本发明涉及可用于治疗和预防代谢紊乱(包括糖尿病(i型和ii型))和相关紊乱的新型化合物，还包括此类化合物的制备方法、包含此类化合物的药物组合物和此类化合物的治疗用途。
背景技术：
糖尿病是一种与生活方式有关、由多种致病因素导致的疾病。其以口服糖耐量测试期间在空腹状态下或给予血糖后的升高的血糖水平(高血糖)为特征。通常有两种公认的糖尿病形式：1型糖尿病和2型糖尿病。在1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，iddm)中，患者几乎不产生或完全不生产胰岛素这种调整血糖利用情况的激素。在2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，t2dm)中，身体中仍然生产胰岛素，并且患者对胰岛素在胰岛素敏感组织(即，肌肉、肝脏和脂肪组织)中刺激葡萄糖和脂类代谢的效果显示出耐药性。这些患者通常有着正常水平的胰岛素，并可能患有高胰岛素血症(升高的血浆胰岛素水平)，这是由于他们通过分泌提高量的胰岛素，来对降低的胰岛素效率进行补偿。
t2dm的治疗通常起始于降低体重、健康饮食和锻炼计划。尽管这些因素尤其是对于解决与糖尿病相关的心血管疾病的提高的风险而言是重要的，然而其对于控制糖尿病本身而言通常并非有效。许多药物对于治疗糖尿病有效，包括胰岛素、二甲双胍、磺脲类、阿卡波糖、噻唑烷二酮类、glp-1类似物和dppiv抑制剂。然而，仍有着与目前可行的治疗相关的不足，包括低血糖发作、体重增加、对治疗的响应随时间丧失、胃肠问题以及水肿。
尽管在人体中存在多种受体类型，然而迄今为止，最大量并且最与治疗相关的代表是g蛋白偶联受体(gpcr)类，据估计蛋白编码基因组中的约4％编码gpcr。gpcr还已知为七次跨膜结构域受体，这是因为其共有相同的结构基序，其具有七条22-24个疏水性氨基酸的序列，形成七条α螺旋，每条螺旋均跨膜。此外，已经重新产生了对基于胰岛的胰岛素分泌的关注，该胰岛素分泌受葡萄糖依赖性胰岛素分泌(gdis)控制。在这方面，最近识别了几种优先在β细胞中表达并且涉及gdis的孤儿g蛋白偶联受体(gpcr)。
gpr119是一种细胞表面gpcr，在人(以及啮齿动物)胰岛内以及在胰岛分泌细胞系中高度表达。已经证明，gpr119的活化刺激细胞内camp，导致葡萄糖依赖性glp-1和胰岛素分泌(t.soga等，biochem.biophys.res.commun.2005，326)。合成的gpr119激动剂仅在提高的葡萄糖条件下增加分离的静态小鼠胰岛的胰岛素释放，并且改善糖尿病小鼠和饮食诱导肥胖(dio)c57/b6小鼠中的葡萄糖耐受性而不导致低血糖症。
对于替代的作为gpr119激动剂起效、并且在治疗和预防代谢紊乱(包括i型和ii型糖尿病和相关疾病)的新型合成化合物方面仍存在需求。
发明目的
本发明的目的是提供作为gpr119激动剂的新型化合物、含有此类化合物的组合物以及此类化合物制备方法。
技术实现要素：
在一方面，本发明提供了具有式(i)的化合物：
其中，
x1、x2、x3、x4和x5各自独立地为n、o、s或ch；并且
x4和x5可任选地结合形成五元环，所述五元环包含各自独立地选自于n、o和s的一个或多个杂原子，并且额外的五元环可进一步任选地由选自于f、cl、br、i、cf3和c1-6烷基的一个或多个基团取代；
r1和r2独立地选自于包含以下的组：-h、-o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n、氨基、-co、-conh、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh-芳烷基、-ch2o、-och(ch3)、卤素、coor3、-conr3r4、nr3cor4；
r3和r4独立地选自于包含以下的组：氢或可由卤素或c1-6烷基进一步取代的c1-6直链或支链烷基；
n为0、1、2或3；
a选自于：
b选自于：
及其药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。
在一个实施方式中，提供了具有式(ii)的化合物：
将其中a为
将其中a为
将其中，a为
将其中，a为
在一个变体中，本发明提供了下述化合物，所述化合物在大鼠模型的口服葡萄糖耐量测试中，在3mpk和10mpk下均具有显著的剂量依赖性葡萄糖降低。
在另一变体中，本发明提供了下述化合物，所述化合物在小鼠的口服葡萄糖耐量测试中，在3mpk和10mpk下均显示显著的剂量依赖性葡萄糖降低。
在另一变体中，本发明提供了下述化合物，所述化合物与载体相比显示高出～1倍的活性glp-1分泌。
另一方面，本发明提供了一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予本发明的所有变体和所有实施方式的化合物。
具体实施方式
a.本发明的化合物
术语“烷基”是指直链或支链饱和单价烃，其中亚烷基可任选地如本文所述地被取代。除非另有说明，术语“烷基”还涵盖了直链和支链烷基。在某些实施方式中，烷基为具有特定数量碳原子的直链饱和单价烃、或具有特定数量碳原子的支链饱和单价烃。本文所使用的直链c1-c6烷基基团和支链c3-c6烷基基团也被称为“低级烷基”。烷基基团的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基(包括全部同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括全部同分异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括全部同分异构形式)、以及己基(包括全部同分异构形式)。例如，c1-c6烷基是指1-6个碳原子的直链饱和单价烃或3-6个碳原子的支链饱和单价烃。
术语“烷氧基”是指r'o-基团，其中“r'”是烷基。术语“低级烷氧基”是指具有1-3个碳原子的烷氧基基团；实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基取代的单价烷基基团。在某些实施方式中，烷基和芳基部分可任选地如本文所述地被取代。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文所使用的术语“杂原子”表示除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫、磷和硒。
术语“任选取代的”意在表示基团(例如烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基或亚杂环基)可由独立选自于以下的一个或多个取代基取代，例如：(a)c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、c6-c14芳基、c7-c15芳烷基、杂芳基和杂环基，上述基团各自任选地被一个或多个取代基取代；以及(b)卤素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、-c(o)r3、-c(o)or3、-c(o)nrbrc、-c(nr3)nr)rc、-or3、-oc(o)r3、-oc(o)or3、-oc(o)nrbrc、-oc(＝nr3)nr)rc、-os(o)r3、-os(o)2r3、-os(o)nrbrc、-os(o)2nrbrc、-nrbrc、-nr3c(o)rd、-nr3c(o)ord、-nr3c(o)nrbrc、-nr3c(＝nrd)nrbrc、-nr3s(o)rd、-nr3s(o)2rd、-nr3s(o)nrbrc、-nr3s(o)nrbrc、-sr3、-s(o)r3、-s(o)2r3、-s(o)nrbrc以及-s(o)2nrbrc，其中r3、rb、re和rd各自独立地为(i)氢，(ii)各自任选被一个或多个取代基取代的c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、c6-c14芳基、c7-c15芳烷基、杂芳基或杂环基，或(iii)rb和re与它们所连接的n原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的杂芳基或杂环基(在一个实施方式中，任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代)。除非另有说明，本文所使用的可被取代的所有基团均为“任选取代的”。
除非另有提及，或由上下文明确禁止，否则在描述本发明的上下文中(特别是在后附的权利要求的上下文中)使用的术语“一(a/an)”和“所述(the)”以及类似引述应被诠释为涵盖单数和复数概念。
本文所使用的术语“盐”表示以无机酸和/或有机酸以及碱形成的酸式盐或碱式盐。
术语“药学上可接受的盐”是指与合适的酸形成的酸加成盐化合物，所述酸选自于：无机酸，例如盐酸、氢溴酸；或有机酸，例如苯磺酸、马来酸、草酸、富马酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和苹果酸。
本文所使用的术语“水合物”表示结晶分子化合物，其中水分子被引入晶体结构中。通常而言，水合物因此表示分子化合物的结晶形式，而仅有的引入晶格中的额外分子为水分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的分子式和原子连接方式，但在三维空间中的原子排列不同的至少两种化合物。从本公开的角度来看，立体异构体可以是例如对映异构体、非对映异构体或内消旋化合物。
本文所使用的术语“gpr119”是指在人体内由gpr119基因编码的g蛋白偶联受体。
本发明提供了由式(i)表示的化合物，该化合物起到gpr119激动剂的作用，并用于糖尿病、优选2型糖尿病的治疗。
本发明的化合物可通过表1中提供的实例进行说明，然而并不限于这些实例。
表1：本发明化合物的说明性实例
本发明还提供了如下具有式(i)化合物：
i.3,4-双(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑
ii.3,4-双((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-1,2,5-噻二唑
iii.5-(1-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
iv.3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑
v.3-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑
vi.5-(1-(4-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
vii.3-异丙基-5-(1-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
viii.(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)甲醇
ix.5-(1-(4-((4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
x.4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯
xi.3,4-双((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1,2,5-噻二唑
xii.n-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺
xiii.n-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺
xiv.4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-n-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺
xv.4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-n-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺
xvi.3-异丙基-5-(1-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
xvii.3-异丙基-5-(4-(((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xviii.3-异丙基-5-(4-((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xix.2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xx.4-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯
xxi.4-((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xxii.4-(甲基(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xxiii.n-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-胺
xxiv.4-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xxv.4-(甲基(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
xxvi.4-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺
xxvii.3-异丙基-5-(4-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxviii.1-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-基)乙酮
xxix.n-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)-n-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-胺
xxx.4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xxxi.6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xxxii.3-异丙基-5-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxiii.n,n-二甲基-4-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺
xxxiv.4-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xxxv.4-(2-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xxxvi.4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
xxxvii.(4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮
xxxviii.2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xxxix.4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
xl.3-异丙基-5-(1-(6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
xli.4-(6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xlii.3-异丙基-5-(4-((6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xliii.4-((2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲氧基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
xliv.5-(1-(5-氯-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
xlv.3-环丙基-5-(1-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
xlvi.4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲腈
xlvii.4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲腈
xlviii.4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
xlix.n,n-二甲基-4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酰胺
l.3-异丙基-5-(4-(1-((6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
li.3-异丙基-5-(1-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
lii.5-(1-(5-氯-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
liii.4-(2-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲腈
liv.3-异丙基-5-(4-(((6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lv.3-异丙基-5-(4-(1-((6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lvi.2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lvii.3-异丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lviii.(r)-3-异丙基-5-(4-(1-((6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lix.(r)-3-异丙基-5-(4-(1-((6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lx.(r)-3-异丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxi.5-(4-(1-((5-氟-6-(4-(甲磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxii.(r)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxiii.5-(4-(1-((5-氯-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxiv.(s)-5-(4-(1-((6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxv.(r)-5-(4-(1-((6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxvi.(r)-5-(4-(1-((5-氟-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxvii.(s)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxviii.(s)-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)吡啶-1-氧化物
lxix.2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxx.2-(1-(1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxi.(s)-5-(4-(1-((6-(2-氯嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxxii.(s)-3-异丙基-5-(4-(1-((6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxxiii.2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxiv.2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxv.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxvi.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-氯吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxvii.2-((r)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxviii.2-((s)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxix.2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxx.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(5-氯吡嗪-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxi.2-((r)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxii.2-((r)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxiii.2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxiv.2-((s)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxv.2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxvi.2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxvii.2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxviii.2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(5-氯吡嗪-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxix.2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xc.2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xci.2-((r)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xcii.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xciii.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xciv.2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xcv.2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xcvi.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xcvii.4-(2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮
xcviii.2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑盐酸盐
xcix.2-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
c.4-(2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈
ci.2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cii.4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯
ciii.2-((r)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
civ.2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cv.2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cvi.2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(1h-四唑-5-基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑盐酸盐
cvii.4-(1-(6-(6-氟-4-(甲基磺酰基)环己-1,5-二烯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
cviii.4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸乙酯
cix.4-((s)-1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯
cx.4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯
cxi.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(噻唑-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cxii.2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cxiii.4-((s)-1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸乙酯
cxiv.4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶
cxv.4-(1-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)乙基)-1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶
cxvi.4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)-1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶
cxvii.4-((3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)甲基)-1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶
cxviii.5-(3-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶
cxix.5-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶
cxx.5-(3-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶
cxxi.5-(5-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶
cxxii.2-(4-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶
cxxiii.2-(4-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)哌啶-1-基)-5-丙基嘧啶
cxxiv.n-(5-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-n-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺
cxxv.2-(4-(3-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶
cxxvi.1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-n-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺
cxxvii.1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-n-甲基-n-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺
b.本发明化合物的合成
本发明还涉及制备式(i)的化合物的过程。本发明的化合物可由如下所示的方案制备：
合成方案1：
其中，
r1和a如上所定义；
x5是ch、n、o、s；
r10是h、oh、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n、氨基、-co、-conh、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh-芳烷基、-och(ch3)；
n为0、1、2或3；
r11是卤素、h。
合成方案2：
其中，
r1和a如上所定义；
x4是ch、n、o、s；
r4是h、oh、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n、氨基、-co、-conh、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh-芳烷基、-och(ch3)；
n为0、1、2或3。
合成方案3：
其中，x4是ch、n、o、s；
r5是h、oh、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n、氨基、-co、-conh、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh-芳烷基、-och(ch3)；
r8是
n为0、1、2或3。
合成方案4：
其中，
x4、x5、x6和l2是ch、n、o、s；
r5和r6是h、oh、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n、氨基、-co、-conh、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh-芳烷基、-och(ch3)；
n为0、1、2或3。
合成方案5：
其中，
r1、a和b如上所定义；
x4、x5、x6和l2是ch、n、o、s；
r5和r6是h、oh、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n、氨基、-co、-conh、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh-芳烷基、-och(ch3)；
n为0、1、2或3。
c.盐和异构体
本发明在其范围内包括盐和异构体。本发明的化合物在作为新型化合物的基础上，也可在一些情况下形成盐，而该盐也落入本发明的范围内。本发明所使用的术语“盐”表示通过无机和/或有机酸以及碱形成的酸式盐或碱式盐。优选药学上可接受的(即无毒的、生理上可接受的)盐。
本发明化合物的全部立体异构体(例如，可由于化合物的r取代基上的不对称碳而存在的异构体)、包括对映异构形式和非对映异构形式均在本发明的范围之内予以考虑。
本发明的化合物可以其纯对映体形式或其混合物形式存在。
d.本发明新型实体的使用方法以及含有本发明新型实体的药物组合物
因此，本发明提供了将该新型化合物如本文所限定地用于人用或兽用药品的用途。可将本发明的化合物用于治疗糖尿病中。特别而言，本发明的化合物在治疗ii型糖尿病中有效。本发明的化合物活化gpr119，后者提高camp的细胞内积累，导致增强的来自胰岛β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌以及提高的肠肽glp-1(类胰高血糖素肽)、gip(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)和pyy(多肽yy)释放，并因此起到gpr119激动剂的作用。
所述用作药物的化合物可以药物组合物存在。因此，本发明在进一步的方面提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的新型化合物及其药学上可接受的赋形剂/载体、以及任选的其它治疗性和/或预防性成分。赋形剂/载体在与组合物的其它成分相容的意义上来说必须是“可接受的”，并且对于接受者而言必须是无害的。所述药物组合物可适当地处于合适的制剂中。
药物制剂可以是任何制剂、并包括适于口服给药、鼻内给药或肠胃外给药(包括肌内给药或静脉内给药)的制剂。在适当的情况下，制剂可以方便的离散剂量单位存在，并且可通过药剂学领域中公知的任何方法制备。全部方法均包括使活性化合物与液体载体或细粒固体载体或二者相结合，并随后(如果需要的话)将产品成型为期望的制剂。
为了这些目的，本发明的化合物可按照计量单位制剂口服给药、局部给药、鼻内给药、肠胃外给药、吸入喷雾或直肠给药，所述制剂含有传统的非毒性药学上可接受的载体、佐剂或媒介。本文所使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。除了温血动物如小鼠、大鼠、马、狗、猫等的治疗之外，本发明的化合物对于人类的治疗有效。
在一方面，本发明的化合物可使用每日0.1～100mg/kg体重的剂量范围给药。本发明的化合物对于预防和治疗代谢紊乱有用，特别是对于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、肥胖症和相关紊乱有用。
不受理论限制，认为本发明的新型化合物显示出实质上不同的药代动力学和药效动力学特性。通过以下实施例在下文详细描述本发明，这些实施例仅出于说明的目的而提供。然而，这些实施例不应被解释为对本发明的范围产生限制。任何对于本领域技术人员而言明显的实施方式均应被视为落入本发明的范围之内。
实施例
实施例1：3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑[1004]
步骤1：3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑的合成
向处于甲苯(5ml)中的3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(0.2g，1.307mmol)和4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.259g，1.307mmol)的搅拌溶液中加入处于水(5ml)中的kf(0.226g，3.898mmol)，将反应物质用氮气净化30min。30min后，向反应混合物中加入pd(pph3)4(0.0075g，0.0653mmol)，在90℃下加热16h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品，将其通过combiflash色谱纯化，洗脱液为15％etoac/己烷，作为米白色固体得到3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑(0.075g，20.94％)。
ms：275.20[m+1]
步骤2：5,6-二氢-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯的合成
将处于甲苯(10ml)中的3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑(0.07g，0.255mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(0.145g，0.306mmol)的搅拌溶液用氮气净化30min。30min后，向反应物料中加入pd(pph3)4(0.029g，0.0255mmol)，并在100℃下加热16h。通过tlc监测反应。完成后，在减压下将反应浓缩，得到粗品，将其通过柱色谱(100目-200目)进行纯化，洗脱液为25％etoac/己烷，作为米白色固体得到5,6-二氢-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(0.065g，60.11％)。
ms：422.11[m++1]
步骤3：1,2,3,6-四氢-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶盐酸盐的合成
向处于dcm(5ml)中的5,6-二氢-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(0.06g，0.141mmol)中加入处于二氧六环(1ml)中的4mhcl，并在室温下搅拌6h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，作为白色固体得到1,2,3,6-四氢-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶盐酸盐(0.04g，80.0％)。
ms：322.06[m++1]
步骤4：5-乙基-2-(5,6-二氢-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2h)-基)嘧啶的合成
向处于dmf(5ml)中的1,2,3,6-四氢-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶盐酸盐(0.04g，0.111mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(0.023g，0.166mmol)的搅拌溶液中加入dipea(0.45ml，0.555mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗品，将其通过硅胶(100目-200目)柱色谱纯化，洗脱液为25％etoac/己烷，作为米白色固体得到5-乙基-2-(5,6-二氢-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2h)-基)嘧啶(0.024g，51.06％)。
ms：428.11[m++1]
步骤5：5-乙基-2-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶的合成
向处于meoh(5ml)中的5-乙基-2-(5,6-二氢-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2h)-基)嘧啶(0.2g，0.0467mmol)的搅拌溶液中加入10％pd/c(0.04g)，将反应物料用氢气净化6h，并通过tlc监测。完成后，将反应在硅藻土上过滤，在减压下浓缩滤液，得到粗品，将其通过柱色谱(100目-200目)纯化，洗脱液为处于己烷中的25％etoac，作为米白色固体得到5-乙基-2-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶(0.005g，25％)。
ms:430.13[m++1]
实施例2：3-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑[1005]
步骤1：1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1h-四唑的合成
向处于dmf(10ml)中的3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(0.3g，1.93mmol)的搅拌溶液中加入处于dmf(2ml)中的4-(1h-四唑-1-基)苯酚(0.313g，1.93mmol)溶液，并将反应物料在80℃下加热12h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料用水稀释，用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为25％etoac:己烷，作为白色固体得到1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1h-四唑(0.1g，18％)。
ms：280.99[m++1]
步骤2：4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯的合成
将处于甲苯(10ml)中的1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1h-四唑(0.1g，0.36mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(0.2g，0.43mmol)搅拌溶液用n2净化30min。30min后，向反应混合物中加入pd(pph3)4(0.041g，0.035mmol)，并在100℃下加热12h。通过tlc监测反应。完成后，在减压下蒸发所有挥发物，得到粗品，将其通过柱色谱(100目-200目)纯化，洗脱液为30％etoac/己烷，作为黄色粘稠物质得到4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(0.05g，33％)。
ms：428.14[m++1]
步骤3：4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的合成
向处于dcm(10ml)中的4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(0.05g，0.11mmol)的搅拌溶液中加入处于二氧六环(1ml)中的4mhcl。使反应混合物在室温下搅拌6h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，作为米白色固体得到4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(0.03g，78％)。
ms：328.14[m++1]
步骤4：2-(4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)-5-乙基嘧啶的合成
在室温下，向处于acn(7ml)中的4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(0.03g，0.097mmol)的搅拌溶液中加入dipea(0.09ml，0.48mmol)，然后加入2-氯-5-乙基嘧啶(0.028g，0.19mmol)。使反应混合物在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为处于dcm中的2％meoh，作为米白色固体得到2-(4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)-5-乙基嘧啶(0.01g，25％)。
ms：434.14[m++1]
实施例3：4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯[1010]
步骤1：1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1h-四唑的合成
向处于dmf(10ml)中的3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(0.3g，1.93mmol)的搅拌溶液中加入处于dmf(2ml)中的4-(1h-四唑-1-基)苯酚(0.313g，1.93mmol)溶液，并将反应物料在80℃下加热12h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料用水稀释，用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为25％etoac:己烷，作为白色固体得到1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1h-四唑(0.1g，18％)。
ms：280.99[m++1]
步骤2：4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)苯基)-1h-四唑(0.15g，0.534mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.199g，1.068mmol)的搅拌溶液处于dmf(10ml)中，使反应在100℃下搅拌16h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品，将其通过硅胶(100目-200目)柱色谱纯化，洗脱液为30％etoac/己烷，作为米白色固体得到4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.090g，39.13％)。
ms：415.16[m++1]
步骤3：1-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪盐酸盐的合成
向处于dcm(5ml)中的4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.09g，0.208mmol)的搅拌溶液中加入处于二氧六环(0.2ml，1.042mmol)中的4mhcl，并使反应在室温下搅拌3h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，作为黄色固体得到1-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪盐酸盐(0.07g，80.00％)。
ms：314.13[m++1]
步骤4：4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯的合成
向处于dmf(5ml)中的1-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪盐酸盐(0.04g，0.109mmol)的搅拌溶液中加入dipea(0.097ml，0.546mmol)，并使反应在室温下搅拌30min，然后加入氯甲酸异丙酯(2m，在甲苯中)(0.109ml，0.218mmol)并搅拌3h。通过tlc监测反应。将反应用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗品，将其通过硅胶(100目-200目)柱色谱纯化，洗脱液为20％etoac/己烷，作为米白色固体得到4-(4-(4-(1h-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯(0.004g，8.88％)。
ms：401.14[m++1]
实施例4：3-异丙基-5-(1-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1016]
步骤1：5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
在室温下，向处于meoh(250ml)中的1,3,4-噻二唑-2-胺(5g，49.44mmol)的搅拌溶液中滴加溴(23.70g，148.32mmol)并搅拌3h。通过tlc监测反应的完成。将反应混合物在减压下蒸发。在向反应物料中加入水后，将沉淀出来的固体滤出。将固体用水洗涤，在真空下干燥，作为黄色固体得到5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(6.5g，72.95％)。
ms：178.96[m+1]
步骤2：2-溴-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
将处于乙醇(50ml)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(1.0g，5.55mmol)和2-溴-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮(1.53g，5.55mmol)的搅拌溶液在90℃下加热16h。冷却至室温后，将沉淀的固体滤出，用热乙醇洗涤，在真空下干燥，作为米白色固体得到2-溴-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(1.2g，60.60％)。
ms：358.1[m+1]
步骤3：2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于dmf(10ml)中的2-溴-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，0.083mmol)和4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶hcl盐(0.03g，0.125mmol)的搅拌溶液中加入dipea(0.29ml，0.0167mmol)，并将反应在100℃加热反应6h。通过tlc监测反应。完成后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为2％meoh/dcm，作为米白色固体得到2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.014g，35.89％)。
ms：473.21[m++1]
实施例5：2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1019]
步骤1：
将处于etoh(30ml)中的5-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.1g，0.36mmol)和2-溴-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮(0.11g，0.40mmol)的搅拌溶液在100℃下加热12h。将反应冷却至室温，将所得沉淀物滤出，用沸腾的etoh(10ml)洗涤，并在真空下干燥，作为浅黄色固体得到2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.04g，24％)。
ms：453.13[m++1]
实施例6：1-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-基)乙酮[1028]
步骤1：1-乙酰基哌啶-4-羧酸的合成
将处于乙酸酐(50ml)中的哌啶-4-羧酸(5.0g)的溶液在130℃下加热6h，通过tlc监测反应的完成。完成后，将所有挥发物在减压下蒸发得到粗品，将其用石油醚研磨，将沉淀出来的固体滤出，在真空下将固体干燥，作为米白色固体得到1-乙酰基哌啶-4-羧酸(5.20g，78.43％)。
ms：171.98[m+1]
步骤2：1-乙酰基-n-甲氧基-n-甲基哌啶-4-甲酰胺的合成
向处于二氯甲烷(100ml)中的1-乙酰基哌啶-4-羧酸(5.0g，29.207mmol)的搅拌溶液中加入cdi(9.47g，58.414mmol)并搅拌0.5h。0.5h后，向反应物料中加入n-甲氧基甲胺盐酸盐(4.27g，43.810mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。完成后，缓慢加入处于二氧六环(20ml)中的4mhcl。将浆液搅拌30min，然后过滤。将滤液用碳酸氢钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，作为黄色油状物得到1-乙酰基-n-甲氧基-n-甲基哌啶-4-甲酰胺(5.20g，83.20％)。
ms：215.05[m++1]
步骤3：n-乙酰基-1-(哌啶-4-基)乙酮的合成
在0℃下，向处于thf(100ml)中的n-乙酰基-n-甲氧基-n-甲基哌啶-4-甲酰胺(4.0g，18.668mmol)的搅拌溶液中加入甲基溴化镁(2m，处于thf中)(28ml，56.006mmol)，在加入后，将混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物用nh4cl溶液淬灭，用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，作为黄色油状物得到n-乙酰基-1-(哌啶-4-基)乙酮(3.01g，95.55％)。
ms：170.03[m++1]
步骤4：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮的合成
在室温下，向处于meoh(50ml)中的n-乙酰基-1-(哌啶-4-基)乙酮(2.0g，11.81mmol)的搅拌溶液中滴加溴(1.88g，11.81mmol)，加入完成后，将混合物搅拌16h。完成后，将反应混合物用水淬灭，用etoac萃取。将有机层用水、nahco3溶液洗涤，用na2so4干燥，在减压下浓缩，作为黄色油状物得到1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮(1.60g，54.60％)。
ms：247.91[m+1]
步骤5：1-(4-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-基)乙酮的合成
将处于乙醇(50ml)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(1.0g，5.553mmol)和1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮(1.37g，5.553mmol)的搅拌溶液在120℃下加热16h。完成后，将所有挥发物在减压下蒸发，得到黄色粘稠物质，将其通过硅胶(100目-200目)柱色谱纯化，洗脱液为3％meoh/dcm，作为米白色固体得到1-(4-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-基)乙酮(0.495g，27.5％)。
ms：328.94[m+1]
步骤6：1-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-基)乙酮的合成
向处于二氧六环(5ml)中的1-(4-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-基)乙酮(0.04g，0.121mmol)和4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.029g，0.145mmol)的搅拌溶液中加入k2co3(0.027g，0.19mmol)和xanthphos(0.0036g，0.006mmol)，并氮气净化30min。30min后，将pd(oac)2(0.0013g，0.006mmol)加入到反应物料中，并在100℃下加热6h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为2％meoh/dcm，作为米白色固体得到1-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-基)乙酮(0.011g，22.44％)。
ms：405.01[m+1]
实施例7：4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺[1036]
步骤1：4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯的合成
向处于dmf(10ml)中的4-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.29mmol)和4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶盐酸盐(0.07g，0.32mmol)的搅拌溶液中加入dipea(0.06g，0.44mmol)，并将反应在100℃下加热3h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为1％meoh:dcm，作为浅黄色固体得到4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯(0.1g，75％)。
ms：453.16[m++1]
步骤2：4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸的合成
向处于thf:meoh:h2o(20ml)的混合物中的4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.24mmol)的搅拌溶液中加入lioh(0.015g，0.33mmol)。加入后，将混合物在室温下搅拌2h。完成后，将所有挥发物在减压下蒸发。将反应物料用水稀释，用6nhcl酸化，并用etoac萃取。将有机部分合并，用na2so4干燥，在减压下蒸发，作为白色固体得到4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸(0.07g，72％)。
ms：439.15[m++1]
步骤3：4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺的合成
向处于dmf(2ml)中的4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸(0.030g，0.068mmol)和二甲胺盐酸盐(0.006g，0.068mmol)的搅拌溶液中加入edc·hcl(0.02g，0.10mmol)、hobt(0.014g，0.10mmol)和nmm(0.014g，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为3％meoh:dcm，作为浅黄色固体得到4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(0.012g，39％)。
ms：466.19[m++1]
实施例8：2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1038]
步骤1：1-苯甲基哌啶-4-甲酸的合成
向处于dmf(20ml)中的哌啶-4-羧酸(5.0g，38.7mmol)的搅拌溶液中加入k2co3(13.3g，96.8mmol)，然后滴加苯甲基溴(9.2ml，77.5mmol)。使反应在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料用冷水(100ml)稀释并用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为20％etoac:己烷，作为浅黄色油状物得到1-苯甲基哌啶-4-甲酸(5.0g，59％)。
ms：220.14[m++1]
步骤2：5-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
向处于pocl3(20ml)中的1-苯甲基哌啶-4-甲酸(4.0g，18.2mmol)的搅拌溶液中加入氨基硫脲(1.66g，18.2mmol)，并在60℃下加热3h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料用饱和nahco3溶液(500ml)淬灭，用etoac萃取。将有机层合并，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为5％meoh:dcm，作为黄色固体得到5-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.8g，36％)。
ms：275.14[m++1]
步骤3：2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
将处于etoh(50ml)中的5-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.6g，2.18mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.42g，2.18mmol)在100℃下加热12h。通过tlc监测反应。完成后，将etoh蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为4％meoh:dcm，作为黄色粘稠物质得到2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.3g，37％)。
ms：371.15[m++1]
步骤4：2-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
向处于dcm(50ml)中的2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.3g，0.81mmol)的搅拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.17g，1.21mmol)，并在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，将dcm蒸发，得到粘稠物质，将其溶于meoh(10.0ml)中，并在50℃下加热1h，然后在减压下将meoh蒸发，作为黄色粘稠物质得到2-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.2g，26％)。
ms：281.1[m++1]
步骤5：(2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇的合成
在0℃下，向处于dcm(15ml)中的2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.06g，0.16mmol)的搅拌溶液中加入dibal(1m，处于thf中，0.48ml，0.48mmol)，并使反应在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，加入水将反应淬灭，用dcm萃取。将有机层用水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，作为浅黄色固体得到(2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇(0.040g，75％)。
ms：329.14[m++1]
步骤6：6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在室温下，向处于dcm(20ml)中的(2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇(0.04g，0.12mmol)的搅拌溶液中加入4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.037g，0.18mmol)，然后加入cu(oac)2(0.025g，0.12mmol)、tea(0.1ml，0.60mmol)和分子筛4o(0.015g)。使反应物料在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料过滤，用dcm(20ml)洗涤。在减压下将滤液蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为4％meoh:dcm，作为浅黄色固体得到6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，34％)。
ms：483.14[m++1]
实施例9：3-异丙基-5-(1-(6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1040]
步骤1：2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
将处于etoh(50ml)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.5g，2.80mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.6g，3.08mmol)的搅拌溶液在90℃下加热16h。将反应冷却至室温，将沉淀出来的固体滤出，用沸腾的etoh(10ml)洗涤，并在真空下干燥，作为浅黄色固体得到2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.2g，26％)。
ms：276.11[m++1]
步骤2：2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
向处于dmf(10ml)中的2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.1g，3.62mmol)和4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶盐酸盐(0.1g，0.43mmol)的搅拌溶液中加入dipea(0.11g，0.90mmol)，将反应在100℃下加热5h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为20％etoac:己烷，作为褐色固体得到2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.08g，56％)。
ms：391.15[m++1]
步骤3：(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇的合成
在0℃下，向处于dcm(20ml)中的2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.08g，0.20mmol)的搅拌溶液中加入dibal(0.6ml，0.61mmol，1m，处于thf中)，并使反应在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，用dcm萃取。将有机层用水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，作为浅黄色固体得到(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇(0.06g，84％)。
ms：349.14[m++1]
步骤4：6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于dcm(20ml)中的(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇(0.04g，0.11mmol)的搅拌溶液中加入4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.035g，0.17mmol)，然后加入cu(oac)2(0.023g，0.11mmol)、tea(0.08ml，0.57mmol)和分子筛4o(0.02g)。使反应混合物在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料过滤，用dcm(20ml)洗涤，在减压下将滤液蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为2％meoh:dcm，作为米白色固体得到6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，35％)。
ms：503.15[m++1]
实施例10：4-(6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯[1041]
步骤1：1-苯甲基哌啶-4-甲酸的合成
向处于dmf(20ml)中的哌啶-4-羧酸(5.0g，38.7mmol)的搅拌溶液中加入k2co3(13.3g，96.8mmol)，然后滴加苯甲基溴(9.2ml，77.5mmol)。使反应在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料用冷水(100ml)稀释并用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为20％etoac:己烷，作为浅黄色油状物得到1-苯甲基哌啶-4-甲酸(5.0g，59％)。
ms：220.14[m++1]
步骤2：5-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
向处于pocl3(20ml)中的1-苯甲基哌啶-4-甲酸(4.0g，18.2mmol)的搅拌溶液中加入氨基硫脲(1.66g，18.2mmol)，并在60℃下加热3h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料用nahco3饱和溶液(500ml)淬灭，用etoac萃取。将有机层合并，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为5％meoh:dcm，作为黄色固体得到5-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.8g，36％)。
ms：275.14[m++1]
步骤3：2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
将处于etoh(50ml)中的5-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.6g，2.18mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.42g，2.18mmol)的搅拌溶液在100℃下加热12h。通过tlc监测反应。完成后，将etoh蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为4％meoh:dcm，作为黄色粘稠物质得到2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.3g，37％)。
ms：371.15[m++1]
步骤4：2-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
向处于dcm(50ml)中的2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.3g，0.81mmol)的搅拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.17g，1.21mmol)，并在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，将dcm蒸发，得到粘稠物质，将其溶于meoh(10.0ml)中，并在50℃下加热1h，然后在减压下将meoh蒸发，作为黄色粘稠物质得到2-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.2g，26％)。ms：281.1[m++1]
步骤5：2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
向处于dcm(20ml)中的2-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.1g，0.35mmol)的搅拌溶液中加入tea(0.072g，0.71mmol)，然后滴加氯甲酸异丙酯(0.065g，0.53mmol)，将反应物料在室温下搅拌2h。通过tlc监测反应。完成后，向反应物料中加入水，用dcm萃取。将有机层合并，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为30％etoac:dcm，作为浅黄色粘稠物质得到2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.06g，46％)。
ms：367.14[m++1]
步骤6：4-(6-(羟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯的合成
在0℃下，向处于dcm(15ml)中的2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.06g，0.16mmol)的搅拌溶液中加入dibal(1m，处于thf中)(0.5ml，0.49mmol)，使反应在室温下搅拌6h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，用dcm萃取。将有机层用水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，作为浅黄色固体得到4-(6-(羟基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.04g，75％)。
ms：325.13[m++1]
步骤7：4-(6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯的合成
在室温下，向处于dcm(20ml)中的4-(6-(羟基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.05g，0.15mmol)的搅拌溶液中加入4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.046g，0.23mmol)，然后加入cu(oac)2(0.031g，0.15mmol)、tea(0.1ml，0.77mmol)和分子筛4o(0.015g)。使反应物料在室温下搅拌12h。通过tlc监测反应。完成后，将反应物料过滤，用dcm(20ml)洗涤，在减压下将滤液蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，洗脱液为2％meoh:dcm，作为米白色固体得到4-(6-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.02g，27％)。
ms：479.13[m++1]
实施例11：3-环丙基-5-(1-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1045]
步骤1：4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向处于thf(15ml)中的哌啶-1,4-二羧酸叔丁酯乙酯(0.5g，1.945mmol)的搅拌溶液中加入nah(60％)(0.31g，7.782mmol)，并搅拌15min。然后，向反应混合物中加入处于thf(5ml)中的n-羟基环丙烷甲脒(0.39g，3.891mmol)溶液，并在60℃下加热6h。通过tlc监测反应的进程。反应完成后，将反应物料用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为黄色液体得到4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，87.6％)。
mass：294.3[m++1]
步骤2：4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶三氟乙酸盐的合成
在0℃下，向处于dcm(10ml)中的4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.24g，0.819mol)的搅拌溶液中加入40％tfa(20ml)，使反应在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应的进程。反应完成后，将反应物料在减压下浓缩，作为米白色固体得到4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶三氟乙酸盐(0.2g，79％)。
mass：308.2
步骤3：2-(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于dmf(10ml)中的2-溴-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，0.0698mmol)和4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶三氟乙酸盐(0.0257g，0.0837mmol)的搅拌溶液中加入dipea(0.045g，0.349mmol)，并在100℃下将反应加热6h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化。洗脱液为处于dcm中的2％meoh，作为米白色固体得到2-(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，52.3％)。
ms：471.1[m++1]
实施例12：n,n-二甲基-4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酰胺[1049]
步骤1：4-乙酰基苯甲酸的合成
向处于thf:meoh:h2o(18ml，5:3:1)混合物中的4-乙酰基苯甲酸乙酯(0.5g，2.8mmol)的搅拌溶液中加入lioh(0.23g，5.61mmol)。在室温下搅拌2h。完成后，在减压下将所有的挥发物蒸发。将反应物料用水稀释，用6nhcl酸化，并用etoac萃取。将有机部分合并，用na2so4干燥，在减压下蒸发，作为白色固体得到4-乙酰基苯甲酸(0.3g，76％)。
ms：165.05[m++1]
步骤2：4-乙酰基-n,n-二甲基苯甲酰胺的合成
向处于dmf(2ml)中的4-乙酰基苯甲酸(0.35g，2.13mmol)和二甲胺盐酸盐(0.25g，3.20mmol)的搅拌溶液中加入edc·hcl(0.61g，3.20mmol)、hobt(0.43g，3.20mmol)和nmm(0.43g，4.26mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌16h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为处于dcm中的3％meoh，作为浅黄色固体得到4-乙酰基-n,n-二甲基苯甲酰胺(0.3g，74％)。ms：192.09[m++1]
步骤3：4-(2-溴乙酰基)-n,n-二甲基苯甲酰胺的合成
在0℃下，向处于chcl3(30ml)中的4-乙酰基-n,n-二甲基苯甲酰胺(0.3g，1.57mmol)的搅拌溶液中滴加溴(0.081ml，1.57mmol)，并在室温下搅拌3h。通过tlc监测反应的完成。在减压下将反应混合物蒸发。将反应物料用水稀释，用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发，作为深黄色粘稠物质得到所需产物4-(2-溴乙酰基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(0.3g，71％)。
ms：270.01[m++1]
步骤4：4-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺的合成
向处于etoh(30ml)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.4g，2.22mmol)的搅拌溶液中加入4-(2-溴乙酰基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(0.5g，2.22mmol)，并在90℃下加热16h。将反应冷却至室温，将形成的沉淀物滤出，用沸腾的etoh(10ml)洗涤，并在真空下干燥，作为米白色固体得到纯的产物4-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(0.2g，26％)。
ms：[m++1]351.22
步骤5：4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺的合成
在0℃下，向处于dmf(2ml)中的1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.05g，0.20mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.012g，0.30mmol)，使反应在0℃下搅拌30min。30min后，向反应混合物中加入处于dmf(1ml)中的4-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(0.077g，0.22mmol)，并在室温下搅拌3h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到期望的粗产物，将其通过硅胶(100目至200目)色谱纯化，洗脱液为处于dcm中的3％meoh，作为浅黄色固体得到4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(0.02g，19％)。
ms：520.24[m++1]
实施例13：2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1056]
步骤1：2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(2ml)中的1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.03g，0.12mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.08g，0.19mmol)，使反应在0℃下搅拌30min。向反应混合物中加入处于dmf(1ml)中的2-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.035g，0.12mmol)，使其在室温下搅拌3h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到期望的粗产物，将其通过硅胶(100目至200目)色谱纯化，洗脱液为dcm中的2％meoh，作为浅黄色固体得到2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.012g，21％)。
ms：436.18[m++1]
实施例14：(r)-3-异丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1060]
步骤1：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(5.0ml)中的(s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.03g，0.13mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.008g，0.19mmol)，使反应在0℃下搅拌30min。然后向反应混合物中加入2-溴-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.05g，0.14mmol)，并在室温下搅拌3.5h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗产物。使用处于dcm中的5％甲醇，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，作为黄色固体得到2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，49.34％)。
ms：485.17[m++1]。
步骤2：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于丙酮(5.0ml)中的化合物2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，0.06mmol)的搅拌溶液中加入处于水(1.0ml)中的oxone(0.08g，0.25mmol)，并在室温下使反应继续进行16h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮蒸发。将残余物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，得到粗化合物。使用处于dcm中的5％甲醇，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，作为黄色固体得到2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.019g，59.41％)。
ms：517.20[m++1]。
实施例15：(r)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1063]
步骤1：2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(3.0ml)中的(s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.025g，0.11mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.007g，0.16mmol)，使反应在0℃下搅拌30min。然后，向反应混合物中加入2-溴-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.04g，0.12mmol)，并在室温下搅拌5.30h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品。使用处于dcm中的1％甲醇，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，作为黄色半固体得到2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.022g，43.09％)。
ms：481.18[m++1]。
步骤2：2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于丙酮(3.0ml)中的化合物2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，0.04mmol)的搅拌溶液中加入处于水(0.5ml)中的oxone(0.05g，0.17mmol)，并在室温下使反应继续进行16h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发。将残余物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到粗品。使用处于dcm中的1％甲醇，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，作为浅褐色固体得到2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.009g，42.19％)。
ms：513.30[m++1]。
实施例16：(r)-5-(4-(1-((6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑[1065]
步骤1：2-氟-n-甲氧基-n-甲基吡啶-4-甲酰胺的合成
在25℃下，向处于dcm(20.0ml)中的2-氟吡啶-4-甲酸(1.0g，7.10mmol)、n-甲氧基甲胺盐酸盐(1.03g，10.6mmol)、hobt(1.19g，7.8mmol)的搅拌溶液中加入edc·hcl(1.49g，7.8mmol)和三乙胺(3.94ml，28.4mmol)，并在室温下搅拌16h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用dcm萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品。使用处于己烷中的20％乙酸乙酯，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，作为黄色液体得到2-氟-n-甲氧基-n-甲基吡啶-4-甲酰胺(1.0g，76.92％)。
ms：185.04[m++1]。
步骤2：1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮的合成
在0℃下，向处于干燥thf(30.0ml)中的2-氟-n-甲氧基-n-甲基吡啶-4-甲酰胺(1.0g，5.4mmol)的搅拌溶液中加入甲基溴化镁(8.15ml，16.3mmol)，使反应在室温下搅拌3h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用氯化铵冰水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，作为黄色固体得到1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(0.69g，91.27％)。
ms：139.94[m++1]。
步骤3：2-溴-1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮的合成
在0℃下，向处于30％hbr(处于乙酸中，4.0ml)中的1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(0.2g，1.44mmol)的搅拌溶液中加入溴(0.07ml，1.29mmol)，并使其在0℃下再搅拌30min。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并用乙醚萃取化合物。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为黄色液体得到2-溴-1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(0.32g，粗品)。
ms：217.95[m++1]。
步骤4：5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
在25℃下，向处于ccl4(10.0ml)中的1,3,4-噻二唑-2-胺(0.5g，4.95mmol)的搅拌溶液中加入n-氯代琥珀酰亚胺(0.73g，5.45mmol)，使反应在85℃下搅拌2h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用处于dcm中的10％甲醇萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗品。使用处于己烷中的20％乙酸乙酯，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，作为浅褐色固体得到5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.18g，26.94％)。
ms：135.97[m++1]。
步骤5：2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在室温下，向处于acn(5.0ml)中的2-溴-1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(0.25g，1.15mmol)的搅拌溶液中加入5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.16g，1.15mmol)，使其在105℃下搅拌20h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物。使用处于己烷中的15％乙酸乙酯，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，作为白色固体得到2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.055g，18.79％)。
ms：254.83[m++1]。
步骤6：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(3.0ml)中的(s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.02g，0.08mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.005g，0.13mmol)，并使其在0℃下搅拌30min。然后，向反应混合物中加入2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.028g，0.11mmol)，并在室温下搅拌2h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品。使用处于己烷中的45％乙酸乙酯，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，得到粗品，将其使用制备tlc纯化(流动相为处于己烷中的50％etoac)，作为白色固体得到2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.007g，18.31％)。
ms：458.10[m++1]。
实施例17：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1073]
步骤1：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(5ml)中的化合物1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.050g，0.20mmol)中加入氢化钠(0.010g，0.33mmol)，使反应在0℃下进行30min。30min后，向反应物料中加入溶解在dmf中的2-溴-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.047g，0.23mmol)，在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到期望的粗产物，将其通过硅胶(100#至200#)柱色谱纯化，洗脱液为2％meoh/dcm，作为米白色固体得到2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，18％)。
ms：511.63[m++1]
步骤2：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于丙酮(5.0ml)中的化合物2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.010g，0.020mmol)的搅拌溶液中加入处于水(1.5ml)中的oxone(0.012g，0.041mmol)，并在室温下使反应继续进行16.0h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到粗的所需化合物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于dcm中的1.5％甲醇；将其浓缩，作为白色固体得到化合物2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.004g，40％)。
ms：543.65[m++1]。
实施例18：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1074]
步骤1：1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮的合成
将处于甲苯(10.0ml)中的5-溴-2-(甲硫基)嘧啶(0.1g，0.48mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.193g，0.53mmol)的搅拌溶液用n2脱气15分钟，之后，向反应物料中加入pdcl2(pph3)2(0.017g，0.024mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到期望的粗产物。使用处于己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，作为白色固体得到1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮(0.06g，74％)。
ms：169.1[m++1]。
步骤2：2-溴-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮的合成
在0℃下，向处于30％hbr(处于乙酸中，5.0ml)中的1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮(0.150g，0.89mmol)的搅拌溶液中加入溴(0.04ml，0.8mmol)，并使其在0℃下再搅拌30min。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为浅黄色固体得到2-溴-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮(0.15g，57％)。
ms：247.1[m++1]。
步骤3：2-溴-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
将处于乙醇(20ml)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.250g，1.38mmol)和2-溴-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮(0.341g，1.38mmol)的搅拌溶液在120℃加热16h。完成后，将所有挥发物在减压下蒸发，得到黄色粘稠物质，将其通过硅胶(100目-200目)柱色谱纯化，洗脱液为2％meoh/dcm，作为浅黄色固体得到2-溴-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.15g，33％)。
ms：328.1[m++1]
步骤4：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(1ml)中的1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.03g，0.12mmol)中加入氢化钠(0.008g，0.18mmol)，使反应在0℃下搅拌30min。30min后，向反应混合物中加入处于dmf(1ml)中的2-溴-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.045g，0.13mmol)，并在室温下搅拌2h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用冰水(2ml)淬灭，并用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶(100目-200目)色谱纯化，洗脱液为50％etoac/己烷，作为浅黄色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，24％)。
ms：487.1[m++1]
步骤5：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在室温下，向处于丙酮(5.0ml)中的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，0.04mmol)的搅拌溶液中滴加处于水(2ml)中的oxone(0.025g，0.08mmol)。使反应搅拌16h。通过tlc监测反应的完成。将反应物料蒸发，用水稀释，用etoac萃取。将有机部分合并，用na2so4干燥，在减压下蒸发，作为黄色固体得到粗产物，使用硅胶(100目-200目)通过柱色谱将其纯化，洗脱液为处于dcm中的2％meoh，作为米白色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.01g，47％)。
ms：519.28[m++1]
实施例19：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1078]
步骤1：2-溴-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮的合成
在室温下，向处于meoh(10ml)中的1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.500g，3.44mmol)的搅拌溶液中滴加处于meoh(2ml)中的br2(0.052ml，1.07mmol)，在室温下搅拌0.5h。通过tlc监测反应的完成。将乙醚加入到反应物料中，在布氏漏斗上将沉淀出来的固体过滤，将固体用乙醚洗涤，在真空下干燥，作为米白色固体得到2-溴-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.200gm，25％)。
ms：263[m++2]
步骤2：2-溴-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
将处于乙醇(50ml)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.174gm，0.982mmol)和2-溴-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.200gm，0.892mmol)的搅拌溶液的反应物料在90℃下加热16h。冷却至室温，将沉淀的固体滤出，用热乙醇洗涤，在真空下干燥，作为米白色固体得到2-溴-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑。
ms：[m++2]345.92
步骤3：2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(5ml)中的化合物1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇(0.050g，0.20mmol)中加入氢化钠(0.010g，0.33mmol)，并使反应在0℃下进行30min。30min后，向反应物料中加入溶解在dmf中的2-溴-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.047g，0.23mmol)，在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到期望的粗产物，将其通过硅胶(100至200#柱)色谱纯化，洗脱液为2％meoh/dcm，作为米白色固体得到2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，18％)。
ms：503.63[m++1]
步骤4：2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于丙酮(5.0ml)中的化合物2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.010g，0.020mmol)的搅拌溶液中加入处于水(1.5ml)中的oxone(0.012g，0.041mmol)，并在室温下使反应继续进行16.0h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗化合物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于dcm中的1.5％甲醇；将其浓缩，作为白色固体得到化合物2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.004g，40％)。
ms：535.65[m++1]。
实施例20：2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1080]
步骤1：2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(3ml)中的(s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.03g，0.107mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.0085g，0.214mmol)，并在室温下搅拌30min。30min后，向反应混合物中加入处于dmf(2ml)中的2-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.027g，0.117mmol)的溶液，并搅拌6h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将反应物料用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物。将粗品通过中性氧化铝柱色谱纯化，使用处于己烷中的28％乙酸乙酯作为洗脱液，作为白色固体得到2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.004g，8.58％)。
ms：436.5[m+1]
实施例21：2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1081]
步骤1：1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮的合成
在-78℃下，在氮气下向处于乙醚(10ml)中的2,5-二溴吡啶(1.0g，4.219mmol)的搅拌溶液中加入正丁基锂(2.0ml，5.0mmol，2.5m，处于己烷中)，并在相同的温度下搅拌1h。然后，将二甲基乙酰胺(0.58g，6.3mmol)滴加到反应混合物中，在-78℃下搅拌4h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将反应物料质用冰水淬灭，并用饱和nh4cl溶液和etoac分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为黄色固体得到1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(0.4g，47％)。
ms：200.1[m++1]
步骤2：1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
在室温下，向处于dmf(10ml)中的1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(0.5g，2.5mmol)的搅拌溶液中加入甲硫醇钠溶液(1.25ml，3.75mmol)，并使其在相同的温度下搅拌6h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将反应物料用冰水淬灭并用etoac分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为黄色固体得到1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.4g，95％)。
ms：168.1[m++1]
步骤3：2-溴-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
在0℃下，向处于30％hbr(处于乙酸中，5.0ml)中的1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.4g，2.39mmol)的搅拌溶液中加入溴(0.344g，2.15mmol)，并使其在0℃下再搅拌30min。通过tlc监测反应。完成后，向反应混合物中加入乙醚，将沉淀出来的固体滤出，用乙醚洗涤，作为浅黄色固体得到2-溴-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.4g，68％)。
ms：246.1[m++1]。
步骤4：2-溴-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
将处于正丁醇(20ml)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.440g，2.44mmol)和2-溴-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.6g，2.44mmol)的搅拌溶液在120℃下加热16h。完成后，将所有挥发物在减压下蒸发，得到黄色粘稠物质，将其通过硅胶(100目-200目)柱色谱柱纯化，洗脱液为2％meoh/dcm，作为黄色固体得到2-溴-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.25g，31％)。
ms：327.1[m++1]
步骤5：2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(1ml)中的(s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.04g，0.16mmol)中加入氢化钠(0.009g，0.24mmol)，并使反应在0℃下搅拌30min。30min后，向反应混合物中加入处于dmf(1ml)中的2-溴-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.062g，0.19mmol)，并使其在室温下搅拌6h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用冰水(2ml)淬灭，并用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶(100目至200目)色谱纯化，洗脱液为2％meoh/dcm，作为米白色固体得到2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，25％)。
ms：496.1[m++1]
步骤6：2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在室温下，向处于丙酮(5.0ml)中的2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，0.04mmol)的搅拌溶液中滴加处于水(2ml)中的oxone(0.025g，0.08mmol)。使反应搅拌16h。通过tlc监测反应的完成。将反应物料蒸发，用水稀释，用etoac萃取。将有机部分合并，用na2so4干燥，在减压下蒸发，作为黄色固体得到粗产物，使用硅胶(100目-200目)通过柱色谱将其纯化，洗脱液为处于dcm中的20％丙酮，作为米白色固体得到2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.01g，47％)。
ms：528.2[m++1]
实施例22：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1084]
步骤1：5-溴-2-(三氟甲基)吡啶的合成
向处于dmf(10ml)中的2,5-二溴吡啶(0.3g，1.27mmol)的搅拌溶液中加入cui(1.69g，8.8mmol)，并使其搅拌30min。向所得的反应物料中加入int-a(1.22g，6.3mmol)，并在室温下搅拌2h。通过tlc监测反应的完成。完成后，用冰水淬灭，用戊烷萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为15％mdc/正己烷，作为无色油状物得到5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.07g，24.64％)。
mass：226.2[m++1]
步骤2：1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮的合成
向处于干燥的甲苯(10ml)中的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.07g，0.31mmol)的搅拌溶液中加入int-b(0.124g，0.34mmol)。将反应物料用氮气净化30min。向所得的反应物料中加入dikis(0.01g，0.015mmol)，并在120℃下搅拌3h。通过tlc监测反应的完成。完成后，用冰水淬灭，用乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，并将期望的化合物在15％乙酸乙酯/正己烷下洗脱，作为米白色固体得到1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(0.035g，59.25％)。
mass：190.08[m++1]
步骤3：2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮的合成
向处于乙醚(2ml)中的1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(0.035g，0.18mmol)的搅拌溶液中加入hbr-acoh(0.5ml)。在0℃下，向所得的反应物料中加入br2(稀释在0.5ml的hbr-acoh中)(0.027g，0.17mmol)，并搅拌30min。使温度逐渐增加到rt。通过tlc监测反应的完成。完成后，用冰水淬灭，用乙醚萃取。将有机层用碳酸氢盐水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为半固体褐色胶状物得到2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(0.26g，86.66％)。
mass：268.2[m++1]
步骤4：2-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
将处于etoh(5ml)中的5-氨基-2-氯-1,3,4-噻二唑(0.179g，0.8mmol)和2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(0.16g，0.84mmol)的搅拌溶液在110℃下加热16h。冷却至室温后，在减压下浓缩，得到粗物质。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，并将期望的化合物在7％丙酮/正己烷下洗脱，作为米白色固体得到2-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.050g，32.0％)。
ms：351.0[m+1]
步骤5：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(2.5ml)中的(s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.035g，0.13mmol)的搅拌溶液中加入nah(0.010mg，0.30mmol)，并搅拌1h。向所得的反应物料中加入2-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.045g，0.143mmol)并在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应。完成后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，并将期望的化合物在12％丙酮/正己烷下洗脱，作为米白色固体得到2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.005g，6.70％)。
ms：508.2[m++1]
实施例23：2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1085]
步骤1：4-溴-3-氟苯硫酚的合成
在室温下，向处于甲苯中的三苯基膦(1.4gm，5.48mmol)的搅拌溶液中加入化合物4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯(0.5gm，1.83mmol)，并使反应在相同的温度下进行3.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用1nhcl淬灭，并将化合物用dcm萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的1％乙酸乙酯；将其浓缩，作为黄色液体得到化合物4-溴-3-氟苯硫酚(0.23g，61.09％)。
ms：205.0[m--1]。
步骤2：(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷的合成
在0℃下，向处于干燥thf(4.0ml)中的4-溴-3-氟苯硫酚(0.23gm，1.12mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.05gm，1.34mmol)，并使反应在0℃下进行10.0min。然后向反应混合物中加入甲基碘(0.08ml，1.23mmol)，并在室温下使反应继续进行接下来的1.5h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为黄色液体得到期望的产物(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(0.24g，97.69％)。
ms：220.94[m++1]。
步骤3：1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮的合成
在氮气脱气下，向处于二氧六环(5.0ml)中的化合物(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(0.24gm，1.09mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.39gm，1.09mmol)的搅拌溶液中加入pdcl2(pph3)2(0.04gm，0.05mmol)。使反应在110℃下进行16.0h。通过tlc监测反应。完成后，将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的3％乙酸乙酯；将其浓缩，作为黄色固体得到化合物1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.12g，59.76％)。
ms：185.1[m++1]。
步骤4：1-(2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙酮的合成
向处于丙酮(5.0ml)中的化合物1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.2gm，1.09mmol)的搅拌溶液中加入处于水(1.0ml)中的oxone(0.34gm，1.09mmol)，并在室温下使反应继续进行0.5h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到白色半固体化合物1-(2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙酮(0.2g，92.02％)。
ms：201.1[m++1]。
步骤5：2-溴-1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮的合成
在0℃下，向处于33％hbr(处于乙酸中，0.5ml)中的1-(2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙酮(0.05gm，0.25mmol)的搅拌溶液中加入处于hbr(处于acoh中，0.2ml)中的溴(0.04gm，0.22mmol)，并使反应在室温下再进行5.0min。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并用乙醚萃取化合物。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为黄色半固体得到粗化合物2-溴-1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.05g，粗品)。
ms：262.95[m++1]。
步骤6：2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在室温下，向处于乙醇(6.0ml)中的2-溴-1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.3gm，1.15mmol)的搅拌溶液中加入5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.15gm，1.15mmol)，并使反应在115℃下进行16.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％乙酸乙酯；将其浓缩，作为黄色固体得到化合物2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.06g，17.52％)。
ms：300.0[m++1]。
步骤7：2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(3.0ml)中的(s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.015gm，0.06mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.004gm，0.09mmol)，并使反应在0℃下进行30.0min。然后向反应混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02gm，0.07mmol)，并在rt下使反应继续再进行3.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的20％丙酮；将其浓缩，作为白色固体得到化合物2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.012g，38.92％)。
ms：513.18[m++1]。
步骤8：2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于丙酮(2.0ml)中的化合物2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.01gm，0.02mmol)的搅拌溶液中加入处于水(0.5ml)中的oxone(0.01gm，0.04mmol)，并在室温下使反应继续进行16.0h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗化合物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的20％丙酮；将其浓缩，作为白色固体得到化合物2-((s)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.008g，75.33％)。
ms：545.17[m++1]。
实施例23：2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1089]
步骤1：3-氟-n-甲氧基-n-甲基吡啶-4-甲酰胺的合成
向处于dcm(20ml)中的3-氟吡啶-4-羧酸(1g，7.09mmol)和n-甲氧基甲胺盐酸盐(1g，10.63mmol)的搅拌溶液中加入edci(1.3g，10.63mmol)、hobt(1.4g，10.63mmol)和dipea(3.6ml，21.01mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用水淬灭，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，洗脱液为1％ea/hex，作为微红色粘稠固体得到3-氟-n-甲氧基-n-甲基吡啶-4-甲酰胺(1.2g，99％)。
ms：186[m++1]
步骤2：1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮的合成
在0℃下，向处于thf(15ml)中的3-氟-n-甲氧基-n-甲基吡啶-4-甲酰胺(1.2g，0.65mmol)的搅拌溶液中加入甲基溴化镁(2m，处于thf中)(16ml，32.5mmol)，在加入后，将混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物用nh4cl溶液淬灭，并将反应混合物用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下蒸发，作为无色油状物得到1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(0.650gm，92％)。
ms：140.1[m++1]
步骤3：1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮的合成
在0℃下，向处于meoh(15ml)中的1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(1.2g，0.65mmol)的搅拌溶液中加入甲醇钠(1.6g，32.5mmol)，加入后，将混合物在90℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩，并将反应混合物用etoac萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下蒸发，作为无色油状物得到1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(0.650gm，92％)。
ms：152.1[m++1]
步骤4：2-溴-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮的合成
在0℃下，向处于hbr:acoh(10:5ml)中的1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(0.15g，1.07mmol)的搅拌溶液中滴加处于acoh(1.0ml)中的br2(0.052ml，1.07mmol)，并搅拌1h。通过tlc监测反应的完成。向反应物料中加入乙醚，通过布氏漏斗将沉淀出来的固体滤出，将固体用乙醚洗涤，在真空下干燥，作为黄色固体得到纯产物2-溴-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(0.2g，90％)。
ms：230.96[m++2]
步骤5：2-溴-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于etoh(10ml)中的2-溴-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(0.2g，0.92mmol)的搅拌溶液中加入5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.2g，1.11mmol)，并在120℃下加热12h。通过tlc监测反应的完成。加热12h后，在室温下通过布氏漏斗将沉淀出来的固体滤出，将固体产物用乙醚洗涤，在真空下干燥，作为浅黄色固体得到纯产物2-溴-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.080g，28％)。
ms：311.95[m++2]
步骤6：2-((r)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(1ml)中的(s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.020g，0.15mmol)的溶液中加入氢化钠(0.009g，0.23mmol)，使反应在0℃下进行30min。30min后，向反应混合物中加入处于dmf(1ml)中的2-溴-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.036g，0.15mmol)，并使反应在室温下搅拌2h。通过tlc监测反应。完成后，将反应用冰水(2ml)淬灭，并用etoac萃取反应混合物。将有机层用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，在减压下蒸发，得到期望的粗产物，将其通过硅胶(100目至200目)色谱纯化，洗脱液为1％meoh/dcm，作为米白色固体得到纯产物2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.003g，27％)。
ms：466.23[m++1]
实施例24：2-((s)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1090]
步骤1：2-((s)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(2.0ml)中的(s)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.015gm，0.06mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.004gm，0.09mmol)，并使反应在0℃下进行30.0min。然后，向反应混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.023gm，0.07mmol)，在室温下使反应继续再进行6.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到期望的粗产物。使用处于己烷中的15％丙酮，通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，作为浅黄色半固体得到化合物2-((s)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，47.83％)。
ms：505.10[m++1]。
步骤2：2-((s)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于丙酮(3.0ml)中的化合物2-((s)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，0.03mmol)的搅拌溶液中加入处于水(0.7ml)中的oxone(0.018g，0.06mmol)，并在室温下使反应继续进行16.0h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，并将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗化合物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为白色固体得到化合物2-((s)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基))哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.006g，37.62％)。
ms：537.09[m++1]。
实施例25：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1091]
步骤1：1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)乙酮
ms：266.9[m++1]
步骤2：1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮
在0℃下，向处于dmf(10ml)中的1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)乙酮(0.630g，2.359mmol)的搅拌溶液中加入21％的甲硫醇钠水溶液(0.215mg，3.06mmol)，并在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应的进程。完成后，向反应混合物中加入d.m.水，并用etoac萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(使用硅胶，100目-200目，处于己烷中的0-8％etoac作为洗脱液)纯化，作为黄色油状物得到1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.4g，72.4％)。
ms：235.03[m++1]
步骤3：2-溴-1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮
在0℃下，向处于乙酸(5ml)中的1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.250g，1.068mmol)的搅拌溶液中加入处于47％hbr(处于乙酸中，0.8ml)中的溴(0.154g，0.961mmol)溶液，并搅拌15min。通过tlc监测反应的进程。完成后，向反应混合物中加入冷的d.m.水，并用乙醚萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，作为褐色胶状物得到2-溴-1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.32g，95.69％)。
ms：312.9[m++1]
步骤4：2-氯-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在密封管中，将处于乙醇(10ml)中的2-溴-1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.320g，1.022mmol)和5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.138g，1.022mmol)的溶液加热至120℃，反应16h。通过tlc监测反应的进程。反应完成后，将反应混合物浓缩至干。向反应混合物中加入d.m.水，并用etoac萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(使用硅胶，100目-200目，处于dcm中的0-2％meoh作为洗脱液)进行纯化，作为褐色固体得到2-氯-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.028g，7.94％)。
ms：349.9[m++1]
步骤5：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在0℃下，向处于dmf(3ml)中的1-(1-(3-(异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.015g，0.063mmol)的搅拌溶液中加入kotbu(0.010g，0.094mmol)，并在0℃下搅拌45min。然后，向反应混合物中加入处于dmf(1ml)中的2-氯-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.022g，0.063mmol)的溶液，并在室温下搅拌4h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将反应物料用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱(使用硅胶，100目-200目，处于dcm中的0-2％meoh作为洗脱液)进行纯化，作为无色胶状物得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.012g，34.2％)。
ms：513.16[m++1]
步骤6：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向处于丙酮(8ml)和水(2ml)中的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.012g，0.021mmol)的搅拌溶液中加入oxone(0.020g，0.065mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h，然后在40℃下加热3h。通过tlc监测反应的进程。向反应混合物中加入d.m.水，并用etoac萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(使用硅胶，100目-200目，处于dcm中的0-2％meoh作为洗脱液，然后使用中性氧化铝(0-4％丙酮:dcm作为洗脱液)进行纯化，作为米白色粘稠固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.002g，14.97％)。
ms：553.16[m++1]
实施例26：4-(2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮[1096]
步骤1：4-(2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮的合成
在0℃下，向处于dmf(3.0ml)中的4-(2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)吡啶-2(1h)-酮(0.015gm，0.0655mmol)的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.006gm，0.15mmol)，并使反应在0℃下进行30.0min。然后，向反应混合物中加入mei(0.021gm，0.720mmol)，接着加入18冠6(催化量)，并在室温下使反应继续再进行5.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为浅绿色固体得到化合物4-(2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.015gm，32.50％)。
ms：465.23[m++1]
实施例27：2-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1098]
步骤1：2-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(2.0ml)中的(s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.015gm，0.05mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.012gm，0.33mmol)，并使反应在0℃下进行30.0min。然后，向反应混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.026gm，0.09mmol)，并使反应在室温至45℃下继续再进行4.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为淡黄色半固体得到化合物2-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015gm，51.12％)。
ms：539.66[m++1]。
步骤2：2-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(mkp10275.01)的合成
向处于丙酮(4.0ml)中的化合物2-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，0.03mmol)的搅拌溶液中加入处于水(0.5ml)中的oxone(0.017g，0.06mmol)，并在室温下使反应继续进行24.0h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，并将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗化合物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的20％丙酮；将其浓缩，得到白色固体化合物2-((s)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.01g，62.93％)。
ms：571.73[m++1]。
实施例28：4-(2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈[1099]
步骤1：4-氨基-3-氟苯甲腈的合成
向处于nmp(6ml)中的4-溴-2-氟苯胺(3g，15.789mmol)的搅拌溶液中加入氰化铜(2.8g，31.578mmol)，并在200℃下于密封管中加热过夜。通过tlc监测反应的进程。反应完成后，将1,2-二氨基乙烷(3ml)和反应混合物倒入水中。将产物用乙酸乙酯萃取，并用处于水中的10％1,2-二氨基乙烷溶液洗涤，然后用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅(100-200)柱色谱纯化，使用处于己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱液，作为白色固体得到4-氨基-3-氟苯甲腈(1.6g，74.76％)。
ms：137.1[m+1]
步骤2：4-溴-3-氟苯甲腈的合成
在5℃下，向浓硫酸(6ml)中分批加入亚硝酸钠(0.97g，14.117mmol)，并在室温下搅拌30min。将混合物冷却至0℃，并滴加乙酸(9.8ml)，搅拌5min，然后以小量分批加入4-氨基-3-氟苯甲腈(1.6g，11.764mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。然后，在10℃下，加入处于hbr水溶液(6ml)中的溴化铜(i)(2.5g，17.647mmol)溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的进程。反应完成后，加入水并用乙醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅(100-200)柱色谱纯化，使用处于己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液，作为白色固体得到4-溴-3-氟苯甲腈(0.8g，34.7％)。
ms：201.1[m++1]
步骤3：4-乙酰基-3-氟苯甲腈的合成
向处于甲苯(5ml)中的4-溴-3-氟苯甲腈(0.5g，2.512mmol)的搅拌溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.99g，2.763mmol)。在将混合物用氮气脱气30min后，加入dikis(0.088g，0.125mmol)。然后，将所得混合物加热至110℃，反应4h。通过tlc监测反应的进程。反应完成后，向反应混合物中加入水(5ml)，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅(100-200)柱色谱纯化，使用处于己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液，作为白色固体得到4-乙酰基-3-氟苯甲腈(0.3g，70.5％)。
ms：164.1[m+1]
步骤4：4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯甲腈的合成
在0℃下，向处于47％hbr(处于乙酸中，3ml)中的4-乙酰基-3-氟苯甲腈(0.3g，1.84mmol)的搅拌溶液中加入处于47％hbr(处于乙酸中，0.3ml)中的溴(0.26g，1.656mmol)溶液，并搅拌15min。通过tlc监测反应的进程。反应完成后，加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，作为黄色固体得到4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯甲腈(0.3g，67.4％)。
ms：243.08[m+1]
步骤5：4-(2-氯咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈的合成
在密封管中，将处于乙醇(3ml)中的4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯甲腈(0.3g，1.239mmol)和5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.13g，0.991mmol)的溶液加热至110℃，反应16h。通过tlc监测反应的进程。反应完成后，将反应混合物浓缩至干。将粗品通过二氧化硅(100-200)柱色谱纯化，使用70％dcm/己烷至dcm作为洗脱液，作为白色固体得到4-(2-氯咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈(0.15g，43.6％)。
ms：279.6[m+1]
步骤6：4-(2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈的合成
在0℃下，向处于dmf(3ml)中的(r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.02g，0.089mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.0072g，0.179mmol)，并在室温下搅拌30min。30min后，向反应混合物中加入处于dmf(2ml)中的4-(2-氯咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈(0.025g，0.089mmol)溶液，并搅拌3h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将反应物料用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗品通过中性氧化铝柱色谱纯化，使用处于己烷中的10％丙酮作为洗脱液，作为白色固体得到4-(2-((r)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈(0.004g，9.23％)。
ms：482.5[m+1]
实施例29：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1100]
步骤1：2-氟-6-(甲硫基)吡啶的合成
在-78℃下，向处于乙醚(03ml)中的2-溴-6-氟吡啶(0.1g，0.69mmol)的搅拌溶液中滴加n-buli(2.5m)(0.29ml，0.74mmol)，并使其搅拌30min。向所得反应混合物中加入dmds(二甲基二硫醚)(0.129g，0.72mmol)，并在室温下搅拌2h。通过tlc监测反应的完成。完成后，用冰水淬灭，用乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗的反应物料。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，并将期望的化合物在10％乙醚/正己烷下洗脱，作为无色油状物得到2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.05g，60.97％)。
ms：144.2[m+1]
步骤2：3-溴-2-氟-6-(甲硫基)吡啶的合成
在0℃下，向处于acn(2.5ml)中的2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.05g，0.34mmol)的搅拌溶液中分批加入nbs(0.074g，0.41mmol)，并使其搅拌30min。然后，将所得的反应物料置于室温下并搅拌16h。通过tlc监测反应的完成。完成后，在减压下浓缩得到粗物质。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，在5％乙醚/正己烷下洗脱期望的化合物，作为无色油状物得到3-溴-2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.26g，33.76％)。
ms：222.1[m+1]
步骤3：1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
向处于干燥的甲苯(10ml)中的3-溴-2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.10g，0.45mmol)的搅拌溶液中加入int-a(0.21g，0.58mmol)，并用氮气净化30min。向所得的反应混合物中加入dikis(0.0015g，0.0062mmol)，并在120℃下搅拌3h。通过tlc监测反应的完成。完成后，用冰水淬灭，用乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，在1.5％乙酸乙酯/正己烷下洗脱期望的化合物，作为米白色固体得到1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.040g，47.99％)。
ms：186.1[m+1]
步骤4：2-溴-1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
向处于乙醚(2ml)中的1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.020g，0.10mmol)的搅拌溶液中加入hbr-acoh(0.5ml)。在0℃下，向所得的反应物料中加入br2(稀释在0.5ml的hbr-acoh中)(0.015g，0.097mmol)，并搅拌30min。使温度逐渐增加到室温。通过tlc监测反应的完成。完成后，用冰水淬灭，用乙醚萃取。将有机层用碳酸氢盐水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为半固体褐色胶状物得到2-溴-1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.004g，13.7％)。
ms：264.3[m+1]
步骤5：2-氯-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
将处于n-buoh(3ml)中的5-氨基-2-氯-1,3,4-噻二唑(0.135g，0.60mmol)和2-溴-1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.20g，0.75mmol)的搅拌溶液在110℃下加热16h。冷却至室温后，在减压下浓缩，得到粗物质。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，并在3％乙酸乙酯/正己烷下洗脱期望的化合物，作为米白色固体(1.2g，60.60％)得到2-氯-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.05g，22.0％)。
ms：300[m+1]
步骤6：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(3ml)中的(s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.021g，0.09mmol)的搅拌溶液中加入nah(0.010g，0.27mmol)，并搅拌1h。向所得的反应物料中加入2-氯-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，0.1mmol)，并在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应。完成后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，在12％丙酮/正己烷下洗脱期望的化合物，作为米白色固体得到2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，49.51％)。
ms：504.75[m++1]
步骤7：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在室温下，向处于丙酮:h2o(15:05ml)中的2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,6-二氢咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，0.04mmol)的搅拌溶液中加入oxone(0.045g，0.14mmol)，并搅拌30min。30min后，将反应物料置于40℃下并搅拌16h。通过tlc监测反应。完成后，用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到期望的粗产物，将其通过硅胶(100目至200目)柱色谱纯化，并在20％丙酮/dcm下洗脱期望的化合物，作为白色固体得到2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.007g，16.66％)。
ms：535.9[m++1]
实施例30：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯[1101]
步骤1：4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯的合成
在0℃下，向处于dcm(5.0ml)中的化合物1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(0.2gm，1.55mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.64ml，4.65mmol)，并使反应在相同温度下进行0.5h，然后，接着加入2.0m氯甲酸异丙酯(0.77ml，1.55mmol)，并在室温下，进一步使反应继续再进行3.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并用dcm萃取化合物。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的20％丙酮；将其浓缩，作为浅黄色半固体得到化合物4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.12g，36.01％)。
ms：216.1[m++1]。
步骤2：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯的合成
在0℃下，向处于dmf(3.0ml)中的4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.025g，0.12mmol)的搅拌溶液加入氢化钠(0.007g，0.17mmol)，并使反应在0℃下进行30.0min。然后，向反应混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.042g，0.14mmol)，并在室温下使反应继续再进行4.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为浅黄色半固体得到4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.025gm，44.99％)。
ms：478.8[m++1]。
步骤3：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯的合成
向处于丙酮(4.0ml)中的4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.025g，0.05mmol)的搅拌溶液中加入处于水(0.8ml)中的oxone(0.03g，0.10mmol)，并在室温下使反应继续进行24.0h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，并将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗化合物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为米白色固体得到4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.023g，86.24％)。
ms：510.9[m++1]。
实施例31：2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1102]
步骤1：2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(2ml)中的(s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.019g，0.074mmol)的搅拌溶液中加入nah(0.004mg，0.0167mmol)，并搅拌1h。向所得的反应物料中加入2-氯-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，0.083mmol)，并在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应。完成后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行粗品的纯化，在18％丙酮/正己烷下洗脱期望的化合物，作为米白色固体得到2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.014g，35.89％)。
ms：500.43[m++1]
步骤2：2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在室温下，向处于丙酮:h2o(10:03ml)中的2-((s)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.024g，0.05mmol)的搅拌溶液中加入oxone(0.053g，0.17mmol)，并搅拌30min。30min后，将反应物料置于40℃下，并搅拌16h。通过tlc监测反应。完成后，用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品，将其通过硅胶(100目至200目)柱色谱纯化，并在2％meoh/dcm下洗脱期望的化合物，作为米白色固体得到2-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.010g，22.55％)。
ms：532[m++1]
实施例32：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1104]
步骤1：1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
在氮气脱气下，向处于二氧六环(10.0ml)中的化合物3-溴-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶(0.35g，1.61mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.7g，1.94mmol)的搅拌溶液中加入pdcl2(pph3)2(0.12gm，0.16mmol)。使反应在110℃下进行24.0h。通过tlc监测反应。完成后，将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的5％乙酸乙酯；将其浓缩，作为黄色液体得到化合物1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.14g，47.93％)。
ms：182.0[m++1]。
步骤2：2-溴-1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
在0℃下，向处于33％hbr(处于乙酸中，1.5ml)中的1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.14g，0.77mmol)的搅拌溶液中加入处于hbr(处于acoh中，0.5ml)中的溴(0.11g，0.69mmol)，使反应在相同温度下再进行5.0min。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙醚萃取。将有机层用水、碳酸氢盐、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，作为黄色半固体得到粗的化合物2-溴-1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.15g，74.91％)。
ms：259.80[m++1]。
步骤3：2-氯-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在室温下，向处于乙醇(4.0ml)中的2-溴-1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.14g，0.54mmol)的搅拌溶液中加入5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.07g，0.54mmol)，并使反应在110℃下进行24.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的10％乙酸乙酯；将其浓缩，作为浅黄色半固体得到化合物2-氯-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.06gm，37.49％)。
ms：296.9[m++1]。
步骤4：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
在0℃下，向处于dmf(3.0ml)中的(s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.02g，0.08mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.005g，0.13mmol)，并使反应在0℃下进行30.0min。然后，向反应混合物中加入2-氯-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，0.10mmol)，并使反应在室温至45℃下继续再进行3.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为浅黄色半固体得到化合物2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.024g，57.49％)。
ms：499.90[m++1]。
步骤5：2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
向处于丙酮(4.0ml)中的化合物2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.022g，0.04mmol)的搅拌溶液中加入处于水(0.8ml)中的oxone(0.03gm，0.09mmol)，并在室温下使反应继续进行24.0h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗化合物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的20％丙酮；将其浓缩，作为浅黄色固体得到化合物2-((s)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，64.08％)。
ms：531.90[m++1]。
实施例33：4-((s)-1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[1106]
步骤1：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向处于dmf(3.0ml)中的4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.015g，0.0655mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.006gm，0.15mmol)，并使反应在0℃下进行30.0min。然后，向反应混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.021gm，0.720mmol)，并使反应在室温至45℃下继续再进行5.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为黄色半固体得到化合物4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.015g，32.50％)。
ms：493.17[m++1]。
步骤2：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向处于丙酮(4.0ml)中的4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.015gm，0.03mmol)的搅拌溶液中加入处于水(0.8ml)中的oxone(0.02g，0.06mmol)，并在室温下使反应继续进行18h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，并将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗化合物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为米白色固体得到化合物4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.008g，49.90％)。
ms：496.8[m++1]。
实施例34：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸乙酯[1107]
步骤1：4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸乙酯的合成
在0℃下，向处于dcm(4.0ml)中的化合物1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(0.15g，1.16mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.5ml，3.49mmol)，并使反应在相同温度下进行0.5h，然后，接着加入氯甲酸乙酯(0.1ml，1.16mmol)，并进一步使反应在室温下继续再进行5.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并用dcm萃取化合物。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的50％etoac；将其浓缩，作为浅黄色液体得到化合物4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.09g，38.52％)。
ms：202.1[m++1]。
步骤2：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸乙酯的合成
在0℃下，向处于dmf(3.0ml)中的4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.02gm，0.09mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.006g，0.15mmol)，并使反应在0℃下进行30.0min。然后，向反应混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.04g，0.12mmol)，并使反应在室温至45℃下继续再进行5.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为黄色半固体得到4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.015g，32.50％)。
ms：464.9[m++1]。
步骤3：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸乙酯的合成
向处于丙酮(4.0ml)中的化合物4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.015g，0.03mmol)的搅拌溶液中加入处于水(0.8ml)中的oxone(0.02g，0.06mmol)，并使反应在室温下继续进行18.0h。通过tlc监测反应的进程。完成后，将丙酮从反应混合物中蒸发，将残余物用水淬灭，将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，得到期望的粗化合物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的15％丙酮；将其浓缩，作为米白色固体得到化合物4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.008g，49.90％)。
ms：496.8[m++1]。
实施例35：1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-n-甲基-n-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺[1127]
步骤1：1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-n-甲基-n-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺的合成
在0℃下，向处于干燥thf(3.0ml)中的1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-n-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺(0.01g，0.02mmol)的搅拌溶液中加入氢化钠(0.002gm，0.03mmol)，并使反应在0℃下进行10.0min。然后，向反应混合物中加入甲基碘(0.004gm，0.02mmol)，并使反应在室温下继续再进行4.0h。通过tlc监测反应。完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到期望的粗产物。通过硅胶(100目-200目)柱色谱进行化合物的纯化，使用处于己烷中的35％etoac；将其浓缩，作为米白色粘稠物得到化合物1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-n-甲基-n-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺(0.008g，77.59％)。
ms：463.9[m++1]。
实施例36：体外环化amp试验
camp测量通过使用cisbio动态2htrf套件根据制造商规程完成。简言之，以5000细胞/孔/5μl的细胞密度将cho-hgpr119细胞置入白色小容量384孔板中。所使用的ibmx和dmso的最终浓度各自为1mm和0.5％。在室温下，以不同浓度的测试化合物对细胞进行60min处理。通过含有抗camp抗体和d2-camp试剂的缓冲液裂解细胞，并在室温下孵育1小时。以酶标仪(flurostar，bmglabtech)在337nm激发波长处以及665nm和620nm发射波长处测量htrf。使用graphpadprism软件用于ec50测定。
结果：化合物的结果由1μm时的％诱导和ec50表示，并将其在以下表1中示出。
实施例37：本发明的化合物在胰岛β细胞体外模型(hit-t15)中的抗糖尿病效果
细胞培养：
在ham’sf12k培养基中，以含有2mml-谷氨酰胺的2.5％马血清和10％胎牛血清培养hit-t15细胞。细胞在最小葡萄糖浓度下培养，用于胰岛素分泌研究。研究以细胞传代数65-72进行研究。
camp试验：
以5000细胞/孔/5μl的细胞密度将hit-t15细胞置入白色小容量384孔板中。所使用的ibmx和dmso的最终浓度各自为1mm和0.5％。在室温下，以不同浓度的测试化合物对细胞进行60min处理。通过含有抗camp抗体和d2-camp试剂的缓冲液裂解细胞，并在室温下孵育1小时。以酶标仪(flurostar，bmglabtech)在337nm激发波长处以及665nm和620nm发射波长处测量htrf。使用graphpadprism6软件用于ec50测定。
发现本发明的代表性化合物在小于10μm的ec50下提高camp。可优选在camp试验中显示出小于1μm的ec50的化合物。
胰岛素分泌试验：
使用hit-t15细胞来对测试化合物对葡萄糖刺激的胰岛素分泌(gsis)的增强作用进行评价。以每孔50,000细胞的细胞密度将细胞接种在96孔板中。在48小时后，以krebs-ringer重碳酸盐缓冲液(krb)洗涤细胞，并以含有0.2mm葡萄糖的缓冲液孵育30分钟。在含有0.2mm葡萄糖的krb缓冲液中孵育细胞两次之后，使细胞暴露至11mm葡萄糖和10μm和1μm的测试化合物，持续1小时。收集上清液用于测量由细胞分泌的胰岛素。使用cisbio胰岛素测试套件，遵循制造商说明，使用已知胰岛素浓度的标准曲线对胰岛素进行测量。对于每一孔，通过减去由无葡萄糖存在下预孵育获得的基础分泌水平来对胰岛素水平进行校正。使用graphpadprism6软件对数据进行分析。
对本发明的代表性化合物的胰岛素增强能力进行研究，这些化合物显示出以小于10μm的ec50提高胰岛素分泌，然而，可优选显示出以小于1μm的ec50提高胰岛素分泌的化合物。
实施例38：类胰高血糖素肽-1(glp-1)分泌：
为了对gpr119激动剂在c57bl/6小鼠中对glp-1的分泌的影响进行研究，基于基础葡萄糖水平对动物进行分组，并实行16小时禁食。向动物口服给予载体或10mpk的测试化合物(n＝20)。在给予化合物30分钟后，从每组处死10只动物，并通过心脏穿刺法收集血液。向每组中的剩余10只动物给予3g/kg葡萄糖。在10分钟后，通过co2窒息法处死动物，并通过心脏穿刺法收集血液。为了避免血液中活性glp-1发生降解，向血液收集管中添加dpp-iv抑制剂。通过使用merckmilliporeelisa套件对血浆活性glp-1水平进行测量。通过单因素方差分析(anova)、随后进行bonferroni测试来对数据进行统计学比较。
结果：
本发明的化合物显示出活性glp-1分泌显著增加。可优选与载体相比显示出活性glp-1分泌高出～1倍的化合物。
实施例39：口服葡萄糖耐量测试
基于基础葡萄糖水平对雄性c57bl/6小鼠(8-10周龄)进行分组，并对动物实行16小时禁食。以尾静脉取血对每只动物的葡萄糖水平进行测算，随后向动物口服给予0.5％tween80和0.5％nacmc(载体对照)以及3mpk和10mpk的化合物(n＝5)。在化合物给药30分钟后，再次对血糖进行测算，并向全部动物口服给予2g/kg/10ml(20％)的葡萄糖溶液。在给予葡萄糖后的15、30、60、90和120分钟的时间点对血糖进行测算。使用accu-check主动式血糖仪对来自尾静脉的血液进行测算。
结果：
以％auc降低对在以本发明化合物处理的动物中观测到的血糖降低进行表示。口服葡萄糖耐量测试中更大量的葡萄糖降低了表明该化合物在这一啮齿类物种中的功效。化合物1059、1067、1071、1072、1081、1086、1087、1088、1090、1100、1101、1108和1109各自在3mpk和10mpk时均显示出显著的剂量依赖性葡萄糖降低。
实施例40：sprague-dawley大鼠中的口服葡萄糖耐量测试：
基于基本葡萄糖水平对雄性sd大鼠(8-10周龄)进行分组，并对动物进行16小时禁食。以尾静脉取血对每只动物的葡萄糖水平进行测算，随后向动物口服给予0.5％tween80和0.5％nacmc(载体对照)以及3mpk和10mpk的化合物(n＝5)。在化合物给药30分钟后，再次对血糖进行测算，并向全部动物口服给予2g/kg/10ml(20％)的葡萄糖溶液。在给予葡萄糖后的15、30、60、90和120分钟的时间点对血糖进行测算。使用accu-check主动式血糖仪对来自尾静脉的血液进行测算。
结果：
以％auc降低对在以gpr119激动剂处理的动物中观测到的血糖降低进行表示。口服葡萄糖耐量测试中更大量的葡萄糖降低了表明该化合物在这一啮齿类物种中的功效。化合物1059、1067、1071、1072、1086、1087、1090、1091、1101、1108和1109各自在3mpk和10mpk时均显示出显著的剂量依赖性葡萄糖降低。