(cremophor)eltm(basf，parsippany，nj)或磷酸盐缓冲生理盐水(pbs)。所述载体在制造和存储条件下应当是稳定的，并且应当经过防腐以免受微生物影响。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。

本文提供的组合物可以单独或与其它合适的组分组合而制成气雾剂制剂(即，“喷雾”)以便经由吸入施用。气雾剂制剂可以放入加压可接受的推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等等。

本文描述的任何发明药物组合物(和/或其它剂)可以通过控制释放或持续释放手段或通过本领域普通技术人员众所周知的递送装置施用。实例包括但不限于美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,556中所描述的那些，各美国专利以引用的方式整体并入本文。此类剂型可用于使用例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体或其组合提供一种或多种活性成分的控制释放或持续释放，从而在变化的比例下提供所期望的释放分布。可以容易地选择本领域技术人员已知的合适的控制释放或持续释放制剂，包括本文描述的那些，以便与本文描述的剂的活性成分一起使用。本发明因此提供了适合口服施用的单个单位剂型，如但不限于适合于控制释放或持续释放的片剂、胶囊剂、囊形片和胶囊片。

可以通过各种条件包括但不限于ph值变化、温度变化来刺激、通过适当的光的波长、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性或者其它生理条件或化合物来刺激活性成分的控制释放或持续释放。

在另一个实施方案中，控制释放系统可以放在欲治疗的目标区域的附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如goodson,medicalapplicationsofcontrolledrelease,同上,第2卷,第115-138页(1984))。可以使用langer,1990,science249:1527-1533)的综述中讨论的其它控制释放系统。

药物制剂优选地是无菌的。可以例如通过经无菌过滤膜过滤来实现灭菌。在组合物被冻干的情况下，可以在冻干和复水之前或之后进行过滤灭菌。

施用和剂量

应当了解，根据本发明施用的嵌合蛋白质的实际剂量将根据具体剂型和施用模式而变化。本领域技术人员可以考虑能调节嵌合蛋白质的作用的许多因素(例如体重、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、受试者的状况、药物组合、遗传倾向和反应敏感性)。可以连续地或者以最大耐受剂量内的一个或多个离散剂量进行施用。本领域技术人员可以使用常规剂量施用测试来确定指定条件组的最佳施用速率。

在一些实施方案中，所述嵌合蛋白质的合适的剂量在约0.01mg/kg至约10g/kg受试者体重、约0.01mg/kg至约1g/kg受试者体重、约0.01mg/kg至约100mg/kg受试者体重、约0.01mg/kg至约10mg/kg受试者体重，例如约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、1.9mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg体重、约100mg/kg体重、约1g/kg体重、约10g/kg体重的范围内，包括所有值和介于其之间的范围。

所述嵌合蛋白质的个别剂量可以呈含有例如每个单位剂型约0.01mg至约100g、约0.01mg至约75g、约0.01mg至约50g、约0.01mg至约25g、约0.01mg至约10g、约0.01mg至约7.5g、约0.01mg至约5g、约0.01mg至约2.5g、约0.01mg至约1g、约0.01mg至约100mg、约0.1mg至约100mg、约0.1mg至约90mg、约0.1mg至约80mg、约0.1mg至约70mg、约0.1mg至约60mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约40mg活性成分、约0.1mg至约30mg、约0.1mg至约20mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约1mg或每单位剂型约5mg至约80mg的单位剂型(例如，片剂或胶囊剂)的形式施用。举例来说，单位剂型可以是约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mgabout10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约200mg、约500mg、约1g、约2.5g、约5g、约10g、约25g、约50g、约75g、约100g，包括所有值和介于其之间的范围。

在一个实施方案中，所述嵌合蛋白质是以每天约0.01mg至约100g、每天约0.01mg至约75g、每天约0.01mg至约50g、每天约0.01mg至约25g、每天约0.01mg至约10g、每天约0.01mg至约7.5g、每天约0.01mg至约5g、每天约0.01mg至约2.5g、每天约0.01mg至约1g、每天约0.01mg至约100mg、每天约0.1mg至约100mg、每天约0.1mg至约95mg、每天约0.1mg至约90mg、每天约0.1mg至约85mg、每天约0.1mg至约80mg、每天约0.1mg至约75mg、每天约0.1mg至约70mg、每天约0.1mg至约65mg、每天约0.1mg至约60mg、每天约0.1mg至约55mg、每天约0.1mg至约50mg、每天约0.1mg至约45mg、每天约0.1mg至约40mg、每天约0.1mg至约35mg、每天约0.1mg至约30mg、每天约0.1mg至约25mg、每天约0.1mg至约20mg、每天约0.1mg至约15mg、每天约0.1mg至约10mg、每天约0.1mg至约5mg、每天约0.1mg至约3mg、每天约0.1mg至约1mg、或每天约5mg至约80mg的量施用。在各个实施方案中，所述嵌合蛋白质是以约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mgabout10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约200mg、约500mg、约1g、约2.5g、约5g、约7.5g、约10g、约25g、约50g、约75g、约100g的每日剂量施用，包括所有值和介于其之间的范围。

根据本发明的某些实施方案，包含嵌合蛋白质的药物组合物可以施用例如每天超过一次(例如每天约两次、约三次、约四次、约五次、约六次、约七次、约八次、约九次或约十次)、约每天一次、约每隔一天一次、约每第三天一次、约一周一次、约每两周一次、约每个月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次。

组合疗法和其它治疗剂

在各个实施方案中，将本发明的药物组合物与其它治疗剂联合共施用。共施用可以同时或依序进行。

在一个实施方案中，将该其它治疗剂和本发明的嵌合蛋白质同时施用给受试者。如本文所使用，术语“同时”意指该其它治疗剂和嵌合蛋白质的施用时间间隔不超过约60分钟，如不超过约30分钟、不超过约20分钟、不超过约10分钟、不超过约5分钟或不超过约1分钟。该其它治疗剂和嵌合蛋白质的施用可以通过同时施用单一制剂(例如包含该其它治疗剂和嵌合蛋白质的制剂)或独立的制剂(例如包括该其它治疗剂的第一制剂和包括嵌合蛋白质的第二制剂)来进行。

共施用不需要同时施用各治疗剂，只要其施用时程使得该其它治疗剂和嵌合蛋白质的药理学活性在时间上重叠，由此发挥组合治疗作用即可。举例来说，该其它治疗剂和嵌合蛋白质可以依序施用。如本文所使用，术语“依序”意指该其它治疗剂和嵌合蛋白质的施用时间间隔超过约60分钟。举例来说，依序施用该其它治疗剂与嵌合蛋白质之间的时间可以超过约60分钟、超过约2小时、超过约5小时、超过约10小时、超过约1天、超过约2天、超过约3天、间隔超过约1周、间隔超过约2周或间隔超过约一个月。最佳的施用时间将取决于代谢速率、排泄速率和/或所施用的其它治疗剂和嵌合蛋白质的药物动力学活性。可以先施用其它治疗剂或嵌合蛋白质。

共施用也不需要通过相同施用途径向受试者施用所述治疗剂。实际上，各治疗剂可以通过任何适当的途径，例如经肠胃外或非肠胃外施用。

在一些实施方案中，本文所描述的嵌合蛋白质当与另一种治疗剂共施用时协同起作用。在此类实施方案中，所述嵌合蛋白质和其它治疗剂的施用剂量可以低于当各剂用于单药疗法情形时所采用的剂量。

在一些实施方案中，本发明涉及化学治疗剂作为其它治疗剂。举例来说但不限于，本发明的嵌合蛋白质与化学治疗剂的这种组合可用于治疗癌症，如本文中其它部分所描述。化学治疗剂的实例包括但不限于烷化剂类，如噻替派(thiotepa)和cytoxan环磷酰胺；烷基磺酸酯类，如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲密胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；多聚乙酰类(acetogenins)(例如布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；海绵抑素(callystatin)；cc-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻环肽类(cryptophycins)(例如，念珠藻环肽1和念珠藻环肽8)；海兔抑素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物、kw-2189和cb1-tm1)；伊斯罗宾(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracilmustard)；亚硝基脲类，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫斯汀(ranimnustine)；抗生素类，如烯二炔类抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其是刺孢霉素γi1和刺孢霉素ωi1(参见例如agnew,chem.intl.ed.engl.,33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素a；双膦酸盐类，如氯屈膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatinchromophore)和相关色素蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素c(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素d(dactinomycin)、佐柔比星(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸、adriamycin多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代-多柔比星)、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)如丝裂霉素c、霉芬酸(mycophenolicacid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎那霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物类，如迪诺特宁(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物类，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物类，如环胞苷(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，如卡芦睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺药类，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；贝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elformithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美登素类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；psk多糖复合物(jhsnaturalproducts,eugene,oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecenes)(例如t-2毒素、粘液霉素a(verracurina)、杆孢菌素a(roridina)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇类(taxoids)，例如taxol太平洋紫杉醇(paclitaxel)(bristol-myerssquibboncology，princeton，n.j.)、abraxane太平洋紫杉醇的不含聚氧乙烯化蓖麻油(cremophor)的经白蛋白工程化的纳米粒子制剂(americanpharmaceuticalpartners，schaumberg，ill.)以及taxotere多西他赛(doxetaxel)(rhone-poulencrorer，antony，france)；苯丁酸氮芥；gemzar吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物类，如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；navelbine.长春瑞滨(vinorelbine)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙；柔红霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(camptosar、cpt-11)(包括伊立替康与5-fu的治疗方案)和亚叶酸(leucovorin))；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；类视黄素类(retinoids)，如视黄酸(retinoicacid)；卡培他滨(capecitabine)；康普瑞汀(combretastatin)；亚叶酸(lv)；奥沙利铂(oxaliplatin)，包括奥沙利铂治疗方案(folfox)；拉帕替尼(lapatinib)(tykerb)；pkc-α、raf、h-ras、egfr的抑制剂(例如埃罗替尼(erlotinib)(tarceva))和vegf-a的抑制剂，这些抑制剂减少细胞增殖；以及以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。另外，治疗方法还可以包括使用放射。另外，治疗方法还可以包括施用光动力疗法。

在一些实施方案中，包括但不限于感染性疾病应用，本发明涉及抗感染剂作为其它治疗剂。在一些实施方案中，所述抗感染剂是抗病毒剂，包括但不限于阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿德福韦(adefovir)、安普那韦(amprenavir)、阿扎那韦(atazanavir)、西多福韦(cidofovir)、达芦那韦(darunavir)、地拉韦啶(delavirdine)、去羟肌苷(didanosine)、多可沙诺(docosanol)、依非韦仑(efavirenz)、埃替格韦(elvitegravir)、恩曲他滨(emtricitabine)、恩福韦地(enfuvirtide)、依曲韦林(etravirine)、泛昔洛韦(famciclovir)和膦甲酸盐(foscarnet)。在一些实施方案中，抗感染剂是抗细菌剂，包括但不限于头孢菌素类抗生素(头孢胺苄(cephalexin)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢羟胺苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)和头孢托罗酯(ceftobiprole))；氟喹诺酮类抗生素(fluoroquinoloneantibiotics)(环丙沙星(cipro)、左氟沙星(levaquin)、氧氟沙星(floxin)、加替沙星(tequin)、莫西沙星(avelox)和诺氟沙星(norflox))；四环素类抗生素(四环素、米诺环素(minocycline)、羟四环素(oxytetracycline)和去氧环素(doxycycline))；青霉素类抗生素(阿莫西林(amoxicillin)、胺苄西林(ampicillin)、青霉素v、双氯西林(dicloxacillin)、羧苄西林(carbenicillin)、万古霉素(vancomycin)和甲氧西林(methicillin))；单酰胺环类抗生素(胺曲南(aztreonam))；以及碳青霉烯类抗生素(厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)/西司他丁(cilastatin)和美罗培南(meropenem))。在一些实施方案中，抗感染剂包括抗疟药(例如氯喹(chloroquine)、奎宁(quinine)、甲氟喹(mefloquine)、伯胺喹(primaquine)、去氧环素(doxycycline)、蒿甲醚(artemether)/苯芴醇(lumefantrine)、阿托伐醌(atovaquone)/氯胍(proguanil)和磺胺多辛(sulfadoxine)/乙胺嘧啶(pyrimethamine))、甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、伊维菌素(ivermectin)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantelpamoate)和阿苯达唑(albendazole)。

在一些实施方案中，包括但不限于自体免疫应用，该其它治疗剂是免疫抑制剂。在一些实施方案中，该免疫抑制剂是消炎剂，如类固醇类消炎剂或非类固醇类消炎剂(nsaid)。类固醇，特别是肾上腺皮质类固醇和其合成类似物在本领域中是众所周知的。可用于本发明中的皮质类固醇的实例包括但不限于羟基曲安西龙(hydroxyltriamcinolone)、α-甲基地塞米松(alpha-methyldexamethasone)、β-甲基地塞米松、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、苯甲酸倍他米松(betamethasonebenzoate)、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、戊酸氯倍他索(clobetasolvalerate)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二乙酸二氟拉松(diflorasonediacetate)、戊酸二氟可龙(diflucortolonevalerate)、氟氢缩松(fluadrenolone)、氟氯奈德(flucloroloneacetonide)、特戊酸氟美松(flumethasonepivalate)、氟轻松(fluosinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁酯(flucortinebutylester)、氟可龙(fluocortolone)、醋酸氟泼尼定(fluprednidene/fluprednylidene)、氟氢缩松(flurandrenolone)、哈西奈德(halcinonide)、醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisonebutyrate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、醋酸氟轻松、氟氢可的松(fludrocortisone)、二醋酸二氟拉松(difluorosonediacetate)、丙酮化氟雄诺龙(fluradrenoloneacetonide)、甲羟松(medrysone)、安西缩松(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、倍他米松和其相应酯、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯可托龙(clocortelone)、克西诺龙(clescinolone)、二氯松(dichlorisone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯奈德(flucloronide)、氟尼缩松(flunisolide)、氟米龙(fluoromethalone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、二丙酸倍他米松。可以用于本发明中的(nsaids)包括但不限于水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、乙二醇水杨酸酯、水杨酰胺、苯甲基-2,5-二乙酰氧基苯甲酸、布洛芬(ibuprofen)、舒林酸(fulindac)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、依托芬那酯(etofenamate)、保泰松(phenylbutazone)和吲哚美辛(indomethacin)。在一些实施方案中，免疫抑制剂可以是细胞抑制剂，如烷化剂类、抗代谢物类(例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)、细胞毒性抗生素类、抗体类(例如巴斯力莫(basiliximab)、达克力莫(daclizumab)和莫罗单抗(muromonab))、抗免疫亲和素类(anti-immunophilins)(例如环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus))、干扰素类、阿片类(opioids)、tnf结合蛋白、霉酚酸酯类(mycophenolates)以及小生物剂(例如芬戈莫德(fingolimod)、多球壳素(myriocin))。其它消炎剂描述于例如美国专利号4,537,776中，所述文献的完整内容以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，本发明涉及利用一种或多种免疫调节剂，例如但不限于调节免疫检查点的剂的组合疗法。在各个实施方案中，该免疫调节剂靶向pd-1、pd-l1和pd-l2中的一种或多种。在各个实施方案中，该免疫调节剂是pd-1抑制剂。在各个实施方案中，该免疫调节剂是对如本文描述的pd-1、pd-l1和pd-l2中的一种或多种具有特异性的抗体。举例来说，在一些实施方案中，该免疫调节剂是抗体，诸如但不限于，纳武单抗(nivolumab)(ono-4538/bms-936558、mdx1106、opdivo，bristolmyerssquibb)、派姆单抗(keytruda，merck)、皮地利珠单抗(ct-011，curetech)、mk-3475(merck)、bms936559(bristolmyerssquibb)、mpdl328oa(roche)。在一些实施方案中，该免疫调节剂靶向cd137或cd137l中的一种或多种。在各个实施方案中，该免疫调节剂是对cd137或cd137l中的一种或多种具有特异性的抗体。举例来说，在一些实施方案中，该免疫调节剂是抗体，诸如但不限于乌瑞鲁单抗(urelumab)(又称为bms-663513和抗4-1bb抗体)。在一些实施方案中，将本发明的嵌合蛋白质与乌瑞鲁单抗(任选地与纳武单抗、利丽单抗(lirilumab)和乌瑞鲁单抗中的一种或多种)组合以治疗实体肿瘤和/或b细胞非霍奇金氏淋巴瘤和/或头颈癌和/或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，该免疫调节剂是靶向以下一种或多种的剂：ctla-4、ap2m1、cd80、cd86、shp-2和ppp2r5a。在各个实施方案中，该免疫调节剂是对以下一种或多种具有特异性的抗体：ctla-4、ap2m1、cd80、cd86、shp-2和ppp2r5a。举例来说，在一些实施方案中，该免疫调节剂是抗体，诸如但不限于，伊匹单抗(ipilimumab)(mdx-010、mdx-101，yervoy,bms)和/或曲美目单抗(tremelimumab)(pfizer)。在一些实施方案中，将本发明的嵌合蛋白质与伊匹单抗(任选地与巴维昔单抗(bavituximab))组合以治疗黑素瘤、前列腺癌和肺癌中的一种或多种。在各个实施方案中，所述免疫调节剂靶向cd20。在各个实施方案中，该免疫调节剂是对cd20具有特异性的抗体。举例来说，在一些实施方案中，该免疫调节剂是抗体，诸如但不限于，奥法木单抗(ofatumumab)(genmab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)(gazyva)、ame-133v(appliedmolecularevolution)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)(genentech)、tru-015(trubion/emergent)、维妥珠单抗(veltuzumab)(immu-106)。

在一些实施方案中，本发明涉及利用wo2013/10779、wo2015/007536、wo2015/007520、wo2015/007542和wo2015/007903中所描述的一种或多种嵌合剂的组合疗法，所述文献的全部内容以引用的方式整体并入本文。

在一些实施方案中，本文所描述的嵌合蛋白质包括经过修饰的衍生物，即通过将任何类型的分子共价附接至该组合物以使得共价附接不会妨碍该组合物的活性。举例来说但不限于，衍生物包括通过特别是糖基化、脂化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、利用已知的保护基团/阻断基团衍生化、蛋白水解裂解、连接至细胞配体或其它蛋白质等进行修饰的组合物。可以利用已知技术，包括但不限于特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素(tunicamycin)的代谢合成等进行多种化学修饰中的任一种。

在其它实施方案中，本文所描述的嵌合蛋白质还包含细胞毒性剂，在说明性实施方案中，该细胞毒性剂包含毒素、化疗剂、放射性同位素以及引起细胞凋亡或细胞死亡的剂。此类剂可以与本文所描述的组合物缀合。

因此，本文所描述的嵌合蛋白质可以经历翻译后修饰以添加效应子部分，如化学接头；可检测部分，如荧光染料、酶、底物、生物发光材料、放射性材料和化学发光部分；或功能性部分，如链霉亲合素、抗生物素蛋白、生物素、细胞毒素、细胞毒性剂和放射性材料。

说明性细胞毒性剂包括但不限于甲氨蝶呤、氨基蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪；烷化剂类，如氮芥、噻替派、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(bsnu)、丝裂霉素c、洛莫司汀(ccnu)、1-甲基亚硝基脲、环磷酰胺、氮芥、白消安、二溴甘露醇、链佐星(streptozotocin)、丝裂霉素c、顺-二氯二胺铂(ii)(ddp)、顺铂和卡铂(伯尔定(paraplatin))；蒽环霉素类包括佐柔比星(先前的道诺霉素(daunomycin))、多柔比星(阿霉素(adriamycin))、地托比星(detorubicin)、卡米诺霉素(carminomycin)、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌和比生群；抗生素类包括放线菌素d(dactinomycin/actinomycind)、博来霉素、刺孢霉素、光辉霉素(mithramycin)和安曲霉素(anthramycin)(amc)；以及抗有丝分裂剂，如长春生物碱类(vincaalkaloids)、长春新碱(vincristine)和长春花碱(vinblastine)。其它细胞毒性剂包括太平洋紫杉醇(紫杉醇)、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、吉西他滨、细胞松弛素b、短杆菌肽d、溴乙锭、依米丁(emetine)、依托泊苷、替尼泊苷、秋水仙素(colchicin)、二羟基蒽二酮、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素(puromycin)、丙卡巴肼、羟基脲、天冬酰胺酶、皮质类固醇、米托坦(o,p'-(ddd))、干扰素，以及这些细胞毒性剂的混合物。

其它细胞毒性剂包括但不限于，化疗剂，如卡铂、顺铂、太平洋紫杉醇、吉西他滨、刺孢霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素c、放线菌素d、环磷酰胺、长春新碱、博来霉素、vegf拮抗剂、egfr拮抗剂、铂类、紫杉醇类、伊立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、亚叶酸、类固醇类、环磷酰胺、美法仑、长春生物碱类(例如长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨)、莫司汀类(mustines)、酪氨酸激酶抑制剂、放射疗法、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、pdgf拮抗剂、tnf拮抗剂、il-1拮抗剂、白介素(例如il-12或il-2)、il-12r拮抗剂、毒素缀合的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、爱必妥(erbitux)、阿瓦斯丁(avastin)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、抗cd20抗体、美罗华(rituxan)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、dxl625、或其任何组合。来自植物和细菌的有毒酶，如蓖麻毒素、白喉毒素和假单胞菌毒素可以与这些治疗剂(例如抗体)缀合以产生细胞类型特异性杀伤试剂(youle等,proc.nat'lacad.sci.usa77:5483(1980)；gilliland等,proc.nat'lacad.sci.usa77:4539(1980)；krolick等,proc.nat'lacad.sci.usa77:5419(1980))。

其它细胞毒性剂包括如goldenberg在美国专利号6,653,104中所描述的细胞毒性核糖核酸酶。本发明的实施方案还涉及放射免疫缀合物，其中在使用或不使用复合物形成剂的情况下，发射α或β粒子的放射性核种稳定偶合至嵌合蛋白质。此类放射性核种包括β-发射体，如磷-32、钪-47、铜-67、镓-67、钇-88、钇-90、碘-125、碘-131、钐-153、镥-177、铼-186或铼-188；和α-发射体，如砹-211、铅-212、铋-212、铋-213或锕-225。

说明性可检测部分还包括但不限于辣根过氧化酶、乙酰胆碱酯酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和荧光素酶。其它说明性荧光材料包括但不限于罗丹明(rhodamine)、荧光素、异硫氰酸荧光素、伞形酮、二氯三嗪基胺、藻红蛋白和丹磺酰氯。其它说明性化学发光部分包括但不限于鲁米诺(luminol)。其它说明性生物发光材料包括但不限于荧光素和水母素(aequorin)。其它说明性放射性材料包括但不限于碘-125、碳-14、硫-35、氚和磷-32。

治疗方法

本文所描述的方法和组合物可应用于治疗各种疾病和病症，包括但不限于癌症、感染、免疫病症、自体免疫疾病以及许多其它疾病和病症。

另外，任何本发明的剂都可以用于治疗各种疾病和病症，或制造用于治疗各种疾病和病症的药物，包括但不限于癌症、感染、免疫病症和自体免疫疾病。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗患癌患者的治疗或患癌患者。如本文所使用，癌症是指可能干扰身体器官和系统的正常功能的任何不受控制的细胞生长，并且包括原发性和转移性肿瘤两种。原发性肿瘤或癌症从其原始位置迁移并且种在重要器官可以通过受影响器官的功能减退而最终导致受试者死亡。转移是由于癌细胞从原发性肿瘤播散至身体其它部分而在远离原发性肿瘤位置出现的一个癌细胞或一组癌细胞。转移最终可能导致受试者死亡。举例来说，癌症可以包括良性和恶性癌症、息肉、增生以及休眠肿瘤或微转移。

可以治疗的说明性癌症包括但不限于癌瘤(例如各种亚型，包括例如腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌)、肉瘤(包括例如骨和软组织肉瘤)、白血病(包括例如急性骨髓性、急性成淋巴细胞性、慢性骨髓性、慢性淋巴细胞性和毛细胞白血病)、淋巴瘤和骨髓瘤(包括例如霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、轻链、非分泌性、mgus和浆细胞瘤)和中枢神经系统癌(包括例如脑癌(例如神经胶质瘤(例如星形细胞瘤、寡枝神经胶质瘤和室管膜瘤))、脑膜瘤、垂体腺瘤和神经瘤，以及脊髓肿瘤(例如脑膜瘤和纤维神经瘤))。

可以治疗的说明性癌症包括但不限于基底细胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠癌)；成胶质细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内赘瘤；肾脏癌或肾癌；喉癌；白血病；肝脏癌；肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌；外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，以及b细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)；小淋巴细胞(sl)性nhl；中级/滤泡性nhl；中级弥漫性nhl；高级成免疫细胞性nhl；高级成淋巴细胞性nhl；高级小未分裂细胞性nhl；巨大肿块性nhl；套细胞性淋巴瘤；aids相关淋巴瘤；和瓦氏巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞性白血病(all)；毛细胞性白血病；慢性成髓细胞性白血病；以及其它癌瘤和肉瘤；和移植后淋巴组织增生性病症(ptld)，以及与斑痣性错构瘤相关的异常血管增生、浮肿(例如，与脑肿瘤相关的浮肿)和梅格斯氏综合征。

在一些实施方案中，本发明涉及患有微生物感染和/或慢性感染的患者的治疗，或患有微生物感染和/或慢性感染的患者。说明性感染包括但不限于hiv/aids、结核病、骨髓炎、乙型肝炎、丙型肝炎、爱波斯坦-巴尔病毒(epstein-barrvirus)或细小病毒、t细胞白血病病毒、细菌过度生长综合征、真菌或寄生虫感染。

在各个实施方案中，使用本发明的组合物来治疗或预防一种或多种炎症性疾病或疾患，如炎症、急性炎症、慢性炎症、呼吸道疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、哮喘、过敏性鼻炎、特异性皮炎、脓毒性休克、类风湿性关节炎、炎症性肠病、炎症性盆腔病、疼痛、眼部炎症性疾病、脂泻病、莱氏综合征(leighsyndrome)、甘油激酶缺乏症、家族性嗜酸性粒细胞增多症(fe)、常染色体隐性痉挛性共济失调、喉部炎症性疾病；结核病、慢性胆囊炎、支气管扩张、硅肺病和其它尘肺病。

在各个实施方案中，使用本发明的组合物来治疗或预防一种或多种自体免疫疾病或疾患，如多发性硬化、糖尿病、狼疮、脂泻病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、古兰-巴雷综合征(guillain-barresyndrome)、硬皮病、古德帕斯彻氏综合征(goodpasture'ssyndrome)、韦格纳氏肉芽肿病(wegener'sgranulomatosis)、自体免疫性癫痫、拉斯马森氏脑炎(rasmussen'sencephalitis)、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、自体免疫性肝炎、艾迪森氏病(addison'sdisease)、桥本氏甲状腺炎(hashimoto'sthyroiditis)、纤维肌痛症、美尼尔氏综合征(menier'ssyndrome)；移植排斥反应(例如防止同种异体移植排斥)、恶性贫血、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、皮肌炎、修格连氏综合征(sjogren'ssyndrome)、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、瑞特氏综合征(reiter'ssyndrome)、格雷夫氏病(grave'sdisease)和其它自体免疫疾病。

试剂盒

本发明还提供了用于施用本文所描述的任何剂(例如组合或不组合各种其它治疗剂的嵌合蛋白质)的试剂盒。该试剂盒是包括至少一种本文所描述的本发明药物组合物在内的材料或组分的组合体。因此，在一些实施方案中，该试剂盒含有至少一种本文所描述的药物组合物。

被配置在试剂盒中的组分的确切性质取决于其预定目的。在一个实施方案中，该试剂盒被配置用于治疗人类受试者的目的。

在该试剂盒中可以包括使用说明书。使用说明书典型地包括有形表示，其描述了使用该试剂盒的组分实现所期望的结果，如治疗癌症时将要采用的技术。任选地，该试剂盒还含有本领域技术人员容易了解的其它有用组分，如稀释剂、缓冲剂、药学上可接受的载体、注射器、导管、敷涂器、吸移工具或测量工具、包扎材料或其它有用的附件。

装配在试剂盒中的材料和组分可以提供给从业人员，以保持其可操作性和效用的任何便利并且适合的方式储存。举例来说，这些组分可以在室温、冷藏温度或冷冻温度下提供。这些组分典型地包含在合适的包装材料中。在各个实施方案中，包装材料是由众所周知的方法构造，优选地以提供无菌、无污染的环境。包装材料可以具有指示所述试剂盒和/或其组分的内含物和/或目的的外部标记。

定义

如本文所使用，“一个(a/an)”或“所述(the)”可以意指一个或多于一个。

此外，术语“约”当与引用的数值指示结合使用时意指所引用的数值指示加或减所述引用的数值指示的至多10％。举例来说，语言“约50”覆盖45到55的范围。

“有效量”当与医学用途结合使用时是有效提供所关注的疾病的发病率的可测量治疗、预防或降低的量。

如本文所使用，如果活性和/或效应的读出在剂或刺激物存在下相对于不存在此类调节降低了显著量，如至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或更多、多达并且包括至少约100％，那么某性质“降低”。如本领域普通技术人员所理解，在一些实施方案中，活性降低并且一些下游读出将降低但其它下游读出可以增加。

相反地，如果活性和/或效应的读出在剂或刺激物存在下相对于不存在此类剂或刺激物增加了显著量，例如至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或更多、多达并且包括至少约100％或更多、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约50倍、至少约100倍，那么活性“增加”。

如本文中所提及，除非另外规定，否则全部组成百分比都以总组合物的重量计。如本文所使用，词语“包括”和其变化形式旨在是非限制性的，使得在列表中对项目的列举不应排除也可以用于这项技术的组合物和方法中的其它类似项目。类似地，术语“可以(can/may)”和其变化形式意在是非限制性的，使得一个实施方案可以包含某些要素或特征的列举不排除本发明技术的不含有那些要素或特征的其它实施方案。

尽管开放性的术语“包含”作为术语如包括、含有或具有的同义词在本文中用以描述和要求本发明，但本发明或其实施方案可以可选地使用替代性术语如“由……组成”或“基本上由……组成”加以描述。

如本文所使用，词语“优选的”和“优选地”是指所述技术的在某些情况下提供某些益处的实施方案。然而，其它实施方案在相同或其它情况下也可以是优选的。此外，列举一个或多个优选实施方案不意指其它实施方案无用，并且不打算将其它实施方案从所述技术的范围中排除。

用于实现治疗效应所需要的本文所述的组合物的量可以出于特定目的根据常规程序凭经验确定。一般来说，对于出于治疗目的而施用治疗剂来说，治疗剂是以药理学有效剂量给予。“药理学有效量”、“药理学有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生所期望的生理效应的量或能够实现所期望的结果、特别是用于治疗病症或疾病的量。如本文所使用，有效量将包括足以例如延迟病症或疾病的症状的发展、改变病症或疾病的症状的过程(例如，减缓疾病的症状的进展)、减少或消除病症或疾病的一种或多种症状或表现形式，以及逆转病症或疾病的症状的量。治疗益处还包括中断或减缓潜在疾病或病症的进展，无关于是否实现了改善。

有效量、毒性和治疗功效可以通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如测定ld50(约50％群体的致死剂量)和ed50(在约50％群体中具有治疗有效性的剂量)。剂量可以取决于所用剂型和所用施用途径而变化。毒性与治疗效应之间的剂量比率是治疗指数并且可以表示为比率ld50/ed50。在一些实施方案中，展现较大治疗指数的组合物和方法是优选的。治疗有效剂量最初可以由体外分析(包括例如细胞培养物分析)加以估算。此外，剂量可以在动物模型中配制以实现包括如在细胞培养物中或在适当动物模型中测定的ic50的循环血浆浓度范围。所描述的组合物在血浆中的含量可以例如通过高效液相色谱法加以测量。任何特定剂量的效应都可以通过合适的生物分析来监测。剂量可以由医师确定并且视需要进行调节以适合观察到的治疗效应。

在某些实施方案中，效应将引起至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约70％或至少约90％的可定量变化。在一些实施方案中，效应将引起约10％、约20％、约30％、约50％、约70％或甚至约90％或更大的可定量变化。治疗益处还包括中断或减缓潜在疾病或病症的进展，无关于是否实现了改善。

如本文所使用，“治疗方法”同样适用于组合物用于治疗本文所描述的疾病或病症的用途和/或组合物用于制造用以治疗本文所描述的疾病或病症的药物的一种和/或多种用途。通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。

实施例

在以下实施例中，除非指出，否则ifn的突变是相对于人ifn-α2-seqidno:179。

q124r突变体代表可以在鼠模型中体内测定的减毒人ifnα2突变体。具体来说，q124r是适合用于小鼠的人ifn突变(即，它是在小鼠中发挥功能的人突变ifn)。参见nat.comm.2014；5:3016.doi:10.1038/ncomms4016，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。

这些实施例中使用的抗人pd-1vhh是seqidno:23。

这些实施例中使用的抗人pd-l1vhh是seqidno:158。

实施例1.抗小鼠pd-l1/减毒人ifn嵌合体的表征

图1示出了与抗pd-l1vhh和pbs相比，抗pd-l1-人ifnq124r嵌合体构建体的抗肿瘤活性。在实验中，将c57bl/6小鼠皮下接种(50μl)6×10⁵个b16mcd20cl1黑素瘤肿瘤细胞(小鼠黑素瘤细胞系)。当肿瘤达到±10mm²的大小(如通过卡尺所测量)时，开始用30μg各种构建体(100μl)进行病变周围治疗。图1示出了抗pd-l1在b16肿瘤模型中具有最低限度的效果，而抗pd-l1-人ifnq124r嵌合体显示出抗肿瘤活性和减小的肿瘤大小。

抗pd-l1-人ifnq124r嵌合体也被证明是安全的(图2)。在每一个图中，分图a至分图g显示：以上描述的肿瘤研究中的小鼠体重变化(分图a)；白细胞计数(“wbc”)和淋巴细胞计数(“ly”)(分图b)；嗜中性粒细胞计数(“ne”)和单核细胞计数(“mo”)(分图c)；红细胞计数(“rbc”)，并且对于图4，血红蛋白(“hb”)(分图d)；血细胞比容(“hct”)、平均红细胞体积(“mcv”)、平均红细胞血红蛋白(“mch”)、平均红细胞血红蛋白浓度(“mchc”)(分图e)；痘痕红细胞(“pit”)(分图f)；和平均血小板体积(“mpv”)(分图g)。重要的是，抗pd-l1-人ifnq124r嵌合体显示出远比野生型干扰素的预期安全参数优越的安全性参数。

实施例2：抗人pd1和pd-l1vhh的表征

pd-1(程序性细胞死亡蛋白1)发挥免疫检查点的功能，并且通过结合至其配体pd-l1(程序性死亡配体1)和pd-l2来防止t细胞激活而在下调免疫系统方面起重要作用。建立平板结合测定以评估pd-1和pd-l1vhh对这两种蛋白质之间的相互作用的影响。

具体来说，用抗flagab(sigma；2μg/ml，在pbs中)将maxisorp平板涂覆过夜，用洗涤缓冲液(pbs+0.05％tween-20)洗涤，并且用pbs+5％tween-20阻断(在室温下2小时)。在室温下将含有flag标记的hpd-l1细胞外域的条件培养基孵育两小时。用洗涤缓冲液洗掉过量未结合的蛋白质。允许hpd1-fc(500ng/ml；r&dsystems；目录号：1086-pd)在室温下在存在或不存在vhh的情况下结合2小时。用辣根过氧化酶(hrp)偶联的抗人二次抗体和tmbhrp底物(kpl)对结合的hpd1-fc进行定量。

在这个实验中，允许hpd-1-fc在对hpd-1、hdp-l1、mpd-l1或不相关的靶标具有特异性的vhh的连续稀释(1000ng/ml；1:10)的存在下结合至固定的hpd-l1。数据清楚地显示hpd-1与hpd-l1vhh阻断pd-1/pd-l1的相互作用，而据观察对mpd-l1或不相关的vhh没有影响。参见图3。

实施例3：ifn嵌合体的抗人pd-l1靶向

通过利用facs分析在人pd-l1阳性mda-mb-321细胞系中对stat1磷酸化进行定量来检查人pd-l1(程序性死亡配体1)/减毒ifn嵌合体(“actaferon”)靶向的效率。

具体来说，在37℃下，在补充有10％fbs的dmem培养基中用所指明的抗人pd-l1/减毒ifn嵌合体刺激mda-mb-321细胞15分钟。刺激之后，在37℃下通过加入1倍体积的固定缓冲液i(bdbiosciences)将细胞固定10分钟，并且在冰上通过重新悬浮在2倍体积的permiii缓冲液i(bdbiosciences)中来渗透30分钟。在4℃下用抗stat1py701ab(bdbiosciences)将样品染色20分钟，并且用facscalibur(bdbiosciences)和cellquestpro4.0.2版软件(bdbiosciences)加以分析。

在这个实验中，在37℃下用抗人pd-l1/减毒ifn嵌合体的连续稀释(100ng/ml；1:5)刺激mda-mb-321细胞15分钟。在固定和渗透之后，针对磷酸化stat1将细胞染色，并且在facs中加以分析。数据清楚地显示抗人pd-l1/减毒ifn嵌合体的pd-l1靶向强烈地增加了抗人pd-l1/减毒r149aifn嵌合体的stat1磷酸化但没有增加抗人pd-l1/减毒r33a/e120rifn嵌合体的stat1磷酸化。非靶向性(bcii10vhh)嵌合体即使在100ng/ml下也不能够进行信号传导。参见图4。

实施例4：用抗人pd-l1vhh嵌合体在人树突状细胞中进行信号传导诱导

进行树突状细胞pstat信号传导测定。嵌合体研究是抗人pd-l1vhh/人ifnr149a和抗人pd-l1vhh/人ifnr33a/e120r。研究了诸剂的两个剂量：100ng/ml和500ng/ml。

简单来说，从获自健康供体的血液中分离出人pbmc。使用肝素涂覆的管子(12个管子)从每一个供体收集大约120ml血液。将血液保存在室温下并且立即加以处理。简单来说，用dpbs对血液进行1:1稀释，并且将25ml轻缓地层铺至15ml淋巴细胞h上。在离心之后，收集单核细胞环，用dpbs(pbs杜氏磷酸盐缓冲生理盐水，wisent，目录号311-425-ll)将细胞洗涤三次，并且计数。使用含有处于pbs中的谱系特异性单克隆抗体与磁性粒子悬浮液(stemcelltechnologies，目录号19251)的组合的“dc富集试剂盒”，根据制造商的说明书从pbmc群体富集树突状细胞。

在存在或不存在测试项和对照物(pbs)的情况下将树突状细胞(dc)刺激15分钟，并且通过流式细胞术测定分离的dc细胞群体(lin-(cd14/cd16/cd20/cd56/cd3)/hla-dr+)中磷酸化stat1(pstat1，具体来说是py701-stat1)的水平。刺激后，对细胞进行固定(bdcytofix固定缓冲液，bdbioscience，目录号554655)，然后用perm缓冲液ii(bdphosflowperm缓冲液，bdbioscience，目录号558052)进行渗透。然后针对磷酸化stat1和dc表面标记物(lin-/hla-dr+)对细胞进行染色(参见下表)。同时进行细胞内染色与表面染色。用dpbs进行细胞洗涤之后，进行流式细胞术和数据获取。

表格示出了用于流式细胞术染色的抗体的清单

图5示出了表示为pstat⁺树突状细胞百分比的倍数变化的数据。

这项研究清楚地表明，包含可在细胞靶向后恢复活性的ifn信号传导剂(ifnr149a)的人pd-l1抗原靶向构建体促进了人树突状细胞中的ifn信号传导(如通过pstat1诱导所测定)。相比之下，在并入了不能恢复活性的ifn信号传导剂(ifnr33a/e120r)的pd-l1靶向构建体的情况下没有观察到ifn信号传导激活。因此，如针对靶向小鼠pd-l1的可比ifn融合构建体所观察，使用针对人pd-l1抗原的靶向部分使ifn靶向人树突状细胞触发了显著的ifn信号转导。

等效方案

尽管已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但应当理解，总体来说，按照本发明的原理，能够进行进一步修改并且本申请意在涵盖本发明的任何变化方案、用途或改编，并且包括如在本发明所属领域内的已知或惯用实践范围内和如可以应用于上文所阐述的基本特征和如在所附权利要求书范围内的对本公开的背离。

本领域技术人员仅仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文具体描述的具体实施方案的众多等效方案。此类等效方案意图涵盖在以下权利要求书的范围内。

以引用的方式并入

本文引用的所有专利和出版物都以引用的方式整体并入本文。

本文讨论的出版物只提供其在本申请提交日期之前的公开内容。在本文中不应被解释为承认本发明由于在先发明而无权先于此类出版物。

如本文所使用，所有标题都只用于组织，而非意在以任何方式限制本公开。任何个别部分的内容都可以同样适用于所有部分。

序列表

<110>orionisbiosciencesinc.

<120>靶向性治疗剂及其用途

<130>237-043p

<150>62/291,779

<151>2016-02-05

<150>62/353,607

<151>2016-06-23

<150>62/336,030

<151>2016-05-13

<150>62/335,979

<151>2016-05-13

<150>62/335,968

<151>2016-05-13

<150>62/291,776

<151>2016-02-05

<150>62/335,965

<151>2016-05-13

<150>62/291,774

<151>2016-02-05

<150>62/291,772

<151>2016-02-05

<150>62/411,805

<151>2016-10-24

<150>62/335,880

<151>2016-05-13

<150>62/291,769

<151>2016-02-05

<160>202

<170>patentin版本3.5

<210>1

<211>447

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>1

glnvalglnleuvalglnserglyvalgluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrasntyr

202530

tyrmettyrtrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyglyileasnproserasnglyglythrasnpheasnglulysphe

505560

lysasnargvalthrleuthrthraspserserthrthrthralatyr

65707580

metgluleulysserleuglnpheaspaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargargasptyrargpheaspmetglypheasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserseralaserthrlysglyproserval

115120125

pheproleualaprocysserargserthrsergluserthralaala

130135140

leuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalser

145150155160

trpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalaval

165170175

leuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrvalpro

180185190

serserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasphislys

195200205

proserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyrglypro

210215220

procysproprocysproalaproglupheleuglyglyproserval

225230235240

pheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserargthr

245250255

progluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluaspproglu

260265270

valglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalys

275280285

thrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargvalvalser

290295300

valleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlys

305310315320

cyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulysthrile

325330335

serlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleupro

340345350

proserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleu

355360365

vallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasn

370375380

glyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspser

385390395400

aspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplysserarg

405410415

trpglngluglyasnvalphesercysservalmethisglualaleu

420425430

hisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleuglylys

435440445

<210>2

<211>218

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>2

gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserlysglyvalserthrser

202530

glytyrsertyrleuhistrptyrglnglnlysproglyglnalapro

354045

argleuleuiletyrleualasertyrleugluserglyvalproala

505560

argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser

65707580

serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnhisserarg

859095

aspleuproleuthrpheglyglyglythrlysvalgluilelysarg

100105110

thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln

115120125

leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr

130135140

proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser

145150155160

glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr

165170175

tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys

180185190

hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro

195200205

valthrlysserpheasnargglyglucys

210215

<210>3

<211>440

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>3

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyvalvalglnproglyarg

151015

serleuargleuaspcyslysalaserglyilethrpheserasnser

202530

glymethistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alavaliletrptyraspglyserlysargtyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleuphe

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alathrasnaspasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalser

100105110

seralaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysser

115120125

argserthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasp

130135140

tyrpheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthr

145150155160

serglyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyr

165170175

serleuserservalvalthrvalproserserserleuglythrlys

180185190

thrtyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasp

195200205

lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala

210215220

proglupheleuglyglyproservalpheleupheproprolyspro

225230235240

lysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalval

245250255

valaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrval

260265270

aspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglugln

275280285

pheasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisgln

290295300

asptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysgly

305310315320

leuproserserileglulysthrileserlysalalysglyglnpro

325330335

arggluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthr

340345350

lysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproser

355360365

aspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyr

370375380

lysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyr

385390395400

serargleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalphe

405410415

sercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlys

420425430

serleuserleuserleuglylys

435440

<210>4

<211>214

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>4

gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnservalsersertyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyraspalaserasnargalathrglyileproalaargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglupro

65707580

gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnserserasntrpproarg

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelysargthrvalalaala

100105110

proservalpheilepheproproseraspgluglnleulyssergly

115120125

thralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproarggluala

130135140

lysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnserglyasnsergln

145150155160

gluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleuser

165170175

serthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshislysvaltyr

180185190

alacysgluvalthrhisglnglyleuserserprovalthrlysser

195200205

pheasnargglyglucys

210

<210>5

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>5

gluilevalleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysseralaargserservalsertyrmet

202530

histrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuiletyr

354045

argthrserasnleualaserglyvalproserargpheserglyser

505560

glyserglythraspphethrleuthrileasnserleuglnproglu

65707580

aspphealathrtyrtyrcysglnglnargserserpheproleuthr

859095

pheglyglyglythrlysleugluilelys

100105

<210>6

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>6

gluilevalleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysseralaargserservalsertyrmet

202530

histrppheglnglnlysproglylysalaprolysleutrpiletyr

354045

argthrserasnleualaserglyvalproserargpheserglyser

505560

glyserglythrasptyrthrleuthrileasnserleuglnproglu

65707580

aspphealathrtyrtyrcysglnglnargserserpheproleuthr

859095

pheglyglyglythrlysleugluilelys

100105

<210>7

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>7

gluilevalleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysseralaargserservalsertyrmet

202530

histrppheglnglnlysproglylysalaprolysleutrpiletyr

354045

argthrserasnleualaserglyvalproserargpheserglyser

505560

glyserglythrasptyrcysleuthrileasnserleuglnproglu

65707580

aspphealathrtyrtyrcysglnglnargserserpheproleuthr

859095

pheglyglyglythrlysleugluilelys

100105

<210>8

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>8

gluilevalleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysseralaargserservalsertyrmet

202530

histrppheglnglnlysproglylysalaprolysleutrpiletyr

354045

argthrserasnleualaserglyvalproserargpheserglyser

505560

glyserglythrsertyrcysleuthrileasnserleuglnproglu

65707580

aspphealathrtyrtyrcysglnglnargserserpheproleuthr

859095

pheglyglyglythrlysleugluilelys

100105

<210>9

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>9

glnvalglnleuvalglnserglysergluleulyslysproglyala

151015

servallysilesercyslysalaserglytyrserpheserasntyr

202530

glymetasntrpvalargglnalaproglyglnglyleuglntrpmet

354045

glytrpileasnthraspserglygluserthrtyralaglugluphe

505560

lysglyargphevalpheserleuaspthrservalserthralatyr

65707580

leuglnilethrserleuthralagluaspthrglymettyrphecys

859095

alalysvalglytyraspalaleuasptyrtrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>10

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>10

glnvalglnleuvalglnserglysergluleulyslysproglyala

151015

servallysilesercyslysalaserglytyrthrphethrasntyr

202530

glymetasntrpvalargglnalaproglyglnglyleuglntrpmet

354045

glytrpileasnthraspserglygluserthrtyralaglugluphe

505560

lysglyargphevalpheserleuaspthrservalserthralatyr

65707580

leuglnilethrserleuthralagluaspthrglymettyrphecys

859095

alalysvalglytyraspalaleuasptyrtrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>11

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>11

glnvalglnleuvalglnserglysergluleulyslysproglyala

151015

servallysilesercyslysalaserglytyrthrphethrasntyr

202530

glymetasntrpvalargglnalaproglyglnglyleuglntrpmet

354045

glytrpileasnthraspserglygluserthrtyralaglugluphe

505560

lysglyargphevalpheserleuaspthrservalasnthralatyr

65707580

leuglnilethrserleuthralagluaspthrglymettyrphecys

859095

valargvalglytyraspalaleuasptyrtrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>12

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>12

glnileglnleuvalglnserglysergluleulyslysproglyala

151015

servallysilesercyslysalaserglytyrthrphethrasntyr

202530

glymetasntrpvalargglnalaproglyglnglyleuglntrpmet

354045

glytrpileasnthraspserglygluserthrtyralaglugluphe

505560

lysglyargphevalpheserleuaspthrservalasnthralatyr

65707580

leuglnilethrserleuthralagluaspthrglymettyrphecys

859095

valargvalglytyraspalaleuasptyrtrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>13

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>13

glnileglnleuvalglnserglysergluleulyslysproglyala

151015

servallysilesercyslysalaserglytyrthrphethrasntyr

202530

glymetasntrpvallysglnalaproglyglnglyleulystrpmet

354045

glytrpileasnthraspserglygluserthrtyralaglugluphe

505560

lysglyargphealapheserleuaspthrservalasnthralatyr

65707580

leuglnilethrserleuasnalagluaspthrglymettyrphecys

859095

valargvalglytyraspalaleuasptyrtrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>14

<211>254

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>14

leuphethrvalthrvalprolysgluleutyrileilegluhisgly

151015

serasnvalthrleuglucysasnpheaspthrglyserhisvalasn

202530

leuglyalailethralaserleuglnlysvalgluasnaspthrser

354045

prohisarggluargalathrleuleuglugluglnleuproleugly

505560

lysalaserphehisileproglnvalglnvalargaspgluglygln

65707580

tyrglncysileileiletyrglyvalalatrpasptyrlystyrleu

859095

thrleulysvallysalasertyrarglysileasnthrhisileleu

100105110

lysvalprogluthraspgluvalgluleuthrcysglnalathrgly

115120125

tyrproleualagluvalsertrpproasnvalservalproalaasn

130135140

thrserhisserargthrprogluglyleutyrglnvalthrserval

145150155160

leuargleulysproproproglyargasnphesercysvalphetrp

165170175

asnthrhisvalarggluleuthrleualaserileaspleuglnser

180185190

glnmetgluproargthrhisprothrtrpleuleuhisilepheile

195200205

prophecysileilealapheilepheilealathrvalilealaleu

210215220

arglysglnleucysglnlysleutyrserserlysaspthrthrlys

225230235240

argprovalthrthrthrlysarggluvalasnseralaile

245250

<210>15

<211>453

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>15

metilepheleuleuleumetleuserleugluleuglnleuhisgln

151015

ilealaalaleuphethrvalthrvalprolysgluleutyrileile

202530

gluhisglyserasnvalthrleuglucysasnpheaspthrglyser

354045

hisvalasnleuglyalailethralaserleuglnlysvalgluasn

505560

aspthrserprohisarggluargalathrleuleuglugluglnleu

65707580

proleuglylysalaserphehisileproglnvalglnvalargasp

859095

gluglyglntyrglncysileileiletyrglyvalalatrpasptyr

100105110

lystyrleuthrleulysvallysalasertyrarglysileasnthr

115120125

hisileleulysvalprogluthraspgluvalgluleuthrcysgln

130135140

alathrglytyrproleualagluvalsertrpproasnvalserval

145150155160

proalaasnthrserhisserargthrprogluglyleutyrglnval

165170175

thrservalleuargleulysproproproglyargasnphesercys

180185190

valphetrpasnthrhisvalarggluleuthrleualaserileasp

195200205

leuglnserglnmetgluproargthrhisprothrtrpgluprolys

210215220

sercysasplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleu

225230235240

leuglyglyproservalpheleupheproprolysprolysaspthr

245250255

leumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspval

260265270

serhisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyval

275280285

gluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnser

290295300

thrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleu

305310315320

asnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproala

325330335

proileglulysthrileserlysalalysglyglnproargglupro

340345350

glnvaltyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasngln

355360365

valserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspileala

370375380

valglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthr

385390395400

proprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleu

405410415

thrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysser

420425430

valmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuser

435440445

leuserproglylys

450

<210>16

<211>29

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>分支的

<222>(9)..(15)

<223>sntsesfk(sntsesf)frvtqlapkaqike

<400>16

serasnthrsergluserphelysserasnthrsergluserphephe

151015

argvalthrglnleualaprolysalaglnilelysglu

2025

<210>17

<211>119

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>17

gluvalglnleuglnglnserglyprovalleuvallysproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethrasptyr

202530

tyrmetasntrpvallysglnserhisglylysserleuglutrpile

354045

glyasnileasnprotyrasnglyglythrthrtyrasnglnlysphe

505560

lysglylysalathrleuthrvalasplysserserargthralatyr

65707580

metgluileasnserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys

859095

alaargglyargiletyraspglyserleuasptyrtrpglyglngly

100105110

thralaleuthrvalserser

115

<210>18

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>18

aspileglnmetthrglnpheproserserleucysalaserglngly

151015

glylysvalthrvalthrcyslysalaserglnaspileasnasntyr

202530

metalatrptyrglnhislysproglylysglyproargleuleuile

354045

histyrthrserthrleuleuserglyileproserargphesergly

505560

serglyserglyargasptyrserpheserileserasnleuglupro

65707580

gluaspilealathrtyrtyrcysleuglntyraspasnleutrpthr

859095

pheglyglyglythrlysleugluilelys

100105

<210>19

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>19

glnvalglnleuglnglnserglyalagluleualalysproglyala

151015

servalargleusercyslysalaserglytyrthrphethrasntyr

202530

trpmethistrpvallysglnargproglyglnglyleuglutrpile

354045

glyhisileasnproserserglyphethrthrtyrasnglnasnphe

505560

lysasplysalathrleuthralaasplysserserasnthralatyr

65707580

metglnleuserserleuthrtyrgluaspseralavaltyrphecys

859095

alaarggluasptyraspvalasptyrtrpglyglnglythrthrleu

100105110

thrvalserser

115

<210>20

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>20

aspilevalmetthrglnserglnlysphemetserthrservalgly

151015

aspargvalservalthrcyslysalaserglnservalaspthrasn

202530

valalatrptyrglnglnlysproglyglnserprolysalaleuile

354045

pheseralasertyrargtyrserglyvalproaspargphethrgly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileasnservalglnser

65707580

gluaspleualaglutyrphecysglnglntyrasnsertyrprotyr

859095

thrpheglyserglythrlysleugluilelys

100105

<210>21

<211>122

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>21

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheserasptyr

202530

glymethistrpvalargglnalaproglulysglyleuglutrpval

354045

alatyrileserserglysertyrthriletyrtyrthraspthrval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrleuphe

65707580

leuglnmetthrserleuargsergluaspthralamettyrtyrcys

859095

alaargargglytyrglyserphetyrglutyrtyrpheasptyrtrp

100105110

glyglnglythrthrleuthrvalserser

115120

<210>22

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>22

glnilevalleuthrglnserproalaleumetseralaserprogly

151015

glulysvalthrmetthrcysseralaserserservalsertyrmet

202530

tyrtrptyrglnglnlysproargserserprolysprotrpiletyr

354045

leuthrserasnleualaserglyvalproalaargpheserglyser

505560

glyserglythrsertyrserleuthrilesersermetglualaglu

65707580

aspalaalathrtyrtyrcysglnglntrpserserasnprophethr

859095

pheglyserglythrlysleugluilelys

100105

<210>23

<211>119

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglylys

151015

serleuargleusercysalaalaserglyserilepheserilehis

202530

alametglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalailethrtrpserglyglyilethrtyrtyrgluaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnserleulysprogluaspthralailetyrtyrcys

859095

alaalaaspargalaglusersertrptyrasptyrtrpglyglngly

100105110

thrglnvalthrvalserser

115

<210>24

<211>119

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>24

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyserilealaserilehis

202530

alametglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

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alavalilethrtrpserglyglyilethrtyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnserleulysprogluaspthralailetyrtyrcys

859095

alaglyasplyshisglnsersertrptyrasptyrtrpglyglngly

100105110

thrglnvalthrvalserser

115

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<212>prt

<213>人

<400>25

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyserileserserilehis

202530

alametglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalailethrtrpserglyglyilethrtyrtyralaaspserleu

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleulysprogluaspthralailetyrtyrcys

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alaalaaspargalaglnsersertrptyrasptyrtrpglyglngly

100105110

thrglnvalthrvalserser

115

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<211>119

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<213>人工序列

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gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuglyleusercysalaalaserglyserilepheserileasn

202530

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65707580

leuglnmetasnserleulysprogluaspthralailetyrtyrcys

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thrglnvalthrvalserser

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gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyargalaphesersergly

202530

thrmetglytrppheargargalaproglylysgluargglupheval

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alaserileprotrpserglyglyargiletyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalaglnasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnserleulysprogluaspthralavaltyrtyrcys

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100105110

cysthrglnvalthrvalserser

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<211>121

<212>prt

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<220>

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glnvalglnleuvalglnserglyalagluleulysglnproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrserphethrserser

202530

trpilehistrpvallysglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

glytyriletyrproserthrglyphethrglutyrasnglnlysphe

505560

lysaspargalathrleuthralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspseralavaltyrtyrcys

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alaargtrpargaspserserglytyrhisalametasptyrtrpgly

100105110

glnglythrservalthrvalserser

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<212>prt

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<220>

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<400>29

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallysglnproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrserphethrserser

202530

trpilehistrpvallysglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

glytyriletyrproserthrglyphethrglutyrasnglnlysphe

505560

lysaspargalathrleuthralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrasp

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cysalaargtrpargaspserserglytyrhisalametasptyrtrp

100105110

glyglnglythrservalthrvalserser

115120

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<211>121

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>30

glnvalglnleuvalglnserglyhisgluvallysglnproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrserphethrserser

202530

trpilehistrpvallysglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

glytyriletyrproserthrglyphethrglutyrasnglnlysphe

505560

lysaspargalathrleuthralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

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100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

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<211>121

<212>prt

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<220>

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glnvalglnleuvalglnserglyhisgluvallysglnproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrserphethrserser

202530

trpilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

glytyriletyrproserthrglyphethrglutyrasnglnlysphe

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lysaspargalathrleuthralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

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alaargtrpargaspserserglytyrhisalametasptyrtrpgly

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

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<211>121

<212>prt

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<220>

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glnvalglnleuvalglnserglyhisgluvallysglnproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrserphethrserser

202530

trpilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

glytyriletyrproserthrglyphethrglutyrasnglnlysphe

505560

lysaspargalathrilethralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

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alaargtrpargaspserserglytyrhisalametasptyrtrpgly

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

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<211>111

<212>prt

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aspilevalleuthrglnserproalaserleuthrleuserprogly

151015

glnargleuthrilesercysargalaserglnservalserthrser

202530

glytyrsertyrmethistrptyrglnglnlysproaspglnserpro

354045

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65707580

serleugluglugluaspphealathrtyrtyrcysglnhissertrp

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100105110

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<211>111

<212>prt

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aspilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

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202530

glytyrsertyrmethistrptyrglnglnlysproaspglnserpro

354045

lysleuleuilelyspheglyserasnleugluserglyileproala

505560

argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser

65707580

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859095

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100105110

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<211>111

<212>prt

<213>人工序列

<220>

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151015

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202530

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65707580

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<212>prt

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aspilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

glnargleuthrilesercysargalaserglnservalserthrser

202530

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354045

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505560

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65707580

serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnhissertrp

859095

gluileprotyrthrpheglyglnglythrlysleugluilelys

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<213>人工序列

<220>

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gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserargtyr

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

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505560

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65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

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100105110

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145150155160

sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala

165170175

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180185190

proserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhis

195200205

lysproserasnthrlysvalasplysargvalgluprolyssercys

210215220

asplysthrhisthrcysproprocysproalaproglupheglugly

225230235240

glyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumet

245250255

ileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhis

260265270

gluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluval

275280285

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290295300

argvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasngly

305310315320

lysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaserile

325330335

glulysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnval

340345350

tyrthrleuproproserarggluglumetthrlysasnglnvalser

355360365

leuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglu

370375380

trpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpropro

385390395400

valleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrval

405410415

asplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmet

420425430

hisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuser

435440445

proglylys

450

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<211>215

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gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnargvalserserser

202530

tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

iletyraspalaserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserleupro

859095

trpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelysargthrvalala

100105110

alaproservalpheilepheproproseraspgluglnleulysser

115120125

glythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproargglu

130135140

alalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnserglyasnser

145150155160

glngluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleu

165170175

serserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshislysval

180185190

tyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserprovalthrlys

195200205

serpheasnargglyglucys

210215

<210>39

<211>121

<212>prt

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<220>

<223>合成序列

<400>39

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserargtyr

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alaasnilelysglnaspglyserglulystyrtyrvalaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr

65707580

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859095

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100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

115120

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<212>prt

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<223>合成序列

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gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnargvalserserser

202530

tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

iletyraspalaserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserleupro

859095

trpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>41

<211>448

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>41

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheseraspser

202530

trpilehistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alatrpileserprotyrglyglyserthrtyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileseralaaspthrserlysasnthralatyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargarghistrpproglyglypheasptyrtrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserseralaserthrlysglyproservalphepro

115120125

leualaproserserlysserthrserglyglythralaalaleugly

130135140

cysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasn

145150155160

serglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleugln

165170175

serserglyleutyrserleuserservalvalthrvalproserser

180185190

serleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislysproser

195200205

asnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercysasplysthr

210215220

histhrcysproprocysproalaprogluleuleuglyglyproser

225230235240

valpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserarg

245250255

thrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisgluasppro

260265270

gluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnala

275280285

lysthrlysproargglugluglntyralaserthrtyrargvalval

290295300

servalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyr

305310315320

lyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproileglulysthr

325330335

ileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleu

340345350

proproserarggluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcys

355360365

leuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluser

370375380

asnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleuasp

385390395400

seraspglyserphepheleutyrserlysleuthrvalasplysser

405410415

argtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmethisgluala

420425430

leuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserproglylys

435440445

<210>42

<211>214

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>42

aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspvalserthrala

202530

valalatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrseralaserpheleutyrserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrleutyrhisproala

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelysargthrvalalaala

100105110

proservalpheilepheproproseraspgluglnleulyssergly

115120125

thralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproarggluala

130135140

lysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnserglyasnsergln

145150155160

gluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleuser

165170175

serthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshislysvaltyr

180185190

alacysgluvalthrhisglnglyleuserserprovalthrlysser

195200205

pheasnargglyglucys

210

<210>43

<211>450

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>43

gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

ilemetmettrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serseriletyrproserglyglyilethrphetyralaaspthrval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargilelysleuglythrvalthrthrvalasptyrtrpglygln

100105110

glythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproserval

115120125

pheproleualaproserserlysserthrserglyglythralaala

130135140

leuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalser

145150155160

trpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalaval

165170175

leuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrvalpro

180185190

serserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislys

195200205

proserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercysasp

210215220

lysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleuglygly

225230235240

proservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetile

245250255

serargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisglu

260265270

aspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhis

275280285

asnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyrarg

290295300

valvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylys

305310315320

glutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproileglu

325330335

lysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyr

340345350

thrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnvalserleu

355360365

thrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrp

370375380

gluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproproval

385390395400

leuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrvalasp

405410415

lysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmethis

420425430

glualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserpro

435440445

glylys

450

<210>44

<211>216

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>44

glnseralaleuthrglnproalaservalserglyserproglygln

151015

serilethrilesercysthrglythrserseraspvalglyglytyr

202530

asntyrvalsertrptyrglnglnhisproglylysalaprolysleu

354045

metiletyraspvalserasnargproserglyvalserasnargphe

505560

serglyserlysserglyasnthralaserleuthrileserglyleu

65707580

glnalagluaspglualaasptyrtyrcyssersertyrthrserser

859095

serthrargvalpheglythrglythrlysvalthrvalleuglygln

100105110

prolysalaasnprothrvalthrleupheproprosersergluglu

115120125

leuglnalaasnlysalathrleuvalcysleuileseraspphetyr

130135140

proglyalavalthrvalalatrplysalaaspglyserprovallys

145150155160

alaglyvalgluthrthrlysproserlysglnserasnasnlystyr

165170175

alaalasersertyrleuserleuthrprogluglntrplysserhis

180185190

argsertyrsercysglnvalthrhisgluglyserthrvalglulys

195200205

thrvalalaprothrglucysser

210215

<210>45

<211>123

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>45

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser

151015

servallysvalsercyslysthrserglyaspthrpheserthrtyr

202530

alailesertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyglyileileproilepheglylysalahistyralaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrphecys

859095

alaarglysphehisphevalserglyserpropheglymetaspval

100105110

trpglyglnglythrthrvalthrvalserser

115120

<210>46

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>46

gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnservalsersertyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyraspalaserasnargalathrglyileproalaargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglupro

65707580

gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnargserasntrpprothr

859095

pheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>47

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>47

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrasptyr

202530

glyphesertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glytrpilethralatyrasnglyasnthrasntyralaglnlysleu

505560

glnglyargvalthrmetthrthraspthrserthrserthrvaltyr

65707580

metgluleuargserleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargasptyrphetyrglymetaspvaltrpglyglnglythrthr

100105110

valthrvalserser

115

<210>48

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>48

gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnservalsersertyr

202530

leuvaltrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyraspalaserasnargalathrglyileproalaargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglupro

65707580

gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnargserasntrpproarg

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>49

<211>118

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>49

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

aspvalhistrpvalargglnalaproglyglnargleuglutrpmet

354045

glytrpleuhisalaaspthrglyilethrlyspheserglnlysphe

505560

glnglyargvalthrilethrargaspthrseralaserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaarggluargileglnleutrppheasptyrtrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserser

115

<210>50

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>50

aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysargalaserglnglyilesersertrp

202530

leualatrptyrglnglnlysproglulysalaprolysserleuile

354045

tyralaalaserserleuglnserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrasnsertyrprotyr

859095

thrpheglyglnglythrlysleugluilelys

100105

<210>51

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>51

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser

151015

servallysvalsercyslysvalserglyglyilepheserthrtyr

202530

alaileasntrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyglyileileproilepheglythralaasnhisalaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargaspglnglyilealaalaalaleupheasptyrtrpglygln

100105110

glythrleuvalthrvalserser

115120

<210>52

<211>108

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>52

gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserser

202530

tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

iletyrglyalaserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserserpro

859095

trpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>53

<211>113

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>53

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysalavalserglyphethrpheaspasptyr

202530

valvalhistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serglyileserglyasnserglyasnileglytyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralaleutyrtyrcys

859095

alavalpropheasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalser

100105110

ser

<210>54

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>54

aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysargalaserglnglyilesersertrp

202530

leualatrptyrglnglnlysproglulysalaprolysserleuile

354045

tyralaalaserserleuglnserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrasnsertyrprotyr

859095

thrpheglyglnglythrlysleugluilelys

100105

<210>55

<211>123

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>55

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser

151015

servallysvalsercyslysthrserglyaspthrphesersertyr

202530

alailesertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyglyileileproilepheglyargalahistyralaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrphecys

859095

alaarglysphehisphevalserglyserpropheglymetaspval

100105110

trpglyglnglythrthrvalthrvalserser

115120

<210>56

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>56

gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnservalsersertyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyraspalaserasnargalathrglyileproalaargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglupro

65707580

gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnargserasntrpprothr

859095

pheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

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<211>123

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>57

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser

151015

servallysvalsercyslysthrserglyglythrphesersertyr

202530

alailesertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyglyileileproilepheglylysalahistyralaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrthrthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaarglystyrasptyrvalserglyserpropheglymetaspval

100105110

trpglyglnglythrthrvalthrvalserser

115120

<210>58

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>58

gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnservalsersertyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyraspalaserasnargalathrglyileproalaargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglupro

65707580

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859095

pheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

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<211>121

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>59

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser

151015

servallysvalsercyslysalaserglyglythrphesersertyr

202530

alaileasntrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyglyileileproilepheglyseralaasntyralaglnlysphe

505560

glnaspargvalthrilethralaaspgluserthrseralaalatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargaspserserglytrpserargtyrtyrmetaspvaltrpgly

100105110

glnglythrthrvalthrvalserser

115120

<210>60

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>60

gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserser

202530

tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

iletyrglyalaserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserserpro

859095

pheglyglyglythrlysvalgluilelys

100105

<210>61

<211>123

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>61

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallysgluproglyser

151015

servallysvalsercyslysalaserglyglythrpheasnsertyr

202530

alailesertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyglyileileproleupheglyilealahistyralaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrasnthralatyr

65707580

metaspleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaarglystyrsertyrvalserglyserpropheglymetaspval

100105110

trpglyglnglythrthrvalthrvalserser

115120

<210>62

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>62

gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnservalsersertyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyraspalaserasnargalathrglyileproalaargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglupro

65707580

gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnargserasntrpprothr

859095

pheglyglnglythrargleugluilelys

100105

<210>63

<211>121

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>63

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysalaalaserglyilethrpheaspasptyr

202530

glymethistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serglyilesertrpasnargglyargileglutyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralaleutyrtyrcys

859095

alalysglyargpheargtyrpheasptrppheleuasptyrtrpgly

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>64

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>64

alaileglnleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysargalaserglnglyileserserala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyraspalaserserleugluserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnpheasnsertyrprophe

859095

thrpheglyproglythrlysvalaspilelys

100105

<210>65

<211>118

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>65

gluvallysleuglngluserglyproserleuvallysprosergln

151015

thrleuserleuthrcysservalthrglytyrserilethrserasp

202530

tyrtrpasntrpilearglyspheproglyasnlysleuglutyrval

354045

glytyrilesertyrthrglyserthrtyrtyrasnproserleulys

505560

serargileserilethrargaspthrserlysasnglntyrtyrleu

65707580

glnleuasnservalthrsergluaspthralathrtyrtyrcysala

859095

argtyrglyglytrpleuserpropheasptyrtrpglyglnglythr

100105110

thrleuthrvalserser

115

<210>66

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>66

aspilevalmetthrglnserhislysleumetserthrservalgly

151015

aspargvalserilethrcyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrglnglnlysproglyglnserprolysleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproaspargphethrgly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserasnvalglnser

65707580

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859095

thrpheglyalaglythrlysvalgluleulys

100105

<210>67

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>67

gluvalglnleuglngluserglyproglyleuvalalaprosergln

151015

serleuserilethrcysthrvalserglypheserleuthrthrtyr

202530

serileasntrpileargglnproproglylysglyleuglutrpleu

354045

glyvalmettrpalaglyglyglythrasnserasnservalleulys

505560

serargleuileileserlysaspasnserlysserglnvalpheleu

65707580

lysmetasnserleuglnthraspaspthralaargtyrtyrcysala

859095

argtyrtyrglyasnserprotyrtyralaileasptyrtrpglygln

100105110

glythrservalthrvalserser

115120

<210>68

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>68

aspilevalthrthrglnserhislysleumetserthrservalgly

151015

aspargvalserilethrcyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrglnglnlysproglyglnserprolysleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproaspargphethrgly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserasnvalglnser

65707580

gluaspleualaasptyrphecysglnglnaspsersertyrproleu

859095

thrpheglyalaglythrlysvalgluleulys

100105

<210>69

<211>118

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>69

gluvallysleuglngluserglyproserleuvallysprosergln

151015

thrleuserleuthrcysservalthrglytyrserileileserasp

202530

tyrtrpasntrpilearglyspheproglyasnlysleuglutyrleu

354045

glytyrilesertyrthrglyserthrtyrtyrasnproserleulys

505560

serargileserilethrargaspthrserlysasnglntyrtyrleu

65707580

glnleuasnservalthrthrgluaspthralathrtyrtyrcysala

859095

argargglyglytrpleuleupropheasptyrtrpglyglnglythr

100105110

thrleuthrvalserser

115

<210>70

<211>113

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>70

aspilevalmetthrglnserproserserleualavalservalgly

151015

glulysvalsermetglycyslysserserglnserleuleutyrser

202530

serasnglnlysasnserleualatrptyrglnglnlysproglygln

354045

serprolysleuleuileasptrpalaserthrarggluserglyval

505560

proaspargphethrglyserglyserglythraspphethrleuthr

65707580

ileserservallysalagluaspleualavaltyrtyrcysglngln

859095

tyrtyrglytyrproleuthrpheglyalaglythrlysleugluleu

100105110

lys

<210>71

<211>118

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>71

gluvallysleuglngluserglyproserleuvallysproglyala

151015

servallysleusercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

aspileasntrpvallysglnargproglyglnglyleuglutrpile

354045

glytrpilepheproargaspasnasnthrlystyrasngluasnphe

505560

lysglylysalathrleuthrvalaspthrserserthrthralatyr

65707580

metgluleuhisserleuthrsergluaspseralavaltyrphecys

859095

thrlysgluasntrpvalglyasppheasptyrtrpglyglnglythr

100105110

thrleuthrleuserser

115

<210>72

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>72

aspilevalmetthrglnserproalailemetseralaserprogly

151015

glulysvalthrmetthrcysseralaserserserileargtyrmet

202530

histrptyrglnglnlysproglythrserprolysargtrpileser

354045

aspthrserlysleuthrserglyvalproalaargpheserglyser

505560

glyserglythrsertyralaleuthrilesersermetglualaglu

65707580

aspalaalathrtyrtyrcyshisglnargsersertyrprotrpthr

859095

pheglyglyglythrlysleugluilelys

100105

<210>73

<211>114

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>73

gluvalglnleuglnglnserglyproaspleuvalthrproglyala

151015

servalargilesercysglnalaserglytyrthrpheproasptyr

202530

tyrmetasntrpvallysglnserhisglylysserleuglutrpile

354045

glyaspileaspproasntyrglyglythrthrtyrasnglnlysphe

505560

lysglylysalaileleuthrvalaspargserserserthralatyr

65707580

metgluleuargserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys

859095

alaargglyalaleuthrasptrpglyglnglythrserleuthrval

100105110

serser

<210>74

<211>106

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>74

glnilevalleuserglnserproalaileleuseralaserprogly

151015

glulysvalthrmetthrcysargalaserserservalsertyrile

202530

tyrtrppheglnglnlysproglyserserprolysprotrpiletyr

354045

alathrpheasnleualaserglyvalproalaargpheserglyser

505560

glyserglythrsertyrserleuthrileserargvalgluthrglu

65707580

aspalaalathrtyrtyrcysglnglntrpserasnasnproleuthr

859095

pheglyalaglythrlysleugluleulys

100105

<210>75

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>75

gluvalglnleuvalglnserglyprogluleulyslysproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

valmethistrpvallysglnalaproglyglnargleuglutrpile

354045

glytyrvalasnpropheasnaspglythrlystyrasnglumetphe

505560

lysglyargalathrleuthrserasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspseralavaltyrtyrcys

859095

alaargglnalatrpglytyrprotrpglyglnglythrleuvalthr

100105110

valserser

115

<210>76

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>76

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

valmethistrpvallysglnalaproglyglnargleuglutrpile

354045

glytyrvalasnpropheasnaspglythrlystyrasnglumetphe

505560

lysglyargalathrleuthrserasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargglnalatrpglytyrprotrpglyglnglythrleuvalthr

100105110

valserser

115

<210>77

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>77

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

valmethistrpvalargglnalaproglyglnargleuglutrpile

354045

glytyrvalasnpropheasnaspglythrlystyrasnglumetphe

505560

lysglyargalathrleuthrserasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargglnalatrpglytyrprotrpglyglnglythrleuvalthr

100105110

valserser

115

<210>78

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>78

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

valmethistrpvalargglnalaproglyglnargleuglutrpile

354045

glytyrvalasnpropheasnaspglythrlystyrasnglumetphe

505560

lysglyargalathrleuthrserasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargglnalatrpglytyrprotrpglyglnglythrleuvalthr

100105110

valserser

115

<210>79

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>79

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

valmethistrpvalargglnalaproglyglnargleuglutrpile

354045

glytyrvalasnpropheasnaspglythrlystyrasnglumetphe

505560

lysglyargalathrilethrserasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargglnalatrpglytyrprotrpglyglnglythrleuvalthr

100105110

valserser

115

<210>80

<211>111

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>80

aspilevalleuthrglnserproalaserleualaleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalathrgluservalglutyrtyr

202530

glythrserleuvalglntrptyrglnglnlysproglyglnpropro

354045

lysleuleuiletyralaalaserservalaspserglyvalproser

505560

argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileasn

65707580

serleugluglugluaspalaalamettyrphecysglnglnserarg

859095

argvalprotyrthrpheglyglnglythrlysleugluilelys

100105110

<210>81

<211>111

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>81

aspilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalathrgluservalglutyrtyr

202530

glythrserleuvalglntrptyrglnglnlysproglyglnpropro

354045

lysleuleuiletyralaalaserservalaspserglyvalproser

505560

argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileasn

65707580

serleuglualagluaspalaalamettyrphecysglnglnserarg

859095

argvalprotyrthrpheglyglnglythrlysleugluilelys

100105110

<210>82

<211>111

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>82

gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalathrgluservalglutyrtyr

202530

glythrserleuvalglntrptyrglnglnlysproglyglnpropro

354045

lysleuleuiletyralaalaserservalaspserglyvalproser

505560

argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileasn

65707580

serleuglualagluaspalaalamettyrphecysglnglnserarg

859095

argvalprotyrthrpheglyglnglythrlysleugluilelys

100105110

<210>83

<211>111

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>83

aspilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalathrgluservalglutyrtyr

202530

glythrserleuvalglntrptyrglnglnlysproglyglnpropro

354045

lysleuleuiletyralaalaserservalaspserglyvalproser

505560

argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileasn

65707580

serleuglualagluaspalaalathrtyrphecysglnglnserarg

859095

argvalprotyrthrpheglyglnglythrlysleugluilelys

100105110

<210>84

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>84

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserthrtyr

202530

sermetasntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serserileserserserglyasptyriletyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleuphe

65707580

leuglnmetasnserleulysalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargaspleuvalthrsermetvalalapheasptyrtrpglygln

100105110

glythrleuvalthrvalserser

115120

<210>85

<211>108

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>85

sertyrgluleuthrglnproproservalservalserproglygln

151015

alaalaargilethrcysserglyaspalaleuproglnlystyrval

202530

phetrptyrglnglnlysserglyglnalaprovalleuvaliletyr

354045

gluaspserlysargproserglyileprogluargpheserglyser

505560

serserglythrmetalathrleuthrileserglyalaglnvalglu

65707580

aspglualaasptyrtyrcystyrserthraspargserglyasnhis

859095

argvalpheglyglyglythrargleuthrvalleu

100105

<210>86

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>86

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alaasnilelysglnaspglyglygluglntyrtyrvalaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargasptrpasntyrglytyrtyraspmetaspvaltrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>87

<211>108

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>87

gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn

202530

tyrleualatrppheglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

ilepheglythrserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserserile

859095

phethrpheglyproglythrlysvalaspilelys

100105

<210>88

<211>121

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>88

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserargtyr

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alaasnilelysglnaspglyserglulystyrtyrvalaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaarggluglyglytrppheglygluleualapheasptyrtrpgly

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>89

<211>108

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>89

gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnargvalserserser

202530

tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

iletyraspalaserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserleupro

859095

trpthrpheglyglnglythrgluvalgluilelys

100105

<210>90

<211>121

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>90

gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

seralaileargglyserglyglyserthrtyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysaspleuhistyraspserserglytyrleuasptyrtrpgly

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>91

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>91

aspileglnmetthrglnserproserservalseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysargalaserglnglyileargsertrp

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyralaileserargleuglnserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnalaasnserpheproleu

859095

thrpheglyglyglythrlysvalgluilelys

100105

<210>92

<211>119

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>92

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alaasnilelysglnaspglyglyglulystyrtyrvalaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleuphe

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargvalglnleutyrserasptyrpheasptyrtrpglyglngly

100105110

thrleuvalthrvalserser

115

<210>93

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>93

aspileglnmetthrglnserproserservalseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysargalaserglnglyilesersertrp

202530

leualatrptyrglnglnlysserglylysalaprolysleuleuile

354045

tyralaalaserglyleuglnserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspleualathrtyrtyrcysglnglnserhisserleupropro

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>94

<211>121

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>94

gluvalglnleuleugluserglyglyaspleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheasnsertyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serthrileserglyserglyglyphethrpheseralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleuphe

65707580

leuglnmetasnserleuargvalgluaspseralavaltyrsercys

859095

alalysvalleuvalglypheasnasnglycystrpasptyrtrpgly

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>95

<211>108

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>95

sertyrvalleuthrglnproproservalservalalaproglygln

151015

thralaargilethrcysglyglyasnasnileglyserlysserval

202530

histrptyrglnglnlysproglyglnalaprovalleuvalvaltyr

354045

aspaspseraspargproserglyileprogluargpheserglyser

505560

asnserglyasnthralathrleuthrileserargvalglualagly

65707580

aspglualaasptyrtyrcysglnvaltrpaspserserasnasphis

859095

valvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>96

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>96

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserthrtyr

202530

sermetasntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serserileserserserglyasptyriletyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargaspleuvalthrsermetvalalapheasptyrtrpglygln

100105110

glythrleuvalthrvalserser

115120

<210>97

<211>108

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>97

sertyrgluleuthrglnproproservalservalserproglygln

151015

thralaargilethrcysserglyaspalaleuproglnlystyrval

202530

phetrptyrglnglnlysserglyglnalaprovalleuvaliletyr

354045

gluaspserlysargproserglyileprogluargpheserglyser

505560

serserglythrmetalathrleuthrileserglyalaglnvalglu

65707580

aspglualaasptyrtyrcystyrserthraspargserglyasnhis

859095

argvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>98

<211>121

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>98

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserargtyr

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alaasnilelysglnaspglyserglulystyrtyrvalaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaarggluglyglytrppheglygluleualapheasptyrtrpgly

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>99

<211>108

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>99

gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnargvalserserser

202530

tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

iletyraspalaserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglyserleupro

859095

trpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>100

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>100

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

trpmettyrtrpvalargglnalathrglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyargileaspproasnserglyserthrlystyrasnglulysphe

505560

lysasnargphethrileserargaspaspserlysasnthralatyr

65707580

leuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargasptyrarglysglyleutyralametasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>101

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>101

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

thrvallysilesercyslysvalserglytyrthrphethrsertyr

202530

trpmettyrtrpvalargglnalathrglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyargileaspproasnserglyserthrlystyrasnglulysphe

505560

lysasnargvalthrilethralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargasptyrarglysglyleutyralametasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>102

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>102

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleuargilesercyslysglyserglytyrthrphethrsertyr

202530

trpmettyrtrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyargileaspproasnserglyserthrlystyrasnglulysphe

505560

lysasnargvalthrileservalaspthrserlysasnglnpheser

65707580

leulysleuserservalthralaalaaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargasptyrarglysglyleutyralametasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>103

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>103

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

thrvallysilesercyslysvalserglytyrthrphethrsertyr

202530

trpmettyrtrpileargglnserproserargglyleuglutrpleu

354045

glyargileaspproasnserglyserthrlystyrasnglulysphe

505560

lysasnargleuthrileserlysaspthrserlysasnglnvalval

65707580

leuthrmetthrasnmetaspprovalaspthralathrtyrtyrcys

859095

alaargasptyrarglysglyleutyralametasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>104

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>104

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleuargilesercyslysglyserglytyrthrphethrsertyr

202530

trpmettyrtrpileargglnproproglylysglyleuglutrpile

354045

glyargileaspproasnserglyserthrlystyrasnglulysphe

505560

lysasnargvalthrilethralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargasptyrarglysglyleutyralametasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>105

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>105

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

trpmettyrtrpileargglnserproserargglyleuglutrpleu

354045

glyargileaspproasnserglyserthrlystyrasnglulysphe

505560

lysasnargphethrileserargaspaspserlysasnthralatyr

65707580

leuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargasptyrarglysglyleutyralametasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>106

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>106

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleuargilesercyslysglyserglytyrthrphethrsertyr

202530

trpmettyrtrpvalargglnalaargglyglnargleuglutrpile

354045

glyargileaspproasnserglyserthrlystyrasnglulysphe

505560

lysasnargleuthrileserlysaspthrserlysasnglnvalval

65707580

leuthrmetthrasnmetaspprovalaspthralathrtyrtyrcys

859095

alaargasptyrarglysglyleutyralametasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>107

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>107

glnilethrleulysgluserglyprothrleuvallysprothrgln

151015

thrleuthrleuthrcysthrpheserglytyrthrphethrsertyr

202530

trpmettyrtrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serargileaspproasnserglyserthrlystyrasnglulysphe

505560

lysasnargvalthrilethralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargasptyrarglysglyleutyralametasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>108

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>108

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

thrvallysilesercyslysvalserglytyrthrphethrsertyr

202530

trpmettyrtrpvalargglnalaargglyglnargleuglutrpile

354045

glyargileaspproasnserglyserthrlystyrasnglulysphe

505560

lysasnargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargasptyrarglysglyleutyralametasptyrtrpglygln

100105110

glythrthrvalthrvalserser

115120

<210>109

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>109

aspilevalmetthrglnthrproleuserleuprovalthrprogly

151015

gluproalaserilesercyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrleuglnlysproglyglnserproglnleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyileproalaargphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser

65707580

gluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>110

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>110

aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrleuglnlysproglyglnserproglnleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>111

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>111

gluilevalleuthrglnserproasppheglnservalthrprolys

151015

glulysvalthrilethrcyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrleuglnlysproglyglnserproglnleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproaspargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleulysileserargvalgluala

65707580

gluaspvalglyvaltyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>112

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>112

gluilevalleuthrglnserproasppheglnservalthrprolys

151015

glulysvalthrilethrcyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrleuglnlysproglyglnserproglnleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrphethrileserserleuglnpro

65707580

gluaspilealathrtyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>113

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>113

gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrleuglnlysproglyglnserproglnleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyileproproargphesergly

505560

serglytyrglythraspphethrleuthrileasnasnilegluser

65707580

gluaspalaalatyrtyrphecysglnglntyrasnsertyrproleu

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>114

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>114

aspvalvalmetthrglnserproleuserleuprovalthrleugly

151015

glnproalaserilesercyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

aspaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>115

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>115

aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrphethrileserserleuglnpro

65707580

gluaspilealathrtyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>116

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>116

alaileglnleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrleuglnlysproglyglnserproglnleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrphethrileserserleugluala

65707580

gluaspalaalathrtyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>117

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>117

gluilevalleuthrglnserproasppheglnservalthrprolys

151015

glulysvalthrilethrcyslysalaserglnaspvalglythrala

202530

valalatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

aspaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu

859095

thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105

<210>118

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>118

gluvallysleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleulysleusercysalaalaserglypheilepheargsertyr

202530

glymetsertrpvalargglnthrproglulysargleuglutrpval

354045

alaserileserserglyglyserthrtyrtyrproaspservallys

505560

glyargphethrileserargaspasnalaargasnileleutyrleu

65707580

glnmetserserleuargsergluaspthralamettyraspcysala

859095

argglytyraspserglyphealatyrtrpglyglnglythrleuval

100105110

thrvalserglu

115

<210>119

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>119

gluvallysleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheargsertyr

202530

glymetsertrpvalargglnthrproglulysargleuglutrpval

354045

alaserileserserglyglythrthrtyrtyrproaspservallys

505560

glyargpheileileserargaspasnalaargasnileleutyrleu

65707580

glnmetserserleuargsergluaspthralamettyrtyrcysala

859095

lysglytyraspserglyphealatyrtrpglyglnglythrleuval

100105110

ilevalserala

115

<210>120

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>120

glnvalglnleulysglnserglyproglyleuvalglnprosergln

151015

serleuserilethrcysthrvalserglypheserleuthrthrtyr

202530

glyvalhistrpvalargglnserproglylysglyleuglutrpleu

354045

glyvaliletrpargglyvalthrthrasptyrasnalaalaphemet

505560

serargleuthrilethrlysaspasnserlysserglnvalphephe

65707580

lysmetasnserleuglnalaasnaspthralailetyrtyrcysala

859095

argleuglyphetyralametasptyrtrpglyglnglythrserval

100105110

thrvalserser

115

<210>121

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>121

glnvalglnleulysglnserglyproglyleuvalglnprosergln

151015

serleuserilethrcysthrvalserglypheserleuthrsertyr

202530

glyvalhistrpvalargglnserproglylysglyleuglutrpleu

354045

glyvaliletrpserglyglyvalthrasptyrasnalaalapheile

505560

serargleuserileserlysaspasnserlysserglnvalphephe

65707580

lysmetasnserleuglnalaasnaspthralailetyrtyrcysala

859095

argleuglyphetyralametasptyrtrpglyglnglythrserval

100105110

thrvalserser

115

<210>122

<211>119

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>122

gluvallysleuphegluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleulysleusercysvalalaserglypheasppheserthrtyr

202530

trpmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

glyglnileasnproaspserthrthrileasntyralaproserleu

505560

lysaspargpheileileserargaspasnalalysasnthrleuphe

65707580

leuglnmetserlysvalargsergluaspthralaleutyrtyrcys

859095

alalysproglyasptyrglytyrasppheaspcystrpglyglngly

100105110

thrthrleuthrvalserser

115

<210>123

<211>119

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>123

gluvalglnleuglngluserglyproserleuvallysprosergln

151015

thrleuserleuthrcysservalthrglyaspserilethrsergly

202530

tyrtrpasntrpilearglyspheproglyasnlysleuglutyrmet

354045

glytyrilesertyrserglyserthrtyrtyrasnproserleulys

505560

serargileserilethrargaspthrserlysasnglntyrtyrleu

65707580

glnleuasnservalthrthrgluaspthralathrtyrtyrcysala

859095

argserleuleutrppheserthrglyphealatyrtrpglyglngly

100105110

thrleuvalthrvalserala

115

<210>124

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>124

glnvalglnleulysglnserglyproglyleuvalglnprosergln

151015

serleuserilethrcysthrvalserglypheserleuthrsertyr

202530

glyvalhistrpvalargglnserproglylysglyleuglutrpleu

354045

glyvaliletrpserglyglyilethrasptyrasnalaalaphelys

505560

serargleuserileserlysaspasnserlysserglnvalphephe

65707580

lysmetasnserleuglnalaasnaspthralailetyrphecysala

859095

argleuglyphetyralametasptyrtrpglyglnglythrserval

100105110

thrvalserser

115

<210>125

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>分支的

<222>(9)..(15)

<223>sntsesfk(sntsesf)frvtqlapkaqike

<400>125

gluvallysleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheargsertyr

202530

glymetsertrpalaargglnileproglulysargleuglutrpval

354045

alaserileserserglyglythrthrtyrtyrleuglyservalgln

505560

glyargphethrileserargaspasnalaargasnileleutyrleu

65707580

glnmetserserleuargsergluaspthralamettyrtyrcysala

859095

argglytyraspalaglyphealatyrtrpglyglnglythrleuval

100105110

servalserglu

115

<210>126

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>126

gluvalglnleuglngluserglyproserleuvallysprosergln

151015

thrleuserleuthrcysservalthrglyaspserilethrsergly

202530

tyrtrpthrtrpilearglyspheproglyasnlysleuglutyrmet

354045

glytyrilesertyrthrglyserthrtyrtyrasnproserleulys

505560

serargileserileserargaspthrserlysserglntyrtyrleu

65707580

glnleuasnservalthrthrgluaspthralathrtyrtyrcysala

859095

argglnargasptrpleuglyphealatyrtrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserala

115

<210>127

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>127

gluglulysleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleulysleusercysalaalaserglypheserphesersertyr

202530

glymetsertrpvalargglnthrproglulysargleuglutrpval

354045

alaserileserserglyglyseriletyrtyrproaspservallys

505560

glyargphethrileserargaspasnalaargasnileleutyrleu

65707580

glnmetserserleuargsergluaspthralamettyrtyrcysala

859095

argglytyraspalaglyphealaphetrpglyglnglythrleuval

100105110

thralaserala

115

<210>128

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>128

glnilethrleulysgluserglyprothrleuvallysprothrgln

151015

thrleuthrleuthrcysthrvalserglypheserleuserthrtyr

202530

glyvalhistrpileargglnproproglylysalaleuglutrpleu

354045

glyvaliletrpargglyvalthrthrasptyrasnalaalaphemet

505560

serargleuthrilethrlysaspasnserlysasnglnvalvalleu

65707580

thrmetasnasnmetaspprovalaspthralathrtyrtyrcysala

859095

argleuglyphetyralametasptyrtrpglyglnglythrleuval

100105110

thrvalserser

115

<210>129

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>129

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglypheilepheargsertyr

202530

glymetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alaserileserserglyglyserthrtyrtyrproaspservallys

505560

glyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyrleu

65707580

glnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyraspcysala

859095

argglytyraspserglyphealatyrtrpglyglnglythrleuval

100105110

thrvalserser

115

<210>130

<211>112

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>130

aspilevalleuthrglnserproalaserleualavalserleugly

151015

glnargalathrilesercysargalaserglnservalserthrser

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serserserphemethistrptyrglnglnlysproglyglnpropro

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aspilevalleuthrglnserproproserleualavalserleugly

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glnargalathrilesercysargalaserglnservalserthrser

202530

sersersertyrmethistrptyrglnglnlysproglyglnpropro

354045

lysleuleuilelystyralaserasnleugluserglyvalproala

505560

argpheserglyserglyserglythraspphethrleuasnilehis

65707580

provalgluglugluaspthralathrtyrtyrcysglnhissertrp

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gluileprotyrthrpheglyglyglythrlysleugluilelys

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thrpheglyglyglythrlysleugluilelys

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<211>107

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serilevalmetthrglnthrprolyspheleuleuvalseralagly

151015

aspargvalthrilethrcyslysalaserglnservalserasnasp

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valglytrptyrglnglnlysproglyglnserprolysleuleuile

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tyrtyralaserasnargtyrserglyvalproaspargphethrgly

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thrpheglyglyglythrlysleugluilelys

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prothrleuglyalaglythrlysleugluleulys

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pheglyglyglythrlysleugluilelys

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aspilevalleuthrglnserproalaserleualavalserleugly

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glnargalathrilesercysargalaserglnservalserthrser

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lys

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aspilevalleuthrglnserproalaserleualavalserleugly

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glnargalathrilesercysargalaserglnservalserthrser

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sertyrsertyrvalhistrptyrglnglnlysproglyglnpropro

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lysleuleuilelystyralaserasnleugluserglyvalproala

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provalgluglugluaspthralathrtyrtyrcysglnhissertrp

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glnargalathrilethrcysargalaserglnservalserthrser

202530

serserserphemethistrptyrglnglnlysproglyglnpropro

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lysleuleuilelystyralaserasnleugluserglyvalproala

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provalglualaasnaspthralaasntyrtyrcysglnhissertrp

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100105110

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gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

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serleuargilesercyslysglyserglytyrthrphethrthrtyr

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trpmethistrpvalargglnalathrglyglnglyleuglutrpmet

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lysasnargvalthrilethralaasplysserthrserthralatyr

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metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

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valthrvalserser

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gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

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100105110

valthrvalserser

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servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrthrtyr

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lysasnargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr

65707580

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100105110

valthrvalserser

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gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

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202530

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100105110

valthrvalserser

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100105110

lys

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<211>113

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lys

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<211>113

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lys

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lys

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ileserserleuglualagluaspalaalathrtyrtyrcysglnasn

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100105110

lys

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<211>113

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gluilevalleuthrglnserproasppheglnservalthrprolys

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100105110

lys

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<211>113

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lys

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<211>113

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100105110

lys

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<211>113

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proserargpheserglyserglyserglythraspphethrphethr

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asptyrsertyrprotyrthrpheglyglnglythrlysvalgluile

100105110

lys

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serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheseraspser

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trpilehistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alatrpileserprotyrglyglyserthrtyrtyralaaspserval

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lysglyargphethrileseralaaspthrserlysasnthralatyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

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alaargarghistrpproglyglypheasptyrtrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserala

115

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aspargvalthrilethrcysargalaserglnaspvalserthrala

202530

valalatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

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thrpheglyglnglythrlysvalgluilelysarg

100105

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serleuargleusercysalaalaserglyphethrleuasptyrtyr

202530

alaileglytrppheargglnalaproglylysgluargglutrpala

354045

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505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrvalphe

65707580

leuglnmetasnserleulysprogluaspthralavaltyrsercys

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100105110

tyrasptyrtrpglyglnglythrglnvalthrvalserser

115120125

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505560

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leuglnmetasnserleulysprogluaspthralavaltyrphecys

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100105110

trpglyglnglythrglnvalthrvalserser

115120

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<212>prt

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859095

alathrglyglytrplystyrcysserglytyraspproglutyrile

100105110

tyrtrpglyglnglythrglnvalthrvalserser

115120

<210>160

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>160

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyserthrpheserglntyr

202530

aspvalglytrptyrargglnalaproglylysglnarggluleuval

354045

alapheserserserglyglyargthriletyrproaspservallys

505560

glyargphethrpheserargaspasnthrlysasnthrvaltyrleu

65707580

glnmetthrserleulysprogluaspthralavaltyrtyrcyslys

859095

ileasptrptyrleuasnsertyrtrpglyglnglythrglnvalthr

100105110

valserser

115

<210>161

<211>114

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>161

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyvalaspalaserasnser

202530

alametglytrptyrargglnalaproglylysglnargglutrpval

354045

alaargilethrglyglyglyleuilealatyrthraspservallys

505560

glyargphethrileserargaspasnalalysserthrvaltyrleu

65707580

glnmetasnserleugluprogluaspthralavaltyrtyrcysasn

859095

thrileasnserargaspglytrpglyglnglythrglnvalthrval

100105110

serser

<210>162

<211>111

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>162

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuthrilesercysalaalaserglyilethrpheseraspser

202530

ilevalsertrptyrargargalaargglylysglnargglutrpval

354045

alaglyileserasnglyglythrthrlystyralagluservalleu

505560

glyargphethrileserargaspasnalalysasnasnvaltyrleu

65707580

glnmetasnglyleuasnprogluaspthralavaltyrleucyslys

859095

valargglntyrtrpglyglnglythrglnvalthrvalserser

100105110

<210>163

<211>130

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>163

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysalaalasergluserthrvalleuileasn

202530

alametglytrptyrargglnalaproglylysglnarggluleuval

354045

alaserileserserglyglyserthrasntyralaaspservallys

505560

glyargphethrileserargaspasnalalysasnthrvaltyrleu

65707580

glnmetasnserleulysprogluaspthralavaltyrtyrcysasn

859095

alaaspvaltyrproglnasptyrglyleuglytyrvalgluglylys

100105110

valtyrtyrglyhisasptyrtrpglythrglythrleuvalthrval

115120125

serser

130

<210>164

<211>119

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>164

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyserthrpheserasntyr

202530

valserasntyralametglytrpglyargglnalaproglythrgln

354045

arggluleuvalalaserileserasnglyaspthrthrasntyrala

505560

aspservallysglyargphethrileserargaspasnalalysasn

65707580

thrvaltyrleuglnmetasnserleulysprogluaspthralaval

859095

tyrtyrcysphegluhisglnvalalaglyleuthrtrpglyglngly

100105110

thrglnvalthrvalserser

115

<210>165

<211>118

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(27)..(27)

<223>xaa可以是任何天然存在的氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(32)..(32)

<223>xaa可以是任何天然存在的氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(75)..(75)

<223>xaa可以是任何天然存在的氨基酸

<400>165

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysvalalaserglyxaaalaleulysilexaa

202530

valmetglytrptyrargglnalaproglylysglnarggluleuval

354045

alaalailethrserglyglyargthrasntyrseraspservallys

505560

glyargphethrileserglyaspasnalaxaaasnthrvaltyrleu

65707580

glnmetasnserleulyssergluaspthralavaltyrtyrcysarg

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glutrpasnserglytyrproprovalasptyrtrpglyglnglythr

100105110

glnvalthrvalserser

115

<210>166

<211>120

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>166

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyargthrphesersergly

202530

thrmetglytrppheargargalaproglylysgluargglupheval

354045

alaserileprotrpserglyglyargthrtyrtyralaaspserval

505560

lysaspargphethrileserargaspasnalaglnasnthrvalphe

65707580

leuglnmetasnserleulysprogluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaphelysgluargserthrglytrpaspphealasertrpglygln

100105110

glyileglnvalthrvalserser

115120

<210>167

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>167

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnthrglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrleuasptyrtyr

202530

glyileglytrppheargglnalaproglylysgluarggluglyval

354045

serpheileserglyseraspglyserthrtyrtyralagluserval

505560

lysglyargphethrileserargasplysalalysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnserleulysprogluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaalaaspprotrpglyproproserilealathrmetthrsertyr

100105110

glutyrlyshistrpglyglnglythrglnvalthrvalserser

115120125

<210>168

<211>113

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserthrtyr

202530

thrmetiletrpleuargargalaproglylysglypheglutrpval

354045

serthrileasplysaspglyasnthrasntyrvalaspservallys

505560

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65707580

glnmetasnserleulysprogluaspthralamettyrtyrcysthr

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lyshisglyserseralaargglyglnglythrargvalthrvalser

100105110

ser

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<211>114

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>169

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalgluproglygly

151015

serleuargleusercysvalalaserglyphethrphesersertyr

202530

aspmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serthrileasnserglyglyglyilethrtyrargglyservallys

505560

glyargphethrileserargaspasnalalysasnthrleutyrleu

65707580

glnmetasnserleulysprogluaspthralavaltyrtyrcysglu

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asnglyglysersertyrargargglyglnglythrglnvalthrval

100105110

serser

<210>170

<211>114

<212>prt

<213>人工序列

<220>

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<400>170

glnvalglnleuvalglnserglyalagluleulyslysproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethrglytyr

202530

thrmethistrpvallysglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

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505560

lysaspargthrthrleuthralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspseralavaltyrtyrcys

859095

alaargprotrpphealatyrtrpglyglnglythrleuvalthrval

100105110

serser

<210>171

<211>114

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethrglytyr

202530

thrmethistrpvallysglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

glytyrileasnproargserglytyrthrglutyrasnglnlysphe

505560

lysaspargthrthrleuthralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargprotrpphealatyrtrpglyglnglythrleuvalthrval

100105110

serser

<210>172

<211>114

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>172

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethrglytyr

202530

thrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

glytyrileasnproargserglytyrthrglutyrasnglnlysphe

505560

lysaspargthrthrleuthralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargprotrpphealatyrtrpglyglnglythrleuvalthrval

100105110

serser

<210>173

<211>114

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>173

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrglytyr

202530

thrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

glytyrileasnproargserglytyrthrglutyrasnglnlysphe

505560

lysaspargthrthrleuthralaasplysserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargprotrpphealatyrtrpglyglnglythrleuvalthrval

100105110

serser

<210>174

<211>114

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>174

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrglytyr

202530

thrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile

354045

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505560

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65707580

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859095

alaargprotrpphealatyrtrpglyglnglythrleuvalthrval

100105110

serser

<210>175

<211>113

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>175

aspilevalmetthrglnserproalaserleuthrvalthrprogly

151015

glulysvalthrilethrcyslysserserglnserleuleuasnser

202530

glyasnglnlysasntyrleuthrtrptyrglnglnlysproglygln

354045

proprolysleuleuiletyrtrpalaserthrarggluserglyval

505560

proaspargphethrglyserglyserglythraspphethrleuthr

65707580

ileserserleuglnalagluaspvalalavaltyrtyrcysglnasn

859095

asptyrsertyrproleuthrpheglyglnglythrlysleugluile

100105110

lys

<210>176

<211>113

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>176

aspilevalmetthrglnserproalaserleuservalthrprogly

151015

glulysvalthrilethrcyslysserserglnserleuleuasnser

202530

glyasnglnlysasntyrleuthrtrptyrglnglnlysproglygln

354045

proprolysleuleuiletyrtrpalaserthrarggluserglyval

505560

proaspargphethrglyserglyserglythraspphethrleuthr

65707580

ileserserleuglnalagluaspvalalavaltyrtyrcysglnasn

859095

asptyrsertyrproleuthrpheglyglnglythrlysleugluile

100105110

lys

<210>177

<211>113

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>177

aspilevalmetthrglnserproalapheleuservalthrprogly

151015

glulysvalthrilethrcyslysserserglnserleuleuasnser

202530

glyasnglnlysasntyrleuthrtrptyrglnglnlysproglygln

354045

proprolysleuleuiletyrtrpalaserthrarggluserglyval

505560

proaspargphethrglyserglyserglythraspphethrleuthr

65707580

ileserserleuglnalagluaspvalalavaltyrtyrcysglnasn

859095

asptyrsertyrproleuthrpheglyglnglythrlysleugluile

100105110

lys

<210>178

<211>113

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>178

aspilevalmetthrglnserproalapheleuservalthrprogly

151015

glulysvalthrilethrcyslysserserglnserleuleuasnser

202530

glyasnglnlysasntyrleuthrtrptyrglnglnlysproglygln

354045

proprolysleuleuiletyrtrpalaserthrarggluserglyval

505560

proaspargpheserglyserglyserglythraspphethrleuthr

65707580

ileserserleuglnalagluaspvalalavaltyrtyrcysglnasn

859095

asptyrsertyrproleuthrpheglyglnglythrlysleugluile

100105110

lys

<210>179

<211>165

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>179

cysaspleuproglnthrhisserleuglyserargargthrleumet

151015

leuleualaglnmetarglysileserleuphesercysleulysasp

202530

arghisasppheglypheproglngluglupheglyasnglnphegln

354045

lysalagluthrileprovalleuhisglumetileglnglnilephe

505560

asnleupheserthrlysaspserseralaalatrpaspgluthrleu

65707580

leuasplysphetyrthrgluleutyrglnglnleuasnaspleuglu

859095

alacysvalileglnglyvalglyvalthrgluthrproleumetlys

100105110

gluaspserileleualavalarglystyrpheglnargilethrleu

115120125

tyrleulysglulyslystyrserprocysalatrpgluvalvalarg

130135140

alagluilemetargserpheserleuserthrasnleuglngluser

145150155160

leuargserlysglu

165

<210>180

<211>165

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>180

cysaspleuproglnthrhisserleuglyserargargthrleumet

151015

leuleualaglnmetargargileserleuphesercysleulysasp

202530

arghisasppheglypheproglngluglupheglyasnglnphegln

354045

lysalagluthrileprovalleuhisglumetileglnglnilephe

505560

asnleupheserthrlysaspserseralaalatrpaspgluthrleu

65707580

leuasplysphetyrthrgluleutyrglnglnleuasnaspleuglu

859095

alacysvalileglnglyvalglyvalthrgluthrproleumetlys

100105110

gluaspserileleualavalarglystyrpheglnargilethrleu

115120125

tyrleulysglulyslystyrserprocysalatrpgluvalvalarg

130135140

alagluilemetargserpheserleuserthrasnleuglngluser

145150155160

leuargserlysglu

165

<210>181

<211>157

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>181

valargserserserargthrproserasplysprovalalahisval

151015

valalaasnproglnalagluglyglnleuglntrpleuasnargarg

202530

alaasnalaleuleualaasnglyvalgluleuargaspasnglnleu

354045

valvalprosergluglyleutyrleuiletyrserglnvalleuphe

505560

lysglyglnglycysproserthrhisvalleuleuthrhisthrile

65707580

serargilealavalsertyrglnthrlysvalasnleuleuserala

859095

ilelysserprocysglnarggluthrprogluglyalaglualalys

100105110

protrptyrgluproiletyrleuglyglyvalpheglnleuglulys

115120125

glyaspargleuseralagluileasnargproasptyrleuaspphe

130135140

alagluserglyglnvaltyrpheglyileilealaleu

145150155

<210>182

<211>171

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>182

leuproglyvalglyleuthrproseralaalaglnthralaarggln

151015

hisprolysmethisleualahisserasnleulysproalaalahis

202530

leuileglyaspproserlysglnasnserleuleutrpargalaasn

354045

thraspargalapheleuglnaspglypheserleuserasnasnser

505560

leuleuvalprothrserglyiletyrphevaltyrserglnvalval

65707580

pheserglylysalatyrserprolysalathrserserproleutyr

859095

leualahisgluvalglnleupheserserglntyrprophehisval

100105110

proleuleuserserglnlysmetvaltyrproglyleuglnglupro

115120125

trpleuhissermettyrhisglyalaalapheglnleuthrglngly

130135140

aspglnleuserthrhisthraspglyileprohisleuvalleuser

145150155160

proserthrvalphepheglyalaphealaleu

165170

<210>183

<211>153

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>183

alaprovalargserleuasncysthrleuargaspserglnglnlys

151015

serleuvalmetserglyprotyrgluleulysalaleuhisleugln

202530

glyglnaspmetgluglnglnvalvalphesermetserphevalgln

354045

glyglugluserasnasplysileprovalalaleuglyleulysglu

505560

lysasnleutyrleusercysvalleulysaspasplysprothrleu

65707580

glnleugluservalaspprolysasntyrprolyslyslysmetglu

859095

lysargphevalpheasnlysilegluileasnasnlysleugluphe

100105110

gluseralaglnpheproasntrptyrileserthrserglnalaglu

115120125

asnmetprovalpheleuglyglythrlysglyglyglnaspilethr

130135140

aspphethrmetglnphevalserser

145150

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<212>prt

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alaprothrserserserthrlyslysthrglnleuglnleugluhis

151015

leuleuleuaspleuglnmetileleuasnglyileasnasntyrlys

202530

asnprolysleuthrargmetleuthrphelysphetyrmetprolys

354045

lysalathrgluleulyshisleuglncysleugluglugluleulys

505560

proleuglugluvalleuasnleualaglnserlysasnphehisleu

65707580

argproargaspleuileserasnileasnvalilevalleugluleu

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lysglysergluthrthrphemetcysglutyralaaspgluthrala

100105110

thrilevalglupheleuasnargtrpilethrphecysglnserile

115120125

ileserthrleuthr

130

<210>185

<211>129

<212>prt

<213>人工序列

<220>

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<400>185

hislyscysaspilethrleuglngluileilelysthrleuasnser

151015

leuthrgluglnlysthrleucysthrgluleuthrvalthraspile

202530

phealaalaserlysasnthrthrglulysgluthrphecysargala

354045

alathrvalleuargglnphetyrserhishisglulysaspthrarg

505560

cysleuglyalathralaglnglnphehisarghislysglnleuile

65707580

argpheleulysargleuaspargasnleutrpglyleualaglyleu

859095

asnsercysprovallysglualaasnglnserthrleugluasnphe

100105110

leugluargleulysthrilemetargglulystyrserlyscysser

115120125

ser

<210>186

<211>185

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>186

alaprovalproproglygluaspserlysaspvalalaalaprohis

151015

argglnproleuthrsersergluargileasplysglnileargtyr

202530

ileleuaspglyileseralaleuarglysgluthrcysasnlysser

354045

asnmetcysgluserserlysglualaleualagluasnasnleuasn

505560

leuprolysmetalaglulysaspglycyspheglnserglypheasn

65707580

glugluthrcysleuvallysileilethrglyleuleuglupheglu

859095

valtyrleuglutyrleuglnasnargpheglusersergluglugln

100105110

alaargalavalglnmetserthrlysvalleuileglnpheleugln

115120125

lyslysalalysasnleuaspalailethrthrproaspprothrthr

130135140

asnalaserleuthrthrlysleuglnalaglnasnglntrpleugln

145150155160

aspmetthrthrhisleuileleuargserphelysglupheleugln

165170175

serserleuargalaleuargglnmet

180185

<210>187

<211>114

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>187

serproglyprovalproproserthralaleuarggluleuileglu

151015

gluleuvalasnilethrglnasnglnlysalaproleucysasngly

202530

sermetvaltrpserileasnleuthralaglymettyrcysalaala

354045

leugluserleuileasnvalserglycysseralaileglulysthr

505560

glnargmetleuserglyphecysprohislysvalseralaglygln

65707580

pheserserleuhisvalargaspthrlysilegluvalalaglnphe

859095

vallysaspleuleuleuhisleulyslysleuphearggluglyarg

100105110

pheasn

<210>188

<211>194

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>188

metalaalagluprovalgluaspasncysileasnphevalalamet

151015

lyspheileaspasnthrleutyrpheilealagluaspaspgluasn

202530

leugluserasptyrpheglylysleugluserlysleuservalile

354045

argasnleuasnaspglnvalleupheileaspglnglyasnargpro

505560

leuphegluaspmetthraspseraspcysargaspasnalaproarg

65707580

thrilepheileilesermettyrlysaspserglnproargglymet

859095

alavalthrileservallyscysglulysileserthrleusercys

100105110

gluasnlysileileserphelysglumetasnproproaspasnile

115120125

lysaspthrlysseraspileilephepheglnargservalprogly

130135140

hisaspasnlysmetglnpheglusersersertyrgluglytyrphe

145150155160

leualacysglulysgluargaspleuphelysleuileleulyslys

165170175

gluaspgluleuglyaspargserilemetphethrvalglnasnglu

180185190

aspleu

<210>189

<211>270

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>189

metlysprolysmetlystyrserthrasnlysileserthralalys

151015

trplysasnthralaserlysalaleucysphelysleuglylysser

202530

glnglnlysalalysgluvalcyspromettyrphemetlysleuarg

354045

serglyleumetilelyslysglualacystyrpheargarggluthr

505560

thrlysargproserleulysthrglyarglyshislysarghisleu

65707580

valleualaalacysglnglnglnserthrvalglucysphealaphe

859095

glyileserglyvalglnlystyrthrargalaleuhisaspserser

100105110

ilethrglyileserproilethrglutyrleualaserleuserthr

115120125

tyrasnaspglnserilethrphealaleugluaspglusertyrglu

130135140

iletyrvalgluaspleulyslysaspglulyslysasplysvalleu

145150155160

leusertyrtyrgluserglnhisproserasngluserglyaspgly

165170175

valaspglylysmetleumetvalthrleuserprothrlysaspphe

180185190

trpleuhisalaasnasnlysgluhisservalgluleuhislyscys

195200205

glulysproleuproaspglnalaphephevalleuhisasnmethis

210215220

serasncysvalserpheglucyslysthraspproglyvalpheile

225230235240

glyvallysaspasnhisleualaleuilelysvalaspserserglu

245250255

asnleucysthrgluasnileleuphelysleusergluthr

260265270

<210>190

<211>16

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>190

glyglyserglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglyser

151015

<210>191

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>191

glyglyglyglyser

15

<210>192

<211>20

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>重复序列

<222>(1)..(5)

<223>(ggggs)n(n=1-4)

<400>192

glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglysergly

151015

glyglyglyser

20

<210>193

<211>24

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>193

glyleutyrglyleutyrglyleutyrglyleutyrglyleutyrgly

151015

leutyrglyleutyrglyleutyr

20

<210>194

<211>18

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>194

glyleutyrglyleutyrglyleutyrglyleutyrglyleutyrgly

151015

leutyr

<210>195

<211>15

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>重复序列

<222>(1)..(5)

<223>(eaaak)n(n=1-3)

<400>195

glualaalaalalysglualaalaalalysglualaalaalalys

151015

<210>196

<211>28

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>重复序列

<222>(2)..(6)

<223>a(eaaak)na(n=2-5)

<400>196

alaglualaalaalalysglualaalaalalysglualaalaalalys

151015

glualaalaalalysglualaalaalalysasnala

2025

<210>197

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>197

alaglualaalaalalysglualaalaalalysala

1510

<210>198

<211>46

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>198

alaglualaalaalalysglualaalaalalysglualaalaalalys

151015

glualaalaalalysalaleuglualaglualaalaalalysgluala

202530

alaalalysglualaalaalalysglualaalaalalysala

354045

<210>199

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>199

proalaproalapro

15

<210>200

<211>18

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>200

lysgluserglyservalsersergluglnleualaglnpheargser

151015

leuasp

<210>201

<211>14

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>201

gluglylysserserglyserglysergluserlysserthr

1510

<210>202

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>202

glyseralaglyseralaalaglyserglygluphe

1510