新的吡唑并嘧啶衍生物的制作方法

背景

在兽医药物领域，对所有商用抗蠕虫药产生抗性似乎是一个日渐增长的问题。广泛利用抗蠕虫药来管理线虫控制导致了显著的高抗性蠕虫种群的选择。因此，对所有抗蠕虫药类型的抗性扩散威胁了在牛、山羊、绵羊和马中的有效蠕虫控制。进一步，现在仅依赖于利用大环内酯类而在狗中成功预防犬恶丝虫病由于明确证明了在美国和巴西的一些区域的犬恶丝虫中的大环内酯抗性而处于危险中。

尽管，目前人蠕虫对抗蠕虫药的抗性似乎少见，但在治疗人蠕虫病时也需要考虑如前所述的兽医领域中的抗蠕虫药抗性的扩散。抗丝虫病的持续不足剂治疗可能导致高抗性基因型，并且已经对某些抗蠕虫药(例如吡喹酮、苯并咪唑和氯硝柳胺)描述了抗性。

因此，急需具有新的分子作用模式的阻断抗性(resistance-breaking)的抗蠕虫药。

本发明的一个目的在于提供能够在医疗尤其是兽医领域中用作抗蠕虫药且(特别是以相对低剂量)具有满意或改进的对广谱蠕虫的抗蠕虫活性的化合物，其用于在动物和人中控制、治疗和/或预防蠕虫感染，优选对被治疗的生物体不具有任何毒副作用。

某些吡唑并嘧啶甲酰胺与其增加内源性配体3-羟基丁酸酯的效能的活性有关，如journalofmedicinalchemistry，55，(7)，3563-3567所述。其他吡唑并嘧啶甲酰胺被描述为高亲和性烟酸受体gpr109a的变构激动剂，如bioorganic&medicinalchemistryletters，18，(18)，4948-4951所述。进一步，吡唑并嘧啶甲酰胺已知作为蛋白激酶调节剂(ep1918291)、作为用于治疗或预防皮肤病的活性成分(wo2009041663)，或作为nad(p)h氧化酶抑制剂(wo2003091256)。用于所述化合物的馆藏合成工艺(librarysynthesisprocess)的某些方法被描述于journalofcombinatorialchemistry，9，(3)，507-512中。

但是，现有技术并没有描述如本文中描述和定义的本发明的通式(i)的新的吡唑并嘧啶衍生物。

现已发现本发明的化合物具有出人意料且有利的特性，且这构成了本发明的基础。

特别地，已经惊人地发现本发明化合物有效地与线虫的slo-1相互作用。该相互作用的特征在于实现特别是胃肠线虫、自由生活线虫、和丝虫属的麻痹/抑制，其数据在生物实验部分中给出。因此，本发明的化合物可以用作用于控制、治疗和/或预防胃肠和肠外蠕虫感染，特别是胃肠和肠外线虫(包括丝虫属)感染的抗蠕虫药。

发明描述

根据第一个方面，本发明涵盖通式(i)的化合物：

其中：

o是0、1、2、3或4；

r选自氢、卤素、氰基、硝基、-oh、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、c3-c6-环烷基、-nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4-卤代烷基；

n是0或1；

x、y独立地选自cr⁵r⁶、o、s和n-r⁷，其中，x和y中的至少一个是cr⁵r⁶；

r¹选自氢、-cho、-oh、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、c3-c6-环烷基、具有1至5个卤素原子的c3-c6-卤代环烷基、c3-c4-烯基、c3-c4-炔基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基-c1-c3-烷基、氰基-c1-c4-烷基、氨基-c1-c4-烷基、c1-c4-烷基氨基-c1-c4-烷基、二-(c1-c4-烷基)氨基-c1-c4-烷基、c1-c4-烷基羰基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基羰基、c1-c4-烷氧基羰基、苄氧基羰基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基羰基、-so2-c1-c4-烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4-卤代烷基；

r²选自氢、卤素、氰基、-cho、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c3-c6-环烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的苄基、c1-c4-烷氧基、-nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-nh(c3-c6-环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(c3-c6-环烷基)、-nh(4至7元杂环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(4至7元杂环烷基)、-nh(c1-c4-烷氧基)、-n(c1-c4-烷基)(c1-c4-烷氧基)、-nh-so2-(c1-c4-烷基)、-n(so2-[c1-c4-烷基])(c1-c4-烷基)、(c1-c4-烷基)-nh-c1-c4-烷基-、(c1-c4-烷基)2-n-c1-c4-烷基-、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基、(c1-c4-烷氧基亚氨基)-c1-c4-烷基以及选自4至7元杂环烷基、具有至少一个氮原子的5元杂芳基，所述杂芳基环经由氮原子而连接于分子的剩余部分和具有至少一个氮原子的6元杂芳基的单环杂环，r²中的每一者任选被独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-oh、氧代、硫代、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、c3-c6-环烷基、-nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4-卤代烷基、-s(o)-c1-c4-卤代烷基和-so2-c1-c4-卤代烷基的1、2或3个取代基取代，并且其中，r²中的各个c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基和c1-c4-烷氧基可以任选被卤素、oh、nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、-c(o)-nh(c1-c4-烷基)、-c(o)-n(c1-c4-烷基)2、-c(o)-nh(c3-c6-环烷基)、c1-c4-烷氧基、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基取代，或者任选被选自4至7元杂环烷基，或具有至少一个氮原子的5元杂芳基的单环杂环取代，所述杂芳基环经由氮原子而连接于c1-c4-烷基或c3-c6-环烷基，其各自任选被独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-oh、氧代、硫代、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、c3-c6-环烷基、-nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4-卤代烷基的1、2或3个取代基取代；

r³选自氢、卤素、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基和c3-c6-环烷基；

r⁴选自氢、卤素、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c3-c6-环烷基、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基和-so2-c1-c4-烷基；

r⁵选自氢、氟和c1-c4-烷基；

r⁶选自氢、氟和c1-c4-烷基；

r⁷选自氢和c1-c4-烷基；

q选自6或10元芳基和5至10元杂芳基，其各自可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

定义

术语“取代”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被来自所示基团的选择替代，前提在于，在存在的情况下不超过指定原子的普通价态。取代基和/或变量的组合是允许的。

术语“任选取代”是指取代基的数量可以等于或者不等于零。除非另有说明，任选取代的基团可以被和可以通过在任意可用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子来调节一样多的任选取代基取代。通常，任选取代基的数量在存在时可以为1、2、3、4或5，特别是1、2或3。

如本文中使用的，例如在本发明的通式(i)的化合物的取代基定义中的术语“一个或多个”是指“1、2、3、4或5个，特别是1、2、3或4个，更特别是1、2或3个，还更特别是1或2个”。

如本文中使用的，氧代取代基表示经由双键而键合于碳原子或硫原子的氧原子。

术语“环取代基”是指连接于芳族或非芳族环且替代了环上的可用氢原子的取代基。

假如复合取代基应当由多于一个部分组成，例如(c1-c4-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-，则该给定部分的位置可以在所述复合取代基的任意适合位置，即c1-c4-烷氧基部分可以连接于所述(c1-c4-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-基团的c1-c4-烷基部分的任意碳原子。这样的复合取代基的开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子剩余部分的连接点。假如包含碳原子和任选的一个或多个诸如氮、氧或硫原子的杂原子的环应当例如被取代基取代，则所述取代基可以键合于所述环的任意适合位置，只要其键合于适合的碳原子和/或适合的杂原子。

在本说明书中使用时，术语“包含”包括“由......组成”。

如果本文本内将任何项目指称为“如本文中所述”，则其是指可以在本文本中的任意部位提及。

如本文本中提及的术语具有下述含义：

术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。

术语“c1-c4-烷基”是指直链或支链的、饱和的具有1、2、3，或4个碳原子的一价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基或者其异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“c1-c3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“c1-c4-羟基烷基”是指直链或支链的、饱和的一价烃基，其中术语“c1-c4-烷基”如上所定义，并且其中1个或2个氢原子被羟基替代，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。

术语“-nh(c1-c4-烷基)”或“-n(c1-c4-烷基)2”是指直链或支链的、饱和一价基团，其中术语“c1-c4-烷基”如上所定义，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、n，n-二甲基氨基、n-甲基-n-乙基氨基或n，n-二乙基氨基。

术语“-s-c1-c4-烷基”、“-s(o)-c1-c4-烷基”或“-so2-c1-c4-烷基”是指直链或支链的、饱和的基团，其中术语“c1-c4-烷基”如上所定义，例如甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基、正丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、异丁基硫烷基或叔丁基硫烷基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基，或者甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基或叔丁基磺酰基。

术语“c1-c4-卤代烷基”是指直链或支链的、饱和的一价烃基，其中术语“c1-c4-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子替代。特别地，所述卤素原子是氟原子。更特别是，所有所述卤素原子是氟原子(“c1-c4-氟烷基”)。所述c1-c4-卤代烷基是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基或1，3-二氟丙-2-基。

术语“c1-c4-烷氧基”是指直链或支链的、饱和的式(c1-c4-烷基)-o-的一价基团，其中术语“c1-c4-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，或者它们的异构体。

术语“c1-c4-卤代烷氧基”是指如上所定义的直链或支链的、饱和的一价c1-c4-烷氧基，其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子替代。特别地，所述卤素原子是氟原子。所述c1-c4-卤代烷氧基是例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。

术语“c2-c4-烯基”是指直链或支链的一价烃基，其含有一个双键，且具有2、3或4个碳原子。所述c2-c4-烯基是例如乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或“异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基或1-甲基丙-1-烯基。特别地，所述基团是烯丙基。

术语“c2-c4-炔基”是指直链的一价烃基，其含有一个三键，且含有2、3或4个碳原子。所述c2-c4-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或“炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基或1-甲基丙-2-炔基。特别地，所述炔基是丙-1-炔基或丙-2-炔基。

术语“c3-c6-环烷基”是指饱和的一价单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子(“c3-c6-环烷基”)。所述c3-c6-环烷基是例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语“c3-c6-卤代环烷基”是指饱和的一价单环烃环，其中术语“c3-c6-环烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子替代。特别地，所述卤素原子是氟或氯原子。所述c3-c6-卤代环烷基是例如被一个或两个氟或氯原子取代的单环烃环，例如1-氟-环丙基、2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基、1-氯环丙基、2-氯环丙基、2，2-二氯环丙基、2，3-二氯环丙基、2-氟-2-氯环丙基和2-氟-3-氯环丙基。

术语“4至7元杂环烷基”和“4至6元杂环烷基”是指具有总计4、5、6或7个或分别具有总计4、5或6个环原子的单环饱和杂环，其含有来自系列n、o和s的一个或两个相同或不同的环杂原子，所述杂环烷基可以经由任意一个碳原子或在存在的情况下经由氮原子而连接于分子的剩余部分。

所述杂环烷基可以为下述但不限于此：4元环，诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或5元环，诸如四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，1-二氧化硫杂环戊烷基、1，2-噁唑烷基、1，3-噁唑烷基或1，3-噻唑烷基；或6元环，诸如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基或1，2-噁嗪烷基；或7元环，诸如氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基或1，4-氧杂氮杂环庚烷基。

特别地，“4至6元杂环烷基”是指含有一个环氮原子和任选的来自系列：n、o、s的另一个环杂原子的如上所定义的4至6元杂环烷基。更特别地，“5或6元杂环烷基”是指单环饱和杂环，其具有总计5或6个环原子，含有一个环氮原子和任选的来自系列：n、o的另一个环杂原子。

术语“6或10元芳基”是指一价的单环或双环芳族环，其具有6或10个碳环原子，例如苯基或萘基。

术语“杂芳基”是指一价的、单环、双环或三环芳族环，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5至14元杂芳基”)、特别是5、6、9或10个环原子(“5至10元杂芳基”)，含有至少一个环杂原子和任选来自系列：n、o和/或s的一个、两个，或三个另外的环杂原子，并且其经由环碳原子或任选经由环氮原子(如果价态允许)而键合。

所述杂芳基可以为：5元杂芳基，诸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或三环杂芳基，诸如咔唑基、吖啶基或吩嗪基；或9元杂芳基，诸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基或嘌呤基；或10元杂芳基，诸如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基或蝶啶基。

通常而言并且除非另有说明，杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构体形式，例如：互变异构体和就与分子剩余部分的连接点而言的位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者，术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。

如本文本中，例如“c1-c4-烷基”、“c1-c4-卤代烷基”、“c1-c4-羟基烷基”、“c1-c4-烷氧基”或“c1-c4-卤代烷氧基”的定义的上下文中使用的术语“c1-c4”是指具有1至4个有限数量的碳原子、即1、2、3或4个碳原子的烷基。

进一步，如本文中使用的，如本文本中、例如“c3-c6-环烷基”或c3-c6-卤代环烷基的定义的上下文中使用的术语“c3-c6”是指具有3至6个有限数量的碳原子、即3、4、5或6个碳原子的环烷基。

在给定值的范围时，所述范围涵盖所述范围内的各个值和子范围。

例如：

“c1-c4”涵盖c1、c2、c3、c4、c1-c4、c1-c3、c1-c2、c2-c4、c2-c3和c3-c4；

“c2-c6”涵盖c2、c3、c4、c5、c6、c2-c6、c2-c5、c2-c4、c2-c3、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c4-c5和c5-c6；

“c3-c4”涵盖c3、c4和c3-c4；

“c3-c10”涵盖c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c3-c10、c3-c9、c3-c8、c3-c7、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c10、c4-c9、c4-c8、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c10、c5-c9、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c10、c6-c9、c6-c8、c6-c7、c7-c10、c7-c9、c7-c8、c8-c10、c8-c9和c9-c10；

“c3-c8”涵盖c3、c4、c5、c6、c7、c8、c3-c8、c3-c7、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c8、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c8、c6-c7和c7-c8；

“c3-c6”涵盖c3、c4、c5、c6、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c4-c5和c5-c6；

“c4-c8”涵盖c4、c5、c6、c7、c8、c4-c8、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c8、c6-c7和c7-c8；

“c4-c7”涵盖c4、c5、c6、c7、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c7、c5-c6和c6-c7；

“c4-c6”涵盖c4、c5、c6、c4-c6、c4-c5和c5-c6；

“c5-c10”涵盖c5、c6、c7、c8、c9、c10、c5-c10、c5-c9、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c10、c6-c9、c6-c8、c6-c7、c7-c10、c7-c9、c7-c8、c8-c10、c8-c9和c9-c10；

“c6-c10”涵盖c6、c7、c8、c9、c10、c6-c10、c6-c9、c6-c8、c6-c7、c7-c10、c7-c9、c7-c8、c8-c10、c8-c9和c9-c10。

如本文中使用的，术语“离去基团”是指在化学反应中与其成键电子一起被替换为稳定物种的原子或原子的组。特别地，这样的离去基团选自：卤离子，特别是氟离子、氯离子、溴离子或碘离子；(甲基磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2，4，6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。

本发明的上下文中的氧代取代基是指经由双键而键合于碳原子的氧原子。

通式(i)的化合物可以以同位素变体形式存在。本发明因此包括通式(i)的化合物的一种或多种同位素变体，特别是含氘的通式(i)的化合物。

化合物或反应试剂的术语“同位素变体”被定义为表现出构成这样的化合物的非天然比例的一种或多种同位素的化合物。

术语“通式(i)的化合物的同位素变体”被定义为表现出构成这样的化合物的非天然比例的一种或多种同位素的通式(i)的化合物。

表达“非天然比例”是指高于其天然丰度的这样的同位素的比例。应用于该上下文中的同位素的天然丰度被描述于“isotopiccompositionsoftheelements1997”，pureappl.chem.，70(1)，217-235，1998。

这样的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定和放射性同位素，分别诸如²h(氘)、³h(氚)、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁷o、¹⁸o、³²p、³³p、³³s、³⁴s、³⁵s、³⁶s、¹⁸f、³⁶cl、⁸²br、¹²³i、¹²⁴i、¹²⁵i、¹²⁹i和¹³¹i。

针对治疗和/或预防本文中所指的失调，通式(i)的化合物的一种或多种同位素变体优选含有氘(“含氘的通式(i)的化合物”)。其中并入了一种或多种诸如³h或¹⁴c的放射性同位素的通式(i)的化合物的同位素变体例如可用于药物和/或物质组织分布研究。这些同位素因其并入的容易性和可检测性而特别优选。可以将正电子发射同位素诸如¹⁸f或¹¹c并入通式(i)的化合物中。这些通式(i)的化合物的同位素变体可用于体内成像应用。含氘和含¹³c的通式(i)的化合物可以用于在临床前或临床研究的背景下的质谱分析。

通式(i)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法，诸如在本文中的方案和/或实施例中描述的那些，通过将反应试剂替换为所述反应试剂的同位素变体，优选含氘的反应试剂来制备。取决于期望的氘代位点，在一些情况中，可以将来自d2o的氘直接并入化合物中，或并入对于合成这样的化合物而言有用的反应试剂中。氘气也是对于将氘并入分子中而言有用的反应试剂。烯属键和炔属键的催化氘代是对于并入氘而言的快速途径。氘气存在下的金属催化剂(即pd、pt和rh)可以用于直接在含官能团的烃中将氢换为氘。多种氘代反应试剂和合成构件可以从公司商业获得，诸如c/d/nisotopes，quebec，canada；cambridgeisotopelaboratoriesinc.，andover，ma，usa；和combiphoscatalysts，inc.，princeton，nj，usa。

术语“含氘的通式(i)的化合物”被定义为通式(i)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代，并且其中通式(i)的化合物的各氘代位置处的氘的丰度高于氘的天然丰度，即约0.015％。特别地，含氘的通式(i)的化合物中，通式(i)的化合物的各氘代位置处的氘的丰度高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选在一个或多个所述位置处高于90％、95％、96％或97％，还更优选在一个或多个所述位置处高于98％或99％。要理解的是，在各氘代位置处的氘的丰度独立于其他的一个或多个氘代位置处的氘的丰度。

将一个或多个氘原子选择性地并入通式(i)的化合物可能改变物理化学特性(诸如酸性[c.l.perrin等人，j.am.chem.soc.，2007，129，4490]、碱性[c.l.perrin等人，j.am.chem.soc.，2005，127，9641]、亲脂性[b.testa等人，int.j.pharm.，1984，19(3)，271])和/或分子的代谢曲线，并且可能导致母体化合物与代谢物的比例方面的改变或所形成的代谢物的量方面的改变。这样的改变可能导致某些治疗优点，并且因此在一些情况中是优选的。已报道了其中改变了代谢物比例的减少的代谢速率和代谢转换(a.e.mutlib等人，toxicol.appl.pharmacol.，2000，169，102)。这些在暴露于母体药物和代谢物时的改变就含氘的通式(i)的化合物的药效学、耐受性和效能而言具有重要的结果。在一些情况中，氘取代减少或消除了不期望或有毒性的代谢物的形成，并且提高了期望的代谢物的形成(例如奈韦拉平：a.m.sharma等人，chem.res.toxicol.，2013，26，410；依法韦仑：a.e.mutlib等人，toxicol.appl.pharmacol.，2000，169，102)。在另外的情况中，氘代的主要效果是减少系统清除率。其结果是，提高了化合物的生物半衰期。潜在的临床益处可能包括以减少的峰浓度和增加的谷浓度来维持相似系统暴露的能力。取决于特定化合物的药代动力学/药效学关系，这可以导致更低的副作用和提高的效能。ml-337(c.j.wenthur等人，j.med.chem.，2013，56，5208)和奥当卡替(k.kassahun等人，wo2012/112363)是该氘效应的实例。还报告了另外其他的情况，其中降低的代谢率导致药物暴露的增加而不改变系统清除率(例如罗非考昔：f.schneider等人，arzneim.forsch./drug.res.，2006，56，295；特拉匹韦：f.maltais等人，j.med.chem.，2009，52，7993)。显示出该效应的氘代药物可以具有减少的剂量要求(例如更低的剂量数或更低的剂量以实现期望效果)和/或可以产生更低的代谢物负载。

通式(i)的化合物可以具有多个潜在的代谢攻击位点。为了优化对物理化学特性和代谢曲线的上述效果，可以选择具有某一形式的一个或多个氘-氢交换的含氘的通式(i)的化合物。特别地，一种或多种通式(i)的含氘的化合物的一个或多个氘原子连接于碳原子，和/或位于作为代谢酶(诸如细胞色素p450)的攻击位点的通式(i)的化合物的那些位置。

在本文中使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式的情况下，其也指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指充分稳健以经受从反应混合物分离至有用纯度和配制为有效治疗剂的化合物。

本发明的化合物任选含有一个或多个不对称中心，这取决于多种期望取代基的位置和性质。一个或多个不对称碳原子可以以(r)或(s)构型存在，其可以在单一不对称中心的情况中导致外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况中导致非对映异构混合物。在某些情况中，还可以由于围绕指定化合物的给定键，例如邻接两个取代芳族环的中心键的受限旋转而存在不对称性。

优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体，或者外消旋或非对映异构混合物也被包括在本发明的范围内。这样的材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术而完成。

优选的异构体是产生更期望的生物活性的那些。本发明的化合物的这些分离的、纯的或部分纯化的异构体，或者外消旋混合物也被包括在本发明的范围内。这样的材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术而完成。

光学异构体可以通过根据常规方法来拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构盐，或者形成共价非对映异构体，从而获得。适合的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于其物理和/或化学的差异，通过本领域已知的方法，例如通过色谱或分步结晶，从而被分离为其单独的非对映异构体。然后将光学活性的碱或酸从分离的非对映异构盐释放。用于分离光学异构体的不同方法涉及在有或没有常规衍生化的情况下使用手性色谱(例如使用手性相的hplc柱)，进行最佳选择以使得对映异构体的分离最大化。适合的使用手性相的hplc柱是可商业获得的，诸如由daicel制造的那些，例如chiracelod和chiraceloj，如其中均可常规选择的。具有或不具有衍生化的酶分离也是有用的。本发明的光学活性的化合物可以同样的通过利用光学活性的起始材料的手性合成而获得。

为了不同类型异构体的互相区分，参照iupac规则e部分(pureapplchem45，11-30，1976)。

本发明包括单一立体异构体形式，或者任意比例的所述立体异构体(例如(r)-或(s)-异构体)的任意混合物形式的本发明的化合物的所有可能的立体异构体。例如，分离本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)通过任何适合的现有技术方法，诸如色谱，尤其是手性色谱而实现。

进一步，本发明的化合物可以以互变异构体形式存在。例如，含有吡唑并嘧啶基团且r²为nh(c1-c4-烷基)的本发明的任意化合物可以以氨基互变异构体，或亚氨基互变异构体，或者甚至两种互变异构体的任意量的混合物的形式存在，即：

本发明包括单一互变异构体形式，或者任意比例的所述互变异构体的任意混合物形式的本发明的化合物的所有可能的互变异构体。

进一步，本发明的化合物可以以n-氧化物的形式存在，其被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的n-氧化物。

本发明还涵盖本发明的化合物的有用形式，诸如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)和/或共沉淀物。

本发明的化合物可以以水合物或溶剂合物的形式存在，其中，本发明的化合物含有极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂合物的情况中，例如水合物、半-(hemi-或semi-)、单-、倍半-、二、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这样的水合物或溶剂合物。

进一步，本发明的化合物可以以游离形式，例如以游离碱或游离酸的形式存在，或者以两性离子的形式存在，或者以盐的形式存在。所述盐可以是任意盐，是有机或无机加成盐，特别是在药物中惯常使用或例如用于分离或纯化本发明的化合物的任意药学上可接受的有机或无机加成盐。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的无机或有机酸加成盐。例如参见s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalt，”j.pharm.sci.1977，66，1-19。

本发明的化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如在链中或在环中带有氮原子的例如充分碱性的本发明的化合物的酸加成盐，诸如：与无机酸或“矿物酸”，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、重硫酸(bisulfuricacid)、磷酸，或硝酸的酸加成盐；或者与有机酸，如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、帕莫酸、果胶酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸，或硫氰酸的酸加成盐。

进一步，充分酸性的本发明的化合物的另外适合的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐、例如钙、镁或锶盐；或者铝或锌盐；或者铵盐，其衍生自氨或具有1至20个碳原子的有机伯、仲或叔胺，诸如乙基胺、二乙基胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄基胺、n-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1，2-乙二胺、n-甲基哌啶、n-甲基-葡糖胺、n，n-二甲基-葡糖胺、n-乙基-葡糖胺、1，6-己二胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1，3-丙二醇、3-氨基-1，2-丙二醇、4-氨基-1，2，3-丁三醇；或者与具有1至20个碳原子的季铵离子、诸如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、n-苄基-n，n，n-三甲基铵、胆碱或苄烷铵形成的盐。

本领域技术人员将进一步认识到，要求保护的化合物的酸加成盐可以经由多种已知方法中的任一种通过使化合物与适合的无机或有机酸反应而制备。替代地，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐经由多种已知方法通过使本发明的化合物与适合的碱反应而制备。

本发明包括单一盐形式，或者任意比例的所述盐的任意混合物形式的本发明的化合物的所有可能的盐。

在本文本中，特别是在实验部分中，为了合成本发明的中间体和实施例，当化合物被提及为与对应的碱或酸形成的盐形式时，由各制备和/或纯化方法所得到的所述盐形式的准确化学计量组成在大多数情况中是未知的。

除非另有说明，与盐相关的化学名或结构式的后缀、诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”，或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna⁺”是指盐形式，所述盐形式的化学计量没有指定。

这类似地应用于下述情况：其中已通过所描述的制备和/或纯化方法获得了溶剂合物(诸如水合物)形式的合成中间体或实施例化合物或其盐，其具有(如果定义)未知的化学计量组成。

进一步，本发明包括单一多晶型物形式，或任意比例的多于一种多晶型物的混合物形式的本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物。

另外，本发明还包括根据本发明所述的化合物的前药。术语“前药”在此指代下述化合物，其本身可以是生物活性或非活性，但在体内在其滞留时间内(例如代谢地或水解地)转化为根据本发明所述的化合物。

根据第一方面的第二实施方案，本发明涵盖上述通式(i)的化合物，其中：

o是0、1、2、3或4

r选自氢、卤素、c1-c4-烷基和具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基；

n是0或1；

x、y独立地选自cr⁵r⁶、o、s和n-r⁷，其中，x和y中的至少一个是cr⁵r⁶；

r¹选自氢、c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基、c1-c4-烷基羰基、c1-c4-烷氧基羰基、c3-c4-烯基、c3-c4-炔基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基；

r²选自氢、卤素、氰基、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c3-c6-环烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的苄基、c1-c4-烷氧基、-nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-nh(c3-c6-环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(c3-c6-环烷基)、-nh(4至7元杂环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(4至7元杂环烷基)、-nh(c1-c4-烷氧基)、-n(c1-c4-烷基)(c1-c4-烷氧基)、-nh-so2-(c1-c4-烷基)、-n(so2-[c1-c4-烷基])(c1-c4-烷基)、(c1-c4-烷基)-nh-c1-c4-烷基-、(c1-c4-烷基)2-n-c1-c4-烷基-、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基、(c1-c4-烷氧基亚氨基)-c1-c4-烷基和选自4至7元杂环烷基、具有至少一个氮原子的5元杂芳基，所述杂芳基环经由氮原子而连接于分子的剩余部分和具有至少一个氮原子的6元杂芳基的单环杂环，r²中的每一者任选被独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-oh、氧代、硫代、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、c3-c6-环烷基、-nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4-卤代烷基的1、2或3个取代基取代，其中，r²中的各个c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基和c1-c4-烷氧基可以任选被卤素、oh、nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、-c(o)-nh(c1-c4-烷基)、-c(o)-n(c1-c4-烷基)2、c1-c4-烷氧基、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基取代，或者任选被选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、吗啉酮、哌啶酮、哌嗪酮、吡唑、三唑、咪唑和吡咯的单环杂环取代，其中，杂芳基环经由其氮原子之一而连接于c1-c4-烷基或c3-c6-环烷基，作为r²中的c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基和c1-c4-烷氧基的取代基的每一者任选被独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基的1、2或3个取代基取代；

r³选自氢、卤素、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c3-c6-环烷基；

r⁴选自氢、卤素、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c3-c6-环烷基、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基；

r⁵选自氢、氟或c1-c4-烷基；

r⁶选自氢、氟或c1-c4-烷基；

r⁷选自氢或c1-c4-烷基；

q选自6或10元芳基和5至10元杂芳基，其各自可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

根据第一方面的第三实施方案，本发明涵盖上述通式(i)的化合物，其中：

o是0、1、2、3或4；

r选自氢、氟、氯、c1-c4-烷基；

n是0或1；

x、y独立地选自cr⁵r⁶、o、s和n-r⁷，其中，x和y中的至少一个是cr⁵r⁶；

r¹选自氢和c1-c4-烷基；

r²选自氢、c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的苄基、c1-c4-烷氧基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2，、-nh(c3-c6-环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(c3-c6-环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(6元杂环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(c1-c4-烷氧基)、(c1-c4-烷基)2-n-c1-c4-烷基-和具有至少一个氮原子的4至6元杂环烷基，所述杂环烷基环经由氮原子而连接于分子的剩余部分，其中，r²中的杂环烷基可以任选被选自氟、氯、氰基、氧代、c1-c4-烷基、c1-c4-烷氧基、-n(c1-c4-烷基)2的1至4个取代基取代，并且其中，r²中的各个c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基和c1-c4-烷氧基可以任选被卤素、oh、nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、-c(o)-nh(c1-c4-烷基)、-c(o)-n(c1-c4-烷基)2、c1-c4-烷氧基、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基取代，或者任选被选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶和哌嗪的单环杂环取代，作为r²中的c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基和c1-c4-烷氧基的取代基的每一者任选被独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基的1、2或3个取代基取代；

r³选自氢和c1-c4-烷基；

r⁴选自氢、卤素、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c3-c6-环烷基、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基；

r⁵是氢或甲基；

r⁶是氢或甲基；

r⁷是氢或甲基；并且

q是式(q1)的取代的苯环

其中：

z¹、z²、z³、z⁴和z⁵独立地选自氢、卤素、sf5、氰基、-cho、硝基、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、羟基、c1-c4-烷氧基、c3-c6-环烷基-c1-c4-烷氧基、-o-(c3-c6-环烷基)、氰基-c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-nh-so2-(c1-c4-烷基)、-n(so2-[c1-c4-烷基])(c1-c4-烷基)、(c1-c4-烷氧基亚氨基)-c1-c4-烷基、任选被选自氟、甲基和氰基的1或2个取代基取代的4至6元杂环烷基，或者具有至少一个氮原子的5元杂芳基，所述杂芳基环经由氮原子而连接于分子的剩余部分、-ch2-o-(c1-c4-烷基)、-ch2-nh(c1-c4-烷基)、-ch2-n(c1-c4-烷基)2、被具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基取代的甲基、被c3-c6-环烷基-c1-c4-烷氧基取代的甲基，或者被自身任选被选自氟、甲基和氰基的1或2个取代基取代的4至6元杂环烷基取代的甲基、-ch2-s-(c1-c4-烷基)、-ch2-s(o)-(c1-c4-烷基)、-ch2-so2-(c1-c4-烷基)、-s-(c1-c4-烷基)、-s(o)-(c1-c4-烷基)、-so2-(c1-c4-烷基)、-s-(c1-c4-卤代烷基)、-s(o)-(c1-c4-卤代烷基)、-so2-(c1-c4-卤代烷基)、-s-(c1-c4-环烷基)、-s(o)-(c1-c4-环烷基)、-so2-(c1-c4-环烷基)、-conh(c1-c4-烷基)、-conh(c3-c6-环烷基)、-nhco(c1-c4-烷基)、-nhco(c3-c6-环烷基)、具有1至5个卤素原子的-nhco(c1-c4-卤代烷基)；或者

z¹和z²与其连接的碳原子一起形成5或6元杂环烷基、5元杂芳基，或6元杂芳基，其各自可以任选被选自甲基、氟和氧代的一个或两个取代基取代；并且

z³、z⁴和z⁵独立地选自氢、卤素、sf5、氰基、cho、硝基、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、羟基、c1-c4-烷氧基、c3-c6-环烷基-c1-c4-烷氧基、氰基-c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-nh-so2-(c1-c4-烷基)、-n(so2-[c1-c4-烷基])(c1-c4-烷基)、(c1-c4-烷氧基亚氨基)-c1-c4-烷基、任选被选自氟、甲基或氰基的1或2个取代基取代的4至6元杂环烷基、-ch2-o-(c1-c4-烷基)、-ch2-nh(c1-c4-烷基)、-ch2-n(c1-c4-烷基)2、被自身任选被选自氟、甲基或氰基的1或2个取代基取代的4至6元杂环烷基取代的甲基、-ch2-s-(c1-c4-烷基)、-ch2-s(o)-(c1-c4-烷基)、-ch2-so2-(c1-c4-烷基)、-s-(c1-c4-烷基)、-s(o)-(c1-c4-烷基)、-so2-(c1-c4-烷基)、-s-(c1-c4-卤代烷基)、-s(o)-(c1-c4-卤代烷基)、-so2-(c1-c4-卤代烷基)、-conh(c1-c4-烷基)、-conh(c3-c6-环烷基)、-nhco(c1-c4-烷基)、-nhco(c3-c6-环烷基)、具有1至5个卤素原子的-nhco(c1-c4-卤代烷基)；或者

z²和z³与其连接的碳原子一起形成5或6元环烷基或杂环烷基、5元杂芳基，或6元杂芳基，其各自可以任选被选自甲基、氟和氧代的一个或两个取代基取代；并且

z¹、z⁴和z⁵独立地选自氢、卤素、sf5、氰基、cho、硝基、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、羟基、c1-c4-烷氧基、c3-c6-环烷基-c1-c4-烷氧基、氰基-c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-nh-so2-(c1-c4-烷基)、-n(so2-[c1-c4-烷基])(c1-c4-烷基)、(c1-c4-烷氧基亚氨基)-c1-c4-烷基、任选被选自氟、甲基或氰基的1或2个取代基取代的4至6元杂环烷基、-ch2-o-(c1-c4-烷基)、-ch2-nh(c1-c4-烷基)、-ch2-n(c1-c4-烷基)2、被自身任选被选自氟、甲基或氰基的1或2个取代基取代的4至6元杂环烷基取代的甲基、-ch2-s-(c1-c4-烷基)、-ch2-s(o)-(c1-c4-烷基)、-ch2-so2-(c1-c4-烷基)、-s-(c1-c4-烷基)、-s(o)-(c1-c4-烷基)、-so2-(c1-c4-烷基)、-s-(c1-c4-卤代烷基)、-s(o)-(c1-c4-卤代烷基)、-so2-(c1-c4-卤代烷基)、-conh(c1-c4-烷基)、-conh(c3-c6-环烷基)、-nhco(c1-c4-烷基)、-nhco(c3-c6-环烷基)、具有1至5个卤素原子的-nhco(c1-c4-卤代烷基)；或者

q是式(q2)的吡啶环

其中：

z⁶、z⁷、z⁸和z⁹独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2；或者

q是式(q3)的嘧啶环

其中：

z¹⁰、z¹¹和z¹²独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2；或者

q是式(q4)的吡啶环

其中：

z¹³、z¹⁴、z¹⁵和z¹⁶独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-nh-co-c1-c4-烷基和选自4至7元杂环烷基，或具有至少一个氮原子的5元杂芳基的单环杂环，所述杂芳基环经由氮原子而连接于吡啶环，其各自任选被独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-oh、氧代、硫代、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、c3-c6-环烷基、-nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4-卤代烷基的1、2或3个取代基取代；或者

q是式(q5)的吡啶环

其中：

z¹⁷、z¹⁸、z¹⁹和z²⁰独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2；或者

q是式(q6)的吡唑环

其中：

z²¹和z²³独立地选自氢、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基；并且

z²²选自氢、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷基-c3-c6-环烷基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基、(c1-c4-烷基)2-n-c1-c4-烷基-、吗啉代-c1-c4-烷基、(c1-c4-烷基)-nh-c1-c4-烷基-；或者

q是式(q7)的吡唑环

其中：

z²⁴、z²⁵和z²⁶独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

根据第一方面的第四实施方案，本发明涵盖上述通式(i)的化合物，其中：

o是0或1；

r选自氢、氟、氯、c1-c4-烷基；

n是0或1；

x、y独立地选自ch2和o，其中，x和y中的至少一个是ch2；

r¹是氢；

r²选自氢、c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基、具有1至5个氟原子的c1-c4-氟烷基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的苄基、c1-c4-烷氧基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-nh(c3-c6-环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(c3-c6-环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(6元杂环烷基)、-n(c1-c4-烷基)(c1-c4-烷氧基)、任选被1至2个c1-c4-烷基取代的吗啉代、c1-c4-烷基-n(c1-c4-烷基)2，其中，r²中的各c1-c4-烷基可以任选被卤素、-n(c1-c4-烷基)2、自身可以被c1-c2-烷氧基-取代的c1-c2-烷氧基取代的c1-c4-烷氧基、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基取代，或者任选被选自自身可以被甲基或氧代取代的4至7元杂环烷基的单环杂环取代；

r³选自氢和c1-c4-烷基；

r⁴选自氢、卤素、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c3-c6-环烷基、-s-c1-c4-烷基、-s(o)-c1-c4-烷基、-so2-c1-c4-烷基；并且

q是式(q1)的取代的苯环

其中：

z¹、z²、z³、z⁴和z⁵独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-o-环丙基、-och2-环丙基、-och2cn、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰胺、三氟乙酰基氨基、-so2me、-so2-环丙基、-ch2-o-甲基、-ch2-o-乙基、-ch2-o-ch2-环丙基、-ch2-o-异丙基、-ch2-n(ch3)2、-ch2-n(ch2ch3)2、-ch2-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-sch3、-ch2-s(o)ch3、-ch2-so2-ch3、-c(o)nh-环丙基和

或者

z¹和z²与其连接的碳原子一起形成5元杂环烷基或5元杂芳基，其各自可以任选被选自甲基、氟和氧代的一个或两个取代基取代；并且

z³、z⁴和z⁵独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-o-环丙基、-och2-环丙基、-och2cn、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰胺、三氟乙酰基氨基、-so2me、-so2-环丙基、-ch2-o-甲基、-ch2-o-乙基、-ch2-o-ch2-环丙基、-ch2-o-异丙基、-ch2-n(ch3)2、-ch2-n(ch2ch3)2、-ch2-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-sch3、-ch2-s(o)ch3、-ch2-so2-ch3、-c(o)nh-环丙基和

或者

z²和z³与其连接的碳原子一起形成5元环烷基或杂环烷基，或者5元杂芳基，其各自可以任选被选自甲基、氟和氧代的一个或两个取代基取代；并且

z¹、z⁴和z⁵独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-o-环丙基、-och2-环丙基、-och2cn、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰胺、三氟乙酰基氨基、-so2me、-so2-环丙基、-ch2-o-甲基、-ch2-o-乙基、-ch2-o-ch2-环丙基、-ch2-o-异丙基、-ch2-n(ch3)2、-ch2-n(ch2ch3)2、-ch2-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-sch3、-ch2-s(o)ch3、-ch2-so2-ch3、-c(o)nh-环丙基和

或者

q是式(q2)的吡啶环

其中：

z⁶、z⁷、z⁸和z⁹独立地选自氢、氟或氯；或者

q是式(q3)的嘧啶环

其中：

z¹⁰、z¹¹和z¹²独立地选自氢、氟、氯、c1-c4-烷基；或者

q是式(q4)的吡啶环

其中：

z¹³、z¹⁴、z¹⁵和z¹⁶独立地选自氢、氟、氯、c1-c4-烷基、nh2、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、-nh-co-c1-c4-烷基、以及吗啉代、吡唑、三唑、咪唑和吡咯，其中，杂芳基环经由其氮原子之一而连接于吡啶环，其各自任选被独立地选自氢、卤素、氰基、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基的1、2或3个取代基取代；或者

q是式(q5)的吡啶环

其中：

z¹⁷、z¹⁸、z¹⁹和z²⁰独立地选自氢、氟、氯、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷氧基；或者

q是式(q6)的吡唑环

其中：

z²¹和z²³是氢；并且

z²²选自氢、c1-c4-烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷基-c3-c6-环烷基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基、c1-c4-烷基-n(c1-c4-烷基)2、吗啉代-c1-c4-烷基；或者

q是式(q7)的吡唑环

其中：

z²⁴、z²⁵和z²⁶独立地选自氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

根据第一方面的第五实施方案，本发明涵盖上述通式(i)的化合物，其中：

o是0或1；

r选自氢、氟、氯、甲基；

n是0或1；

x选自ch2和o；

y是ch2；

r¹是氢；

r²选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苄基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、-n(ch3)(环丙基)、-n(ch3)(ch2-n(ch3)2)、-n(ch3)(ch2-chf2)、-n(ch3)((ch2)2o(ch2)2)o(ch2)2)och3)、-n(ch3)((ch2)2-s-ch3)、-n(ch3)((ch2)2-s(o)-ch3)、-n(ch3)((ch2)2-so2-ch3)、-n(ch3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-n(ch3)((ch2)2-(氧代吡咯烷-1-基))、吗啉代、ch2-n(ch3)2；

r³选自氢和甲基；

r⁴选自氢、氯、甲基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、-s-甲基、-s-乙基、-s-异丙基、-s(o)2-甲基、-s(o)2-乙基、-s(o)2-异丙基；并且

q是式(q1)的取代的苯环

其中：

z¹、z²、z³、z⁴和z⁵独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-o-环丙基、-och2-环丙基、-och2cn、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰胺、三氟乙酰基氨基、-so2me、-so2-环丙基、-ch2-o-甲基、-ch2-o-乙基、-ch2-o-ch2-环丙基、-ch2-o-异丙基、-ch2-n(ch3)2、-ch2-n(ch2ch3)2、-ch2-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-sch3、-ch2-s(o)ch3、-ch2-so2-ch3、-c(o)nh-环丙基和

其中z¹、z²、z³、z⁴和z⁵中的至少两个是氢；或者

q是式(q2)的吡啶环

其中：

z⁶是氢；

z⁷、z⁸独立地选自氢、氟、氯；并且

z⁹选自氢和氯；或者

q是式(q3)的嘧啶环

其中：

z¹⁰和z¹²是氢；并且

z¹¹选自氢和氯；或者

q是式(q4)的吡啶环

其中：

z¹³、z¹⁵和z¹⁶是氢；并且

z¹⁴选自氢、氯、nh2、-nh-co-c1-c4-烷基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、吗啉代；或者

q是式(q5)的吡啶环

其中：

z¹⁷选自氟、氯、甲氧基、三氟甲基；

z¹⁸和z²⁰选自氢和氯；

z¹⁹选自氢和氯，优选z¹⁹是氢；或者

q是式(q6)的吡唑环

其中：

z²¹和z²³是氢；并且

z²²选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、-ch2-环丙基、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch2-吗啉代、-ch2-ch2-n(ch3)2和/或-ch2-ch2-吗啉代；或者

q是式(q7)的吡唑环

其中：

z²⁴和z²⁶是氢；并且

z²⁵选自氢和氯；或者

q选自

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

根据第一方面的第六实施方案，本发明涵盖上述通式(i)的化合物，其中：

o是o或1；

r选自氢、氟、氯、甲基；

n是0或1；

x选自ch2和o；

y是ch2；

r¹是氢；

r²选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苄基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、-n(ch3)(环丙基)、-n(ch3)(ch2-n(ch3)2)、-n(ch3)(ch2-chf2)、-n(ch3)((ch2)2o(ch2)2)o(ch2)2)och3)、-n(ch3)((ch2)2-s-ch3)、-n(ch3)((ch2)2-s(o)-ch3)、-n(ch3)((ch2)2-so2-ch3)、-n(ch3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-n(ch3)((ch2)2-(氧代吡咯烷-1-基))、吗啉代、ch2-n(ch3)2；

r³选自氢和甲基；

r⁴选自氢、氯、甲基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、-s-甲基、-s-乙基、-s-异丙基、-s(o)2-甲基、-s(o)2-乙基、-s(o)2-异丙基；并且

q是式(q1)的取代的苯环

其中：

z¹、z²、z³、z⁴和z⁵独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-o-环丙基、-och2-环丙基、-och2cn、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰胺、三氟乙酰基氨基、-so2me、-so2-环丙基、-ch2-o-甲基、-ch2-o-乙基、-ch2-o-ch2-环丙基、-ch2-o-异丙基、-ch2-n(ch3)2、-ch2-n(ch2ch3)2、-ch2-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-sch3、-ch2-s(o)ch3、-ch2-so2-ch3、-c(o)nh-环丙基和

其中z¹、z²、z³、z⁴和z⁵中的至少两个是氢；或者

q选自

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

根据第一方面的第七实施方案，本发明涵盖上述通式(i)的化合物，其中，下述化合物除外：

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

根据第一方面的第八实施方案，本发明涵盖通式(ii)的化合物：

其中：

o是0或1；

r选自氢、氟、氯、甲基；

n是0或1；

x选自ch2和o；

y是ch2；

r¹是氢；

r²选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苄基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、-n(ch3)(环丙基)、-n(ch3)(ch2-n(ch3)2)、-n(ch3)(ch2-chf2)、-n(ch3)((ch2)2o(ch2)2)o(ch2)2)och3)、-n(ch3)((ch2)2-s-ch3)、-n(ch3)((ch2)2-s(o)-ch3)、-n(ch3)((ch2)2-so2-ch3)、-n(ch3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-n(ch3)((ch2)2-(氧代吡咯烷-1-基))、吗啉代、ch2-n(ch3)2；

r³选自氢和甲基；

r⁴选自氢、氯、甲基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、-s-甲基、-s-乙基、-s-异丙基、-s(o)2-甲基、-s(o)2-乙基、-s(o)2-异丙基；并且

q是式(q1)的取代的苯环

其中：

z¹、z²、z³、z⁴和z⁵独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-o-环丙基、-och2-环丙基、-och2cn、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰胺、三氟乙酰基氨基、-so2me、-so2-环丙基、-ch2-o-甲基、-ch2-o-乙基、-ch2-o-ch2-环丙基、-ch2-o-异丙基、-ch2-n(ch3)2、-ch2-n(ch2ch3)2、-ch2-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-sch3、-ch2-s(o)ch3、-ch2-so2-ch3、-c(o)nh-环丙基和

其中z¹、z²、z³、z⁴和z⁵中的至少两个是氢；或者

q是式(q2)的吡啶环

其中：

z⁶是氢；

z⁷、z⁸独立地选自氢、氟、氯；并且

z⁹选自氢和氯；或者

q是式(q3)的嘧啶环

其中：

z¹⁰和z¹²是氢；并且

z¹¹选自氢和氯；或者

q是式(q4)的吡啶环

其中：

z¹³、z¹⁵和z¹⁶是氢；并且

z¹⁴选自氢和氯、nh2、-nh-co-c1-c4-烷基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、吗啉代；或者

q是式(q5)的吡啶环

其中：

z¹⁷选自氟、氯、甲氧基、三氟甲基；

z¹⁸和z²⁰选自氢和氯；

z¹⁹选自氢和氯，优选z¹⁹是氢；或者

q是式(q6)的吡唑环

其中：

z²¹和z²³是氢；并且

z²²选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、-ch2-环丙基、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch2-吗啉代、-ch2-ch2-n(ch3)2和/或-ch2-ch2-吗啉代；或者

q是式(q7)的吡唑环

其中：

z²⁴和z²⁶是氢；并且

z²⁵选自氢和氯；或者

q选自

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

根据第一方面的第九实施方案，本发明涵盖上述通式(ii)的化合物，其中，

下述化合物除外：

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

n是0或1；

x选自ch2和o；并且

y是ch2；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

o是0或1；

r选自氢、氟、氯、甲基；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

o是o或1；

r选自氢、氟、氯、甲基；

n是0或1；

x选自ch2和o；并且

y是ch2；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

n是0；

o是0或1；

r是氢；

x是ch2；并且

y是ch2；

或者

n是1；

o是0或1；

r选自氢、氟、氯、甲基；

x选自ch2和o；并且

y是ch2；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

r¹是氢；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

r²选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苄基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、-n(ch3)(环丙基)、-n(ch3)(ch2-n(ch3)2)、-n(ch3)(ch2-chf2)、-n(ch3)((ch2)2o(ch2)2)o(ch2)2)och3)、-n(ch3)((ch2)2-s-ch3)、-n(ch3)((ch2)2-s(o)-ch3)、-n(ch3)((ch2)2-so2-ch3)、-n(ch3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-n(ch3)((ch2)2-(氧代吡咯烷-1-基))、吗啉代、ch2-n(ch3)2；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

r³选自氢和甲基；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

r⁴选自氢、氯、甲基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、-s-甲基、-s-乙基、-s-异丙基、-s(o)2-甲基、-s(o)2-乙基、-s(o)2-异丙基；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

q是式(q1)的取代的苯环

其中：

z¹、z²、z³、z⁴和z⁵独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-o-环丙基、-och2-环丙基、-och2cn、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰胺、三氟乙酰基氨基、-so2me、-so2-环丙基、-ch2-o-甲基、-ch2-o-乙基、-ch2-o-ch2-环丙基、-ch2-o-异丙基、-ch2-n(ch3)2、-ch2-n(ch2ch3)2、-ch2-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-sch3、-ch2-s(o)ch3、-ch2-so2-ch3、-c(o)nh-环丙基和

其中z¹、z²、z³、z⁴和z⁵中的至少两个是氢；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

q是式(q2)的吡啶环

其中：

z⁶是氢；

z⁷、z⁸独立地选自氢、氟、氯；并且

z⁹选自氢和氯；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

q是式(q3)的嘧啶环

其中：

z¹⁰和z¹²是氢；并且

z¹¹选自氢和氯；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

q是式(q4)的吡啶环

其中：

z¹³、z¹⁵和z¹⁶是氢；并且

z¹⁴选自氢、氯、nh2、-nh-co-c1-c4-烷基、-nh(c1-c4-烷基)、-n(c1-c4-烷基)2、吗啉代；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

q是式(q5)的吡啶环

其中：

z¹⁷选自氟、氯、甲氧基、三氟甲基；

z¹⁸和z²⁰选自氢和氯；

z¹⁹选自氢和氯，优选z¹⁹是氢；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

q是式(q6)的吡唑环

其中：

z²¹和z²³是氢；并且

z²²选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、-ch2-环丙基、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch2-吗啉代、-ch2-ch2-n(ch3)2和/或-ch2-ch2-吗啉代；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

q是式(q7)的吡唑环

其中：

z²⁴和z²⁶是氢；并且

z²⁵选自氢和氯；

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中：

q选自

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中，下述化合物除外：

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(i)的化合物，其中，立体化学如式(ii)所示：

及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物。

在第一方面的一个特别的进一步的实施方案中，本发明涵盖在开头“本发明的第一方面的进一步的实施方案”下的在上文提及的两个或更多个实施方案的组合。

在第一方面的一个特别的进一步的实施方案中，本发明涵盖针对上述通式(i)的化合物而言的任意实施方案以及针对上述通式(ii)的化合物而言在开头“本发明的第一方面的进一步的实施方案”下在上文提及的两个或更多个实施方案的任意组合。

本发明涵盖上述通式(i)的化合物的本发明的任意实施方案或方面内的任意子组合。

本发明涵盖下述本文本的实施例部分中公开的通式(i)的化合物。

根据本发明所述的通式(i)的化合物可以根据如在本发明的实验部分(一般流程)中示出的方案1至9制备。所述方案和流程说明了至本发明的通式(i)的化合物的合成路线，并且不意图限定。对本领域技术人员而言明确的是，如方案1至9中例示的转化的顺序可以以多种方式进行修改。这些方案中例示的转化的顺序因此不意图限定。此外，任意取代基q、r、r¹、r²、r³、r⁴或r⁵的互相转化可以在例示的转化之前和/或之后实现。这些修改可以是诸如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代，或者对本领域技术人员而言已知的其他反应。这些转化包括引入允许进一步的取代基互相转化的官能性的那些。适合的保护基以及它们的引入和裂解是本领域技术人员公知的(参见例如t.w.greene和p.gm.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，wiley1999)。具体实例在下述段落中描述。

用于制备通式(i)的化合物的九种路线被描述于方案1至9。

根据第二方面，本发明涵盖制备如上所定义的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式1f的中间体化合物：

1f；

其中r⁰、r¹、r²、r³、r⁴、x、y、o和n如上面定义的通式(i)的化合物所定义的；

与通式1h的化合物反应：

q-b(or)2

1h；

其中q如上面定义的通式(i)的化合物所定义的，并且各r可以各自为h或me，或者两个r均为频哪醇酯；

由此，提供通式(i)的化合物：

(i)；

其中q、r⁰、r¹、r²、r³、r⁴、x、y、o和n如上所定义。

根据第二方面的一个替代的实施方案，本发明涵盖制备如上所定义的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式2e的中间体化合物：

2e；

其中q、r²、r³和r⁴如上面定义的通式(i)的化合物所定义的；

与通式1g的化合物反应：

1g；

其中r、r¹、x、y、o和n如上面定义的通式(i)的化合物所定义的；

由此，提供通式(i)的化合物：

(i)；

其中q、r⁰、r¹、r²、r³、r⁴、x、y、o和n如上所定义。

根据第三方面，本发明涵盖制备如上所定义的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式1f的中间体化合物：

1f；

其中r⁰、r¹、r²、r³、r⁴、x、y、o和n如上面定义的通式(i)的化合物所定义的；

与通式1h的化合物反应：

q-b(or)2

1h；

其中q如上面定义的通式(i)的化合物所定义的，并且各r可以各自为h或me，或者两个r均为频哪醇酯；

由此，提供通式(i)的化合物：

(i)；

其中q、r⁰、r¹、r²、r³、r⁴、x、y、o和n如上所定义；

然后，任选使用对应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸而将所述化合物转化为溶剂合物、盐和/或这样的盐的溶剂合物。

根据第三方面的一个替代的实施方案，本发明涵盖制备如上所定义的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式2e的中间体化合物：

2e；

其中q、r²、r³和r⁴如上面定义的通式(i)的化合物所定义的；

与通式1g的化合物反应：

1g；

其中r、r¹、x、y、o和n如上面定义的通式(i)的化合物所定义的；

由此，提供通式(i)的化合物：

(i)；

其中q、r⁰、r¹、r²、r³、r⁴、x、y、o和n如上所定义；

然后，任选使用对应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸而将所述化合物转化为溶剂合物、盐和/或这样的盐的溶剂合物。

本发明涵盖制备本发明的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括如在本文中实验部分中描述的步骤。

本发明涵盖下述本文本的实施例部分中公开的中间体化合物。

本发明的通式(i)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任意方法而转化为如本文中描述的任意盐，优选药学上可接受的盐。类似地，本发明的通式(i)的化合物的任意盐可以通过本领域技术人员已知的任意方法而转化为游离化合物。

本发明的通式(i)的化合物显示出有价值的药理学作用谱，其无法预测。已出乎意料地发现，本发明的化合物有效地与slo-1进行相互作用，并且因此所述化合物能够用于在人和动物中治疗或预防疾病，优选蠕虫性感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。

本发明的化合物可以被用于控制，治疗和/或预防蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染。该方法包括向需要其的哺乳动物施用对于治疗该失调而言有效的量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯。

在一个替代的方面中，该方法包括向需要其的鸟，即笼养鸟或者特别是家禽施用对于治疗该失调而言有效的量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯。

具体地，在兽医药物领域中，本发明的化合物适合于在温血动物中以有利的毒性来控制寄生虫，特别是蠕虫，其在牲畜、育种、动物园、实验室、实验和家养动物中在动物育种和动物饲养中发生。它们对寄生虫，特别是蠕虫发展的所有或具体阶段是有活性的。

农业牲畜包括例如哺乳动物，诸如绵羊、山羊、马、驴、骆驼、水牛、兔、驯鹿、黇鹿(fallowdeer)和特别是牛和猪；或者家禽，诸如火鸡、鸭、鹅和特别是鸡；或者鱼或甲壳类动物，例如在水产业中，或者视情况可以是昆虫，诸如蜜蜂。

家养动物包括例如哺乳动物，诸如仓鼠、豚鼠、大鼠、小鼠、毛丝鼠、雪貂，或者特别是狗、猫；笼养鸟；爬行动物；两栖动物或观赏鱼。

本发明还提供治疗蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的方法。

这些失调已在动物中被很好地表征，并且可以通过施用本发明的药物组合物而治疗。

如本文本中使用的术语“治疗(treating或treatment)”是常规使用的，例如以对抗、缓解、减少、减轻、改善疾病或失调(例如线虫感染)的状态为目的而管理或照顾个体。特别地，并且特别是在动物健康或兽医领域，术语“治疗”包括预防、补救性预防(metaphylactic)或治疗处理。

人或动物的蠕虫病原体包括例如棘头动物门(acanthocephala)、线虫、舌形动物门(pentastoma)和扁形动物门(platyhelminthes)(例如单殖亚纲(monogenea)、绦虫(cestode)和吸虫(trematodes))。

示例性的蠕虫包括但不限于：

单殖亚纲：例如：指环虫属(dactylogyrusspp.)、三代虫属(gyrodactylusspp.)、microbothriumspp.、多盘吸虫属(polystomaspp.)、troglecephalusspp.。

绦虫：来自假叶目(pseudophyllidea)，例如：吸叶绦虫属(bothridiumspp.)、裂头绦虫属(diphyllobothriumspp.)、复殖孔绦虫属(diplogonoporusspp.)、ichthyobothriumspp.、舌状绦虫属(ligulaspp.)、schistocephalusspp.、迭宫绦虫属(spirometraspp.)；

来自圆叶目(cyclophyllidea)，例如：andyraspp.、裸头绦虫属(anoplocephalaspp.)、无卵黄腺绦虫属(avitellinaspp.)、伯特绦虫属(bertiellaspp.)、鸣绦虫属(cittotaeniaspp.)、davaineaspp.、双睾绦虫属(diorchisspp.)、复孔绦虫属(diplopylidiumspp.)、犬复孔绦虫属(dipylidiumspp.)、棘球绦虫属(echinococcusspp.)、棘叶绦虫属(echinocotylespp.)、棘鳞绦虫属(echinolepisspp.)、泡尾绦虫属(hydatigeraspp.)、膜壳绦虫属(hymenolepisspp.)、约优克斯绦虫属(joyeuxiellaspp.)、中殖孔绦虫属(mesocestoidesspp.)、莫尼茨绦虫属(monieziaspp.)、副裸头绦虫属(paranoplocehalaspp.)、瑞利绦虫属(raillietinaspp.)、斯泰乐绦虫属((stilesiaspp.)、带绦虫属(taeniaspp.)、曲子宫绦虫属(thysanieziaspp.)、thysanosomsaspp.。

吸虫：来自复殖亚纲(digenea)，例如：澳毕吸虫属(austrobilharziaspp.)、短咽吸虫属(brachylaimaspp.)、杯殖吸虫属(calicophoronspp.)、下弯吸虫属(catatropisspp.)、支睾吸虫属(clonorchisspp.)、肛瘤吸虫属(collyriclumspp.)、殖盘吸虫属(cotylophoronspp.)、环腔吸虫属(cyclocoelumspp.)、双腔吸虫属(dicrocoeliumspp.)、双穴吸虫属(diplostomumspp.)、棘隙吸虫属(echinochasmusspp.)、棘缘吸虫属(echinoparyphiumspp.)、棘口吸虫属(echinostomaspp.)、阔盘吸虫属(eurytemaspp.)、片形吸虫属(fasciolaspp.)、拟片形吸虫属(fascioloidesspp.)、姜片吸虫属(fasciolopsisspp.)、菲策吸虫(fischoederiusspp.)、腹袋吸虫属(gastrothylacusspp.)、巨毕吸虫属(gigantobilharziaspp.)、gigantoctylespp.、异形吸虫属(heterophyesspp.)、低颈吸虫属(hypoderaeumspp.)、彩蚴吸虫属(leucochloridiumspp.)、后殖吸虫属(metagonimusspp.)、次睾吸虫属(metorchisspp.)、侏形吸虫属(nanophyetusspp.)、背孔吸虫属(notocotylusspp.)、后睾吸虫属(opisthorchisspp.)、鸟毕吸虫属(ornithobilharziaspp.)、并殖吸虫属(paragonimusspp.)、同端盘吸虫属(paramphistomumspp.)、斜睾吸虫属(plagiorchisspp.)、茎双穴吸虫属(posthodiplostomumspp.)、前殖吸虫属(prosthogonimusspp.)、血吸虫属(schistosomaspp.)、毛毕吸虫属(trichobilharziaspp.)、鲑吸虫属(troglotremaspp.)、盲腔吸虫属(typhlocoelumspp.)。

线虫：来自毛形亚目(trichinellida)，例如：毛细线虫属(capillariaspp.)、鞘属(eucoleusspp.)、paracapillariaspp.、旋毛虫属(trichinellaspp.)、trichomosoidesspp.、鞭虫属(trichurisspp.)；

来自垫刃目(tylenchida)，例如：细丝鲶属(micronemaspp.)、parastrangyloidesspp.、类圆线虫属(strongyloidesspp.)；

来自杆形亚目(rhabditina)，例如：猫圆线虫属(aelurostrongylusspp.)、裂口线虫属(amidostomumspp.)、钩虫线虫属(ancylostomaspp.)、血管圆线虫属(angiostrongylusspp.)、bronchonemaspp.、仰口线虫属(bunostomumspp.)、夏伯特线虫属(chabertiaspp.)、古柏线虫属(cooperiaspp.)、cooperioidesspp.、环体线虫属(crenosomaspp.)、杯口属(cyathostomumspp.)、cyclococercusspp.、cyclodontostomumspp.、杯环属(cylicocyclusspp.)、杯冠属(cylicostephanusspp.)、柱咽属(cylindropharynxspp.)、囊尾线虫属(cystocaulusspp.)、网尾线虫属(dictyocaulusspp.)、鹿圆线虫属(elaphostrongylusspp.)、类丝虫属(filaroidesspp.)、球首属(globocephalusspp.)、细纹线虫属(graphidiumspp.)、辐首线虫属(gyalocephalusspp.)、血矛线虫属(haemonchusspp.)、螺旋线虫属(heligmosomoidesspp.)、猪圆线虫属(hyostrongylusspp.)、马歇尔线虫属(marshallagiaspp.)、后圆线虫属(metastrongylusspp.)、缪勒线虫属(muelleriusspp.)、板口线虫属(necatorspp.)、细颈线虫属(nematodirusspp.)、新圆线虫属(neostrongylusspp.)、日本圆线虫属(nippostrongylusspp.)、尖柱线虫属(obeliscoidesspp.)、食道齿属(oesophagodontusspp.)、食道口线虫属(oesophagostomumspp.)、沃鲁线虫属(ollulanusspp.)、鸟圆线虫属(ornithostrongylusspp.)、oslerusspp.、奥斯特线虫属(ostertagiaspp.)、paracooperiaspp.、paracrenosomaspp.、副类丝虫属(parafilaroidesspp.)、拟马鹿圆线虫属(parelaphostrongylusspp.)、肺尾属(pneumocaulusspp.)、肺圆线虫属(pneumostrongylusspp.)、杯口线虫属(poteriostomumspp.)、原圆线虫属(protostrongylusspp.)、spicocaulusspp.、冠尾线属(stephanurusspp.)、strongylusspp.、比翼属(syngamusspp.)、背带线虫属(teladorsagiaspp.)、毛线属(trichonemaspp.)、毛圆线虫属(trichostrongylusspp.)、三齿属(triodontophorusspp.)、隐圆线虫属(troglostrongylusspp.)、弯口属(uncinariaspp.)；

来自旋尾目(spirurida)，例如：棘唇线虫属(acanthocheilonemaspp.)、异尖线虫属(anisakisspp.)、禽蛔虫属(ascaridiaspp.)、蛔虫属(ascarisspp.)、斜环咽线虫属(ascaropsspp.)、无刺线虫属(aspiculurisspp.)、贝利蛔线虫属(baylisascarisspp.)、布鲁线虫属(brugiaspp.)、cercopithifilariaspp.、crassicaudaspp.、棘唇线虫属(dipetalonemaspp.)、恶丝虫属(dirofilariaspp.)、龙线虫属(dracunculusspp.)、德拉西线虫属(draschiaspp.)、蛲虫属(enterobiusspp.)、丝虫属(filariaspp.)、颚口线虫属(gnathostomaspp.)、筒线虫属(gongylonemaspp.)、丽线虫属(habronemaspp.)、异刺线虫属(heterakisspp.)；光丝虫属(litomosoidesspp.)、罗阿丝虫属(loaspp.)、盘尾丝虫属(onchocercaspp.)、尖尾线虫属(oxyurisspp.)、副柔线属(parabronemaspp.)、副丝虫属(parafilariaspp.)、副蛔虫属(parascarisspp.)、栓尾线虫属(passalurusspp.)、泡翼线虫属(physalopteraspp.)、普氏线虫属(probstmayriaspp.)、pseudofilariaspp.、腹腔丝虫属(setariaspp.)、skjrabinemaspp.、尾旋线虫属(spirocercaspp.)、冠丝虫属(stephanofilariaspp.)、strongylurisspp.、管状线虫属(syphaciaspp.)、吸吮线虫属(thelaziaspp.)、弓蛔线虫属(toxascarisspp.)、弓蛔虫属(toxocaraspp.)、吴策线虫属(wuchereriaspp.)。

棘头动物门(acanthocephala)：来自寡棘吻目(oligacanthorhynchida)，例如：巨吻棘头虫属(macracanthorhynchusspp.)、前睾棘头虫属(prosthenorchisspp.)；来自moniliformida目，例如：念珠棘虫属(moniliformisspp.)；

来自多形目(polymorphida)，例如细颈棘头虫属(filicollisspp.)；来自棘吻目(echinorhynchida)，例如棘头虫属(acanthocephalus)、棘吻虫属(echinorhynchusspp.)、似细吻棘头虫属(leptorhynchoidesspp.)。

舌形动物门(pentastoma)：来自蛇舌状虫目(porocephalida)，例如舌形虫属(linguatulaspp.)。

本发明的化合物可以特别用于治疗和避免，即预防蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。

通过使用本发明的化合物来控制动物寄生虫，特别是蠕虫，意图减少或避免疾病、死亡案例和性能降低(在肉、奶、毛、皮、蛋、蜂蜜等中)，以使得能够进行更经济和更简单的动物饲养，并且可以实现更好的动物福利。

如本文中针对动物健康领域而使用的术语“控制(control或controlling)”是指本发明的化合物在将感染各寄生虫的动物中的这种寄生虫的发生率降低至无害水平方面是有效的。更具体地，如本文中使用的“控制”是指本发明的化合物在杀死各寄生虫、抑制其生长，或抑制其繁殖方面是有效的。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是它们的药学上可接受的盐，或者其混合物，其用于治疗或预防疾病，特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。

根据本发明所述的化合物的药物活性可以通过其与slo-1离子通道的相互作用而得到解释。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是他们的药学上可接受的盐，或者其混合物用于治疗或预防疾病，特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的用途。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是它们的药学上可接受的盐，或者其混合物在治疗或预防疾病，特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的方法中的用途。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是它们的药学上可接受的盐，或者其混合物用于制备药物组合物(优选药物)的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病，特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖治疗或预防疾病，特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的方法，其使用有效量的如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是它们的药学上可接受的盐，或者其混合物。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是它们的药学上可接受的盐，或者其混合物，其用作抗体内寄生虫剂。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是它们的药学上可接受的盐，或者其混合物，其用作抗蠕虫剂，特别是用作杀线虫剂、杀扁形动物剂、杀棘头动物剂，或杀舌形动物剂。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖药物组合物，特别是兽医制剂，其包含如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物、盐，特别是药学上可接受的盐，或者其混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以利用用于以适合剂型制备这样的药物组合物的常规流程。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖用于制备药物组合物，特别是兽医制剂的方法，其包括将如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物、盐，特别是药学上可接受的盐，或者其混合物与一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂进行混合的步骤。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖使用药物组合物特别是兽医制剂治疗或预防疾病，特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的方法，所述组合物包含有效量的如上所述的通式(i)的化合物，或者它们的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是它们的药学上可接受的盐，或者其混合物。

根据一个进一步的方面，本发明涵盖用于在人和/或动物中控制蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的方法，其通过施用抗蠕虫有效量的至少一种如上所述的通式(i)的化合物，或如上所述的通式(ii)的化合物，或者包含均如上所述的有效量的通式(i)或通式(ii)的化合物的药物组合物，特别是兽医制剂进行。

本发明进一步涵盖药物组合物，特别是兽医制剂，其包含根据本发明所述的至少一种化合物，常规还有一种或多种药学上适合的赋形剂，以及它们用于上述目的的用途。

根据本发明所述的化合物能够具有全身和/或局部活性。为该目的，其可以以适合的方式施用，诸如经由口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、阴道、皮肤、经皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架施用。这样的施用可以预防性、补救预防性或治疗性地实施。

对于这些施用途径，根据本发明所述的化合物可以以适当的施用形式施用。

对于口服施用，可以将根据本发明所述的化合物配制为迅速和/或以改性方式递送本发明化合物的本领域已知的剂型，诸如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有延迟溶解或不溶解的肠溶包衣或控释包衣)、口服崩解片剂、膜/薄片、膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、咀嚼片(例如软咀嚼片)、粉剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。可以将根据本发明所述的化合物以结晶和/或非晶和/或溶解形式并入所述剂型中。

肠胃外施用可以在避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下实现。适合于肠胃外施用的施用形式尤其是溶液、混悬液、乳液、冻干物或灭菌粉末的形式的注射和输注用制剂。

适合于其他施用途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻喷雾；用于舌、舌下或颊施用的片剂/膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼剂、眼膏、洗眼器、眼插入物、滴耳剂、耳喷雾、耳用粉剂、洗耳剂、耳塞；阴道胶囊、水混悬液(洗剂、振荡混合物)、亲脂混悬液、乳剂、软膏、乳膏、经皮治疗系统(诸如贴剂)、乳、糊剂、泡沫剂、滴剂、撒布剂、植入物或支架。

根据本发明所述的化合物可以被并入所述施用形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上适合的赋形剂混合而实现。药学上适合的赋形剂尤其包括：

·填料和载体(例如纤维素、微晶纤维素(诸如)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(诸如))；

·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)；

·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、固体脂肪)；

·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)；

·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(诸如)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(诸如)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(诸如)；

·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；

·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)；

·吸附剂(例如高分散二氧化硅)；

·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(诸如)；藻酸盐、明胶)；

·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠(诸如)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(诸如))；

·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(诸如))；

·包衣材料(例如糖、虫漆)和快速溶解或以改性方式溶解的膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(诸如)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如))；

·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)；

·合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如)、聚乙烯吡咯烷酮(诸如)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇以及它们的共聚物和嵌段共聚物)；

·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、三乙酰基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)；

·渗透促进剂；

·稳定剂(例如抗氧化剂，诸如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；

·防腐剂(例如尼泊金、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯已定、苯甲酸钠)；

·着色剂(例如无机颜料，诸如氧化铁、二氧化钛)；

·矫味剂、甜味剂、味道和/或气味掩蔽剂。

本发明进一步涉及药物组合物，其包含至少一种根据本发明所述的化合物、常规还有一种或多种药学上适合的赋形剂，以及它们根据本发明的用途。

根据另一个方面，本发明涵盖药物组合，特别是药物，其包含至少一种本发明的通式(i)的化合物和至少一种或多种另外的活性成分，其特别用于治疗和/或预防体内和/或体外寄生虫感染。

本发明中的术语“体内寄生虫”如本领域技术人员已知那样使用，并且特别指蠕虫。本发明中的术语“体外寄生虫”如本领域技术人员已知那样使用，并且特别指节肢动物，特别是昆虫或螨。

特别地，本发明涵盖药物组合，特别是兽医组合，其包含：

·一种或多种第一活性成分，特别是如上所定义的通式(i)的化合物；和

·一种或多种另外的活性成分，特别是一种或多种杀体内和/或体外寄生虫剂。

本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知那样使用，所述组合能够为固定组合、非固定组合，或套装药盒。

本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知那样使用，并且被定义为下述组合，其中，例如第一活性成分，诸如一种或多种本发明的通式(i)的化合物和另一种活性成分一起存在于一个单位剂量中或者存在于一个单一实体中。“固定组合”的一个实例是下述药物组合物，其中第一活性成分和另外的活性成分以用于同时施用的掺混物形式存在，例如以制剂形式存在。“固定组合”的另一个实例是下述药物组合，其中第一活性成分和另外的活性成分以一个单位的形式存在而不以掺混物形式存在。

本发明的非固定组合或“套装药盒”如本领域技术人员已知那样使用，并且被定义为下述组合，其中第一活性成分和另外的活性成分以多于一个单位的形式存在。非固定组合或套装药盒的一个实例是下述组合，其中第一活性成分和另外的活性成分分开存在。非固定组合或套装药盒的组分可以分别、接续、同时、同步或按时间顺序交叉施用。

本发明的化合物可以以单一药剂形式或以与一种或多种其他的药学活性成分的组合(其中，组合不引起不可接受的副作用)形式施用。本发明还涵盖这样的药物组合。例如，本发明的化合物可以与已知的杀体外寄生虫剂和/或杀体内寄生虫剂合并。

本文中以其通用名指出的其他或另外的活性成分是已知的，并且被描述于例如杀虫剂手册(“thepesticidemanual”第16版，britishcropprotectioncouncil2012)，或可以在互联网中检索(例如http://www.alanwood.net/pesticides)。分类基于在提交本专利申请时现行的irac作用机制分类表。

杀体外寄生虫剂和/或杀体内寄生虫剂的实例是杀昆虫剂、杀螨剂和杀线虫剂，并且特别包括：

(1)乙酰胆碱酯酶(ache)抑制剂，诸如氨基甲酸酯，例如棉铃威(alanycarb)、涕灭威(aldicarb)、噁虫威(bendiocarb)、丙硫克百威(benfuracarb)、丁酮威(butocarboxim)、丁酮砜威(butoxycarboxim)、甲萘威(carbaryl)、克百威(carbofuran)、丁硫克百威(carbosulfan)、乙硫苯威(ethiofencarb)、仲丁威(fenobucarb)、伐虫脒(formetanate)、呋线威(furathiocarb)、异丙威(isoprocarb)、甲硫威(methiocarb)、灭多虫(methomyl)、速灭威(metolcarb)、杀线威(oxamyl)、抗蚜威(pirimicarb)、残杀威(propoxur)、硫双威(thiodicarb)、久效威(thiofanox)、唑蚜威(triazamate)、混杀威(trimethacarb)、xmc和灭杀威(xylylcarb)；或者有机磷酸酯，例如乙酰甲胺磷(acephate)、甲基吡恶磷(azamethiphos)、甲基谷硫磷(azinphos-methyl)、硫线磷(cadusafos)、氯氧磷(chlorethoxyfos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、氯甲硫磷(chlormephos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、蝇毒磷(coumaphos)、杀螟腈(cyanophos)、甲基内吸磷(demeton-s-methyl)、二嗪农(diazinon)、敌敌畏/ddvp(dichlorvos/ddvp)、百治磷(dicrotophos)、乐果(dimethoate)、甲基毒虫畏(dimethylvinphos)、乙拌磷(disulphoton)、epn、乙硫磷(ethion)、灭线磷(ethoprophos)、伐灭磷(famphur)、苯线磷(fenamiphos)、杀螟硫磷(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、噻唑磷(fosthiazate)、庚烯磷(heptenophos)、新烟磷(imicyafos)、异柳磷(isofenphos)、o-(甲氧基氨基硫代磷酰基)水杨酸异丙酯(isopropylo-(methoxyaminothio-phosphoryl)salicylate)、异噁唑磷(isoxathion)、马拉硫磷(malathion)、灭蚜磷(mecarbam)、甲胺磷(methamidophos)、杀扑磷(methidathion)、速灭磷(mevinphos)、久效磷(monocrotophos)、二溴磷(naled)、氧乐果(omethoate)、亚砜磷(oxydemeton-methyl)、甲基对硫磷(parathion-methyl)、稻丰散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏杀磷(phosalone)、亚胺硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、肟硫磷(phoxim)、甲基嘧啶磷(pirimiphos-methyl)、丙溴磷(profenofos)、胺丙畏(propetamphos)、丙硫磷(prothiofos)、吡唑硫磷(pyraclofos)、哒嗪硫磷(pyridaphenthion)、喹硫磷(quinalphos)、治螟磷(sulfotep)、丁基嘧啶磷(tebupirimfos)、替美磷(temephos)、特丁磷(terbufos)、司替罗磷(tetrachlorvinphos)、甲基乙拌磷(thiometon)、三唑磷(triazophos)、敌百虫(triclorfon)和蚜灭磷(vamidothion)。

(2)gaba-门控氯离子通道阻断剂，诸如环二烯有机氯类，例如氯丹(chlordane)和硫丹(endosulfan)；或者苯基吡唑(fiproles或phenylpyrazoles)，例如乙虫腈(ethiprole)、氟虫腈(fipronil)。

(3)钠通道调节剂，诸如拟除虫菊酯类(pyrethroid)，例如氟丙菊酯(acrinathrin)、烯丙菊酯(allethrin)、d-顺-反烯丙菊酯(d-cis-transallethrin)、d-反烯丙菊酯(d-transallethrin)、联苯菊酯(bifenthrin)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、生物烯丙菊酯s-环戊烯基异构体、生物苄呋菊酯(bioresmethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、β-氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、λ-氯氟氰菊酯、γ-氯氟氰菊酯、氯氰菊酯(cypermethrin)、α-氯氰菊酯、β-氯氰菊酯、θ-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、苯醚氰菊酯[(1r)-反式异构体](cyphenothrin[(1r)-trans-isomers])、溴氰菊酯(deltamethrin)、右旋烯炔菊酯[(ez)-(1r)异构体](empenthrin[(ez)-(1r)-isomers])、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、醚菊酯(etofenprox)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、苄螨醚(halfenprox)、咪炔菊酯(imiprothrin)、噻嗯菊酯(kadethrin)、momfluorothrin、氯菊酯(permethrin)、苯醚菊酯[(1r)-反式异构体](phenothrin[(1r)-trans-isomer])、炔丙菊酯(prallethrin)、除虫菊酯(pyrethrine)(除虫菊(pyrethrum))、苄呋菊酯(resmethrin)、氟硅菊酯(silafluofen)、七氟菊酯(tefluthrin)、胺菊酯[(1r)异构体](tetramethrin[(1r)isomer])、四溴菊酯(tralomethrin)和四氟苯菊酯(transfluthrin)，或ddt，或甲氧氯(methoxychlor)。

(4)烟酸乙酰胆碱受体(nachr)竞争性调节剂，诸如新烟碱类(neonicotinoids)，例如啶虫脒(acetamiprid)、噻虫胺(clothianidin)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、噻虫啉(thiacloprid)和噻虫嗪(thiamethoxam)；或者尼古丁，或氟啶虫胺腈(sulfoxaflor)，或氟吡呋喃酮(flupyradifurone)。

(5)烟酸乙酰胆碱受体(nachr)变构调节剂，诸如多杀菌素类(spinosyns)，例如乙基多杀菌素(spinetoram)和多杀菌素(spinosad)。

(6)谷氨酸门控氯离子通道(glucl)变构调节剂，诸如阿维菌素类/米尔倍霉素类(avermectins/milbemycins)，例如阿维菌素(abamectin)、埃玛菌素(emamectinbenzoate)、雷皮菌素(lepimectin)和弥拜菌素(milbemectin)。

(7)保幼激素模仿物，诸如保幼激素类似物，例如烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫炔酯(kinoprene)和烯虫酯(methoprene)，或者苯氧威(fenoxycarb)或蚊蝇醚(pyriproxyfen)。

(9)弦音器官的调节剂，诸如吡蚜酮(pymetrozine)或氟啶虫酰胺(flonicamid)。

(10)螨生长抑制剂，诸如四螨嗪(clofentezine)、噻螨酮(hexythiazox)和氟螨嗪(diflovidazin)或乙螨唑(etoxazole)。

(12)线粒体atp合成酶的抑制剂，诸如atp干扰剂，诸如丁醚脲(diafenthiuron)或有机锡化合物，例如三唑锡(azocyclotin)、三环锡(cyhexatin)和苯丁锡(fenbutatinoxide)，或者克螨特(propargite)或四氯杀螨砜(tetradifon)。

(13)经由破坏h质子梯度的氧化磷酸化解偶联剂，诸如虫螨腈(chlorfenapyr)、dnoc和氟虫胺(sulfluramid)。

(14)烟酸乙酰胆碱受体通道阻断剂，诸如杀虫磺(bensultap)、杀螟丹盐酸盐(cartaphydrochloride)、杀虫环(thiocyclam)和杀虫双(thiosultap-sodium)。

(15)0型几丁质生物合成抑制剂，诸如双三氟虫脲(bistrifluron)、定虫隆(chlofluazuron)、二氟脲(diflubenzuron)、氟环脲(flucycloxuron)、氟虫脲(flufenoxuron)、氟铃脲(hexaflumuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、双苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氟苯脲(teflubenzuron)和杀铃脲(triflumuron)。

(16)1型几丁质生物合成抑制剂，诸如噻嗪酮(buprofezin)。

(17)蜕皮干扰剂(尤其对于双翅目，即双翅类)，诸如灭蝇胺(cyromazine)。

(18)蜕皮激素受体激动剂，诸如环虫酰肼(chromafenozide)、氯虫酰肼(halofenozide)、甲氧虫酰肼(methoxyfenozide)和虫酰肼(tebufenozide)。

(19)章鱼胺受体激动剂，诸如双甲脒(amitraz)。

(20)线粒体复合物iii电子传递抑制剂，诸如氟蚁腙(hydramethylnone)，或灭螨醌(acequinocyl)，或嘧螨酯(fluacrypyrim)。

(21)线粒体复合物i电子传递抑制剂，诸如来自meti杀螨剂的组，例如喹螨醚(fenazaquin)、唑螨酯(fenpyroximate)、嘧螨醚(pyrimidifen)、哒螨灵(pyridaben)、吡螨胺(tebufenpyrad)和唑虫酰胺(tolfenpyrad)；或鱼藤酮(rotenone)(鱼藤)。

(22)电压依赖的钠通道阻断剂，诸如茚虫威(indoxacarb)或氰氟虫腙(metaflumizone)。

(23)乙酰基-coa羧化酶的抑制剂，诸如季酮酸(tetronicacid)和特特拉姆酸(tetramicacid)衍生物，例如螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen)和螺虫乙酯(spirotetramat)。

(25)线粒体复合物ii电子传递抑制剂，诸如β-酮腈衍生物，例如腈吡螨酯(cyenopyrafen)和丁氟螨酯(cyflumetofen)；和甲酰苯胺类，诸如pyflubumide。

(28)兰尼碱(ryanodine)受体调节剂，诸如二酰胺类，例如氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、溴氰虫酰胺(cyantraniliprole)和氟虫双酰胺(flubendiamide)；

另外的活性成分，诸如afidopyropen、阿福拉纳(afoxolaner)、印楝素(azadirachtin)、benclothiaz、苯螨特(benzoximate)、联苯肼酯(bifenazate)、broflanilide、溴螨酯(bromopropylate)、灭螨猛(chinomethionat)、右旋反式氯丙炔菊酯(chloroprallethrin)、冰晶石(cryolite)、环溴虫酰胺(cyclaniliprole)、环氧虫啶(cycloxaprid)、氯氟氰虫酰胺(cyhalodiamide)、dicloromezotiaz、三氯杀螨醇(dicofol)、ε-甲氧苄氟菊酯(epsilon-metofluthrin)、epsilon-momfluthrin、flometoquin、fluazaindolizine、fluensulfone、嘧虫胺(flufenerim)、氟菌螨酯(flufenoxystrobin)、丁虫腈(flufiprole)、fluhexafon、氟吡菌酰胺(fluopyram)、氟雷拉纳(fluralaner)、fluxametamide、呋喃虫酰肼(fufenozide)、戊吡虫胍(guadipyr)、heptafluthrin、氯噻啉(imidaclothiz)、异菌脲(iprodione)、κ-联苯菊酯(kappa-bifenthrin)、κ-七氟菊酯(kappa-tefluthrin)、洛替拉纳(lotilaner)、氯氟醚菊酯(meperfluthrin)、哌虫啶(paichongding)、三氟甲吡醚(pyridalvl)、pyrifluquinazon、嘧螨胺(pyriminostrobin)、spirobudiclofen、四氟醚菊酯(tetramethylfluthrin)、tetraniliprole、四氯虫酰胺(tetrachlorantraniliprole)、tioxazafen、硫氟肟醚(thiofluoximate)、triflumezopyrim和碘甲烷(iodomethabe)；以及基于坚强芽孢杆菌(bacillusfirmus，i-1582，bioneem，votivo)的制剂；以及还有下述化合物：1-{2-氟-4-甲基-5-[(2，2，2-三氟乙基)亚磺酰基]苯基}-3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-5-胺(获知于wo2006/043635)(cas885026-50-6)、{1′-[(2e)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]-5-氟螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2h)-基}(2-氯吡啶-4-基)甲酮(获知于wo2003/106457)(cas637360-23-7)、2-氯-n-[2-{1-[(2e)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺(获知于wo2006/003494)(cas872999-66-1)、3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(获知于wo2010052161)(cas1225292-17-0)、碳酸3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙酯(获知于ep2647626)(cas1440516-42-6)、4-(丁-2-炔-1-基氧基)-6-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氟嘧啶(获知于wo2004/099160)(cas792914-58-0)、pf1364(获知于jp2010/018586)(cas1204776-60-2)、n-[(2e)-1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2(1h)-亚基]-2，2，2-三氟乙酰胺(获知于wo2012/029672)(cas1363400-41-2)、(3e)-3-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-亚吡啶基]-1，1，1-三氟-丙-2-酮(获知于wo2013/144213)(cas1461743-15-6)、n-[3-(苄基氨基甲酰基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(获知于wo2010/051926)(cas1226889-14-0)、5-溴-4-氯-n-[4-氯-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基]-2-(3-氯-2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺(获知于cn103232431)(cas1449220-44-3)、4-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-2-甲基-n-(顺式-1-氧化-3-硫杂环丁烷基)-苯甲酰胺、4-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-2-甲基-n-(反式-1-氧化-3-硫杂环丁烷基)-苯甲酰胺和4-[(5s)-5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-2-甲基-n-(顺式-1-氧化-3-硫杂环丁烷基)苯甲酰胺(获知于wo2013/050317a1)(cas1332628-83-7)、n-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1h-吡唑-4-基]-n-乙基-3-[(3，3，3-三氟丙基)亚磺酰基]-丙酰胺、(+)-n-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1h-吡唑-4-基]-n-乙基-3-[(3，3，3-三氟丙基)亚磺酰基]-丙酰胺和(-)-n-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1h-吡唑-4-基]-n-乙基-3-[(3，3，3-三氟丙基)亚磺酰基]-丙酰胺(获知于wo2013/162715a2、wo2013/162716a2、us2014/0213448a1)(cas1477923-37-7)、5-[[(2e)-3-氯-2-丙烯-1-基]氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(三氟甲基)亚磺酰基]-1h-吡唑-3-甲腈(获知于cn101337937a)(cas1105672-77-2)、3-溴-n-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)硫代甲基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺、(硫代苯甲酰胺，获知于cn103109816a)(cas1232543-85-9)；n-[4-氯-2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-6-甲基苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(氟甲氧基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(获知于wo2012/034403a1)(cas1268277-22-0)、n-[2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基]-3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(获知于wo2011/085575a1)(cas1233882-22-8)、4-[3-[2，6-二氯-4-[(3，3-二氯-2-丙烯-1-基)氧基]苯氧基]丙氧基]-2-甲氧基-6-(三氟甲基)-嘧啶(获知于cn101337940a)(cas1108184-52-6)；(2e)-和2(z)-2-[2-(4-氰基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-n-[4-(二氟甲氧基)苯基]-肼甲酰胺(获知于cn101715774a)(cas1232543-85-9)；3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-4-(1h-苯并咪唑-2-基)苯基-环丙烷甲酸酯(获知于cn103524422a)(cas1542271-46-4)；(4as)-7-氯-2，5-二氢-2-[[(甲氧基羰基)[4-[(三氟甲基)硫基]苯基]氨基]羰基]-茚并[1，2-e][1，3，4]噁二嗪-4a(3h)-甲酸甲酯(获知于cn102391261a)(cas1370358-69-2)；6-脱氧-3-o-乙基-2，4-二-o-甲基-、1-[n-[4-[1-[4-(1，1，2，2，2-五氟乙氧基)苯基]-1h-1，2，4-三唑-3-基]苯基]氨基甲酸酯]-α-l-吡喃甘露糖(获知于us2014/0275503a1)(cas1181213-14-8)；8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基-苯氧基)-3-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(cas1253850-56-4)、(8-反)-8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基-苯氧基)-3-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(cas933798-27-7)、(8-顺)-8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基-苯氧基)-3-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(获知于wo2007040280a1、wo2007040282a1)(cas934001-66-8)和n-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1h-吡唑-4-基]-n-乙基-3-[(3，3，3-三氟丙基)硫基]-丙酰胺(获知于wo2015/058021a1、wo2015/058028a1)(cas1477919-27-9)和n-[4-(氨基硫代甲基)-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(获知于cn103265527a)(cas1452877-50-7)。

其它具有未知或非特异性的作用机制的活性成分，如氟硝二苯胺(fentrifanil)、非诺克林(fenoxacrim)、cycloprene、乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、杀虫脒(chlordimeform)、氟螨噻(flubenzimin)、地昔尼尔(dicyclanil)、磺胺螨酯(amidoflumet)、灭螨猛(quinomethionat)苯螨噻(triarathene)、clothiazoben、杀螨好(tetrasul)、油酸钾(potassiumoleate)、石油(petroleum)、恶虫酮(metoxadiazone)、gossyplur、氟螨嗪(flutenzine)、溴螨酯(brompropylate)、冰晶石(cryolite)；

其他种类的活性成分，例如畜虫威(butacarb)、敌蝇威(dimetilan)、除线威(cloethocarb)、磷虫威(phosphocarb)、嘧啶磷(乙基嘧啶磷)(pirimiphos(-ethyl))、对硫磷(乙基对硫磷)(parathion(-ethyl))、虫螨畏(methacrifos)、水杨酸异丙酯(isopropylo-salicylate)、三氯膦酸酯(trichlorfon)、硫丙磷(sulprofos)、丙虫磷(propaphos)、克线丹(sebufos)、哒硫磷(pyridathion)、发硫磷(prothoate)、除线磷(dichlofenthion)、甲基砜内吸磷(demeton-s-methylsulfone)、氯唑磷(isazofos)、苯腈膦(cyanofenphos)、氯亚胺硫磷(dialifos)、三硫磷(carbophenothion)、autathiofos、aromfenvinfos(-methyl)、谷硫磷(乙基谷硫磷)(azinphos(-ethyl))、毒死蜱(乙基毒死蜱)(chlorpyrifos(-ethyl))、丁苯硫磷(fosmethilan)、碘硫磷(iodofenphos)、蔬果磷(dioxabenzofos)、安果(formothion)、地虫磷(fonofos)、吡氟硫磷(flupyrazofos)、丰索磷(fensulfothion)、乙嘧硫磷(etrimfos)；

有机氯类，例如毒杀芬(camphechlor)、林丹(lindane)、七氯(heptachlor)；或苯基吡唑类，例如乙酰虫腈(acetoprole)、吡嗪氟虫腈(pyrafluprole)、吡啶氟虫腈(pyriprole)、甲烯氟虫腈(vaniliprole)、维吉霉素(sisapronil)；或异噁唑啉类，例如萨欧拉纳(sarolaner)、阿福拉纳(afoxolaner)、洛替拉纳(lotilaner)、氟雷拉纳(fluralaner)；

拟除虫菊酯类(pyrethroids)，例如(顺式-、反式-)甲氧苄氟菊酯(metofluthrin)、丙氟菊酯(profluthrin)、三氟醚菊酯(flufenprox)、溴氟菊酯(flubrocythrinate)、fubfenprox、芬氟司林(fenfluthrin)、protrifenbute、反灭虫菊(pyresmethrin)、ru15525、环戊烯丙菊酯(terallethrin)、顺式-苄呋菊酯(cis-resmethrin)、heptafluthrin、戊环苄呋菊酯(bioethanomethrin)、生物氯菊酯(biopermethrin)、吡氯氰菊酯(fenpyrithrin)、顺式-氯氰菊酯(cis-cypermethrin)、顺式-氯菊酯(cis-permethrin)、功夫菊酯(clocythrin)、λ-氯氟氰菊酯(cyhalothrin(lambda-))、二氯炔戊菊酯(chlovaporthrin)，或卤代烃化合物(hch)

新烟碱类(neonicotinoids)，例如硝乙脲噻唑(nithiazine)；

dicloromezotiaz、三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)；

大环内酯类(macrocycliclactones)，例如奈马克丁(nemadectin)、伊维菌素(ivermectin)、拉替菌素(latidectin)、莫昔克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、多拉克丁(doramectin)、埃玛菌素(emamectinbenzoate)；米尔贝肟(milbemycinoxime)；

烯虫硫酯(triprene)、保幼醚(epofenonane)、苯虫醚(diofenolan)；

生物制剂、激素或信息素，例如天然产物，例如苏云金素(thuringiensin)、十二碳二烯醇(codlemone)或印楝(neem)成分；

二硝基酚类，例如敌螨普(dinocap)、消螨通(dinobuton)、乐杀螨(binapacryl)；

苯甲酰基脲类，例如氟佐隆(fluazuron)、氟幼脲(penfluron)；

脒衍生物，例如chlormebuform、螨蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)；

蜂螨属杀螨剂(beehivevarroaacaricides)，例如有机酸，如甲酸、草酸。

特别关注用于动物健康的杀昆虫剂和杀螨剂的非限制性实例是且包括特别是[即mehlhorn等人，encyclpaedicreferenceofparasitology第四版(isbn978-3-662-43978-4)]：

节肢动物配体门控氯离子通道的效应物：氯丹(chlordane)、七氯(heptachlor)、endoculfan、狄氏剂(dieldrin)、溴西克林(bromocyclen)、毒杀芬(toxaphene)、林丹(lindane)、氟虫腈(fipronil)、吡啶氟虫腈(pyriprole)、维吉霉素(sisapronil)、阿福拉纳(afoxolaner)、氟雷拉纳(fluralaner)、萨欧拉纳(sarolaner)、洛替拉纳(lotilaner)、fluametamide、broflanilide、阿维菌素(avermectin)、多拉克丁(doramectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、伊维菌素(ivermectin)、米尔倍霉素(milbemycin)、莫昔克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)；

节肢动物章鱼胺能受体调节剂：双甲脒(amitraz)、bts27271、螨蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)；

节肢动物电压门控钠通道的效应物：ddt、甲氧氯(methoxychlor)、氰氟虫腙(metaflumizone)、茚虫威(indoxacarb)、瓜菊酯i、瓜菊酯ii、茉酮菊素i、茉酮菊素ii、除虫菊酯i、除虫菊酯ii、烯丙菊酯(allethrin)、α-氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、醚菊酯(etofenprox)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、苄螨醚(halfenprox)、氯菊酯(permethrin)、苯醚菊酯(phenothrin)、苄呋菊酯(resmethrin)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、胺菊酯(tetramethrin)；

节肢动物烟碱胆碱能突触(乙酰胆碱酯酶、乙酰胆碱受体)的效应物：溴螨酯(bromoprypylate)、噁虫威(bendiocarb)、甲萘威(carbaryl)、灭多虫(methomyl)、蜱虱威(promacyl)、残杀威(propoxur)、甲基吡恶磷(azamethiphos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、蝇毒磷(coumaphos)、赛灭磷(cythioate)、二嗪农(diazinon)、diclorvos、百治磷(dicrotophos)、乐果(dimethoate)、乙硫磷(ethion)、伐灭磷(famphur)、杀螟硫磷(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、庚烯磷(heptenophos)、马拉硫磷(malathion)、二溴磷(naled)、亚胺硫磷(phosmet)、肟硫磷(phoxim)、酞胺硫磷(phtalofos)、胺丙畏(propetamphos)、替美磷(temephos)、司替罗磷(tetrachlorvinphos)、敌百虫(triclorfon)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、呋虫胺(dinotefuran)、多杀菌素(spinosad)、乙基多杀菌素(spinetoram)；

节肢动物发展过程的效应物：灭蝇胺(cyromazine)、地昔尼尔(dicyclanil)、二氟脲(diflubenzuron)、氟佐隆(fluazuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、杀铃脲(triflumuron)、苯氧威(fenoxycarb)、烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫酯(methoprene)、蚊蝇醚(pyriproxyfen)、苯氧威(fenoxycarb)、烯虫乙酯(hydroprene)、s-烯虫酯(s-methoprene)、蚊蝇醚(pyriproxyfen)。

本发明中作为另外或其他活性成分的来自杀体内寄生虫剂的组的示例性活性成分包括但不限于抗蠕虫活性化合物和抗原生动物活性化合物。

抗蠕虫活性化合物包括但不限于下述杀线虫、杀吸虫和/或杀绦虫活性化合物：

来自大环内酯类，例如：依立诺克丁(eprinomectin)、阿维菌素(abamectin)、奈马克丁(nemadectin)、莫昔克丁(moxidectin)、多拉克丁(doramectin)、司拉克丁(selamectin)、雷皮菌素(lepimectin)、拉替菌素(latidectin)、弥拜菌素(milbemectin)、伊维菌素(ivermectin)、埃玛菌素(emamectin)、米尔倍霉素(milbemycin)；

来自苯并咪唑类和probenzimidazoles类，例如：奥苯达唑(oxibendazole)、甲苯咪唑(mebendazole)、三氯苯咪唑(triclabendazole)、托布津(thiophanate)、丁苯咪唑(parbendazole)、奥吩达唑(oxfendazole)、奈托比胺(netobimin)、芬苯达唑(fenbendazole)、非班太尔(febantel)、噻苯哒唑(thiabendazole)、环苯达唑(cyclobendazole)、坎苯达唑(cambendazole)、阿苯达唑亚砜(albendazolesulphoxide)、阿苯达唑(albendazole)、氟苯达唑(flubendazole)；

来自缩肽类，优选环状缩肽，特别是24元环状缩肽，例如：依吗德塞(emodepside)、pf1022a；

来自四氢嘧啶类，例如：莫仑太尔(morantel)、噻嘧啶(pyrantel)、奥克太尔(oxantel)；

来自咪唑并噻唑类，例如：布他咪唑(butamisole)、左旋咪唑(levamisole)、四咪唑(tetramisole)；

来自氨基苯基脒类，例如：阿米太尔(amidantel)、damd、三苯双脒(tribendimidine)；

来自氨基乙腈类，例如：莫奈太尔(monepantel)；

来自对郝喹酰胺类(paraherquamides)，例如：对郝喹酰胺(paraherquamide)、得曲恩特(derquantel)；

来自水杨酰苯胺类，例如：三溴沙仑(tribromsalan)、溴沙尼特(bromoxanide)、溴替尼特(brotianide)、氯碘沙尼(clioxanide)、氯生太尔(closantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、羟氯扎胺(oxyclozanide)、雷复尼特(rafoxanide)；

来自取代的酚类，例如：硝碘酚腈(nitroxynil)、硫氯酚(bithionol)、二碘硝酚(disophenol)、六氯芬(hexachlorophen)、联硝氯酚(niclofolan)、meniclopholan；

来自有机磷酸酯类，例如：三氯膦酸酯(trichlorfon)、naphthalofos、敌敌畏(dichlorvos/ddvp)、克芦磷酯(crufomate)、蝇毒磷(coumaphos)、哈洛克酮(haloxon)；

来自哌嗪酮/喹啉类，例如：吡喹酮(praziquantel)、依西太尔(epsiprantel)；

来自哌嗪类，例如：哌嗪(piperazine)、羟嗪(hydroxyzine)；

来自四环素类，例如：四环素(tetracycline)、金霉素(chlorotetracycline)、多西环素(doxycycline)、土霉素(oxytetracycline)、罗利环素(rolitetracycline)；

来自不同的其他种类，例如丁萘脒(bunamidine)、尼立达唑(niridazole)、雷琐太尔(resorantel)、omphalotin、奥替普拉(oltipraz)、硝硫氰酯(nitroscanate)、硝碘酚腈(nitroxynil)、奥沙尼喹(oxamniquin)、mirasan、miracil、硫坎酮(lucanthon)、羟胺硫蒽酮(hycanthon)、海涛林(hetolin)、依米丁(emetine)、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、双氯酚(dichlorophen)、地芬尼太(diamfenetide)、氯硝西泮(clonazepam)、苄酚宁(bephenium)、硝硫氰胺(amoscanate)、氯舒隆(clorsulon)。

本发明的抗原生动物活性成分包括但不限于下述活性成分：

来自三嗪类，例如：地克珠利(diclazuril)、帕那珠利(ponazuril)、来曲珠利(letrazuril)、托曲珠利(toltrazuril)；

来自聚醚离子载体类，例如：莫能菌素(monensin)、盐霉素(salinomycin)、马度米星(maduramicin)、甲基盐霉素(narasin)；

来自大环内酯类，例如：米尔倍霉素(milbemycin)、红霉素(erythromycin)；

来自喹诺酮类，例如：恩氟沙星(enrofloxacin)、普拉沙星(pradofloxacin)；

来自奎宁类，例如：氯喹(chloroquin)；

来自嘧啶类，例如：乙胺嘧啶(pyrimethamine)；

来自磺胺类，例如：磺胺喹噁啉(sulfaquinoxaline)、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、sulfaclozin；

来自硫胺素类，例如：安普罗铵(amprolium)；

来自林可胺(lincosamides)类，例如：克林霉素(clindamycin)；

来自甲酰苯胺类，例如：咪多卡(imidocarb)；

来自硝基呋喃类，例如：硝呋莫司(nifurtimox)；

来自喹唑啉酮生物碱类，例如：卤夫酮(halofuginone)；

来自不同的其他种类，例如：奥沙尼喹(oxamniquin)、巴龙霉素(paromomycin)；

来自疫苗或抗原类，其来自例如：罗氏巴贝斯虫亚种(babesiacanisrossi)、柔嫩艾美耳球虫(eimeriatenella)、早熟艾美耳球虫(eimeriapraecox)、毒害艾美耳球虫(eimerianecatrix)、缓艾美耳球虫(eimeriamitis)、巨型艾美耳球虫(eimeriamaxima)、布氏艾美耳球虫(eimeriabrunetti)、堆型艾美耳球虫(eimeriaacervulina)、韦氏巴贝斯虫亚种(babesiacanisvogeli)、婴儿利什曼原虫(leishmaniainfantum)、犬巴贝斯虫亚种(babesiacaniscanis)、胎生网尾线虫(dictyocaulusviviparus)。

本发明的所有命名的其他或另外的活性成分如果其官能团允许，则可以与适当的碱或酸形成盐。

基于已知用于评价对于治疗蠕虫感染而言有用的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过用于确定动物中上述指定病况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与已知的用于治疗这些病况的活性成分或药物的结果进行对比，能够容易地确定治疗各期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在治疗这些病况之一中待施用的活性成分的量可以根据诸如采用的特定化合物和剂量单位、施用模式、治疗时间段、被治疗个体的年龄和性别、以及被治疗病况的性质和程度而发生宽范围地改变。

待施用的活性成分的总量将通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，并且优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床有用的给药安排将为每天1至3次给药至每四周1次给药。此外，“停药期”也是可能的，其中在特定的时间段内没有向个体给予药物，从而有益于药理学效果和耐受性之间的总体平衡。进一步，能够进行长效治疗，其中，个体在多于四周的时间内接收一次治疗。单位剂型可以含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以以每天一次或多次或者少于每天一次施用。通过注射(包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射)和使用输注技术施用的平均每日剂量将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为每天1至4次施用0.1至200mg。经皮浓度将优选为维持0.01至200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100mg/kg总体重。

当然，对于每个个体而言，具体的初始和持续剂量方案将根据参诊医生确定的病况的性质和严重程度、所采用的具体化合物的活性、个体的年龄和总体情况、施用时间、施用途径、药物排泄率、药物组合等而改变。本发明的化合物或者其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望治疗模式和剂量数可以由本领域技术人员使用常规的治疗测试而确定。

实验部分

本申请中描述的发明的多个方面通过下述实施例说明，所述实施例不意味着以任何形式限制本发明。

本文中描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限制于给出的实施例。

实验部分-总述部分

所有在实验部分没有描述合成的反应试剂是商业可获得的，或者是已知的化合物，或者可以通过已知方法由本领域技术人员从已知化合物形成。

根据本发明的方法产生的化合物和中间体可以要求纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以存在多种纯化相同化合物的方式。在一些情况中，可以不必纯化。在一些情况中，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况中，可以使用适当的溶剂将杂质搅拌出来。在一些情况中，化合物可以通过色谱，特别是快速柱色谱，使用例如预填充的硅胶小柱(例如biotagesnap小柱或)与biotage自动纯化系统(或isolera)和洗脱剂，诸如梯度的己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇的组合，来纯化。在一些情况中，化合物可以通过制备型hplc，使用例如装配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱的waters自动纯化器与适合的预填充反相柱和洗脱剂，诸如梯度的水和乙腈(其可以包含添加剂，诸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的组合，来纯化。

在一些情况中，如上所述的纯化方法可以以盐的形式提供具备充分碱性或酸性官能度的本发明的那些化合物，诸如，在充分碱性的本发明的化合物的情况中，例如以三氟乙酸盐或甲酸盐的形式提供，或者在充分酸性的本发明的化合物的情况中，例如以铵盐的形式提供。该类型的盐可以分别通过本领域技术人员已知的多种方法而转变为其游离碱或游离酸形式，或者在后续的生物测定中以盐形式使用。要理解的是，在本文中分离并描述的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不必然是其中所述化合物可以应用于生物测定从而对具体生物活性进行定量的唯一形式。

分析和色谱方法

分析和制备型液相色谱

分析(up)lc-ms借助于如下所述的不同装置实施。质量(m/z)除非指明了负模式(esi-)，否则由正模式电喷雾电离报告。

方法l0：

logp值的测量根据eec指令79/831附件v.a8，通过hplc(高效液相色谱)在反相柱上以下述方法实施：

^[a]通过在酸性范围，用0.1％甲酸/水和乙腈作为洗脱剂(线性梯度，10％乙腈至95％乙腈)测量lc-uv确定logp值。

^[b]通过在中性范围，用0.001m乙酸铵水溶液和乙腈作为洗脱剂(线性梯度，10％乙腈至95％乙腈)测量lc-uv确定logp值。

用具有已知logp值(利用连续的烷酮类之间的线性插值使用保留时间测量logp值)的直链烷-2-酮类(具有3至16个碳原子)完成校准。使用200nm至400nm的uv光谱和色谱信号的峰值确定λmax值。

m+1(或m+h)分别是指分子离子峰加或减1a.m.u.(原子量单位)，如在利用电喷雾电离(esi+或-)的质谱中观察到的。

方法l1：

ms仪器型号：agilenttechnologies6130quadrupolelc-ms；hplc仪器型号：agilenttechnologies1260infinity；柱：watersxselect(c18，30x2.1mm，3.5μ)；流速：1ml/min；柱温：35℃；洗脱剂a：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂b：0.1％甲酸/水；线性梯度：t＝omin5％a，t＝1.6min98％a，t＝3min98％a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800；检测：elsd(pl-els2100)：气体流速1.2ml/min，气体温度：70℃，雾化气：50℃。

方法l2：

ms仪器型号：agilenttechnologies6130quadrupolelc-ms；hplc仪器型号：agilenttechnologies1260infinity；柱：watersxselect(c18，50x2.1mm，3.5μ)；流速：0.8ml/min；柱温：35℃；洗脱剂a：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂b：0.1％甲酸/水；线性梯度：t＝0min5％a、t＝3.5min98％a、t＝6min98％a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800；检测：elsd(pl-els2100)：气体流速1.2ml/min，气体温度：70℃，雾化气：50℃。

方法l3：

ms仪器型号：agilenttechnologieslc/msdsl；hplc仪器型号：agilenttechnologies1100系列；柱：watersxselect(c18，30x2.1mm，3.5μ)；流速：1ml/min；柱温：25℃，洗脱剂a：95％乙腈+5％10mm碳酸氢铵/水，洗脱剂b：10mm碳酸氢铵/水ph＝9.0；线性梯度：t＝0min5％a，t＝1.6min98％a，t＝3min98％a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800。

方法l4：

ms仪器型号：agilenttechnologieslc/msdsl；hplc仪器型号：agilenttechnologies1100系列；柱：watersxselect(c18，50x2.1mm，3.5μ)；流速：0.8ml/min；柱温：25℃；洗脱剂a：95％乙腈+5％10mm碳酸氢铵/水；洗脱剂b：10mm碳酸氢铵/水ph＝9.0；线性梯度：t＝0min5％a，t＝3.5min98％a，t＝6min98％a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800。

方法l5：

仪器型号：reveleris^tm快速色谱系统；柱：reveleris^tmc18快速小柱；4g，流速18ml/min；12g，流速30ml/min；40g，流速40ml/min；80g，流速60ml/min；120g，流速80ml/min；洗脱剂a：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂b：0.1％甲酸/水；梯度：t＝0min5％a，t＝1min5％a，t＝13min100％a，t＝16min100％a；检测：uv(200-360nm)，elsd。

方法l6：

仪器型号：reveleris^tm快速色谱系统；柱：graceresolv^tm二氧化硅小柱；4g，流速15ml/min；12g，流速28ml/min；24g，流速30ml/min；40g，流速40ml/min；80g，流速55ml/min；120g，流速80ml/min以及davisil^tm色谱二氧化硅介质(lc60a20-45micron)；300g，流速70ml/min；500g，流速70ml/min；洗脱剂：参见实验；检测：uv(200-360nm)，elsd。

方法l7：

仪器型号：büchipumpmanagerc-615、büchipumpmodulec-601；柱：graceresolv^tm二氧化硅小柱；4g，流速15ml/min；12g，流速28ml/min；24g，流速30ml/min；40g，流速40ml/min；80g，流速55ml/min；120g，流速80ml/min，以及davisil^tm色谱二氧化硅介质(lc60a20-45micron)；300g，流速70ml/min；500g，流速70ml/min；洗脱剂：参见实验；检测：tlc板；tlc硅胶60f254(merck)。

方法l8：

ms仪器型号：agilenttechnologies6130quadrupolelc-ms；hplc仪器型号：agilenttechnologies1260infinity；柱：watersxselect(c18，50x2.1mm，3.5μ)；流速：0.8ml/min；柱温：35℃；洗脱剂a：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂b：0.1％甲酸/水；线性梯度：t＝0min5％a，t＝3.5min98％a，t＝8min98％a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800；检测：elsd(pl-els2100)：气体流速1.2ml/min，气体温度：70℃，雾化气：50℃。

方法l9：

ms仪器型号：agilenttechnologiesg1956bquadrupolelc-ms；hplc仪器型号：agilenttechnologies1200制备型lc；柱：waterssunfire(c18，150x19mm，5μ)；流速：25ml/min；柱温：rt；洗脱剂a：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂b：0.1％甲酸/水；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800；级分收集基于ms和dad，或者，ms仪器型号：acq-sqd2；hplc仪器型号：watersmodular制备型hplc系统；柱：watersxselect(c18，150x19mm，10μm)；流速：24ml/min制备泵，1ml/min负载泵；柱温：rt；洗脱剂a：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂b：0.1％甲酸/水；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800；级分收集基于基于ms和dad。

方法l10：

ms仪器型号：agilenttechnologiesg1956bquadrupolelc-ms；hplc仪器型号：agilenttechnologies1200制备型lc；柱：watersxselect(c18，150x19mm，5μ)；流速：25ml/min；柱温：rt；洗脱剂a：99％乙腈+1％10mm碳酸氢铵/水ph＝9.0，洗脱剂b：10mm碳酸氢铵/水ph＝9.0；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800；级分收集基于ms和dad，或者，ms仪器型号：acq-sqd2；hplc仪器型号：watersmodular制备型hplc系统；柱：watersxselect(c18，150x19mm，10μm)；流速：24ml/min制备泵，1ml/min负载泵；柱温：rt；洗脱剂a：99％乙腈+1％10mm碳酸氢铵/水ph＝9.5，洗脱剂b：10mm碳酸氢铵/水ph＝9.5；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800；级分收集基于ms和dad。

方法l11：

仪器型号：revelerisprep；检测：uv(220-360nm)、elsd；柱：xselect^tmcshc18，145x25mm，10μ，或者gemini^tmc18，185x25mm，10μ流速：40ml/min；洗脱剂a：10mm碳酸氢铵/水(ph＝9.0)，洗脱剂b：99％乙腈+1％10mm碳酸氢铵/水/乙腈，或者洗脱剂a：250mm氨/水，洗脱剂b：250mm氨/乙腈。

方法l12：

ms仪器型号：agilenttechnologieslc/msdsl；hplc仪器型号：agilenttechnologies1100系列；柱：phenomenexgemininx(c18，50x2.0mm，3.0μ；流速：0.8ml/min；柱温：25℃；洗脱剂a：95％乙腈+5％10mm碳酸氢铵/水ph＝9.0；洗脱剂b：10mm碳酸氢铵/水ph＝9.0；线性梯度：t＝0min5％a，t＝3.5min98％a，t＝6min98％a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800。

gc-ms方法

仪器：gc：agilent6890n，fid：检测温度：300℃，以及ms：5973msd，ei-正，检测温度：280℃质量范围：50-550；柱：rxi-5ms20m，id180μm，df0.18μm；平均速度：50cm/s；进样量：1μl；进样器温度：250℃；分离比：20/1；载气：he。

方法s：

初始温度：60℃；初始时间：1.0min；溶剂延迟：1.3min；速率50℃/min；最终温度250℃；最终时间3.5min。

方法a：

初始温度：100℃；初始时间：1.5min；溶剂延迟：1.3min；速率75℃/min；最终温度250℃；最终时间2.5min。

方法c：

初始温度：100℃；初始时间：1.0min；溶剂延迟：1.3min；速率75℃/min；最终温度280℃；最终时间2.6min。

方法u：

初始温度：100℃；初始时间：1.0min；溶剂延迟：1.3min；速率120℃/min；最终温度280℃；最终时间6.5min。

¹h-nmr数据

化学位移(δ)以百万分率[ppm]表示；使用下述简称：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰；耦合常数以赫兹[hz]表示。

方法1

¹h-nmr数据用brukeravance400(配备有流动池(60μl体积)，或brukeraviii400(配备有1.7mm冷冻cptci探头)，或brukeravii600(600.13mhz)(配备有5mm冷冻tci探头)，或brukeraviii600(601.6mhz)(配备有5mm冷冻cpmnp探头)，以四甲基硅烷作为参比(0.0)并且以溶剂cd3cn、cdcl3或d6-dmso，进行测定。

方法2

替代地，¹h-和¹³c-nmr仪器型号：brukerdmx300(¹hnmr：300mhz；¹³cnmr：75mhz)、brukeravanceiii400(¹hnmr：400mhz；¹³cnmr：100mhz)或bruker400ultrashield(¹hnmr：400mhz；¹³cnmr：100mhz)；内标：四甲基硅烷。

实验部分-一般流程

式(i)的化合物的合成可以根据或类似于下述方案(方案1至方案9)实施。

方案1

β-酮酯1a可以容易地通过与原甲酸酯的反应而转换为对应的乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯1b。吡唑并[1，5-a]嘧啶1c可以通过乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯1b与3-取代的5-氨基吡唑1i的缩合而合成，例如chemistryofheteocycliccompound2011，47，321-331所述。

可以使用n-溴代丁二酰亚胺将吡唑并[1，5-a]嘧啶1c的3位官能化为多用途的3-溴类似物1d。接着将乙酯1d例如用氢氧化锂进行皂化，顺畅地得到对应的甲酸1e。吡唑并[1，5-a]嘧啶甲酰胺1f通过酰胺偶联条件获得，例如经由与胺1g在碱性条件(例如三乙胺)下组合的酰氯，或经由来自羧酸与胺1g和脱水剂(例如n-(3-二甲基氨基异丙基)-n′-乙基碳二亚胺-盐酸盐(edc))组合的酰胺形成。类似的合成描述于例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567。

中间体1f与硼酸或硼酸酯1hq-b(or)2(r＝h；r＝me或r，r＝频哪醇酯)的suzuki交叉偶联反应导致最终化合物(i)，如chem.soc.rev.2014，43，412-443或wo2014070978所述。

方案2

4-芳基氨基吡唑2c经由与羧酸乙酯的缩合和后续用肼环化而衍生自对应的芳基乙腈2a，例如bioorganic&medicinalchemistryletters2014，24，5478所述。

乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯类1b与4-芳基氨基吡唑2c的缩合给出吡唑并[1，5-a]嘧啶2d，例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567所述。

将乙酯2d例如用氢氧化锂进行皂化，得到对应的甲酸2e。最终吡唑并[1，5-a]嘧啶甲酰胺类(i)通过酰胺偶联条件获得，例如经由与胺1g在碱性条件(例如三乙胺)下组合的酰氯，或经由来自羧酸与胺1g和脱水剂(例如n-(3-二甲基氨基异丙基)-n′-乙基碳二亚胺-盐酸盐(edc))组合的酰胺形成。类似的合成描述于例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567。

方案3

中间体1f与原位形成的硼酸或硼酸酯q-b(or)2(r＝h；r＝me或r，r＝频哪醇酯)的suzuki交叉偶联反应导致最终化合物(i)，如chem.soc.rev.2014，43，412-443或wo2014070978所述。

方案4(r⁴＝cl)

4-芳基羟基氨基吡唑4b经由与碳酸二乙酯缩合和后续的环化而衍生自对应的芳基乙腈2a。乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯1b与4-芳基羟基氨基吡唑4b的缩合给出吡唑并[1，5-a]嘧啶4c，例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567所述。

羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶4c可以转化为对应的三氟甲磺酸盐4d。4d与二苯甲酮亚胺的buchwald-hartwig偶联提供4e，其可以转化为氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶4f。4f的sandmeyer反应提供氯吡唑并[1，5-a]嘧啶4g。

将乙酯4g例如用氢氧化锂进行皂化，顺畅地得到对应的甲酸4h。最终吡唑并[1，5-a]嘧啶甲酰胺(i-a)通过酰胺偶联条件获得，例如经由与胺1g在碱性条件(例如三乙胺)下组合的酰氯，或经由来自羧酸与胺1g和脱水剂(例如n-(3-二甲基氨基异丙基)-n′-乙基碳二亚胺-盐酸盐(edc))组合的酰胺形成。类似的合成描述于例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567。

方案5(r²＝r^ao-/烷氧基)

4-芳基氨基吡唑2c经由与羧酸乙酯的缩合和后续用肼的环化而衍生自对应的芳基乙腈2a，例如bioorganic&medicinalchemistryletters2014，24，5478所述。

羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶5b可以通过5a与3-取代的5-氨基吡唑2c的缩合而合成。接着使用烷基化试剂和碱将羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶5b烷基化，从而给出烷氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶5c。将乙酯5c例如用氢氧化锂进行皂化，顺畅地得到对应的甲酸5d。最终吡唑并[1，5-a]嘧啶甲酰胺(i-a)通过酰胺偶联条件获得，例如经由与胺1g在碱性条件(例如三乙胺)下组合的酰氯，或经由来自羧酸与胺1g和脱水剂(例如n-(3-二甲基氨基异丙基)-n′-乙基碳二亚胺-盐酸盐(edc))组合的酰胺形成。类似的合成描述于例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567。

方案6(r²＝r^ao-/烷氧基)

羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶6b可以通过5a与3-取代的4-溴-5-氨基吡唑6a的缩合而合成。接着使用烷基化试剂和碱将羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶6b烷基化，从而给出烷氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶6c。将乙酯6c例如用氢氧化锂进行皂化，顺畅地得到对应的甲酸6d。甲酰胺中间体6e通过酰胺偶联条件从6d获得，例如经由与胺1g在碱性条件(例如三乙胺)下组合的酰氯，或经由来自羧酸与胺1g和脱水剂(例如n-(3-二甲基氨基异丙基)-n′-乙基碳二亚胺-盐酸盐(edc))组合的酰胺形成。类似的合成描述于例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567。

中间体7e与硼酸或硼酸酯1hq-b(or)2(r＝h；r＝me或r，r＝频哪醇酯)的suzuki交叉偶联反应导致最终化合物(i-a)，如chem.soc.rev.2014，43，412-443或wo2014070978所述。

方案7(r²＝nr^br^c)

吡唑并[1，5-a]嘧啶7a可以通过5a与3-取代的5-氨基吡唑1i的缩合而合成。7a的羟基可以通过使用氯化剂如pocl3而转化为对应的氯衍生物7b，例如wo2011/08689所述。可以使用n-溴代丁二酰亚胺将吡唑并[1，5-a]嘧啶7b的3位官能化为多用途的3-溴类似物7c。

7c的胺化导致对应的7-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶7d。将乙酯7d例如用三溴化硼进行皂化，顺畅地得到对应的甲酸7e。

吡唑并[1，5-a]嘧啶甲酰胺7f通过酰胺偶联条件获得，例如经由与胺1g在碱性条件(例如三乙胺)下组合的酰氯，或经由来自羧酸与胺1g和脱水剂(例如n-(3-二甲基氨基异丙基)-n′-乙基碳二亚胺-盐酸盐(edc))组合的酰胺形成。类似的合成描述于例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567。

中间体7f与硼酸或硼酸酯1hq-b(or)2(r＝h；r＝me或r，r＝频哪醇酯)的suzuki交叉偶联反应导致最终化合物(i-b)，如chem.soc.rev.2014，43，412-443或wo2014070978所述。

方案8(r²＝nr^br^c)

中间体7d与硼酸或硼酸酯1hq-b(or)2(r＝h；r＝me或r，r＝频哪醇酯)的suzuki交叉偶联反应导致吡唑并[1，5-a]嘧啶8a，如chem.soc.rev.2014，43，412-443或wo2014070978所述。将乙酯8a例如用三溴化硼进行皂化，顺畅地得到对应的甲酸8b。

最终吡唑并[1，5-a]嘧啶(i-b)通过酰胺偶联条件从8b获得，例如经由与胺1g在碱性条件(例如三乙胺)下组合的酰氯，或经由来自羧酸与胺1g和脱水剂(例如n-(3-二甲基氨基异丙基)-n′-乙基碳二亚胺-盐酸盐(edc))组合的酰胺形成。类似的合成描述于例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567。

方案9(r²＝nr^br^c)

吡唑并[1，5-a]嘧啶9a可以通过丙二酸酯衍生物5a与预先-q-取代的5-氨基吡唑2c的缩合而合成。9a的羟基可以通过使用氯化剂如pocl3而转化为对应的氯衍生物9b，例如wo2011/08689所述。9b的胺化导致对应的7-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶8a。将乙酯8a例如用三溴化硼进行皂化，顺畅地得到对应的甲酸8b。最终吡唑并[1，5-a]嘧啶(i-b)通过酰胺偶联条件从8b获得，例如经由与胺1g在碱性条件(例如三乙胺)下组合的酰氯，或经由来自羧酸与胺1g和脱水剂(例如n-(3-二甲基氨基异丙基)-n′-乙基碳二亚胺-盐酸盐(edc))组合的酰胺形成。类似的合成描述于例如journalofmedicinalchemistry2012，55，3563-3567。

实验部分-实施例

制备实施例1：(s)-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-3-(3-氟苯基)-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物290)

步骤1：2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(1b-1)

将异丁酰基乙酸乙酯(24.8g，157mmol，25.3ml)、原甲酸三乙酯(46.5g，314mmol，52.2ml)和乙酸酐(32.0g，314mmol，29.7ml)的混合物在回流下搅拌19h。在真空(100℃，0.5托)下去除挥发物，从而提供28.6g(133mmol；理论值的85％)的标题化合物。以其本身使用该材料。

步骤2：7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1c-1)

将3-氨基-5-甲基吡唑(12.95g，133mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(28.56g，133mmol)在纯乙醇(400ml)中的溶液在回流下搅拌48h。将反应混合物在真空中浓缩，从而给出32.38g(128mmol；理论值的96％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.19min；m/z＝248(m+h)⁺

¹hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.71(s，1h)，6.46(s，1h)，4.55(dq，j＝14.1，7.0hz，1h)，4.40(q，j＝7.1hz，2h)，2.51(s，3h)，1.58(s，6h)，1.41(t，j＝7.1hz，3h).

步骤3：3-溴-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d-1)

向搅拌的7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(32.38g，131mmol)在乙腈(1.3l)中的溶液，添加n-溴代丁二酰亚胺(23.71g，133mmol)。20分钟后，将反应混合物在真空中浓缩，从而给出71.20g的固体，将其在乙醚(0.4l)中磨碎。将固体滤出并用乙醚洗涤。将滤液在真空中浓缩，从而生成46.50g的固体。将材料在二异丙基醚(1.0l)中磨碎。将固体滤出，并将滤液用活性炭(6.4g)处理。将炭用硅藻土滤出，并将滤液在真空中浓缩，从而给出42.06g(126mmol；理论值的97％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.32min；m/z＝326/328(m+h)⁺

¹hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.79(s，1h)，4.54(m，1h)，4.41(q，j＝7.1hz，2h)，2.52(s，3h)，1.59(d，j＝7.1hz，6h)，1.42(t，j＝7.1hz，3h).

步骤4：3-溴-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(1e-1)

向3-溴-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(42.0g，129mmol)在四氢呋喃(800ml)的溶液中，添加氢氧化锂一水合物(42.0g，1001mmol)在水(800ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌5h。在真空下去除有机溶剂。将碱性水层用乙酸乙酯(2x400ml)洗涤。将有机萃取物放在一旁。将水层用浓盐酸(50ml)在水(500ml)中的溶液酸化，并用乙酸乙酯(2x400ml)萃取。将水层进一步用盐酸(4n；200ml)酸化，并用乙酸乙酯(2x400ml)萃取。将合并的有机层用水(400ml)和盐水(400ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，并将残留物与甲苯和乙酸乙酯共蒸，从而提供26.0g(84mmol)的标题化合物。

将由洗涤碱性水层而得到的有机萃取物浓缩并在盐酸(1n；500ml)和乙酸乙酯(300ml)之间分级。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(2x300ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，从而提供8.9g(27mmol)的标题化合物。得到总计34.9g(111mmol；理论值的86％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.12min；m/z＝298/300(m+h)⁺

步骤5：(s)-3-溴-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-1)

在0℃下，向3-溴-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(15.6g，52.3mmol)和(s)-2，3-二氢-1h-茚-1-胺(6.9g，52.3mmol，6.7ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液，添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.0g，57.6mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.7g，5.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，并在室温下搅拌5h。添加水(1.5l)，并且产生沉淀。将悬浮液搅拌30分钟，其后滤出固体并用水洗涤。将固体在40℃下在真空中干燥4天，从而给出20.2g(49.0mmol；理论值的94％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.25min；m/z＝413/415(m+h)⁺

¹hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.06(d，j＝8.2hz，1h)，8.52(s，1h)，7.43-7.33(m，1h)，7.33-7.19(m，3h)，5.51(q，j＝7.8hz，1h)，4.05-3.83(m，1h)，3.06-2.78(m，2h)，2.61-2.51(m，1h)，2.46(s，3h)，2.02-1.83(m，1h)，1.52(dd，j＝7.0，5.0hz，6h).

步骤6：(s)-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-3-(3-氟苯基)-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物290)

将(s)-3-溴-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(101mg，0.24mmol)、3-氟苯基硼酸(38mg，0.27mmol)和碳酸钠(78mg，0.73mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)和水(0.8ml)的混合物中的溶液用氩气吹扫5分钟。添加双(三苯基膦)-二氯化钯(ii)(9mg，0.01mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌20h。使反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l7；庚烷，1％-15％乙酸乙酯)纯化，给出76mg(0.18mmol；理论值的73％)的标题化合物。

lc-ms(方法l2)：rt＝3.78min；m/z＝429(m+h)⁺

¹hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.42(s，1h)，7.51-7.20(m，7h)，7.00(m，1h)，6.09(d，j＝8.4hz，1h)，5.68(q，j＝7.6hz，1h)，4.11(p，j＝7.0hz，1h)，3.12-2.88(m，2h)，2.82-2.68(m，1h)，2.65(s，3h)，2.03-1.88(m，1h)，1.65(dd，j＝7.0，4.1hz，6h).

制备实施例2：(s)-7-(二氟甲基)-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物311)

步骤1：3-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)丁腈(2b-1)

在0℃下，将氢化钠(60％(w/w)，在矿物油中；2.6g，65.9mmol)分批添加至3-(三氟甲基)苯基乙腈(9.4g，50.7mmol，8.0ml)在干燥的四氢呋喃(100ml)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌5min，并在室温下搅拌1h。添加乙酸乙酯(5.4g，60.9mmol，5.9ml)，并继续在60℃下搅拌4h。添加水(100ml)。将混合物酸化至ph3，并用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；庚烷，20％-60％乙酸乙酯)纯化，给出8.8g(38.5mmol；理论值的76％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.03min；m/z＝228(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ＝12.23(s，1h)，7.97(s，1h)，7.90-7.83(m，1h)，7.66-7.52(m，2h)，2.37(s，3h).

步骤2：3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-5-胺(2c-1)

向3-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)丁腈(9.3g，40.7mmol)在甲苯(150ml)中的溶液，添加乙酸(8.3g，138mmol，8.0ml)和水合肼(4.5g，90mmol，4.4ml)。将混合物在回流下搅拌2.5h，并使其冷却至室温。在真空下去除溶剂。将残留物溶解于盐酸(2m)。将混合物用乙醚(2x100ml)萃取。分离层。将水层碱化至ph11，并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，从而提供9.2g(38mmol；理论值的93％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.66min；m/z＝242(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法2)δ11.56(s，1h)，7.68-7.46(m，4h)，4.48(s，2h)，2.19(s，3h).

步骤3：(e/z)-2-(乙氧基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(1b-5)

将4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(9.7g，58.5mmol)、原甲酸三乙酯(17.3g，117.0mmol，19.5ml)和乙酸酐(12.0g，117.0mmol，11.0ml)的混合物在回流下搅拌18h。在真空(60℃，0.003巴)下去除挥发物后，将产物分离。以其本身使用该材料。

步骤4：7-(二氟甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2d-4)

将(e/z)-2-(乙氧基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(453mg，2.0mmol)和3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-5-胺(492mg，2.0mmol)在乙醇(5ml)中的溶液在回流下搅拌3h。在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；40g；庚烷，0％-15％乙酸乙酯)纯化，给出680mg(1.7mmol；理论值的84％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.35min；m/z＝400(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ＝8.95(s，1h)，8.13-8.07(m，1h)，8.07-8.00(m，1h)，7.95(s，1h)，7.81-7.69(m，2h)，4.41(q，j＝7.1hz，2h)，2.67(s，3h)，1.37(t，j＝7.1hz，3h).

步骤5：7-(二氟甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(2e-4)

向7-(二氟甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(680mg，1.7mmol)在四氢呋喃(2ml)和水(2ml)的混合物中的溶液添加氢氧化锂一水合物(143mg，3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5h，并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂。添加氢氧化钠水溶液(1m；50ml)，并将混合物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，从而提供660mg(1.5mmol；理论值的100％)的标题化合物，根据lc-ms分析纯度为56％。不经进一步纯化而使用材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.07min；m/z＝372(m+h)⁺

步骤6：(s)-7-(二氟甲基)-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物311)

在0℃下，将n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.89mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(11mg，0.08mmol)添加至(s)-2，3-二氢-1h-茚-1-胺(108mg，0.81mmol，0.104ml)和7-(二氟甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(300mg，0.45mmol；纯度：56％)在n，n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌10min，并在室温下搅拌18h。添加水(10ml)，并将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，20％乙酸乙酯)纯化，给出58mg(0.12mmol；理论值的26％)的标题化合物。

lc-ms(方法l2)：rt＝3.67min；m/z＝487(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ＝9.15(d，j＝8.1hz，1h)，8.80(s，1h)，8.11(s，1h)，8.07-8.00(m，1h)，7.97-7.59(m，3h)，7.45-7.38(m，1h)，7.32-7.20(m，3h)，5.51(q，j＝7.7hz，1h)，3.06-2.81(m，2h)，2.66(s，3h)，2.59-2.52(m，1h)，2.02-1.85(m，1h).

制备实施例3：(s)-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-7-异丙基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物177)

将2-氯-6-甲氧基吡啶(144mg，1.00mmol)、双(频哪醇合)二硼(279mg，1.10mmol)和乙酸钾(294mg，3.0mmol)在1，4-二噁烷(2.0ml)中的搅拌的混合物用氮气喷洒。添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(37mg，0.05mmol)。将所得混合物在90℃下在氮气氛围下、在密闭容器中搅拌1h，并使其冷却至室温。

向该混合物，添加碳酸钠(212mg，2.00mmol)、(s)-3-溴-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(413mg，1.00mmol)和水(0.3ml)。将混合物用氮气喷洒。添加三叔丁基膦四氟硼酸盐(29mg，0.10mmol)和三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(23mg，0.03mmol)。将反应混合物在90℃下在氮气氛围下、在密闭容器中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，并通过反相快速柱色谱(方法l5；40g)纯化，从而给出98mg(0.22mmol；理论值的22％)的标题化合物。

lc-ms(方法l2)：rt＝4.14min；m/z＝442(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.10(d，j＝8.2hz，1h)，8.60(s，1h)，8.07(d，j＝7.5hz，1h)，7.77(t，j＝7.9hz，1h)，7.45-7.35(m，1h)，7.34-7.19(m，3h)，6.66(d，j＝8.1hz，1h)，5.53(q，j＝7.9hz，1h)，4.06-3.88(m，4h)，3.08-2.79(m，5h)，2.62-2.44(m，1h)，2.04-1.83(m，1h)，1.57(dd，j＝6.9，5.3hz，6h).

制备实施例4：2-氯-n-((s)-色满-4-基)-3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物281)

步骤1：2-氰基-2-(2，3-二氟苯基)乙酸乙酯(4a-1)

在0℃下，向2，3-二氟苯基乙腈(5.00g，32.7mmol)在干燥的四氢呋喃(70ml)中的溶液，分批添加氢化钠(1.70g，42.4mmol；60％，在矿物油中)。使反应混合物升温至室温。搅拌1h后，缓慢添加碳酸二乙酯(4.63g，39.2mmol，4.8ml)。搅拌18h后，将反应混合物通过添加盐酸(1.0m；200ml)而淬灭，并用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l7；120g；庚烷，2％-15％乙酸乙酯)纯化，给出6.96g(30.2mmol；理论值的92％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.95min；m/z＝224(m-h)-

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.33-7.14(m，3h)，5.03(s，1h)，4.30(m，2h)，1.32(t，j＝7.1hz，3h).

步骤2：5-氨基-4-(2，3-二氟苯基)-1h-吡唑-3-醇(4b-1)

将2-氰基-2-(2，3-二氟苯基)乙酸乙酯(6.96g，30.9mmol)和肼一水合物(3.09g，61.8mmol，3.0ml)在纯乙醇(100ml)中的溶液在回流下搅拌1.5h。将反应混合物在真空中浓缩，并与甲苯和乙酸乙酯共蒸。将残留物在乙醚中磨碎。将沉淀物滤出，并在空气中干燥，从而给出6.39g(30.3mmol；理论值的98％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝0.66min；m/z＝212(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ8.26(bs，2h)，7.26(m，1h)，7.20-7.04(m，2h)，5.95(s，2h).

步骤3：3-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4c-1)

将5-氨基-4-(2，3-二氟苯基)-1h-吡唑-3-醇(4.58g，21.7mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(5.58g，26.0mmol)在纯乙醇(150ml)中的溶液在回流下搅拌17h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l6；120g；庚烷，2％-25％乙酸乙酯)纯化，给出5.39g(14.92mmol；理论值的69％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.30min；m/z＝362(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.82(s，1h)，7.93(s，1h)，7.48-7.40(m，1h)，7.21-7.09(m，2h)，4.55-4.46(m，1h)，4.42(q，j＝7.1hz，2h)，1.59(d，j＝7.1hz，6h)，1.42(t，j＝7.1hz，3h).

步骤4：3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4d-1)

向3-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.38g，14.89mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液，添加三氟甲磺酸酐(5.78g，20.49mmol，3.4ml)和吡啶(3.23g，40.8mmol，3.3ml)。搅拌1h后，将反应混合物用盐酸(0.5m；2x200ml)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物与由起始于0.63g(1.60mmol)的3-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯而朝向标题化合物的先前反应而得到的粗材料合并。通过快速柱色谱(方法l6；120g；庚烷，1％-12％乙酸乙酯；两次通过)纯化，给出7.09g(14.11mmol；理论值的86％，基于16.49mmol)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.56min；m/z＝494(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.93(s，1h)，7.44-7.35(m，1h)，7.31-7.18(m，2h)，4.55(m，1h)，4.46(q，j＝7.1hz，2h)，1.63(d，j＝7.1hz，6h)，1.44(t，j＝7.1hz，3h).

步骤5：3-(2，3-二氟苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4e-1)

将配备有回流配置和温度计的三颈烧瓶装载碳酸铯(9.36g，28.7mmol)。在真空中，将烧瓶用热风枪在最大能力下加热约15分钟。然后在真空中，使烧瓶冷却至室温，并用氮气冲洗。添加3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.09g，14.4mmol)、二苯甲酮亚胺(2.86g，15.8mmol，2.7ml)和干燥的甲苯(144ml)。用氮气冲洗所得混合物。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.66g，0.72mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(0.83g，1.44mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并倾倒至饱和氯化铵水溶液(500ml)。将混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l6，120g，庚烷，5％-20％乙酸乙酯)和(方法l6，80g，庚烷，5％-20％二异丙基醚)纯化，给出1.62g(2.75mmol；理论值的19％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.62min；m/z＝525(m+1)⁺

步骤6：2-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4f-1)

向搅拌的3-(2，3-二氟苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.62g，3.09mmol)在四氢呋喃(31ml)中的溶液，添加盐酸(2.0m；31ml)。将所得混合物在室温下搅拌30min，并且倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)中。将混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。由二异丙基醚(15ml)结晶，提供650mg(1.79mmol；理论值的58％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.31min；m/z＝361(m+1)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ8.56(s，1h)，7.43-7.32(m，2h)，7.31-7.23(m，1h)，6.12(s，2h)，4.45(m，1h)，4.32(q，j＝7.1hz，2h)，1.54(d，j＝7.0hz，6h)，1.33(t，j＝7.1hz，3h).

步骤7：2-氯-3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4g-1)

在-15℃下，向剧烈搅拌的2-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(650mg，1.80mmol)在浓盐酸(9ml)中的溶液，滴加亚硝酸钠(162mg，2.35mmol)在水(1ml)中的溶液。将所得橙色混合物在-5℃下搅拌1h。在室温下，将该混合物滴加至氯化亚铜(i)(286mg，2.89mmol)在氯仿(6ml)中的悬浮液。将所得混合物剧烈搅拌过夜。将反应混合物倾倒入氢氧化钠水溶液(1.0m；120ml)中。将所得混合物用饱和氯化铵水溶液(100ml)中和，并用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l6；24g；庚烷，5％-30％二异丙基醚)纯化，给出397mg(1.01mmol；理论值的56％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.52min；m/z＝380(m+1)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ8.86(s，1h)，7.61-7.51(m，1h)，7.45-7.34(m，2h)，4.47-4.32(m，3h)，1.56(d，j＝7.0hz，6h)，1.36(t，j＝7.1hz，3h).

步骤8：2-氯-3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(4h-1)

向搅拌的2-氯-3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(397mg，1.05mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液，添加氢氧化钠水溶液(1.0m；1.25ml)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并且倾倒入饱和氯化铵水溶液(50ml)中。将混合物用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，从而给出370mg(0.95mmol；理论值的91％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.38min；m/z＝352(m+1)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ8.85(s，1h)，7.59-7.49(m，1h)，7.45-7.33(m，2h)，7.32-7.00(m，1h)，4.63(m，1h)，1.55(d，j＝7.1hz，6h).

步骤9：2-氯-n-((s)-色满-4-基)-3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物281)

在氮气氛围下，在0℃下，将n-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)和2-肟氰乙酸乙酯(4mg，0.03mmol)添加至搅拌的2-氯-3-(2，3-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(100mg，0.28mmol)、(s)-色满-4-胺盐酸盐(55mg，0.30mmol)和三乙胺(35mg，0.34mmol，0.05ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物。n-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)和2-肟氰乙酸乙酯(4mg，0.03mmol)。将所得混合物在升温至室温的同时搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水(20ml)中，并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l6；12g；庚烷，5％-50％乙酸乙酯)纯化，给出80mg(0.17mmol；理论值的58％)的标题化合物。

lc-ms(方法l2)：rt＝4.30min；m/z＝483(m+1)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.26(d，j＝8.0hz，1h)，8.63(s，1h)，7.61-7.48(m，1h)，7.47-7.31(m，3h)，7.24-7.12(m，1h)，6.99-6.88(m，1h)，6.81(d，j＝8.2hz，1h)，5.23(q，j＝5.6hz，1h)，4.36-4.14(m，2h)，3.97-3.84(m，1h)，2.28-2.15(m，1h)，2.12-2.00(m，1h)，1.55(m，6h).

实验部分-中间体

中间体1b

(e/z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯(1b-2)

将丙酰基乙酸乙酯(25.7g，178mmol，25.4ml)用作起始材料，使用与1b-1相同的流程。得到35.5g(177mmol，理论值的100％)的标题化合物。

gc-ms(方法a)：rt＝3.53和3.56min(e/z异构体)；m/z＝200m⁺

(e/z)-2-(环丙烷羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1b-3)

将3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯(5.0g，31.9mmol)用作起始材料，使用与1b-1相同的流程。以其本身使用该材料。

(e/z)-2-(乙氧基亚甲基)-4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(1b-4)

将4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(5.0g，34.2mmol，4.4ml)用作起始材料，使用与1b-1相同的流程。以其本身使用该材料。

(e/z)-2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1b-6)

将4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(12.5g，67.9mmol，10.0ml)用作起始材料，使用与1b-1相同的流程。得到13.4g(55.8mmol；理论值的82％)的标题化合物。以其本身使用该材料。

(e/z)-4-(二甲基氨基)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(1b-7)

将4-(二甲基氨基)-3-氧代丁酸乙酯(5.5g，31.8mmol，10.0ml)用作起始材料，使用与1b-1相同的流程。得到4.9g(粗)的标题化合物。以其本身使用该材料。

中间体1c

7-环丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1c-2)

将(e/z)-2-(环丙烷羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(20.38g，96mmol)和3-甲基-1h-吡唑-5-胺(9.32g，96mmol)在乙醇(150ml)中的悬浮液在回流下搅拌72h。使悬浮液冷却至室温。在真空下去除溶剂。将固体滤出，并用乙醇洗涤。将滤液在真空中浓缩。得到约20g的标题化合物，根据lc-ms纯度为59％。不经进一步纯化而使用材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.00min；m/z＝246(m+h)⁺

2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1c-3)

将(e/z)-2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(13.4g，55.8mmol)和3-甲基-1h-吡唑-5-胺(5.4g，55.8mmol)在乙醇(100ml)中的溶液在回流下搅拌72h。使反应混合物冷却至室温。在真空下去除溶剂。将乙醇(50ml)添加至固体残留物。将悬浮液在回流下搅拌72h。使反应混合物冷却至室温。在真空下去除溶剂。以其本身使用该材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.97min；m/z＝274(m+h)⁺

2-环丙基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1c-4)

将5-环丙基-1h-吡唑-3-胺(7.58g，61.5mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(13.19g，61.5mmol)在纯乙醇(200ml)中的溶液在回流下搅拌18h。使反应混合物冷却至室温。在真空下去除溶剂。得到16.81g(58.4mmol；理论值的95％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.18min；m/z＝274(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.72(s，1h)，6.36(s，1h)，4.54(p，j＝7.0hz，1h)，4.40(q，j＝7.1hz，2h)，2.13(m，1h)，1.59(d，j＝7.0hz，6h)，1.42(t，j＝7.1hz，3h)，1.15-0.93(m，4h).

2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1c-5)

将5-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-胺(2.343g，17.60mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(3.77g，17.60mmol)在纯乙醇(125ml)中的溶液在回流下搅拌21h。将反应混合物在真空中浓缩，从而给出4.71g(16.63mmol；理论值的93％)的标题化合物，根据lc-ms纯度为89％。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.08min；m/z＝284(m+h)⁺

7-乙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1c-6)

将(e/z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯(35.5g，177mmol)和3-甲基-1h-吡唑-5-胺(17.2g，177mmol)在乙醇(350ml)中的溶液在回流下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温。在真空下去除溶剂。将残留物与甲苯、乙酸乙酯和乙醚共蒸，从而给出41.3g(177mmol，理论值的100％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.91min，m/z＝234(m+h)⁺

7-环丙基-2-(二氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1c-7)

将(e/z)-2-(环丙烷羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(3.0g，14.28mmol)和5-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-胺(1.9g，14.28mmol)在乙醇(95ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，从而给出4.0g(14.22mmol；理论值的100％)的标题化合物，根据lc-ms纯度为89％。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.03min；m/z＝282(m+h)⁺

中间体1d

3-溴-7-环丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d-2)

在氮气氛围下，在室温下将n-溴代丁二酰亚胺(8.21g，46.1mmol)添加至7-环丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(10.29g，42.0mmol)在无水乙腈(400ml)中的溶液。将反应混合物搅拌5h。在真空下去除溶剂。将残留物在甲醇中磨碎过夜。将固体滤出，并在甲醇中磨碎。将固体滤出，并在空气中干燥。得到5.33g的标题化合物。将滤液在真空中浓缩。将残留物在甲醇中磨碎。将固体滤出，并在空气中干燥。得到4.37g的标题化合物。合并材料。得到总计9.70g(29.9mmol；理论值的71％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.29min；m/z＝324/326(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ8.74(s，1h)，4.37(q，j＝7.1hz，2h)，3.09-2.96(m，1h)，2.42(s，3h)，1.83(dq，j＝6.0、3.4hz，2h)，1.36(t，j＝7.1hz，3h)，1.28-1.18(m，2h).

3-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d-3)

在氮气氛围下，在室温下将n-溴代丁二酰亚胺(10.9g，61.4mmol)添加至2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(15.3g，55.8mmol)在无水乙腈(500ml)中的悬浮液。将反应混合物搅拌5h。添加n-溴代丁二酰亚胺(0.99g，5.6mmol)并在室温下持续搅拌18h。将固体滤出，用乙腈洗涤，并在空气中干燥。得到5.36g的标题化合物。将滤液在真空中浓缩。将固体残留物在甲醇中磨碎。将固体滤出，用甲醇洗涤，并在空气中干燥。得到5.89g的标题化合物。合并固体。得到总计11.25g(32.0mmol；理论值的57％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.12min；m/z＝352/354(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.73(s，1h)，4.37(q，j＝7.1hz，2h)，2.52(s，3h)，1.35(t，j＝7.1hz，3h).

3-溴-2-环丙基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d-4)

将n-溴代丁二酰亚胺(11.1g，62.4mmol)添加至2-环丙基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(16.8g，61.5mmol)在乙腈(600ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌15min，并在真空中浓缩。将残留物在乙醚中磨碎。将固体滤出并用乙醚洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将残留物在二异丙基醚中磨碎。将固体滤出。将滤液用活性炭处理。将活性炭用硅藻土滤出，并将滤液在真空中浓缩。得到20.8g(57.3mmol；理论值的93％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.35min；m/z＝352/354(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.79(s，1h)，4.51(p，j＝7.0hz，1h)，4.41(q，j＝7.1hz，2h)，2.20(m，1h)，1.54(d，j＝7.0hz，6h)，1.42(t，j＝7.1hz，3h)，1.13(m，4h).

3-溴-2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d-5)

向2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.71g，16.63mmol)在乙腈(150ml)中的溶液添加n-溴代丁二酰亚胺(3.00g，16.88mmol)。搅拌1h后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残留物在乙醚(150ml)中磨碎。将固体滤出，并将滤液在真空中浓缩。将残留物在二异丙基醚(150ml)中磨碎。将固体滤出，并将滤液用活性炭处理。将炭用硅藻土滤出，并将滤液在真空中浓缩。将材料与由先前的用5.72mmol的2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯开始的反应而得到的不纯批次的标题化合物合并。通过快速柱色谱(方法l7；80g；庚烷，1％-10％乙酸乙酯)纯化，给出5.72g(15.79mmol；理论值的70％；基于22.35mmol)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.16min；m/z＝362/634(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿.方法m2)δ8.90(s，1h)，6.90(t，j＝53.3hz，1h)，4.60-4.40(m，3h)，1.60(d，j＝7.1hz，6h)，1.45(t，j＝7.1hz，3h)，1.30-1.06(m，1h).

3-溴-7-乙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d-6)

在氮气氛围下，在室温下将n-溴代丁二酰亚胺(31.4g，176mmol)添加至7-乙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(40.3g，173mmol)在无水乙腈(600ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。在真空下去除溶剂。将残留物在甲醇中磨碎。将固体滤出，并在空气中干燥。将滤液在真空中浓缩。将残留物在甲醇中磨碎。将固体滤出，并在空气中干燥。合并固体材料。得到总计31.2g(103mmol，理论值的60％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.12min；m/z＝312/314(m+h)⁺

3-溴-2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d-7)

向搅拌的7-环丙基-2-(二氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.0g，14.22mmol)在乙腈(142ml)中的溶液，分批添加溴代丁二酰亚胺(2.6g，14.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，并在真空中浓缩。通过由乙醇(50ml)重结晶而纯化，提供3.26g(9.05mmol；理论值的63％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.13min；m/z＝360/362(m+1)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.92(s，1h)，6.84(t，j＝53.3hz，1h)，4.46(q，j＝7.1hz，2h)，3.38-3.18(m，1h)，2.23-2.06(m，2h)，1.45(t，j＝7.1hz，3h)，1.38-1.22(m，2h).

3-溴-7-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯_(1d-8)

在室温下，向搅拌的粗化合物1b-7(4.9g，21.43mmol)在乙醇(40ml)中的溶液，添加4-溴-3-甲基-1h-吡唑-5-胺(3.04g，17.1mmol)，并将所得混合物回流2h。通过tlc，使用(10％甲醇/dcm)监测反应进程。完全消耗起始材料后，将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，并将分离的有机层用硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上去除溶剂，从而给出棕色液体形式的粗材料。将粗材料通过combiflash色谱，使用己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，从而给出棕色液体形式的1.5g的标题化合物1d-8。

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，)：δ1.42(t，j＝7.16hz，3h)，2.37(s，6h)，2.53(s，3h)，4.42(q，j＝7.16hz，2h)，4.45(s，2h)，8.88(s，1h).

中间体1e

3-溴-7-环丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(1e-2)

在室温下，向3-溴-7-环丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(11.16g，34.4mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液，添加氢氧化锂一水合物(11.56g，275mmol)在水(200ml)中的溶液。将反应混合物搅拌3h。在真空下去除有机溶剂。将液体残留物用盐酸(1m)酸化。将沉淀滤出，用水洗涤，并在空气中干燥。得到9.47g的标题化合物。将水性滤液用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂。得到0.46g的标题化合物。合并材料，并与乙酸乙酯共蒸。得到总计9.93g(15.8mmol；理论值的46％)，根据lc-ms纯度为47％。不经进一步纯化而使用材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.90min；m/z＝296/298(m+h)⁺

3-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(1e-3)

在室温下，向3-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.00g，17.0mmol)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液，添加氢氧化锂一水合物(5.72g，136mmol)在水(100ml)中的溶液。将悬浮液搅拌18h。将固体滤出，用水洗涤，并在空气中干燥。将滤液用盐酸(1m)酸化，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂。将固体残留物与先前获得的固体合并。得到总计5.93g(15.9mmol；理论值的93％)的标题化合物，根据lc-ms纯度为87％。以其本身使用该材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.24min；m/z＝324/326(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ10.15-10.06(m，1h)，2.30(s，3h).[没有检测到酸性质子]

3-溴-2-环丙基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(1e-4)

向3-溴-2-环丙基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(20.8g，59mmol)在四氢呋喃(400ml)中的溶液，添加氢氧化锂一水合物(19.8g，473mmol)在水(400ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌14h，并在真空下去除有机溶剂。将水性残留物用盐酸(1n；500ml)酸化。将所得沉淀滤出，用水(100ml)和庚烷(2x100ml)洗涤，并在50℃下在真空中干燥。得到18.0g(52mmol；理论值的88％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.20min；m/z＝324/326(m+h)⁺.

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ8.79(s，1h)，4.55(p，j＝7.0hz，1h)，3.33(s，1h)，2.15(m，1h)，1.48(d，j＝7.0hz，6h)，1.20-0.99(m，4h).

3-溴-2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(1e-5)

向3-溴-2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.72g，15.79mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液，添加氢氧化锂一水合物(5.30g，126mmol)在水(100ml)中的溶液。将混合物搅拌20h。在真空下去除有机溶剂。将剩余水层用盐酸(2n；200ml)酸化。将所得沉淀滤出，用水(100ml)和庚烷(2x100ml)洗涤，并在空气中干燥。得到4.56g(8.60mmol；理论值的54％)的标题化合物。不经进一步纯化而使用材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.05min；m/z＝334/336(m+h)⁺.

3-溴-7-乙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(1e-6)

在室温下，向3-溴-7-乙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(32.1g，103mmol)在四氢呋喃(400ml)中的溶液，添加氢氧化锂一水合物(34.6g，823mmol)在水(400ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。在真空下去除有机溶剂。将液体残留物用盐酸(1m)酸化。将所得沉淀滤出，用水洗涤，并在空气中干燥三天。将所得发粘固体与甲苯共蒸，从而给出27.1g(95mmol，理论值的93％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.92min；m/z＝284/286(m+h)⁺

3-溴-7-环丙基-2-(二氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(1e-7)

向搅拌的3-溴-7-环丙基-2-(二氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.26g，9.04mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液，添加氢氧化钠水溶液(2.0m；5.4ml)。在室温下，将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物通过添加盐酸(1.0m)酸化至ph3，用盐水(200ml)稀释，并用二氯甲烷和甲醇(9∶1；3x100ml)的混合物萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而给出2.90g的标题化合物，根据lc-ms纯度为36％。不经进一步纯化而使用材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.98min；m/z＝332/334(m+1)⁺

中间体1f

(s)-3-溴-7-异丙基-2-甲基-n-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-2)

在0℃下，向3-溴-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(1.75g，5.87mmol)和(s)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(0.86g，5.87mmol，0.86ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液，添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.24g，6.46mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.08g，0.59mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，并在室温下搅拌2h。添加水(150ml)，并将所得悬浮液搅拌20min。将固体滤出，用水洗涤，并在40℃下在真空中干燥过夜。得到2.30g(5.22mmol；理论值的82％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.20min；m/z＝427/429(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.06(d，j＝8.4hz，1h)，8.48(s，1h)，7.42-7.30(m，1h)，7.26-7.05(m，3h)，5.29-5.10(m，1h)，3.90(p，j＝7.0hz，1h)，2.93-2.63(m，3h)，2.46(s，3h)，2.15-1.68(m，4h)，1.51(t，j＝7.3hz，6h).

(s)-3-溴-n-(色满-4-基)-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-3)

在0℃下，向3-溴-7-异丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(0.90g，2.78mmol)、(s)-色满-4-基胺盐酸盐(0.52g，2.78mmol)和n，n-二异丙基乙基胺(0.43g，3.33mmol，0.57ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液，添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.59g，3.05mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.04g，0.28mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，并在室温下搅拌2h。添加水(90ml)，并将所得沉淀滤出，并在真空中、在50℃下干燥过夜。得到1.04g(2.43mmol；理论值的88％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.11min；m/z＝429/431(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.39(s，1h)，7.27(s，1h)，7.26-7.17(m，1h)，6.94(m，1h)，6.90-6.83(m，1h)，6.16(d，j＝7.5hz，1h)，5.39-5.29(m，1h)，4.35(m，1h)，4.19(m，1h)，4.05(p，j＝7.1hz，1h)，2.52(s，3h)，2.47-2.32(m，1h)，2.22(m，1h)，1.60(dd，j＝7.0，6.0hz，6h).

(s)-3-溴-7-环丙基-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-4)

在氮气氛围下，在室温下，将氰基膦酸二乙酯(2.2g，13.2mmol，2.0ml)添加至3-溴-7-环丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(3.0g，10.1mmol；纯度47％)、(s)-2，3-二氢-1h-茚-1-胺(1.5g，11.1mmol，1.4ml)和三乙胺(2.6g，25.3mmol，3.5ml)在二氯甲烷(75ml)中的溶液。将反应混合物搅拌18h。将沉淀滤出，用二氯甲烷洗涤，并在空气中干燥。得到0.4g的标题化合物。将滤液在真空中浓缩。形成沉淀。将固体滤出，用二氯甲烷和甲醇洗涤，并在空气中干燥。得到1.0g。合并材料。得到总计1.4g(3.3mmol；理论值的69％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.02min；m/z＝411/413(m+h)⁺

(s)-3-溴-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-5)

在氮气氛围下，在室温下，将氰基膦酸二乙酯(1.96g，12.04mmol，1.82ml)添加至3-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(3.00g，9.26mmol)、(s)-2，3-二氢-1h-茚-1-胺(1.36g，10.18mmol，1.30ml)和三乙胺(2.34g，23.14mmol，3.21ml)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。将反应混合物搅拌5h。添加水(30ml)。将层分离。将有机层用水(30ml)洗涤。将合并的水层用二氯甲烷(2x100ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂。快速柱色谱(方法l7；500g；庚烷，15％-55％乙酸乙酯)给出2.95g(6.72mmol；72％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.15min；m/z＝439/441(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ11.84(s，1h)，8.52(s，1h)，7.34(d，j＝16.4hz，4h)，5.62(s，1h)，3.13-2.83(m，2h)，2.73-2.58(m，1h)，2.35(s，3h)，2.28(d，j＝5.8hz，1h).

(s)-3-溴-2-环丙基-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-6)

在0℃下，向3-溴-2-环丙基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(5.06g，15.6mmol)和(s)-2，3-二氢-1h-茚-1-胺(2.08g，15.6mmol，2.0ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液，添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.29g，17.2mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.21g，1.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，并且在室温下搅拌4h，并且倾倒入水(800ml)中。将沉淀滤出，用水(5x100ml)洗涤，并在真空中、在30℃下干燥60h。得到6.38g(14.0mmol；理论值的90％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.25min；m/z＝439/441(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.39(s，1h)，7.38-7.20(m，4h)，6.09(d，j＝8.1hz，1h)，5.66(q，j＝7.6hz，1h)，3.97(p，j＝7.0hz，1h)，2.99(m，2h)，2.81-2.67(m，1h)，2.19(m，1h)，1.94(m，1h)，1.55(dd，j＝7.0、3.0hz，6h)，1.19-1.05(m，4h).

(s)-3-溴-2-(二氟甲基)-n-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-7)

在0℃下，向3-溴-2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(4.46g，8.41mmol)和(s)-2，3-二氢-1h-茚-1-胺(1.78g，13.35mmol，1.7ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(125ml)中的溶液，添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.81g，14.68mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.182g，1.34mmol)。搅拌65h后，将反应混合物倾倒入水(1.5l)中，并搅拌15min。将沉淀滤出，用水(3x75ml)洗涤，并在空气中干燥。将材料溶解于二氯甲烷中，并在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；80g；庚烷，3％-30％乙酸乙酯)纯化，给出2.89g(6.21mmol；理论值的74％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.13min；m/z＝449/451(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.52(s，1h)，7.37-7.20(m，4h)，6.89(t，j＝53.3hz，1h)，6.16(d，j＝8.1hz，1h)，5.66(q，j＝7.5hz，1h)，4.04(p，j＝7.1hz，1h)，3.13-2.89(m，2h)，2.74(m，1h)，2.04-1.88(m，1h)，1.60(dd，j＝7.1，3.6hz，6h).

(s)-3-溴-7-环丙基-2-甲基-n-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-8)

在0℃下，向3-溴-7-环丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(6.09g，20.57mmol；纯度46％)和(s)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(3.03g，20.57mmol，3.00ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液，添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.34g，22.62mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.28g，2.06mmol)。使反应混合物升温至室温，并持续搅拌72h。将反应混合物倾倒入水(800ml)中。将所得沉淀滤出，用水洗涤，并在空气中干燥。由水结晶，并通过反相柱色谱(方法5；120g)和柱色谱(方法l7；120g；二氯甲烷、0.2％-2.0％甲醇)纯化，给出0.76g(1.72mmol；理论值的8％)的标题化合物，根据lc-ms纯度为97％，并且给出0.70g(132mmol；理论值的6％)的标题化合物，根据lc-ms纯度为80％。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.04min；m/z＝425/427(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.48(s，1h)，7.38-7.33(m，1h)，7.23-7.19(m，2h)，7.16-7.11(m，1h)，6.16(d，j＝8.1hz，1h)，5.46-5.36(m，1h)，2.84(q，j＝6.4、6.0hz，2h)，2.55-2.48(m，4h)，2.27-2.16(m，1h)，2.07-1.98(m，1h)，1.96-1.84(m，2h)，1.69-1.62(m，2h)，1.25(dd，j＝8.6，2.4hz，2h).

(s)-3-溴-n-(色满-4-基)-7-环丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-9)

在0℃下，向3-溴-7-环丙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(750mg，2.53mmol)、(s)-色满-4-胺盐酸盐(495mg，2.67mmol)和三乙胺(384mg，3.80mmol，0.53ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(25ml)中的悬浮液，添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(534mg，2.79mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(35mg，0.25mmol)。使反应混合物升温至室温，并持续搅拌18h。添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(57mg，0.30mmol)。将反应混合物搅拌24h，并倾倒入水(300ml)中。将混合物搅拌15分钟。将所得沉淀滤出，用水(2x40ml)和二异丙基醚(2x40ml)洗涤，并在空气中干燥，从而给出857mg(2.01mmol；理论值的79％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.98min；m/z＝427/429(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.14(d，j＝7.9hz，1h)，8.49(s，1h)，7.40-7.10(m，2h)，7.03-6.67(m，2h)，5.22(d，j＝6.7hz，1h)，4.38-4.08(m，2h)，2.54(m，1h)，2.44(s，3h)，2.31-1.95(m，2h)，1.49-1.09(m，4h).

(s)-3-溴-n-(色满-4-基)-7-乙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-10)

在0℃下，向3-溴-7-乙基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(1000mg，3.52mmol)、(s)-色满-4-胺盐酸盐(653mg，3.52mmol)和三乙胺(534mg，5.28mmol，0.73ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(35ml)中的悬浮液，添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(810mg，4.22mmol)和(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯(50mg，0.352mmol)。使反应混合物升温至室温，并持续搅拌18h。将混合物倾倒入水(300ml)中。将混合物搅拌15分钟。将所得白色沉淀滤出，用水洗涤，并在空气中干燥。将固体与二氯甲烷共蒸，从而给出1312mg(3.16mmol，理论值的90％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.03min；m/z＝415/417(m+h)⁺

(s)-3-溴-n-(色满-4-基)-2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-11)

在0℃下，将n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.43g，7.47mmol)和氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.10g，0.68mmol)在氮气氛围下添加至搅拌的3-溴-2-(二氟甲基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(2.27g，6.79mmol)、(s)-色满-4-胺盐酸盐(1.26g，6.79mmol)和三乙胺(0.83g，8.15mmol，1.13ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物。将所得混合物在升温至室温过夜的同时搅拌。将反应混合物倾倒入盐酸(1.0m；500ml)中，并用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过在乙酸乙酯(10ml)和二异丙基醚(5ml)中磨碎而纯化，给出1.95g(4.20mmol；理论值的62％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.12min；m/z＝465/467(m+1)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.25(d，j＝8.0hz，1h)，8.70(s，1h)，7.49-7.15(m，3h)，6.98-6.90(m，1h)，6.85-6.78(m，1h)，5.29-5.18(m，1h)，4.35-4.16(m，2h)，3.91(hept，j＝7.0hz，1h)，2.29-2.16(m，1h)，2.13-2.00(m，1h)，1.51(dd，j＝9.2，7.1hz，6h).

(s)-3-溴-n-(色满-4-基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(1f-12)

在0℃下，将n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.84g，9.61mmol)和氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.12g，0.87mmol)在氮气氛围下添加至搅拌的3-溴-7-环丙基-2-(二氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(2.90g，8.73mmol)、(s)-色满-4-胺盐酸盐(1.62g，8.73mmol)和三乙胺(1.06g，10.48mmol，1.46ml)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(75ml)中的混合物。将所得混合物在升温至室温过夜的同时搅拌。将反应混合物倾倒入盐酸(1.0m；500ml)中，并用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过在乙酸乙酯(10ml)和二异丙基醚(5ml)中磨碎而纯化，给出0.97g(2.09mmol；理论值的23％，经两步)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.12min；m/z＝463/465(m+1)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.18(d，j＝8.0hz，1h)，7.49-7.14(m，3h)，6.97-6.90(m，1h)，6.81(dd，j＝8.2、1.1hz，1h)，5.28-5.19(m，1h)，4.35-4.26(m，1h)，4.26-4.17(m，1h)，2.60-2.51(m，2h)，2.28-2.17(m，1h)，2.13-2.01(m，1h)，1.38-1.30(m，2h)，1.27-1.18(m，2h).

中间体1h

4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1h-吡唑(1h-1)

在0℃下，将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.66g，2.86mmol，0.4ml)添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.46g，2.37mmol)和碳酸铯(1.60g，4.92mmol)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(10.0ml)中的混合物。搅拌30min后，使反应混合物升温至室温。搅拌3h后，将反应混合物倾倒入水(200ml)中，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取混合物。将合并的有机层用水(3x100ml)和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，从而提供0.42g(1.51mmol；理论值的64％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝3.36min；m/z＝276m⁺

3，3-二氟-1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷(1h-2)

将1，3-二溴苯(0.52g，2.22mmol，0.27ml)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.19g，1.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.68g，0.07mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(0.09g，0.15mmol)和叔丁醇钠(0.57g，5.93mmol)在干燥的1，4-二噁烷(12.0ml)中的混合物用氩气吹扫15min，并在100℃下搅拌3h。将水添加至反应混合物(40ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，0.5％-5％乙酸乙酯)纯化，给出0.14g(0.55mmol；理论值的37％)的1-(3-溴苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷。

gc-ms(方法l9)：rt＝3.54min；m/z＝247/249m⁺

¹hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.10(t，j＝8.0hz，1h)，6.95(m，1h)，6.62(t，j＝2.1hz，1h)，6.40(m，、1h)，4.21(t，j＝11.8hz，4h).

将1-(3-溴苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷(132mg，0.53mmol)、双(频哪醇合)二硼(203mg，0.80mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)(44mg，0.05mmol)和乙酸钾(157mg，1.60mmol)在干燥的1，4-二噁烷(5.0ml)中的混合物用氩气吹扫5分钟，并在90℃下搅拌1.5h。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，0.5％-5％乙酸乙酯)纯化，给出58mg(0.20mmol；理论值的37％)的标题化合物。

¹hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.41-7.21(m，2h)，6.94(d，j＝2.1hz，1h)，6.66-6.53(m，1h)，4.21(s，4h)，1.34(s，12h).

n，n-二乙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1h-3)

将1，3-二溴苯(590mg，2.48mmol，0.30ml)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(80mg，0.08mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(100mg，0.17mmol)和叔丁醇钠(640mg，6.62mmol)在干燥的1，4-二噁烷(15.0ml)中的混合物用氩气吹扫10min。添加二乙基胺(120mg，1.66mmol，0.17ml)，并将所得混合物在100℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至室温，并添加水(40ml)。将所得混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，0.5％-5.0％二异丙基醚)纯化，给出159mg(0.49mmol；理论值的30％)的3-溴-n，n-二乙基苯胺。

gc-ms(方法l9)：rt＝3.81min；m/z＝227/229m⁺

将3-溴-n，n-二乙基苯胺(159mg，0.49mmol，70％)、双(频哪醇合)二硼(186mg，0.73mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(40mg，0.05mmol)和乙酸钾(144mg，1.46mmol)在干燥的1，4-二噁烷(7.0ml)中的混合物用氩气吹扫5分钟，并在90℃下搅拌1.5h。使反应混合物冷却至室温。在真空下去除溶剂，并将残留物涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，0.5％-5％乙酸乙酯)纯化，给出123mg(0.40mmol；理论值的82％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.60min；m/z＝275m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.25-7.07(m，3h)，6.80(dd，j＝8.2、2.4hz，1h)，3.37(q，j＝7.0hz，4h)，1.33(s，12h)，1.15(t，j＝7.0hz，6h).

n-乙基-n-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1h-4)

将1，3-二溴苯(586mg，2.48mmol，0.30ml)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(76mg，0.08mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(96mg，0.17mmol)和叔丁醇钠(636mg，6.62mmol)在干燥的1，4-二噁烷(15ml)中的混合物用氩气吹扫10min。添加n-乙基甲基胺(136mg，2.30mmol，0.20ml)，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。添加水(40ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，0.5％-5％二异丙基醚)纯化，给出253mg(118mmol；理论值的71％)的3-溴-n-乙基-n-甲基苯胺。

gc-ms(方法l9)：rt＝3.67min；m/z＝213/215m⁺

将3-溴-n-乙基-n-甲基苯胺(253mg，1.18mmol)、双(频哪醇合)二硼(450mg，1.77mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(97mg，0.12mmol)和乙酸钾(348mg，3.55mmol)在干燥的1，4-二噁烷(10ml)中的混合物用氩气吹扫5分钟，并在90℃下搅拌1.5h。使反应混合物冷却至室温。在真空下去除溶剂，并将残留物涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，0.5％-5％乙酸乙酯)纯化，给出233mg(0.88mmol；理论值的75％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.61min；m/z＝261m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.28-7.10(m，3h)，6.88-6.79(m，1h)，3.42(q，j＝7.1hz，2h)，2.92(s，3h)，1.33(s，12h)，1.11(t，j＝7.1hz，3h).

1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷(1h-5)

将1，3-二溴苯(586mg，2.48mmol，0.30ml)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(76mg，0.08mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(96mg，0.17mmol)和叔丁醇钠(636mg，6.62mmol)在干燥的1，4-二噁烷(15ml)中的混合物用氩气吹扫10min。添加氮杂环丁烷(128mg，2.23mmol，0.15ml)，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。添加水(40ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，0.5％-5％二异丙基醚)纯化，给出281mg(1.33mmol；理论值的80％)的1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷。

gc-ms(方法l9)：rt＝3.94min；m/z＝211/213m⁺

将1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷(253mg，1.19mmol)、双(频哪醇合)二硼(454mg，1.79mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(97mg，0.12mmol)和乙酸钾(351mg，3.58mmol)在干燥的1，4-二噁烷(10ml)中的混合物用氩气吹扫5分钟，并在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物在真空中浓缩，并涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，0.5％-5％乙酸乙酯)纯化，给出282mg(0.95mmol；理论值的79％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.85min；m/z＝259m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.28-7.15(m，2h)，6.88(d，j＝2.3hz，1h)，6.56(s，1h)，3.89(t，j＝7.2hz，4h)，2.41-2.28(m，2h)，1.34(s，12h).

2-(3-(乙氧基甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1h-6)

向乙醇(0.07g，1.52mmol，0.10ml)在干燥的四氢呋喃(5ml)中的溶液，添加在矿物油中的氢化钠60％(w/w)(0.061g，1.52mmol)。搅拌5min后，添加2-(3-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.45g，1.52mmol)在干燥的四氢呋喃(5ml)中的溶液。搅拌2h后，将反应混合物在真空中浓缩，并涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；40g；庚烷，1％-5％乙酸乙酯)纯化，给出0.16g(0.61mmol；理论值的40％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.27min；m/z＝262m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.80-7.69(m，2h)，7.52-7.43(m，1h)，7.36(t，j＝7.4hz，1h)，4.51(s，2h)，3.53(q，j＝7.0hz，2h)，1.34(s，12h)，1.24(t，j＝7.0hz，3h).

2-(3-(异丙氧基甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1h-7)

向2-(3-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，1.35mmol)和2-丙醇(405mg，6.73mmol，0.52ml)在干燥的四氢呋喃(10ml)中的溶液，添加在矿物油中的氢化钠60％(w/w)(242mg，6.06mmol)。搅拌2h后，将反应混合物涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，1％-5％乙酸乙酯)纯化，给出100mg(0.36mmol；理论值的25％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.01min；m/z＝276m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.79-7.68(m，2h)，7.53-7.44(m，1h)，7.35(t，j＝7.5hz，1h)，4.51(s，2h)，3.75-3.60(m，1h)，1.34(s，12h)，1.21(d，j＝6.1hz，6h).

4，4，5，5-四甲基-2-(3-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1h-8)

向2-(3-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，l.35mmol)和2，2，2-三氟乙醇(674mg，6.73mmol，0.49ml)在干燥的四氢呋喃(10ml)中的溶液，添加在矿物油中的氢化钠60％(w/w)(242mg，6.06mmol)。搅拌24h后，将反应混合物用硅藻土过滤，并在真空中浓缩。不经进一步纯化而使用粗材料。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.01min；m/z＝316m⁺

n-甲基-n-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙胺(1h-9)

向2-(3-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，1.35mmol)和n-乙基甲基胺(398mg，6.73mmol，0.59ml)在干燥的四氢呋喃(10ml)中的溶液，添加在矿物油中的氢化钠60％(w/w)(242mg，6.06mmol)。搅拌2h后，将反应混合物涂布于hydromatrix上。将hydromatrix用庚烷和乙酸乙酯的混合物冲洗。将固体滤出。将滤液在真空中浓缩。不经进一步纯化而使用粗材料。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.40min；m/z＝275m⁺

4，4，5，5-四甲基-2-(3-(丙氧基甲基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1h-10)

向2-(3-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，1.35mmol)和1-丙醇(405mg，6.73mmol，0.51ml)在干燥的四氢呋喃(10ml)中的溶液，添加在矿物油中的氢化钠60％(w/w)(242mg，6.06mmol)。搅拌1.5h后，将反应混合物用硅藻土过滤，并在真空中浓缩，从而给出503mg的标题化合物，根据gc-ms纯度为74％。不经进一步纯化而使用材料。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.46min；m/z＝276m⁺

2-(3-((环丙基甲氧基)甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1h-11)

向2-(3-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，1.35mmol)和环丙烷甲醇(486mg，6.73mmol，0.55ml)在干燥的四氢呋喃(10ml)中的溶液，添加在矿物油中的氢化钠60％(w/w)(242mg，6.06mmol)。搅拌1.5h后，将反应混合物用硅藻土过滤，并在真空中浓缩，从而给出573mg(1.35mmol；理论值的100％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.86min；m/z＝288m⁺

1-(2，2-二氟乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1h-12)

将三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(1.00g，4.67mmol)添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.91mg，4.67mmol)和碳酸铯(3.04g，9.34mmol)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(18ml)中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌72h。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用盐水(3x100ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，10％-30％乙酸乙酯)纯化，给出0.44g(168mmol；理论值的36％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝3.58min；m/z＝258m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.83(s，1h)，7.76(s，1h)，6.09(tt，j＝55.5、4.3hz，1h)，4.47(td，j＝13.5、4.3hz，2h)，1.32(s，12h).

1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1h-13)

在0℃下，将2-碘丙烷(1.14g，6.70mmol，0.67ml)添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸铯(3.49g，10.72mmol)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物。搅拌30min后，移除冰水浴。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用盐水(3x100ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，10％-30％乙酸乙酯)纯化，给出0.69g(2.32mmol；理论值的57％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝3.86min；m/z＝236m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.79(s，1h)，7.74(s，1h)，4.52(p，j＝6.7hz，1h)，1.50(d，j＝6.7hz，6h)，1.32(s，12h).

1-(环丙基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1h-14)

在0℃下，将(溴甲基)环丙烷(0.95mg，6.70mmol，0.70ml，95％)添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸铯(3.49mg，10.72mmol)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物。搅拌30min后，移除冰水浴。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用盐水(3x100ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而给出1.30g(4.38mmol，理论值的85％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.35min；m/z＝247m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.81(s，1h)，7.79(s，1h)，3.99(d，j＝7.1hz，2h)，1.32(s，12h)，1.27(m，1h)，0.71-0.58(m，2h)，0.41-0.33(m，2h).

1-(2-甲氧基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1h-15)

在0℃下，将2-溴乙基甲基醚(0.93g，6.70mmol，0.64ml)添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸铯(3.49mg，10.72mmol)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物。搅拌30min后，移除冰水浴。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用盐水(3x100ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，10％-30％乙酸乙酯)纯化，给出0.74g(2.92mmol；理论值的57％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.21min；m/z＝251m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.79(s，1h)，7.76(s，1h)，4.29(t，j＝5.3hz，2h)，3.75(t，j＝5.3hz，2h)，3.32(s，3h)，1.31(s，12h).

1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1h-16)

在0℃下，将三氟甲磺酸乙酯(1.00g，5.61mmol)添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.99g，5.10mmol)和碳酸铯(3.46g，10.62mmol)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物。搅拌30min后，移除冰水浴。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。添加碘乙烷(0.80g，5.10mmol，0.41ml)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用盐水(3x100ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而给出1.25g(4.50mmol，理论值的68％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝3.78min；m/z＝222m⁺

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.80-7.76(m，1h)，7.70(s，1h)，4.19(q，j＝7.3hz，2h)，1.47(t，j＝7.3hz，3h)，1.32(s，12h).

4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)吗啉(1h-17)

在0℃下，将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.25mg，6.70mmol)添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸铯(5.54g，17.01mmol)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物。搅拌30min后，移除冰水浴。在室温下，将反应混合物搅拌四天。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用盐水(3x100ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l7；12g；乙酸乙酯)纯化，给出0.75g(2.44mmol；理论值的47％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝5.49min；(没有检测到质量)

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.80-7.75(m，1h)，7.73(s，1h)，4.25(t，j＝6.8hz，2h)，3.73-3.64(m，4h)，2.81(t，j＝6.8hz，2h)，2.50-2.42(m，4h)，1.32(s，12h).

n，n-二甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙胺(1h-18)

在0℃下，将2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.97g，6.70mmol)添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸铯(5.54g，17.01mmol)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物。搅拌30min后，移除冰水浴。在室温下，将反应混合物搅拌三天。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用盐水(3x100ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而给出1.00g(3.41mmol；理论值的66％)的标题化合物。

gc-ms(方法l9)：rt＝4.48min；(没有检测到质量)

1hnmr(300mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.78(s，1h)，7.74(s，1h)，4.23(t，j＝6.8hz，2h)，2.76(t，j＝6.8hz，2h)，2.26(s，6h)，1.31(s，12h).

1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚啉(1h-19)

向搅拌的4-溴吲哚啉(900mg，4.54mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，在0℃下分批添加氢化钠(矿物油中60％，254mg，6.36mmol)。添加后，将混合物搅拌5分钟。接着，在0℃下滴加碘甲烷(838mg，5.91mmol，0.37ml)。将所得悬浮液在升温至室温的同时搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水(100ml)中，并用乙醚(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，0％-5％乙酸乙酯)纯化，给出346mg(0.16mmol；理论值的36％)的4-溴-1-甲基吲哚啉。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.08min；m/z＝212/214(m+h)⁺

将搅拌的4-溴-1-甲基吲哚啉(346mg，1.63mmol)、双(频哪醇合)二硼(497mg，1.96mmol)和乙酸钾(480mg，4.89mmol)在干燥的1，4-二噁烷(5ml)中的混合物用氩气脱气10分钟。添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(60mg，0.08mmol)，并将所得混合物在氩气氛围下，在密闭小瓶中在90℃下搅拌24h，在室温下搅拌72h。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，并用硅藻土过滤。添加水(30ml)，并将层分离。将水层用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l6；40g，庚烷，10％-35％乙酸乙酯)纯化，给出289mg(112mmol；理论值的68％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.02min；m/z＝260(m+h)⁺

3-氟-1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷(1h-20)

向1，3-二溴苯(3.2g，13.45mmol，1.6ml)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.0g，8.96mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(0.5g，0.89mmol)和叔丁醇钠(3.5g，35.90mmol)在干燥的1，4-二噁烷(70ml)中的脱气(氩气，10min)悬浮液，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.4g，0.45mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌18h。使反应混合物冷却至室温。添加水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)。将层分离，并将水层用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；500g；庚烷，15％-40％乙酸乙酯)纯化，给出1.1g(4.10mmol；理论值的45％)的1-(3-溴苯基)-3-氟氮杂环丁烷，根据gc-ms纯度为89％。

gc-ms(方法a)rt＝3.88min；m/z＝229/231m⁺

将1-(3-溴苯基)-3-氟氮杂环丁烷(1.06g，4.61mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.76g，6.91mmol)、乙酸钾(1.36g，13.82mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(0.38g，0.46mmol)在干燥的1，4-二噁烷(60ml)中的混合物用氩气吹扫10min。将反应混合物在90℃下搅拌1.5h，并在60℃下搅拌72h。使反应混合物冷却至室温，并且涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；500g；庚烷，10％-40％乙酸乙酯)和(方法l7；300g；庚烷，10％-30％乙酸乙酯)纯化，给出0.92g(3.32mmol；理论值的72％)的标题化合物，根据lc-ms纯度为70％。不经进一步纯化而使用材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.10min；m/z＝278(m+h)⁺

1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈(1h-21)

向1，3-二溴苯(2.98g，12.65mmol，1.5ml)、氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(1.0g，8.43mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(0.49g，0.84mmol)和叔丁醇钠(3.2g，33.70mmol)在干燥的1，4-二噁烷(70ml)中的脱气(氩气，10min)悬浮液，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.39g，0.42mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌3h，并且使其冷却至室温。添加水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)。将层分离，并将水层用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；500g；庚烷，10％-30％乙酸乙酯)纯化，给出1.25g(5.28mmol；理论值的62％)的1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈。

gc-ms(方法a)rt＝4.87min；m/z＝236/238m⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ7.14(t，j＝8.0hz，1h)，6.97-6.82(m，1h)，6.66(t，j＝2.0hz，1h)，6.51-6.42(m，1h)，4.10(dd，j＝8.4、7.5hz，2h)，3.99(dd，j＝7.5，5.4hz，2h)，3.90-3.77(m，1h).

将1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈(1.25g，5.28mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.01g，7.91mmol)、乙酸钾(1.55g，15.83mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(0.43g，0.53mmol)在干燥的1，4-二噁烷(60ml)中的混合物用氩气吹扫5min。将反应混合物在90℃下搅拌1.5h。使反应混合物冷却至室温，并且涂布于hydromatrix上。快速柱色谱(方法l7；500g；庚烷，10％-40％乙酸乙酯)给出1.32g(4.65mmol；理论值的88％)的标题化合物。根据1hnmr分析，材料含有20％(w/w)的双(频哪醇合)二硼。不经进一步纯化而使用材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.04min；m/z＝285(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ7.22(t，j＝7.6hz，1h)，7.09(d，j＝7.2hz，1h)，6.72(d，j＝2.2hz，1h)，6.61(dd，j＝7.5、2.1hz，1h)，4.13-4.04(m，2h)，4.03-3.93(m，2h)，3.87-3.77(m，1h)，1.28(s，12h).

2-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1h-22)

在0℃下，将3-氯过氧苯甲酸(3.23g，13.09mmol，纯度70％)添加至(3-溴苯基)(环丙基)硫烷(1.00g，4.36mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。使反应混合物升温至室温，并搅拌2h。将硫代硫酸钠水溶液(2m；10ml)和乙酸乙酯(30ml)添加至反应混合物。将层分离。将水层用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂。将固体残留物溶解于乙酸乙酯(20ml)中，并且将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10ml)和水(10ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂。得到1.08g(4.14mmol；理论值的95％)的1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯。

gc-ms(方法a)rt＝4.69min；m/z＝260/262m⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ8.06(t，j＝1.8hz，1h)，8.00-7.88(m，2h)，7.63(t，j＝7.9hz，1h)，3.03-2.93(m，1h)，1.20-1.11(m，2h)，1.11-1.03(m，2h).

将1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯(1.08g，4.14mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.58g，6.21mmol)、乙酸钾(1.22g，12.42mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(0.34g，0.41mmol)在干燥的1，4-二噁烷(50ml)中的混合物用氩气吹扫5min。将反应混合物在90℃下搅拌1.5h。使反应混合物冷却至室温，并且涂布于hydromatrix上。快速柱色谱(方法l7；500g；庚烷，10％-40％乙酸乙酯)给出1.07g(3.47mmol；理论值的84％)的标题化合物。根据1hnmr分析，材料含有4％(w/w)的双(频哪醇合)二硼。不经进一步纯化而使用材料。

gc-ms(方法a)：rt＝6.04min；m/z＝308m⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ8.10(s，1h)，8.05-7.95(m，2h)，7.68(t，j＝7.6hz，1h)，2.97-2.85(m，1h)，1.33(s，12h)，1.13-1.08(m，2h)，1.07-1.00(m，2h).

2，6-二氟-n，n-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1h-23)

向3-溴-2，6-二氟苯胺(279mg，1.34mmol)在干燥的n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，添加碘甲烷(952mg，6.71mmol，0.4ml)和氢化钠(268mg，6.71mmol；矿物油中60％)。搅拌40min后，将反应混合物用水(40ml)淬灭。将所得混合物用乙醚(2x40ml)萃取。将合并的有机层用水(2x20ml)和盐水(2x20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而给出411mg(＞100％收率)的3-溴-2，6-二氟-n，n-二甲基苯胺，根据lc-ms纯度为99％。以其本身使用该材料。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.21min；m/z＝236/238(m+h)⁺

向3-溴-2，6-二氟-n，n-二甲基苯胺(317mg，1.34mmol)、双(频哪醇合)二硼(409mg，1.61mmol)和乙酸钾(395mg，4.02mmol)在干燥的1，4-二噁烷(11ml)中的脱气的混合物(氩气，15min)，添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)(51mg，0.07mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌18h。添加双(频哪醇合)二硼(409mg，1.61mmol)和乙酸钾(395mg，4.02mmol)，并将所得混合物用氮气吹扫。添加1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(51mg，0.08mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌20h。使反应混合物冷却至室温，并涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l6；12g；庚烷，1％-10％乙酸乙酯)纯化，给出442mg(0.70mmol；理论值的52％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.21min；m/z＝284(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.35(m，1h)，6.83(m，1h)，2.90-2.83(m，6h)，1.35(s，12h).

中间体1i

5-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-胺(1i-1)

在室温下，在氮气氛围下，向4，4-二氟-3-氧代丁腈(28.3g，238mmol)在纯乙醇(750ml)中的悬浮液，添加水合肼(23.8g，476mmol，23ml)。将反应混合物在回流下搅拌21h，并使其冷却至室温。在真空下去除挥发物，并将残留物涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l7；80g；庚烷，12％-85％乙酸乙酯)纯化，提供2.0g(15mmol；理论值的6％，经两步)的标题化合物，根据lc-ms纯度为67％。

lc-ms(方法l3)：rt＝0.33min；m/z＝134(m+h)⁺

中间体2a

4，4-二氟-3-氧代丁腈(2a-1)

在氩气氛围下，向回流的氢化钠(矿物油中60％(w/w)；11.41g，285mmol)在干燥的四氢呋喃(500ml)中的悬浮液，经过40min的时间滴加乙腈(10.74g，262mmol，14ml)和二氟乙酸乙酯(29.5g，238mmol，25ml)的混合物。将混合物在80℃下搅拌过夜，并在真空中浓缩。将残留物悬浮于水(500ml)中，并通过添加盐酸(2n)而酸化至ph1.0。将酸化溶液用乙醚(2x400ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压(500毫巴)下、在40℃下浓缩，从而给出油。在下一步骤中以其本身使用材料。

中间体2d

7-乙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2d-1)

将(e/z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯(462mg，2.2mmol)和3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-5-胺(504mg，2.2mmol)在乙醇(6ml)中的溶液在回流下搅拌2h。在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；40g；庚烷，0％-15％乙酸乙酯)纯化，给出673mg(1.8mmol；理论值的81％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.49min；m/z＝378(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ＝8.92(s，1h)，8.12(s，1h)，8.07-8.00(m，1h)，7.78-7.65(m，2h)，4.38(q，j＝7.1hz，2h)，3.61(q，j＝7.4hz，2h)，2.65(s，3h)，1.42-1.30(m，6h).

7-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2d-2)

将(e/z)-2-(乙氧基亚甲基)-4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(377mg，1.9mmol)和3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-5-胺(450mg，1.9mmol)在乙醇(3ml)中的溶液在回流下搅拌4.5h。在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；40g；庚烷，0％-15％乙酸乙酯)纯化，给出610mg(16mmol；理论值的83％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.33min；m/z＝394(m+h)⁺

7-环丙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2d-3)

将(e/z)-2-(环丙烷羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(353mg，1.7mmol)和3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-5-胺(401mg，1.7mmol)在乙醇(3ml)中的溶液在回流下搅拌18h。在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱(方法l7；40g；庚烷，0％-15％乙酸乙酯)纯化，给出525mg(1.3mmol；理论值的81％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.50min；m/z＝390(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ＝8.80(s，1h)，8.12-7.97(m，2h)，7.77-7.64(m，2h)，4.38(q，j＝7.1hz，2h)，3.20-3.05(m，1h)，2.60(s，3h)，2.01-1.90(m，2h)，1.37(t，j＝7.1hz，3h)，1.31-1.21(m，2h).

中间体2e

7-乙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(2e-1)

向7-乙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(673mg，1.8mmol)在四氢呋喃(2ml)和水(2ml)的混合物中的溶液，添加氢氧化锂一水合物(150mg，3.6mmol)。将混合物在室温下搅拌18h；酸化至ph2，并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，从而提供631mg(1.8mmol；理论值的100％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.34min；m/z＝350(m+h)⁺

7-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(2e-2)

向7-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(610mg，1.6mmol)在四氢呋喃(2ml)和水(2ml)的混合物中的溶液，添加氢氧化锂一水合物(135mg，3.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5h，并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，从而提供539mg(15mmol；理论值的92％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.18min；m/z＝366(m+h)⁺

1hnmr(300mhz，dmso-d6，方法m2)δ＝13.75(s，1h)，8.95(s，1h)，8.13-8.00(m，2h)，7.80-7.64(m，2h)，5.35(s，2h)，3.40(s，3h)，2.65(s，3h).

7-环丙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(2e-3)

向7-环丙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(557mg，1.4mmol)在四氢呋喃(2ml)和水(2ml)的混合物中的溶液，添加氢氧化锂一水合物(120mg，2.9mmol)。将混合物在室温下搅拌72h；酸化至ph2，并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，从而提供368mg(1.0mmol；理论值的71％)的标题化合物，根据lc-ms分析纯度为88％。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.36min；m/z＝362(m+h)⁺

中间体4a

2-氰基-2-(3，4-二氟苯基)乙酸乙酯(4a-2)

在0℃下，向3，4-二氟苯基乙腈(5.00g，32.7mmol，4.0ml)在干燥的四氢呋喃(70ml)中的溶液，分批添加氢化钠(1.70g，42.4mmol；矿物油中的60％)。使反应混合物升温至室温。搅拌1h后，缓慢添加碳酸二乙酯(4.63g，39.2mmol，4.8ml)。搅拌17h后，将反应混合物通过添加盐酸(10m；200ml)而淬灭，并用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l7；120g；庚烷，2％-15％乙酸乙酯)纯化，给出6.23g(27.7mmol；理论值的85％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.96min；m/z＝224(m-h)-

2-(3-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(4a-3)

在0℃下，向3-氯苄基氰(5.00ml、39.2mmol)在干燥的四氢呋喃(100ml)中的溶液，分批添加氢化钠(2.04g，51.0mmol；矿物油中的60％)。使反应混合物升温至室温。搅拌1h后，缓慢添加碳酸二乙酯(5.56g，47.1mmol，5.7ml)。搅拌30min后，将反应混合物通过添加盐酸(1.0m；200ml)而淬灭，并用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l7；120g；庚烷，2％-15％乙酸乙酯)纯化，给出7.58g(33.3mmol；理论值的85％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.01min；m/z＝222(m-h)-

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ7.51-7.45(m，1h)，7.44-7.31(m，3h)，4.69(s，1h)，4.31-4.20(m，2h)，1.30(t，j＝7.2hz，3h).

中间体4b

5-氨基-4-(3，4-二氟苯基)-1h-吡唑-3-醇(4b-2)

向2-氰基-2-(3，4-二氟苯基)乙酸乙酯(6.23g，27.7mmol)在纯乙醇(100ml)中的溶液，添加肼一水合物(2.77g，55.3mmol，2.7ml)。将反应混合物在回流下搅拌30min，并使其冷却至室温。在真空下去除挥发物。将残留物在乙醚中磨碎，滤出，并干燥。得到5.11g(24.2mmol；理论值的87％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.10min；m/z＝212(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.16(s，2h)，7.69(m，1h)，7.49-7.40(m，1h)，7.28(m，1h)，6.13(s，2h).

2-(3-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(4b-3)

将2-(3-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(7.58g，33.9mmol)和肼一水合物(3.30ml，67.8mmol)在纯乙醇(100ml)中的溶液在回流下搅拌1.5h。将沉淀滤出，并用乙醚洗涤，并干燥。将滤液在真空中浓缩，并将残留物在二异丙基醚中磨碎。将沉淀滤出，并干燥。将两个固体批次合并，从而给出6.57g(31.3mmol；理论值的93％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝1.44min；m/z＝210(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m2)δ9.25(bs，2h)，7.78(t，j＝1.8hz，1h)，7.58-7.49(m，1h)，7.27(t，j＝7.9hz，1h)，7.04(m，1h)，6.12(bs，2h).

中间体4c

3-(3，4-二氟苯基)-2-羟基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4c-2)

将5-氨基-4-(3，4-二氟苯基)-1h-吡唑-3-醇(1.00g，4.74mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(1.02g，4.74mmol)在纯乙醇(50ml)中的混合物在回流下搅拌20h。添加2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(0.21g，1.00mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌30h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物涂布于hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法l6；80g；庚烷，2％-22％乙酸乙酯)纯化，给出1.05g(2.88mmol；理论值的61％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.42min；m/z＝362(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.83(s，1h)，8.66(s，1h)，8.13(m，1h)，7.98(m，1h)，7.22(m，1h)，4.46(m，3h)，1.59(d，j＝7.1hz，6h)，1.44(t，j＝7.2hz，3h).

3-(3-氯苯基)-2-羟基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4c-3)

将5-氨基-4-(3-氯苯基)-1h-吡唑-3-醇(1.96g，9.33mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(2.00g，9.33mmol)在纯乙醇(50ml)中的混合物在回流下搅拌20h。添加2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(0.30g，1.40mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌20h。使反应混合物冷却至室温。将固体滤出。将滤液在真空中浓缩。将残留物在乙酸乙酯中磨碎。将细固体材料滤出。将滤液在真空中浓缩。将残留物涂布于hydromatrix上，并通过快速柱色谱(方法l6；80g；庚烷，2％-100％乙酸乙酯)纯化。得到2.49g(6.92mmol；理论值的74％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.49min；m/z＝360(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.84(s，1h)，8.78(d，j＝34.1hz，1h)，8.26(t，j＝1.8hz，1h)，8.17-8.10(m，1h)，7.37(t，j＝7.9hz，1h)，7.23(m，1h)，4.45(m，3h)，1.60(d，j＝7.1hz，6h)，1.44(t，j＝7.1hz，3h).

中间体4d

3-(3，4-二氟苯基)-7-异丙基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4d-2)

向3-(3，4-二氟苯基)-2-羟基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(473mg，1.31mmol)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液，添加三氟甲磺酸酐(406mg，1.44mmol，0.24ml)和吡啶(228mg，2.88mmol，0.23ml)。将所得澄清溶液搅拌3.5h。添加三氟甲磺酸酐(170mg，0.60mmol，0.10ml)和吡啶(95mg，1.20mmol，0.10ml)。搅拌17h后，添加水。经由相分离器收集有机层，并在真空中浓缩，从而给出616mg(125mmol；理论值的93％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.49min；m/z＝494(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.95(s，1h)，7.87(m，1h)，7.69-7.62(m，1h)，7.34-7.23(m，2h)，4.54(m，1h)，4.46(q，j＝7.1hz，2h)，1.61(d，j＝7.1hz，6h)，1.45(t，j＝7.2hz，3h).

3-(3-氯苯基)-7-异丙基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4d-3)

向3-(3-氯苯基)-2-羟基-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.49g，6.92mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，添加三氟甲磺酸酐(2.89g，10.24mmol，1.7ml)和吡啶(1.66g，21.02mmol，1.7ml)。搅拌80min后，添加水(100ml)。分离层。将水层用二氯甲烷(50ml)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残留物溶解于乙醚(100ml)中，并用盐酸(0.5m；2x75ml)、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而给出3.30g(6.71mmol；理论值的97％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.62min；m/z＝492(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.96(s，1h)，8.00(t，j＝1.8hz，1h)，7.83-7.76(m，1h)，7.43(t，j＝7.9hz，1h)，7.34(m，1h)，4.50(m，3h)，1.61(d，j＝7.1hz，6h)，1.45(t，j＝7.1hz，3h).

中间体4e

3-(3，4-二氟苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4e-2)

将3-(3，4-二氟苯基)-7-异丙基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(370mg，0.75mmol)、二苯甲酮亚胺(149mg，0.83mmol，0.14ml)和碳酸铯(489mg，1.50mmol)在干燥的甲苯(8ml)中的混合物用氩气吹扫10min。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34mg，0.04mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(43mg，0.08mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌20h，使其冷却至室温，并与以104mg(0.21mmol)的3-(3，4-二氟苯基)-7-异丙基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯起始而朝向标题化合物的先前反应的粗反应混合物合并。将混合物在水与乙酸乙酯之间分级。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l6；40g；庚烷，1％-22％乙酸乙酯)纯化，提供258mg(0.44mmol；理论值的46％，基于0.96mmol)的标题化合物，根据lc-ms纯度为89％。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.66min；m/z＝525(m+h)⁺

3-(3-氯苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4e-3)

将3-(3-氯苯基)-7-异丙基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.30g，6.71mmol)、二苯甲酮亚胺(1.34g，7.38mmol，1.2ml)和碳酸铯(4.37g，13.42mmol)在干燥的甲苯(80ml)中的混合物用氩气吹扫。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.31g，0.34mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(0.39g，0.67mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌20h，并且在水与乙酸乙酯之间分级。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l6；80g；庚烷，1％-20％乙酸乙酯)纯化，提供1.18g(1.28mmol；理论值的19％)的标题化合物，根据lc-ms纯度为57％。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.78min；m/z＝523(m+h)⁺

中间体4f

2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4f-2)

向3-(3，4-二氟苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(251mg，0.48mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液，添加盐酸(2.0m；15ml)。40min后，将反应混合物在真空中浓缩。将水性残留物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液而碱化，并用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l6，4g，庚烷，1％-16％乙酸乙酯)纯化，给出107mg(0.29mmol；理论值的60％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.22min；m/z＝361(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.74(s，1h)，7.63(m，1h)，7.47(m，1h)，7.30-7.21(m，1h)，4.56(m，1h)，4.45(s，2h)，4.40(q，j＝7.1hz，2h)，1.59(d，j＝7.1hz，6h)，1.42(t，j＝7.1hz，3h).

2-氨基-3-(3-氯苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4f-3)

向3-(3-氯苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.18g，1.28mmol；纯度57％)在四氢呋喃(30ml)中的溶液，添加盐酸(2.0m；15ml)。搅拌70min后，通过添加碳酸氢钠，中和反应混合物。添加水(20ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物通过快速柱色谱(方法l6；40g；庚烷，1％-15％乙酸乙酯)纯化，从而给出0.36g(1.01mmol；理论值的79％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.38min；m/z＝359(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.74(s，1h)，7.77(t，j＝1.8hz，1h)，7.65(m，1h)，7.40(t，j＝7.9hz，1h)，7.30-7.23(m，1h)，4.62-4.51(m，1h)，4.48(s，2h)，4.39(q，j＝7.1hz，2h)，1.60(d，j＝7.1hz，6h)，1.41(t，j＝7.1hz，3h).

中间体4g

2-氯-3-(3，4-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4g-2)

将2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(112mg，0.31mmol)在浓盐酸(1.00ml)中的溶液在冰盐浴中冷却。滴加亚硝酸钠(28mg，0.40mmol)在水(0.14ml)中的溶液。将所得深橙色混合物在冰盐浴中冷却的同时搅拌1h。然后，在室温下，将该冷混合物滴加至氯化亚铜(i)(49mg，0.50mmol)在氯仿(1.00ml)中的悬浮液。观察气体演变。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水(5ml)和氯仿(5ml)。经由相分离器收集有机层。将水层用氯仿(2x5ml)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。另外，将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。合并来自蒸发的残留材料。通过快速柱色谱(方法l7；12g；庚烷，1％-10％乙酸乙酯)和制备型hplc(方法l11)纯化，给出32mg(0.08mmol；理论值的27％)的标题化合物。

lc-ms(方法l12)：rt＝4.68min；m/z＝380(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.86(s，1h)，7.78(m，1h)，7.66(m，1h)，7.37-7.17(m，1h)，4.55(m，1h)，4.45(q，j＝7.1hz，2h)，1.63(d，j＝7.1hz，6h)，1.44(t，j＝7.1hz，3h).

2-氯-3-(3-氯苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4g-3)

将2-氨基-3-(3-氯苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(364mg，1.014mmol)在浓盐酸(5.0ml)中的混合物在冰盐浴中冷却。滴加亚硝酸钠(91mg，1.32mmol)在水(0.5ml)中的溶液。将所得深橙色混合物在冰盐浴中冷却的同时搅拌1h。然后，在室温下，将该冷混合物滴加至氯化亚铜(i)(161mg，1.62mmol)在氯仿(3.0ml)中的悬浮液。观察气体演变。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水(20ml)，并将混合物用乙酸乙酯(2x40ml)和二氯甲烷(20ml)萃取。将合并的有机层用水(2x30ml)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法l6；40g；庚烷，1％-10％乙酸乙酯)和制备型hplc(方法11)纯化，给出74mg(0.20mmol；理论值的19％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.62min；m/z＝378/380(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿，方法m2)δ8.86(s，1h)，7.91(t，j＝1.8hz，1h)，7.83-7.75(m，1h)，7.42(t，j＝7.8hz，1h)，7.33(m，1h)，4.61-4.50(m，1h)，4.44(q，j＝7.1hz，2h)，1.64(d，j＝7.1hz，6h)，1.44(t，j＝7.1hz，3h).

中间体4h

2-氯-3-(3，4-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(4h-2)

向2-氯-3-(3，4-二氟苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(32mg，0.08mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液，添加氢氧化锂一水合物(54mg，1.29mmol)在水(2ml)中的溶液。75min后，将反应混合物用盐酸(10m)酸化，并用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而给出30mg(0.08mmol；理论值的92％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.37min；m/z＝352(m+h)⁺

2-氯-3-(3-氯苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(4h-3)

向2-氯-3-(3-氯苯基)-7-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(74mg，0.20mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液，添加氢氧化锂一水合物(123mg，2.93mmol)在水(5ml)中的溶液。搅拌95min后，将反应混合物通过添加盐酸(1.0m)而酸化，并用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而给出58mg(0.15mmol；理论值的77％)的标题化合物。

lc-ms(方法l1)：rt＝2.50min；m/z＝350/352(m+h)⁺

1hnmr(400mhz，氘代氯仿.方法m2)δ8.94(s，1h)，7.92-7.85(m，1h)，7.82-7.73(m，1h)，7.43(t，j＝7.9hz，1h)，7.38-7.32(m，1h)，4.67(m，1h)，1.64(d，j＝6.9hz，6h).

中间体5b

3-(2-氯-6-氟苯基)-7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5b-1)

将4-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-胺(2.1g，9.3mmol)悬浮于21ml冰乙酸中。然后，在室温下缓慢添加乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.21g，10.2mmol)。将混合物回流6小时。冷却后，将沉淀滤出，并用乙醇和乙醚洗涤，从而给出灰白色固体(2.0g，59.9％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ13.11(s，1h、oh)，8.42(s，1h)，7.59-7.51(m，2h)，7.42-7.38(dt、1h)，4.27-4.22(q，2h)，2.17(s，3h)，1.29(t，3h).

中间体5c

3-(2-氯-6-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5c-1)

将3-(2-氯-6-氟苯基)-7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0g，5.71mmol)溶解于120mlthf中。在室温下添加溶解于48ml水中的氢氧化钠(0.23g，.71mmol)，并在60℃下加热20小时。在减压下去除thf，将剩余的溶液用水溶解，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用硫酸钾干燥，并在减压下蒸发。将剩余的油(1.67g，75.5％)不经进一步纯化而用于下一步骤。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ8.60(s，1h)，7.63-7.54(m，2h)，7.46-7.41(dt、1h)，4.28-4.22(q，2h)，3.42(s，3h)，2.09(s，3h)，1.29(t，3h).

3-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5c-2)

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ8.60(s，1h)，7.70(s，1h)，7.57(s，2h)，4.25(q，2h)，3.45(s，3h)，2.14(s，3h)，1.28(t，3h).

3-(3，4-二氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5c-3)

1hnmr(400mhz，dmso-d6、(方法m1)：δ8.57(s，1h)，7.60-7.49(m，2h)，7.29-7.27(m，1h)，4.25/q、2h)，3.43(s，3h)，2.13(s，3h)，1.29(s，3h).

中间体5d

3-(2-氯-6-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(5d-1)

将3-(2-氯-6-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.9g，5.22mmol)溶解于thf。添加溶解于8ml水中的氢氧化钠(313mg，7.83mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并在其后在减压下蒸发。将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将水层分离，并用1nhcl酸化至ph3。将产生的沉淀滤出，并空气干燥，从而给出灰白色固体(1.45g，82.5％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ12.65(brs、1h、oh)，8.70(s，1h)，7.65-7.55(m，2h)，7.47-7.42(dt、1h)，3.46(s，3h)，2.11(s，3h).

3-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(5d-2)

将3-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(85mg，0.22mmol)溶解于thf。添加溶解于2ml水中的氢氧化钠(13mg，0.33mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜，并在其后在减压下蒸发。将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将水层分离，并用1nhcl酸化至ph3。将产生的沉淀滤出，并空气干燥，从而给出灰白色固体(76mg，70.5％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ12.65(brs、1h、oh)，8.71(s，1h)，7.71(s，1h)，7.58(s，2h)，3.51(s，3h)，2.17(s，3h).

3-(3，4-二氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(5d-3)

将3-(3，4-二氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(115mg，0.33mmol)溶解于35mlthf。添加溶解于22ml水中的氢氧化钠(20mg，0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并在其后在减压下蒸发。将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将水层分离，并用1nhcl酸化至ph3。将产生的沉淀滤出，并空气干燥，从而给出灰白色固体(62mg，55.7％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ12.65(bs，1h、oh)，8.71(s，1h)，7.62-7.50(m，2h)，7.30(m，1h)，3.48(s，3h)，2.16(s，3h).

中间体6b

3-溴-7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6b-1)

将4-溴-3-甲基-1h-吡唑-5-胺(14g，79.5mmol)悬浮于150ml冰乙酸。然后，在室温下缓慢添加(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(18.9g，87.4mmol)。将混合物回流6小时。冷却后，将沉淀滤出，并用乙醇和乙醚洗涤，从而给出灰白色固体(16.2g，67.4％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ13，3(brs、1h)，8.36(s，1h)，4.26-4.21(q，2h)，2.29(s，3h)，1.28(t，3h).

中间体6c

3-溴-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6c-1)

将3-溴-7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6g，19.9mmol)和碳酸钾(5.53g，39.9mmol)溶解于250mlthf。将反应混合物冷却至0℃，并滴加碘甲烷(8.51g，59.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着添加另外的等量的碘甲烷(8.51g，59.9mmol)，并加热至60℃8小时。反应没有完成。添加水和用乙酸乙酯萃取后，将不溶的起始材料去除，并且将有机层分离，用硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。将剩余的灰白色固体(1.85g，23.6％)不经纯化而用于另外的步骤。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ8.60(s，1h)，4.26-4.12(q，2h)，4.07(s，3h)，2.30(s，3h)，1.26(t，3h).

中间体6d

3-溴-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(6d-1)

将3-溴-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(210mg，0.48mmol)溶解于thf。添加溶解于1.2ml水中的氢氧化钠(28.9mg，0.72mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并在其后在减压下蒸发。将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将水层分离，并用1nhcl酸化至ph3。将产生的沉淀滤出，并空气干燥，从而给出灰白色固体(126mg)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ12.6(bs，1h、oh)，8.71(s，1h)，4.11(s，3h)，2.33(s，3h).

中间体6e

(s)-3-溴-n-(色满-4-基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(6e-1)

在室温下，向搅拌的3-溴-7-甲氧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(粗材料，75％纯度，126mg，0.33mmol)、(s)-色满-4-胺盐酸盐(54.2mg，0.36mmol)和n，n-二异丙基乙基胺(64mg，0.49mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物，添加(丙基膦酸酐在dmf中的50％溶液，210mg，0.33mmol)。将所得混合物搅拌48h。将反应混合物用更多的二氯甲烷稀释，并与1n氢氧化钠混合。将二氯甲烷相经由whatman小柱进行分离。将水相用二氯甲烷再次萃取。将合并的萃取物用硫酸钠/硅胶小柱干燥，并在真空中浓缩。通过用乙酸乙酯/环己烷梯度的快速色谱纯化，给出100mg(67.6％)的标题化合物。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ9.12(d，1h、nh)，8.73(s，1h)，7.24-7.17(m，2h)，6.89(t，1h)，6.83(d，1h)，5.25-5.20(m，1h)，4.32-4.27(m，1h)，4.19-4.16(m，1h)，4.15(s，1h)，2.32(s，3h)，2.22-2.18(m，1h)，2.07-2.03(m，1h).

中间体7a

7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7a-1)

在氮气氛围下，在室温下，将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(20.98ml，103.82mmol)添加至3-甲基-1h-吡唑-5-胺(10g，103.3mmol)在乙酸(90ml)中的溶液。将反应混合物在105℃下回流2.5h。通过tlc确认反应完成。将反应混合物冷却至0-5℃，并搅拌20分钟。将沉淀的固体过滤，用乙醇(10ml)洗涤，并干燥，从而给出灰白色固体形式的7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(13.5g，59.3％)。

1hnmr(400mhz，cdcl3，方法m2)：δ12.98(brs、1h)，8.52(s，1h)，6.13(s，1h)，4.22(q，2h，j＝7.00hz)、2.30(s，3h)，1.28(t，3h，j＝7.0hz).

中间体7b

7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7b-1)

在氮气氛围下，在室温下，将7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(50g，226mmol)添加至氧氯化磷(500ml)。将反应混合物冷却至0-5℃，并经过0.5h在相同温度下缓慢添加n，n-二乙基苯胺(50ml，311.6mmol)(在添加过程中观察到放热)。将反应混合物在120℃下搅拌4h，并通过tlc确认反应完成。将反应混合物冷却并浓缩，从而给出棕色残留物。将残留物用冰冷的水(1.0l)淬灭。将所得冷的水溶液用乙醚(3x150ml)萃取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤，用mgso4干燥，并浓缩，从而给出棕色液体。将粗产物通过使用石油醚中的0-15％的乙酸乙酯作为洗脱剂的快速柱色谱纯化，从而给出淡绿色固体形式的7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(25.3g，46.8％)。

1hnmr(400mhz，cdcl3，方法m2)：δ8.91(s，1h)，6.67(s，1h)，4.49(q，2h，j＝7.0hz)、2.62(s，3h)，1.47(t，3h，j＝7.20hz).

中间体7c

3-溴-7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7c-1)

在氮气氛围下，将7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(20g，83mmol)和乙酸钠(20.7g，62mmol)溶解于乙酸(200ml)。在室温下，经过20分钟，滴加在乙酸(10ml)中的溴(13.3g，83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外1小时，并通过tlc确认反应完成。将反应混合物冷却至0℃，并添加500ml的水。将沉淀的固体滤出，并干燥，从而给出淡黄色固体形式的3-溴-7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(10.9g，41％)。

1hnmr(400mhz，cdcl3，方法m2)：δ8.97(s，1h)，4.49(q，j＝7.20hz，2h)，2.61(s，3h)，1.46(t，3h，j＝7.20hz).

中间体7d

3-溴-7-(二甲基氨基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7d-1)

在氮气氛围下，在室温下，将250ml压力管用乙醇(100ml)中的3-溴-7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(20g，62mmol)填充。经过20分钟，滴加n，n-二甲基胺(thf中2m，39.4ml，78.8mmol)。将管密封，并将混合物在室温下搅拌2.5h。然后将混合物浓缩，并将粗产物通过使用石油醚中的0-19％的乙酸乙酯的快速柱色谱纯化，从而给出灰白色固体形式的3-溴-7-(二甲基氨基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(10.3g，50％)。

1hnmr(400mhz，cdcl3，方法m2)：δ8.68(s，1h)，4.39(q，2h，j＝7.12hz)、3.31(s，6h)，2.47(s，3h)，1.39(t，3h，j＝7.12hz).

3-溴-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7d-2)

在氮气氛围下，在室温下，将微波管用乙醇(10ml)中的3-溴-7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2g，6.27mmol)填充。添加吗啉(0.82g，9.4mmol)，并将反应混合物在微波设备(biotage)中在100℃下处理30min。然后，将混合物浓缩，并将粗产物通过使用正己烷/乙酸乙酯梯度的快速柱色谱纯化，从而给出灰白色固体形式的3-溴-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.66g，71.6％)。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ8.60(s，1h)，4.36-4.30(q，2h)，3.83-3.81(m，4h)，3.63-3.60(m，4h)，2.40(s，3h)，1.40(t，3h).

中间体7e

3-溴-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(7e-2)

将3-溴-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(500mg，1.35mmol)溶解于25ml二氯甲烷，并冷却至-10℃。在相同温度下缓慢添加bbr3(10.8ml，二氯甲烷中1m，10.8mmol)。将反应混合物保持于-10℃1小时，并且使其升温至室温过夜。将反应混合物用35ml水在冷却下淬灭。将有机相分离，用硫酸钠干燥，并蒸发。在水相中出现一些固体材料，将其滤出并干燥。将合并的两相原材料不经纯化而用于下一步骤。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ13.10(bs，cooh)，8.62(s，1h)，3.82(m，4h)，3.63(m，4h)，2.40(s，3h).

中间体7f

3-溴-n-[(4s)-3，4-二氢-2h-色烯-4-基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(7f-2)

在室温下，向搅拌的3-溴-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(粗材料，60％纯度，430mg，0.75mmol)、(s)-色满-4-胺盐酸盐(168mg，0.9mmol)和n，n-二异丙基乙基胺(195mg，1.51mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物，添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(145mg，0.75mmol)、1-羟基-1h-苯并三唑(51mg，0.37mmol)和4-n，n-二甲基氨基吡啶(46.2mg，0.37mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物与水(50ml)混合，并将二氯甲烷相经由whatman小柱进行分离。将水性用二氯甲烷再次萃取。将合并的萃取物用硫酸钠/硅胶小柱干燥，并在真空中浓缩。通过用乙酸乙酯/环己烷梯度的快速色谱纯化，给出310mg(86.8％)的标题化合物。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ9.05(d，1h、nh)，8.35(s，1h)，7.34(d，1h)，7.19(t，1h)，6.92(t，1h)，6.81(d，1h)，5.22-5.18(m，1h)，4.30-4.20(m，2h)，3.82-3.79(m，4h)，3.59-3.58(m，4h)，2.40(s，3h)，2.23-2.17(m，1h)，2.08-2.03(m，1h).

中间体8a

3-(2，3-二氯苯基)-7-(二甲基氨基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(8a-1)

将微波管用25ml二噁烷、3-溴-7-(二甲基氨基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(500mg，1.52mmol)、2，3-二氯苯基硼酸(292mg，1.52mmol)、碳酸铯水溶液(996mg，3.05mmol，于2.98ml水中)和(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁-钯-二氯甲烷络合物(112mg，0.15mmol)填充。将反应混合物用氩气脱气5min，并且在微波设备(biotage)中在100℃下处理30min。将粗混合物过滤，并经过硅胶/硫酸钠小柱洗涤。将滤液的溶剂在减压下蒸发，将剩余原材料通过使用正己烷/乙酸乙酯梯度的快速柱色谱纯化，从而给出灰白色固体形式的3-(2，3-二氯苯基)-7-(二甲基氨基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(354mg，29.5％)。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ8.74(s，1h)，7.70-7.68(dd，1h)，7.47-7.39(m，2h)，4.35-4.29(q，2h)，3.28(s，6h)，2.32(s，3h)，1.33(t，3h).

3-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(8a-2)

将微波管用25ml二噁烷、3-溴-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(700mg，1.89mmol)、2，3-二氯苯基硼酸(452mg，2.37mmol)、碳酸氢钠水溶液(1.67g，15.7mmol，于7.9ml水中)和(1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁-钯-氯化物(115mg，0.15mmol)填充。将反应混合物用氩气脱气5min，并且在微波设备(biotage)中在100℃下处理30min。将粗混合物过滤，并经过硅胶/硫酸钠小柱洗涤。将滤液的溶剂在减压下蒸发，将剩余原材料通过悬浮于dmf中并过滤而纯化，从而给出灰白色固体形式的3-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(150mg，17.5％)。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ(宽信号)8.53(s，1h)，7.70(d，1h)，7.45-7.42(m，2h)，4.34(q，2h)，3.86(m，4h)，3.67(m，4h)，2.33(s，3h)，1.33(t，3h).

中间体8b

3-(2，3-二氯苯基)-7-(二甲基氨基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(8b-1)

将3-(2，3-二氯苯基)-7-(二甲基氨基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(165mg，0.41mmol)溶解于6，85ml二氯甲烷，并冷却至-10℃。在相同温度下缓慢添加bbr3(0.63ml，二氯甲烷中1m，0.63mmol)。将反应混合物保持于-10℃1小时，并且使其升温至室温过夜。将反应混合物用10ml水在冷却下淬灭。将有机相分离，用硫酸钠干燥，并蒸发。将剩余油通过使用乙腈/水梯度的反相快速色谱纯化，从而给出黄色油(38mg，24.8％)。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ13，1(bs，oh)，8.48(s，1h)，7.69-7.67(dd，1h)，7.46-7.39(m，2h)，3.28(s，6h)，2.30(s，3h).

3-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(8b-2)

将3-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(181.5mg，0.41mmol)溶解于12ml二氯甲烷，并冷却至-10℃。在相同温度下缓慢添加bbr3(3.34ml，二氯甲烷中1m，3.33mmol)。将反应混合物保持于-10℃1小时，并且使其升温至室温过夜。将反应混合物用35ml水在冷却下淬灭。将有机相分离，用硫酸钠干燥，并蒸发。在水相中出现一些固体材料，将其滤出并干燥。将合并的有机相和过滤步骤原材料通过使用乙腈/水梯度的反相快速色谱纯化，从而给出灰白色固体(40mg，23.1％)。

1hnmr(400mhz，dmso-d6，方法m1)：δ8.47(s，1h)，7.69-7.66(dd，1h)，7.46-7.34(m，2h)，3.83(m，宽信号，4h)，3.67(m，宽信号，4h)，2.31(s，3h).

实验部分-生物测定

实施例在选定的生物测定中测试一次或多次。在测试多于一次时，数据被报告为平均值或中位值，其中，

·平均值也称为算数平均值，表示所获得的值之和除以测试次数，并且

·中位值表示以升序或降序排列时值的组的中间数。如果数据集中的值的数量是奇数，则中位数是中间值。如果数据集中的值的数量是偶数，则中位数是两个中间值的算数平均值。

实施例合成一次或多次。在合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用由一个或多个合成批次的测试获得的数据集计算的平均值或中位值。

本发明的化合物的体外活性可以在下述测定中证明：

体外测定1：在重组秀丽隐杆线虫细胞系的秀丽隐杆线虫slo-1a-作用

产生稳定的秀丽隐杆线虫cho细胞系。

cho细胞系由atcc获得，编号atcccrl-9096。对于用质粒dna转染从而表达秀丽隐杆线虫slo-1a(编号aal28102)，在向细胞培养物添加转染溶液前，将cho细胞传代至40％汇合度。转染溶液包括300μloptimem(lifetechnologies，nr.：31985)、2μl(＝6μg)的含秀丽隐杆线虫slo1a基因的质粒dna和9μlfugenehd(promega，nr.：e2311)，并将其添加至细胞，然后在37℃、5％co2下温育48小时。将转染培养基交换为含有额外的g418(2mg/ml，invitrogen，nr.：10131)的选择培养基，并且将细胞接种于384孔板(300个细胞/孔)。数周后，用电压敏感染料(membranepotentialassaykit(膜电位测定试剂盒)，moleculardevicesnr.：r8034)，测试剩余存活细胞的k+通道表达。通过有限稀释技术来纯化阳性细胞克隆。为此，将在电压敏感染料测定中具有最高且最强健信号的克隆进一步在384孔板(0.7个细胞/孔)中进行亚克隆(温育)，从而获得克隆纯度。这生成了最终稳定的表达秀丽隐杆线虫slo-1a的cho细胞系。

细胞培养条件

在37℃和5％co2下在具有gutamaxi(invitrogen，nr.：32571)且补充有10％(v/v)热灭活胎牛血清(invitrogen，nr.：10500)、g418(1mg/ml，invitrogen，nr.：10131)的memα中培养细胞。使用accutase(sigma，nr.：a6964)消化细胞。

膜电位测量

实验室化合物测试在384孔微量滴定板(mtps，greiner，nr.：781092)上实施。以8000个细胞/孔铺板于384孔mtp上，并在37℃和5％co2下培养20至24小时。去除细胞培养基后，将细胞用台氏液(150mmnacl、0.3mmkcl、2mmcacl2、1mmmgcl2、0.8mmnah2po4、5mm葡萄糖、28mmhepes，ph7.4)洗涤一次，然后在室温下，用在台氏液中稀释的膜电位测定试剂盒的电压敏感染料负载1h。

开始使用fliprtetra(moleculardevices，exc.510-545nm，emm.565-625nm)测量荧光后，添加测试化合物，接着添加kcl台氏液(最终测定浓度：70mmkcl、2mmcacl2、1mmmgcl2、0.8mmnah2po4、5mm葡萄糖、28mmhepes，ph7.4，包括电压敏感染料)。7分钟后完成测量。

统计

为了曲线拟合和计算半数最大有效浓度(ec50)，通过使用activitybasexlfit软件(idbs)评价数据，并且将其报告为负常用对数(pe50)。

体外测定2：巴西日圆线虫(nipobr)

用含有100u/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和2.5μg/ml两性霉素b的盐水缓冲液洗涤成年巴西日圆线虫。将测试化合物溶解于dmso，并且在培养基中分别以10μg/ml(10ppm)和1μg/ml(1ppm)的最终浓度温育蠕虫。使用等分试样的培养基用于确定相对于阴性对照的乙酰胆碱酯酶活性。测量乙酰胆碱酯酶作为抗蠕虫活性的读出的原则被描述于rapson等人(1986)和rapson等人(1987)。

对于下述实施例，活性(相对于阴性对照降低ache)在10μg/ml下高于80％：96、127、128、130、136、141、152、166、170、184、186、188、189、192、194、206、208、209、213、215、216、219、230、232、233、234、235、236、240、241、242、244、246、253、255、257、258、260、261、262、263、265、280、282、283、284、294、310、317、359、374、376、377、392、393、401、403、419、436、440、442、451、453、459、461、467、468、470、473、474、477、478、479、481、482、483、489、490、491、496、507、516、517、518。

对于下述实施例，活性(相对于阴性对照降低ache)在1μg/ml下高于80％：136、152、192、194、208、209、215、216、230、233、234、235、236、240、241、244、246、255、258、260、261、262、263、280、283、284、436、461、472、473、475、481、482、489、496、516、517、518、531、533、538、543、545、550、551。

体外测定3：犬恶丝虫微丝蚴(diroiml1)

将从血液中新鲜纯化的≥250只犬恶丝虫微丝蚴添加至含有营养培养基和dmso中的测试化合物的微量滴定板的孔。一式两份地在浓度-响应测定中测试化合物。暴露于dmso且没有测试化合物的幼虫被用作阴性对照。在与化合物温育72h后评价幼虫。效能被确定为与阴性对照相比的能动性的降低。基于宽泛浓度范围的评价，计算浓度-响应曲线以及ec50-值。

对于下述实施例，ec50＜10ppm：3、42、49、77、93、102、137、138、142、143、144、145、148、149、150、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、175、177、178、179、183、195、196、197、198、199、200、201、202、203、207、211、212、214、217、227、238、239、242、243、248、250、252、267、268、278、286、288、294、297、298、308、309、312、313、320、329、331、334、341、342、343、354、355、356、359、362、363、365、366、367、368、369、374、375、376、377、380、389、390、399、400、401、407、408、410、411、412、414、415、416、419、420、421、423、425、426、427、429、431、433、443、444、446、447、460、466、468、470、500、501、513、514、515、519、521、525、526、527、528、539、556。

对于下述实施例，ec50＜1ppm：4、6、8、9、14、19、24、40、74、97、111、125、133、151、182、185、187、188、190、206、210、219、220、221、223、224、228、229、231、232、233、236、237、240、241、244、245、247、249、254、258、259、260、264、265、266、269、270、271、272、274、275、287、289、290、300、304、315、317、319、321、322、332、340、344、345、347、348、358、360、361、364、370、372、373、378、379、388、391、398、413、430、440、441、451、453、459、461、474、476、477、478、481、483、487、488、491、497、498、499、502、503、504、507、508、509、510、511、512、522、523、542、543、544、546、547、555。

对于下述实施例，ec50＜0.1ppm：20、45、78、79、92、94、95、96、98、99、100、103，104、107、108、115，116、117、118、121、122、127、128、130、131、132、134、135、136、139、140、141、146、147、152、153、154、165、166、168、169、170、171、172、173，174、176、180、181、184、186、189、191、192、193、194、204、205、208、209、213、215、216、218、222、225、226、230、234、235、246、251、253、255、256、257、261、262、263、273、276、277、279、280、281、282、283、284、285、299、302、314、322、323、324、325、337、346、349、350、351、352、353、357、381、392、393、394、395、396、402、403、405、417、418、422、424、428、432、434、435、436、437、438、439、442、445、448、449、450、452、454、455、456、457、458、462、463、464、465、467、469、471、472、473、475、479、480、482、484、485、486、489、490、492、493、494、495、496、505、506、516、517、518、520、524、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、540、541、545、548、549、550、551、552、553、554。

体外测定4：犬恶丝虫(diroiml4)

将从其载体(中间宿主)中新鲜分离的10只犬恶丝虫第三期幼虫添加至含有营养培养基和dmso中的测试化合物的微量滴定板的孔。一式两份地在浓度-响应测定中测试化合物。暴露于dmso且没有测试化合物的幼虫被用作阴性对照。在与化合物温育72h后评价幼虫。在这些温育的72h内，阴性对照中的大部分幼虫蜕皮至第四期幼虫。效能被确定为与阴性对照相比的能动性的降低。基于宽泛浓度范围的评价，计算浓度-响应曲线以及ec50-值。

对于下述实施例，ec50＜1ppm：4、45、152、323、337、344、348、350、353、358、364。

对于下述实施例，ec50＜0.1ppm：20、79、92、95、96、98、99、100、103、107、108、116、117、121、127、128、130、131、132、134、136、141、147、153、154、165、166、168、169、170、171、172、173、184、186、189、191、192、193、194、208、209、213、215、216、226、230、232、233、234、235、236、241、244、246、253、255、256、258、261、262、263、279、280、283、300、302、317、324、325、349、351、352、357、395、396、402、403、405、422、424、434、436、437、438、442、445、448、450、452、457、458、461、463、465、467、472、473、474、475、480、482、489、496、516、517、518、524、531、533、534、535、538、545、549、552、554。

体外测定5：短古柏线虫(coopcu)

溶剂：二甲基亚砜

为了制造适合的活性化合物的制剂，将10mg的活性化合物溶解于0.5ml溶剂，并且将浓度用“林格氏液”稀释至期望浓度。

将约40只线虫幼虫(短古柏线虫)转移至含有化合物溶液的测试管中。

5天后，记录幼虫死亡率的百分比。100％效能是指所有幼虫被杀死；0％效能是指没有幼虫被杀死。

在本测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在20ppm的施用率下显示出100％的良好活性：192、215、235、283、481、482、489、517、518、531、532、545。

在本测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在20ppm的施用率下显示出90％的良好活性：187、234、240、244、255、260、262、401、461、473、474、477、484、548。

在本测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在20ppm的施用率下显示出80％的良好活性：6、216、232、256、261、299、436、453、472、478、479、505、547。

体外测定6：捻转血矛线虫(haemco)

溶剂：二甲基亚砜

为了制造适合的活性化合物的制剂，将10mg的活性化合物溶解于0.5ml溶剂，并且将浓度用“林格氏液”稀释至期望浓度。

将约40只红色胃虫(捻转血矛线虫(haemonchuscontortus))的幼虫转移至含有化合物溶液的测试管中。

5天后，记录幼虫死亡率的百分比。100％效能是指所有幼虫被杀死，0％效能是指没有幼虫被杀死。

在本测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在20ppm的施用率下显示出100％的良好活性：215、235、283、481、482、517、518、531、545。

在本测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在20ppm的施用率下显示出90％的良好活性：192、234、255、489、532、548。

在本测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在20ppm的施用率下显示出80％的良好活性：187、216、256、260、401、436、461、477、478、484。

在本测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在4ppm的施用率下显示出80％的良好活性：253、472。

体外测定7：棉鼠丝虫l3(ltmosi)

将从被感染的啮齿动物的胸腔中新鲜分离的10只棉鼠丝虫第三期幼虫添加至含有营养培养基和dmso中的测试化合物的微量滴定板的孔。一式两份地在浓度-响应测定中测试化合物。暴露于dmso且没有测试化合物的幼虫被用作阴性对照。在与化合物温育72h后评价幼虫。效能被确定为与阴性对照相比的能动性的降低。基于宽泛浓度范围的评价，计算浓度-响应曲线以及ec50-值。

对于下述实施例，ec50＜1ppm：4、6、20、290。

对于下述实施例，ec50＜0.1ppm：4、8、19、45、79、92、95、96、98、99、100、103、107、108、116、117、121、127、128、130、131、132、134、136、141、147、152、153、154、166、168、169、170、171、173、184、186、189、191、192、193、194、208、213、215、216、226、230、232、233、234、235、236、241、244、246、253、255、256、258、262、283、287、289、300、302、317、323、324、325、337、349、351、352、353、357、395、396、402、403、405、422、424、436、437、438、442、452、457、458、461、465、467、472、473、474、475、482、489、517、518、531、533、534、535、538、545、549、552。

制剂实施例

示例性的制剂由10％transcutol、10％cremophorel和80％等渗盐溶液中的活性物质组成。首先，将活性物质溶解于transcutol。在溶解于transcutol后，添加cremophor和等渗盐溶液。这些制剂被用作下述体内测定中的服务制剂。

根据本发明所述的制剂的实施例是下述制剂实施例1。其中，将活性物质溶解于transcutol从而形成储备溶液a。然后取0.200ml的该储备溶液a，并且添加0.200mlcremophorel和1.600ml等渗盐溶液。所得液体制剂(制剂实施例1)具有2ml的体积。

储备溶液a：

5.1mg实施例255的化合物；

0.255mltranscutol。

制剂实施例1：

0.200ml储备溶液a；

0.200mlcremophorel；和

1.600ml等渗盐溶液。

体内测定

捻转血矛线虫/蛇形毛圆线虫(trichostrongyluscolubriformis)/沙鼠

在晚期潜伏期处理一次实验性地感染了血矛线虫和/或毛圆线虫的沙鼠。将测试化合物配制为溶液或混悬液，并口服或腹膜内应用。对于两种应用，使用相同的服务制剂。应用的体积通常相当于5ml/kg并且最大为10ml/kg。例如，具有40g体重的沙鼠用0.200ml的制剂实施例1的制剂处理。这对应于以10mg/kg体重进行处理。

每组效能分别被确定为在尸检后，与感染且安慰剂处理的对照组中的蠕虫计数相比，胃和小肠中蠕虫计数的减少。

对下述实施例进行了测试并且其具有在给定处理中80％或更高的活性：