作为DNMT1的抑制剂的取代的吡啶的制作方法

本发明涉及取代的吡啶衍生物，其为dna甲基转移酶1(dnmt1)活性的选择性抑制剂。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物以及使用该化合物在治疗癌症、癌前综合征、β血红蛋白病、镰状细胞病、镰状细胞贫血和β地中海贫血和其他与dnmt1抑制有关的疾病中的方法。

背景技术：

表观遗传学是一种独立于基础的dna序列打开和关闭基因的方法。基因启动子中发生的dna甲基化是抑制性表观遗传标记的一个例子，其导致染色质致密化和基因沉默。dna甲基化由dna甲基转移酶(dnmt)蛋白家族介导，该蛋白家族由四个家族成员组成。三个家族成员dnmt1、dnmt3a和dnmt3b含有dna甲基转移酶活性。这三个成员负责建立从头dna甲基化模式，而dnmt1主要负责维持dna复制后子链中的甲基化模式。

在癌症中，dna甲基化模式变得异常，导致启动子区域内的整体低甲基化和局部高甲基化。这可导致肿瘤抑制基因的下游沉默(ting等人genesdev.2006；20：3215-3231)。另外，dnmt1的沉默导致dna去甲基化和肿瘤抑制基因的再表达，导致肿瘤生长抑制(zhou等人，oncol.lett.2014；5：2130–2134)。

dna甲基化抑制剂(称为dna低甲基化剂)是临床验证的用于治疗mds、aml和cmml的抗癌疗法。虽然这些药剂是可用的，但在毒性、实体肿瘤的实用性和口服生物利用度方面仍有很大的改进机会。因此，新的dnmt抑制剂对于治疗癌症和/或由dna甲基化介导的任何疾病或病症都是有意义的。本发明特别感兴趣的是特异性靶向dnmt1以防止在复制期间将异常甲基化模式(例如癌症中发生的那些)传播给子链。

us2008/0132525和wo2006/078752描述了dna甲基转移酶的抑制剂。ca2030875描述了用于检测核苷转运蛋白的方法和探针以及用于产生探针的方法。

血红蛋白病

血红蛋白病症，例如镰状细胞性贫血和β-地中海贫血，是世界上最常见的遗传性血液病。镰状细胞性贫血和β地中海贫血的特征在于血红蛋白障碍，血红蛋白是红细胞中的携氧蛋白复合物。在结构上，血红蛋白通常由两对蛋白质和四个血红素分子组成。成年人和大约四个月以上的儿童表达一种称为成人血红蛋白的血红蛋白形式，其主要由两个α-珠蛋白组成，与两个β-珠蛋白和四个血红素分子配对。然而，胎儿和婴儿通常主要表达胎儿血红蛋白，其由两个α-珠蛋白与两个γ-珠蛋白和四个血红素分子配对组成。注意，有两种形式的γ-珠蛋白，称为g-γ和a-γ，它们由两种不同的基因(hbg1和hbg2)编码，但功能上相当于很大程度；胎儿血红蛋白是指一对g-γ和/或a-γ加上一对α-珠蛋白加上四个血红素分子的任何组合。

在镰状细胞贫血症中，编码β-珠蛋白的基因含有导致异常血红蛋白结构的突变，并且在某些条件下使红细胞采用特征性的镰状形状。这种镰刀形状导致红细胞可塑性降低，毛细血管运输时间延长，以及频繁的血管闭塞过程，这些过程会损伤组织并导致患者发病。相反，β-地中海贫血的特征在于β-珠蛋白产生不足以与正常产生的α-珠蛋白结合。由此产生的α珠蛋白积累对红细胞前体有毒，并导致无效的红细胞生成和广泛的红细胞溶血。

目前尚无批准的药物治疗来治愈镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。然而，已证实，产生胎儿血红蛋白的红细胞数量的增加并结合每个红细胞中胎儿血红蛋白水平的总体增加是通过降低急性血管闭塞性危险期的频率在镰状细胞贫血症和镰状细胞病患者中提供临床益处。此外，虽然没有经过临床证实，但β-地中海贫血的疾病生物学表明，将胎儿血红蛋白生成增加到高水平也可能是治疗这种疾病的可行策略。

该治疗方法的目的，即沉默的hbg1和hbg2基因的去抑制，可以通过干预红细胞生成中的表观遗传过程来靶向。dna甲基化的改变是造血过程中的关键决定事件，标志着导致各种细胞谱系定型的分化里程碑。在红细胞生成期间，整体dna甲基化的快速减少表明了对红细胞特异性调节因子gata1和klf1表达的定型点(commitmentpoint)，以及对造血祖细胞调节因子gata2和pu.1的抑制(1，2)。对于成人骨髓中的红系祖细胞，β-珠蛋白hbb基因的启动子区域中的dna变为未甲基化，对应于β-珠蛋白的高水平表达。相反，hbg1和hbg2基因座的启动子高度甲基化，导致γ-球蛋白的表达大大减少(3)。虽然dna甲基转移酶dnmt1、dnmt3a和dnmt3b各自在红系祖细胞中表达，但dnmt1的表达相对较高，特别是在红细胞分化的最后阶段表明它在珠蛋白基因调节中起主导作用(2)。5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨)是泛dnmt抑制剂，其是红系祖细胞中已知的胎儿血红蛋白诱导物。在红细胞样细胞培养基和胎儿血红蛋白诱导的体内模型中(4，5)，用这些试剂处理导致hbg启动子中cpg位点的甲基化降低，同时γ珠蛋白蛋白表达的相应增加。此外，在一组有限的临床研究中，两种药物均导致镰状细胞贫血、镰状细胞病和β-地中海贫血患者的胎儿血红蛋白增加(6-9)。虽然有效诱导胎儿血红蛋白，但由于担心长期安全性、剂量限制性毒性和不适合的给药途径，这些药物尚未广泛用于治疗镰状细胞性贫血、镰状细胞病或β-地中海贫血。

参考文献

(1)popr,shearstonejr,shenq,liuy,hallstromk,koulnism,etal.akeycommitmentstepinerythropoiesisissynchronizedwiththecellcycleclockthroughmutualinhibitionbetweenpu.1ands-phaseprogression.2010；8.

(2)shearstonejr,popr,bockc,boylep,meissnera,socolovskym.globaldnademethylationduringmouseerythropoiesisinvivo.2011；334:799-802.

(3)mabaerar,richardsonca,johnsonk,hsum,fierings,lowreych.developmental-anddifferentiation-specificpatternsofhumanandglobinpromoterdnamethylation.2007；110:1343-52.

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(7)saunthararajahy,hilleryca,lavelled,molokier,dornl,bresslerl,etal.effectsof5-aza--deoxycytidineonfetalhemoglobinlevels,redcelladhesion,andhematopoieticdifferentiationinpatientswithsicklecelldisease.2003；102:3865-70.

(8)leytj,desimonej,noguchict,turnerph,schechteran,hellerp,etal.5-azacytidineincreasesglobinsynthesisandreducestheproportionofdensecellsinpatientswithsicklecellanemia.1983；62:370-80.

(9)lowreych,nienhuisaw.briefreport:treatmentwithazacitidineofpatientswithend-stagethalassemia.1993；329:845-8.

本发明的一个目的是提供作为dnmt1的选择性抑制剂的新化合物。

本发明的另一个目的是提供增加γ珠蛋白产生的化合物，从而也增加人红系细胞中胎儿血红蛋白的产生。因此，本发明化合物可用于治疗镰状细胞性贫血和镰状细胞病。用这些化合物治疗也可以改善β-地中海贫血。

本发明的另一目的是提供药物组合物，其包含药物赋形剂和式(i)化合物。

本发明的另一目的是提供治疗癌症、癌前综合征、β血红蛋白病、例如镰状细胞病、镰状细胞贫血和β地中海贫血的方法，其包括给药dnmt1活性的新的选择性抑制剂。

技术实现要素：

本发明涉及取代的吡啶衍生物。具体地，本发明涉及式(iar)的化合物：

其中yar、x1ar、x2ar、r1ar、r2ar、r3ar、r4ar和r5ar如下所定义；或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还涉及以下发现：所述式(i)化合物作为dnmt1的抑制剂是有活性的且对dnmt3a和dnmt3b具有选择性。

本发明还涉及治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(i)的dnmt1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及治疗癌前综合征的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(i)的dnmt1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及治疗β血红蛋白病的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(i)的dnmt1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及治疗镰状细胞病的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(i)的dnmt1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及治疗镰状细胞性贫血的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(i)的dnmt1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及治疗β地中海贫血的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(i)的dnmt1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌前综合征。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗β血红蛋白病。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗镰状细胞病。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗镰状细胞性贫血。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗β地中海贫血。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌前综合征的药物中的用途。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗β血红蛋白病的药物中的用途。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗镰状细胞病的药物中的用途。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗镰状细胞性贫血的药物中的用途。

本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗β地中海贫血的药物中的用途。

本发明包括的是药物组合物，其包含药物载体和式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及如上所定义的药物组合物，其用于治疗。

本发明还包括的是将本发明的dnmt1抑制性化合物与一种或多种其他抗肿瘤剂共同给药的方法。

本发明还包括的是将本发明的dnmt1抑制性化合物与一种或多种其他的胎儿血红蛋白诱导剂共同给药的方法。

本发明还包括的是将本发明的dnmt1抑制性化合物与一种或多种其他的减轻β血红蛋白病的严重性的药物共同给药的方法。

本发明还包括的是将本发明的dnmt1抑制性化合物与一种或多种其他的减轻镰状细胞性贫血的严重性的药物共同给药的方法。

本发明还包括的是将本发明的dnmt1抑制性化合物与一种或多种其他的减轻镰状细胞病的严重性的药物共同给药的方法。

本发明还包括的是将本发明的dnmt1抑制性化合物与一种或多种其他的减轻β地中海贫血的严重性的药物共同给药的方法。

本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(i)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种抗肿瘤剂。

本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(i)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的胎儿血红蛋白诱导剂。

本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(i)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的减轻β血红蛋白病的严重性的药物。

本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(i)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的减轻镰状细胞性贫血的严重性的药物。

本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(i)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的减轻镰状细胞病的严重性的药物。

本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(i)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的减轻β地中海贫血的严重性的药物。

附图描述

图1a描述了化合物a对红系祖细胞(epc)的影响。用化合物a对胎儿血红蛋白(hbf)elisa(空心圆圈)和细胞生长测定(实心圆圈)治疗5天的代表性结果(每组n＝3次研究)。

图1b描绘了化合物a对hbg1和hbg2dna甲基化的影响。红系祖细胞(epc)用媒介物(灰色条)或用5μm化合物a(黑色条)处理3天，提取基因组dna，并在hbg1和hbg2的启动子区域中对9个基因座进行亚硫酸氢盐测序，它们之前被描述为dnmt1胞嘧啶甲基化的位点。甲基化位点标记为相对于各个起始位点的位置。

图2a描绘了化合物a对转基因小鼠模型中胎儿血红蛋白的影响。将化合物a以10或50mg/kg口服给予镰状细胞病(scd)模型转基因小鼠，每日bid，通过hplc测量引起％hbf蛋白的剂量依赖性增加。

图2b描绘了化合物a对转基因小鼠模型中胎儿血红蛋白的影响。将化合物a以10或50mg/kg口服给予scd转基因小鼠，每日bid，通过流式细胞术测量引起％f-网状细胞和％f-rbc的剂量依赖性增加。

发明详述

本发明涉及式(iar)化合物和式(iar)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

x^1ar和x^2ar独立地选自：

氢，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-sh，和

-sr^a；

y^ar选自：s、nh、nr^z、o、s(o)和s(o)2；

r^1ar选自：

氨基，

-nhr^a，

-nr^br^c，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

r^2ar选自：

氢，

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-c(o)or^a，

-c(o)nhr^a，和

-c(o)nr^br^c；

r^3ar选自：

氢，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，和

被r^d取代1-4次的杂芳基；

r^4ar选自：

氢，

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-c(o)or^a，

-c(o)nhr^a，和

-c(o)nr^br^c；

r^5ar选自：

氨基，

-nhr^a，

-nr^br^c，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

-oc1-6烷基，

-or^e，

-o芳基，

被r^d取代1-4次的-o芳基，

-o杂芳基，

被r^d取代1-4次的-o杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

其中：

各r^a独立地选自

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^b和r^c独立地选自：

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基；

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，或

r^b和r^c与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基,

c1-4烷氧基,

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2,

-n(h)c1-4烷基，

-n(h)r^e，

-n(c1-4烷基)2，

-nr^er^e，

so2nh2,

so2ch2ch3，和

so2ch3；

各r^d独立地选自：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷氧基，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)h，

-c(o)r^zz，

-c(o)芳基，

被r^zz取代1-4次的-c(o)芳基，

-c(o)杂芳基，

被r^zz取代1-4次的-c(o)杂芳基，

-oc(o)h，

-co(o)r^zz，

-oc(o)芳基，

被r^zz取代1-4次的-co(o)芳基，

-oc(o)杂芳基，

被r^zz取代1-4次的-oc(o)杂芳基，

巯基，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、

-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

硝基，

氰基，

-nhc(o)nh2，

-nhc(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^e独立地选自：

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，巯基，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^xx，

其中r^xx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-or^xy、-cooh、-cn、-oc1-5烷基、被氟和–nr^xyr^xz取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

胍基，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基，杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-o杂芳基，

被r^x取代1-4次的-o杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中各r^x1和r^x2独立的选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nhr^xp，

其中r^xp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x3r^x4，

其中r^x3和r^x4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

硝基和

氰基；

各r^f独立地为任选被r^e取代1-6次的c1-6烷基；

各r^g独立地为任选被r^x取代1-5次的芳基，

其中r^x独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^h独立地为任选被r^x取代1-5次的杂芳基，

其中r^x独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，和

r^z选自

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^zz选自

c1-6烷基，和

r^e；

前提是：

r^2ar、r^3ar和r^4ar的至少一个为氢，

r^2ar、r^3ar和r^4ar不都为氢和

x^1ar和x^2ar不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(iar)化合物中，r^2ar为-c(o)nh2。

适当地，在式(iar)化合物中，r^3ar为任选被r^d取代1-4次的芳基。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(i)化合物：

其中：

x¹和x²独立地选自：

氢，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-sh，和

-sr^a；

y选自：s、nh、nr^z、o、s(o)和s(o)2；

r¹选自：

氨基，

-nhr^a，

-nr^br^c，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-sh，和

-sr^a；

r²选自：

氢,

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-c(o)or^a，

-c(o)nhr^a，和

-c(o)nr^br^c；

r³选自：

氢，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，和

被r^d取代1-4次的杂芳基；

r⁴选自：

氢，

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-c(o)or^a，

-c(o)nhr^a，和

-c(o)nr^br^c；

r⁵选自：

氨基，

-nhr^a，

-nr^br^c，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

-oc1-6烷基，

-or^e，

-o芳基，

被r^d取代1-4次的-o芳基，

-o杂芳基，

被r^d取代1-4次的-o杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

其中：

各r^a独立地选自

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^b和r^c独立地选自：

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基；

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，或

r^b和r^c与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基,

c1-4烷氧基,

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2,

-n(h)c1-4烷基，

-n(h)r^e，

-n(c1-4烷基)2，

-nr^er^e，

so2nh2,

so2ch2ch3，和

so2ch3；

各r^d独立地选自：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷氧基，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)h，

-c(o)r^zz，

-c(o)芳基，

被r^zz取代1-4次的-c(o)芳基，

-c(o)杂芳基，

被r^zz取代1-4次的-c(o)杂芳基，

-oc(o)h，

-co(o)r^zz，

-oc(o)芳基，

被r^zz取代1-4次的-co(o)芳基，

-oc(o)杂芳基，

被r^zz取代1-4次的-oc(o)杂芳基，

巯基，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

硝基，

氰基，

-nhc(o)nh2，

-nhc(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x1r^x2,

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^e独立地选自：

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，巯基,

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^xx，

其中r^xx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-or^xy、-cooh、-cn、-oc1-5烷基、被氟和–nr^xyr^xz取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，胍基，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh，-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh，-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-o杂芳基，

被r^x取代1-4次的-o杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nhr^xp，

其中r^xp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x3r^x4，

其中r^x3和r^x4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

硝基和

氰基；

各r^f独立地为任选被r^e取代1-6次的c1-6烷基；

各r^g独立地为任选被r^x取代1-5次的芳基，

其中r^x独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^h独立地为任选被r^x取代1-5次的杂芳基，

其中r^x独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，和

r^z选自

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^zz选自

c1-6烷基，和

r^e；

前提是：

r²、r³和r⁴中的至少一个为氢，

r²、r³和r⁴不都为氢和

x¹和x²不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(ii)化合物：

其中：

x²¹和x²²独立地选自：

氢，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

杂环烷基，和

-sh；

y¹选自：s、nh、nr^z、s(o)和s(o)2；

r²¹选自：

氨基，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

-nhr^a，

-nr^br^c,

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

-sh，和

-sr^a；

r²²选自：

氢,

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-c(o)or^a，和

-c(o)nhr^a；

r²³选自：

氢，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，和

被r^d取代1-4次的杂芳基；

r²⁴选自：

氢，

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-c(o)or^a，和

-c(o)nhr^a；

r²⁵选自：

氨基，

-nhr^a，

-nr^br^c，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

-oc1-6烷基，

-or^e，

-o芳基，

-o杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

其中：

各r^a独立地选自

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^b和r^c独立地选自：

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基；

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，或

r^b和r^c与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

c1-4烷氧基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2,

-n(h)c1-4烷基，

-n(h)r^e，

-n(c1-4烷基)2，

so2nh2,

so2ch2ch3，和

so2ch3；

各r^d独立地选自：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷氧基，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)h，

-c(o)r^zz，

-c(o)芳基，

被r^zz取代1-4次的-c(o)芳基，

-c(o)杂芳基，

被r^zz取代1-4次的-c(o)杂芳基，

-oc(o)h，

-co(o)r^zz，

-oc(o)芳基，

被r^zz取代1-4次的-co(o)芳基，

-oc(o)杂芳基，

被r^zz取代1-4次的-oc(o)杂芳基，

巯基，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、

c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

硝基，

氰基，

-nhc(o)nh2，

-nhc(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^e独立地选自：

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，巯基,

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^xx，

其中r^xx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-or^xy、-cooh、-cn、-oc1-5烷基、被氟和–nr^xyr^xz取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，胍基，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-o杂芳基，

被r^x取代1-4次的-o杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nhr^xp，

其中r^xp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x3r^x4，

其中r^x3和r^x4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

硝基和

氰基；

各r^f独立地为任选被r^e取代1-6次的c1-6烷基；

各r^g独立地为任选被r^x取代1-5次的芳基，

其中r^x独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^h独立地为任选被r^x取代1-5次的杂芳基，

其中r^x独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，和

r^z选自

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^zz选自

c1-6烷基，和

r^e；

前提是：

r²²、r²³和r²⁴的至少一个为氢，

r²²、r²³和r²⁴不都为氢和

x²¹和x²²不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(iii)化合物：

其中：

x³¹和x³²独立地选自：

氢，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

环烷基，和

-sh；

y²选自：s、nh、nr^z和s(o)；

r³¹选自：

c1-6烷基，

r^e1，

-oc1-6烷基，

-or^e1，

-nhr^a1，

-nr^b1r^c1,

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

-sh，和

-sr^a1；

r³²选自：

氢，

c1-6烷基，

r^e1，

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d1取代1-4次的杂环烷基；

r³³选自：

氢，

芳基，

被r^d1取代1-4次的芳基，

杂芳基，和

被r^d1取代1-4次的杂芳基；

r³⁴选自：

氢,

c1-6烷基，

r^e1，

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d1取代1-4次的杂环烷基；

r³⁵选自：

氨基，

-nhr^a1，

-nr^b1r^c1，

芳基，

被r^d1取代1-4次的芳基，

-oc1-6烷基，

-or^e1，

-sh，和

-sr^a1；

其中：

各r^a1独立地选自

c1-6烷基，

r^e1，

芳基，

杂芳基，

环烷基，和

杂环烷基；

r^b1和r^c1独立地选自：

c1-6烷基，

r^e1，

芳基，

被r^d1取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d1取代1-4次的杂芳基；

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d1取代1-4次的杂环烷基，或

r^b1和r^c1与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被独立地选自以下的1-5个取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e1，

芳基，

被r^d1取代1-4次的芳基，

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d1取代1-4次的杂环烷基，

c1-4烷氧基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

-n(h)r^e1，

-n(c1-4烷基)2，

so2nh2,

so2ch2ch3，和

so2ch3；

各r^d1独立地选自：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e1，

杂芳基，

被r^xa取代1-4次的杂芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

环烷基，

被r^xa取代1-4次的环烷基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

杂环烷基，

被r^xa取代1-4次的杂环烷基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

芳基，

被r^xa取代1-4次的芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

c1-4烷氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷氧基，

-o芳基，

-c(o)h，

-c(o)r^zz，

-c(o)芳基，

-c(o)杂芳基，

-oc(o)h，

-co(o)r^zz，

-oc(o)芳基，

-oc(o)杂芳基，

巯基，

-sr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)h，

-s(o)r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)2h，

-s(o)2r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-c(o)oh，

-c(o)or^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

硝基，

氰基，

-nhc(o)nh2，和

-nhc(o)nhr^xa,

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基；

各r^e1独立地选自：

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

巯基，

-sr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)h，

-s(o)r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)2h,

-s(o)2r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^xx，

其中r^xx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-or^xy、-cooh、-cn、-oc1-5烷基、被氟取代1-6次的-oc1-5烷基和–nr^xyr^xz，其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-nr^x1xr^x2x，

其中r^x1x和r^x2x各自独立地选自c1-4烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：氟、氧代和–oh，

胍基，

-c(o)oh，

-c(o)or^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-c(o)nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，

芳基，

被r^xa取代1-4次的芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-o芳基，

被r^xa取代1-4次的-o芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

杂芳基，

被r^xa取代1-4次的杂芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-o杂芳基，

-o被r^xa取代1-4次的杂芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-nhc(o)nhr^xa，

其中r^xa选自杂芳基、环烷基和杂环烷基，

硝基和

氰基；

各r^f独立地为任选被r^e1取代1-6次的c1-6烷基；

各r^g独立地为任选被r^x取代1-5次的芳基，

其中r^x独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^h独立地为任选被r^x取代1-5次的杂芳基，

其中r^x独立地选自芳基、杂芳基，环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，和

r^z选自

c1-6烷基，

r^e1，

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d1取代1-4次的杂环烷基；

r^zz选自

c1-6烷基，和

r^e1；

前提是：

r³²、r³³和r³⁴的至少一个为氢，

r³²、r³³和r³⁴不都为氢和

x³¹和x³²不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(iii)化合物中，x³¹或x³²都不为氢。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(ivar)化合物：

其中：

x^41ar和x^42ar独立地选自：-cn、氟、氯、溴和碘；

y^4ar选自：s和nh；

r^41ar选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、

溴、碘、氧代、c1-4烷基氧基、-oh、-cooh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

c1-4烷基氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷基氧基，

-n(h)c1-4烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-sc1-4烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2,

杂芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2,

环烷基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2；

r^42ar选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、

溴、碘、氧代、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^xa1，

其中r^xa1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2；

r^43ar选自：

氢，

c1-6烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-no2，和

-nh2，

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-no2，和

-nh2；和

r^44ar和r^45ar独立地选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、杂环烷基、c1-4烷氧基、氧代、-oh、-nh2和-cn，

杂环烷基和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

芳基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，和

so2nh2，或

r^44ar和r^45ar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

芳基，

环烷基，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、-c1-6烷基nh2、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，-n(c1-4烷基)2，

so2nh2，

so2ch2ch3，和

so2ch3；

前提是：

r^42ar和r^43ar不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(ivar)化合物中，r^44ar和r^45ar都不为氢。

适当地，在式(ivar)化合物中，r^42ar为-c(o)nh2。

适当地，在式(ivar)化合物中，r^43ar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(iv)化合物：

其中：

x⁴¹和x⁴²独立地选自：-cn、氟、氯、溴和碘；

y⁴选自：s和nh；

r⁴¹选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、c1-4烷基氧基、-oh、-cooh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

c1-4烷基氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷基氧基，

-n(h)c1-4烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-sc1-4烷基，

环烷基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2；

r⁴²选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、

溴、碘、氧代、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^xa1，

其中r^xa1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2；

r⁴³选自：

氢，

c1-6烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-no2，和

-nh2，

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-no2，和

-nh2；和

r⁴⁴和r⁴⁵独立地选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、

溴、碘、杂环烷基、c1-4烷氧基、氧代、-oh、-nh2和-cn，杂环烷基和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

芳基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，和

so2nh2，或

r⁴⁴和r⁴⁵与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

芳基，

环烷基，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、-c1-6烷基nh2、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，-n(c1-4烷基)2，

so2nh2，

so2ch2ch3，和

so2ch3；

前提是：

r⁴²和r⁴³不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(iv)化合物中，r⁴⁴和r⁴⁵都不为氢。

本发明涉及新的式(ivaar)化合物以及式(ivaar)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

x^41aar和x^42aar独立地选自：-cn、氟、氯、溴和碘；

y^4aar选自：s和nh；

r^41aar选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、

溴、碘、氧代、c1-4烷基氧基、-oh、-cooh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

c1-4烷基氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷基氧基，

-n(h)c1-4烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-sc1-4烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2，

杂芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2，

环烷基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2；

r^42aar选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、

溴、碘、氧代、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^xa1，

其中r^xa1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2；

r^43aar选自：

氢，

c1-6烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-no2，和

-nh2，

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷

基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-no2，和

-nh2；和

r^44aar和r^45aar独立地选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、杂环烷基、c1-4烷氧基、氧代、-oh、-nh2和-cn，

杂环烷基和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

芳基，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，和

so2nh2，或

r^44aar和r^45aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、c1-4烷氧基、氧代、苯基、

环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、

-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

芳基，

环烷基，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、-c1-6烷基nh2、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

-n(c1-4烷基)2，

so2nh2，

so2ch2ch3，和

so2ch3；

前提是：

r^42aar和r^43aar不都是氢，和

r^44aar和r^45aar不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(ivaar)化合物中，r^44aar和r^45aar均不为氢。

适当地，在式(ivaar)化合物中，r^42aar为-c(o)nh2。

适当地，在式(ivaar)化合物中，r^43aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基。

本发明涉及新的式(iva)化合物和式(iva)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

x^41a和x^42a独立地选自：-cn、氟、氯、溴和碘；

y^4a选自：s和nh；

r^41a选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、c1-4烷基氧基、-oh、-cooh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

c1-4烷基氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷基氧基，

-n(h)c1-4烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-sc1-4烷基，

环烷基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2；

r^42a选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^xa1，

其中r^xa1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2；

r^43a选自：

氢，

c1-6烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-no2，和

-nh2，

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁴⁹和–nr⁴⁶r⁴⁷，

其中r⁴⁶和r⁴⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁴⁸r⁴⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁴⁸和r⁴⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-no2，和

-nh2；和

r^44a和r^45a独立地选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、杂环烷基、c1-4烷氧基、氧代、-oh、-nh2和-cn，杂环烷基和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，芳基，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，和

so2nh2，或

r^44a和r^45a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

芳基，

环烷基，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、-c1-6烷基nh2、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2，-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

-n(c1-4烷基)2，

so2nh2，

so2ch2ch3，和

so2ch3；

前提是：

r^42a和r^43a不都是氢，和

r^44a和r^45a不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(iva)化合物中，r^44a和r^45a都不为氢。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(v)化合物：

其中：

x⁵¹和x⁵²独立地选自：-cn、氟和氯；

y⁵选自：s和nh；

r⁵⁰选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

-n(h)c1-4烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-sc1-4烷基，

c1-4烷基氧基，

环烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟和氯；

r⁵¹选自：

氢，

c1-6烷基，

-c(o)nhr⁵⁵，其中r⁵⁵选自：氢、c1-6烷基、被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、氧代、-oh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^xa2，

其中r^xa2选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，和

-nh2；

r⁵²选自：

氢，

c1-6烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁵⁹和–nr⁵⁶r⁵⁷，

其中r⁵⁶和r⁵⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁵⁸r⁵⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁵⁸和r⁵⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

氧代，

-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-oh；

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁵⁹和–nr⁵⁶r⁵⁷，

其中r⁵⁶和r⁵⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁵⁸r⁵⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁵⁸和r⁵⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

氧代，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-oh；和

r⁵³和r⁵⁴独立地选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、氧代、杂环烷基、c1-4烷氧基、-oh和-nh2，

杂环烷基，和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

c1-4烷氧基，和

-oh，或

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、-c1-6烷基nh2、氯、氧代和-oh，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，和-n(c1-4烷基)2；

前提是：

r⁵¹和r⁵²不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(v)化合物中，r⁵³和r⁵⁴都不为氢。

本发明涉及新的式(vaar)化合物和式(vaar)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

x^51aar和x^52aar独立地选自：-cn、氟和氯；

y^5aar选自：s和nh；

r^50aar选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

-n(h)c1-4烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-sc1-4烷基，

c1-4烷基氧基，

芳基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟和氯，

杂芳基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟和氯，

环烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟和氯；

r^51aar选自：

氢，

c1-6烷基，

-c(o)nhr⁵⁵，其中r⁵⁵选自：氢、c1-6烷基、被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、氧代、-oh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^xa2，

其中r^xa2选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，和

-nh2；

r^52aar选自：

氢，

c1-6烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁵⁹和–nr⁵⁶r⁵⁷，

其中r⁵⁶和r⁵⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁵⁸r⁵⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁵⁸和r⁵⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

氧代，

-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-oh，

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁵⁹和–nr⁵⁶r⁵⁷，

其中r⁵⁶和r⁵⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁵⁸r⁵⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁵⁸和r⁵⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

氧代，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-oh；和

r^53aar和r^54aar独立地选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、氧代、杂环烷基、c1-4烷氧基、-oh和-nh2，

杂环烷基，和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

c1-4烷氧基，和

-oh，或

r^53aar和r^54aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2，-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、-c1-6烷基nh2、氯、氧代和-oh，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，和-n(c1-4烷基)2；

前提是：

r^51aar和r^52aar不都是氢，和

r^53aar和r^54aar不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(vaar)化合物中，r^53aar和r^54aar都不为氢。

适当地，在式(vaar)化合物中，r^51aar为-c(o)nh2。

适当地，在式(vaar)化合物中，r^52aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁵⁹和–nr⁵⁶r⁵⁷，

其中r⁵⁶和r⁵⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁵⁸r⁵⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁵⁸和r⁵⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基。

本发明涉及新的式(va)化合物和式(va)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

x^51a和x^52a独立地选自：-cn、氟和氯；

y^5a选自：s和nh；

r^50a选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

-n(h)c1-4烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-sc1-4烷基，

c1-4烷基氧基，

环烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟和氯；

r^51a选自：

氢，

c1-6烷基，

-c(o)nhr⁵⁵，其中r⁵⁵选自：氢、c1-6烷基、被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、氧代、-oh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^xa2，

其中r^xa2选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，和

-nh2；

r^52a选自：

氢，

c1-6烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁵⁹和–nr⁵⁶r⁵⁷，

其中r⁵⁶和r⁵⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁵⁸r⁵⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁵⁸和r⁵⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

氧代，

-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-oh，

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁵⁹和–nr⁵⁶r⁵⁷，

其中r⁵⁶和r⁵⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁵⁸r⁵⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁵⁸和r⁵⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

氧代，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，

-oh；和

r^53a和r^54a独立地选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、

氧代、杂环烷基、c1-4烷氧基、-oh和-nh2，

杂环烷基，和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

c1-4烷氧基，和

-oh，或

r^53a和r^54a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2，和-cn，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、-c1-6烷基nh2、氯、氧代和-oh，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，和

-n(c1-4烷基)2；

前提是：

r^51a和r^52a不都是氢，和

r^53a和r^54a不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(va)化合物中，r^53a和r^54a都不为氢。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(vi)化合物：

其中：

y⁶选自：s和nh；

r⁶⁰选自：

c1-3烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：氟和氯，

-n(h)c1-3烷基，

-n(c1-3烷基)2，

-sc1-4烷基，

c1-3烷基氧基，

环烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-3烷基；

r⁶¹选自：

氢，

-c(o)nh2，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氧代，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：氟，氧代和-nh2，

-nhc(o)h，和

-nhc(o)r^xa3，

其中r^xa3选自c1-6烷基和被氟取代1-6

次的c1-6烷基；

r⁶²选自：

氢，

c1-3烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁶⁹和–nr⁶⁶r⁶⁷，

其中r⁶⁶和r⁶⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁶⁸r⁶⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁶⁸和r⁶⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-cn，

-s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3，

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁶⁹和–nr⁶⁶r⁶⁷，其中r⁶⁶和r⁶⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁶⁸r⁶⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁶⁸和r⁶⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3；和

r⁶³和r⁶⁴独立地选自：

氢，

c1-4烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：氟、杂环烷基、氧代、-nh2、c1-4烷氧基和-oh，

杂环烷基，和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-6烷基，或

r⁶³和r⁶⁴与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、氯、氧代和-oh，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：

氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2，-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2，和-cn，和

-n(c1-4烷基)2；

前提是：

r⁶¹和r⁶²不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(vi)化合物中，r⁶³和r⁶⁴均不为氢。

本发明涉及新的式(viaar)化合物和式(viaar)化合物在本发明方法中用途：

其中：

y^6aar选自：s和nh；

r^60aar选自：

c1-3烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：氟和氯，

-n(h)c1-3烷基，

-n(c1-3烷基)2，

-sc1-4烷基，

c1-3烷基氧基，

芳基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-3烷基，

杂芳基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-3烷基，

环烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-3烷基；

r^61aar选自：

氢，

-c(o)nh2，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氧代，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：氟、氧代和-nh2，

-nhc(o)h，和

-nhc(o)r^xa3，

其中r^xa3选自c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基；

r^62aar选自：

氢，

c1-3烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁶⁹和–nr⁶⁶r⁶⁷，

其中r⁶⁶和r⁶⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁶⁸r⁶⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁶⁸和r⁶⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-cn，

-s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3，

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁶⁹和–nr⁶⁶r⁶⁷，

其中r⁶⁶和r⁶⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁶⁸r⁶⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁶⁸和r⁶⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3；

r^63aar和r^64aar独立地选自：

氢，

c1-4烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：氟、杂环烷基、氧代、-nh2，c1-4烷氧基和-oh，

杂环烷基，和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-6烷基，或

r^63aar和r^64aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、氯、氧代和-oh，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：

氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，和

-n(c1-4烷基)2；

前提是：

r^61aar和r^62aar不都是氢，和

r^63aar和r^64aar不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(viaar)化合物中，r^63aar和r^64aar均不为氢。

适当地，在式(viaar)化合物中，r^61aar为-c(o)nh2。

适当地，在式(viaar)化合物中，r^62aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁶⁹和–nr⁶⁶r⁶⁷，

其中r⁶⁶和r⁶⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁶⁸r⁶⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁶⁸和r⁶⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基。

本发明涉及新的式(via)化合物和式(via)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

y^6a选自：s和nh；

r^60a选自：

c1-3烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：氟和氯，

-n(h)c1-3烷基，

-n(c1-3烷基)2，

-sc1-4烷基，

c1-3烷基氧基，

环烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-3烷基；

r^61a选自：

氢，

-c(o)nh2，

杂环烷基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氧代，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：氟、氧代和-nh2，

-nhc(o)h，和

-nhc(o)r^xa3，

其中r^xa3选自c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基；

r^62a选自：

氢，

c1-3烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁶⁹和–nr⁶⁶r⁶⁷，

其中r⁶⁶和r⁶⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁶⁸r⁶⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁶⁸和r⁶⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-cn，

-s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3，

杂芳基，和

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁶⁹和–nr⁶⁶r⁶⁷，

其中r⁶⁶和r⁶⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁶⁸r⁶⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁶⁸和r⁶⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3；

r^63a和r^64a独立地选自：

氢，

c1-4烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：氟、杂环烷基、氧代、-nh2、c1-4烷氧基和-oh，

杂环烷基，和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-6烷基，或

r^63a和r^64a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、氯、氧代和-oh，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：

氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2，-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，和

-n(c1-4烷基)2；

前提是：

r^61a和r^62a不都是氢，和

r^63a和r^64a不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(via)化合物中，r^63a和r^64a都不为氢。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(vii)化合物：

其中：

y⁷选自：s和nh；

r⁷⁰选自：

乙基，

-ch2cf3，

-nch3，

-sch3，

乙氧基，和

环丙基；

r⁷¹选自：

氢，

-c(o)nh2，

杂环烷基，和

被氧代、-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的杂环烷基；

r⁷⁷选自：

氢，

c1-3烷基，和

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁷⁹和–nr⁷⁶r⁷⁷，

其中r⁷⁶和r⁷⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁷⁸r⁷⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁷⁸和r⁷⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-cn，

s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3，

吡啶基，

噻唑基，和

被-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的噻唑基；

r⁷²和r⁷³独立地选自：

氢，

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：-oh、氧代、-nh2、吗啉代和甲氧基，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或

r⁷²和r⁷³与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

六氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-och2ch2nh2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)chch3nh2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)氨基四氢吡喃基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-c(o)氨基氧杂环丁烷基，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r⁷¹和r⁷⁷不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(vii)化合物中，r⁷²和r⁷³均不为氢。

本发明涉及新的式(viiaar)化合物和式(viiaar)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

y^7aar选自：s和nh；

r^70aar选自：

乙基，

-ch2cf3，

-nch3，

-sch3，

乙氧基，

甲氧基，

苯基，

呋喃基，和

环丙基；

r^71aar选自：

氢，

-c(o)nh2，

杂环烷基，和

被氧代、-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的杂环烷基；

r^77aar选自：

氢，

c1-3烷基，和

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or^79a和–nr^76ar^77a，

其中r^76a和r^77a独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr^78ar^79a取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^78a和r^79a独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-cn，

s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3，

吡啶基，

噻唑基，和

被-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的噻唑基；

r^72aar和r^73aar独立地选自：

氢，

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：-oh、氧代、-nh2、吗啉代和甲氧基，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或

r^72aar和r^73aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

六氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-och2ch2nh2，

-och2ch2oh，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)chch3nh2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)氨基四氢吡喃基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-c(o)氨基氧杂环丁烷基，

-c(o)氨基四氢吡喃基，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^72aar和r^73aar不都是氢和

r^71aar和r^77aar不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(viiaar)化合物中，r^72aar和r^73aar均不为氢。

适当地，在式(viiaar)化合物中，r^71aar为-c(o)nh2。

适当地，在式(viiaar)化合物中，r^77aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or^79a和–nr^76ar^77a，

其中r^76a和r^77a独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr^78ar^79a取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^78a和r^79a独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基。

本发明涉及新的式(viia)化合物和式(viia)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

y^7a选自：s和nh；

r^70a选自：

乙基，

-ch2cf3，

-nch3，

-sch3，

乙氧基，和

环丙基；

r^71a选自：

氢，

-c(o)nh2，

杂环烷基，和

被氧代、-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的杂环烷基；

r^77a选自：

氢，

c1-3烷基，和

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or^79a和–nr^76ar^77a，

其中r^76a和r^77a独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr^78ar^79a取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^78a和r^79a独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-cn，

s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3，

吡啶基，

噻唑基，和

被-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的噻唑基；

r^72a和r^73a独立地选自：

氢，

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：-oh、氧代、-nh2、吗啉代和甲氧基，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或

r^72a和r^73a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起这些杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

六氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-och2ch2nh2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)chch3nh2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)氨基四氢吡喃基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-c(o)氨基氧杂环丁烷基，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^72a和r^73a不都是氢和

r^71a和r^77a不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(viia)化合物中，r^72a和r^73a均不为氢。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(viii)化合物：

其中：

y⁸选自：s和nh；

r⁸⁰选自：

乙基，

-ch2cf3，

-nch3，

-sch3，

乙氧基，和

环丙基；

r⁸¹选自：

氢，

-c(o)nh2，

杂环烷基，和

被氧代、-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的杂环烷基；

r⁸⁷选自：

氢，

ch3，

苯基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁸⁹和–nr⁸⁶r⁸⁷，

其中r⁸⁶和r⁸⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁸⁸r⁸⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁸⁸和r⁸⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和-cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-cn，

s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3，

吡啶基，

噻唑基，和

被-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的噻唑基；

r⁸²和r⁸³独立地选自：

氢，

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：-oh、氧代、-nh2、吗啉代和甲氧基，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或

r⁸²和r⁸³与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

六氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-och2ch2nh2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)chch3nh2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)氨基四氢吡喃基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-c(o)氨基氧杂环丁烷基，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r⁸¹和r⁸⁷不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(viii)化合物中，r^82a和r^83a均不为氢。

本发明涉及新的式(viiiaar)化合物和式(viiiaar)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

y^8aar选自：s和nh；

r^80aar选自：

乙基，

-ch2cf3，

-nch3，

-sch3，

乙氧基，

甲氧基，

苯基，

呋喃基，和

环丙基；

r^81aar选自：

氢，

-c(o)nh2，

杂环烷基，和

被氧代、-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的杂环烷基；

r^87aar选自：

氢，

ch3，

苯基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁸⁹和–nr⁸⁶r⁸⁷，

其中r⁸⁶和r⁸⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁸⁸r⁸⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁸⁸和r⁸⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-cn，

-s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3，

吡啶基，

噻唑基，和

被-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的噻唑基；

r^82aar和r^83aar独立地选自：

氢，

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：-oh、氧代、-nh2、吗啉代和甲氧基，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或

r^82aar和r^83aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

六氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-och2ch2nh2，

-och2ch2oh，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)chch3nh2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)氨基四氢吡喃基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-c(o)氨基氧杂环丁烷基，

-c(o)氨基四氢吡喃基，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^81aar和r^87aar不都是氢，和

r^82aar和r^83aar不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(viiiaar)化合物中，r^82aar和r^83aar均不为氢。

适当地，在式(viiiaar)化合物中，r^81aar为-c(o)nh2。

适当地，在式(viiiaar)化合物中，r^87aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁸⁹和–nr⁸⁶r⁸⁷，

其中r⁸⁶和r⁸⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁸⁸r⁸⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁸⁸和r⁸⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基。

本发明涉及新的式(viiia)化合物以及式(viiia)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

y^8a选自：s和nh；

r^80a选自：

乙基，

-ch2cf3，

-nch3，

-sch3，

乙氧基，和

环丙基；

r^81a选自：

氢，

-c(o)nh2，

杂环烷基，和

被氧代、-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的杂环烷基；

r^87a选自：

氢，

ch3，

苯基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or⁸⁹和–nr⁸⁶r⁸⁷，

其中r⁸⁶和r⁸⁷独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr⁸⁸r⁸⁹取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r⁸⁸和r⁸⁹独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-cn，

-s(o)2nh2，和

-s(o)2nhch3，

吡啶基，

噻唑基，和

被-c(o)ch3或-nhc(o)ch3取代的噻唑基；

r^82a和r^83a独立地选自：

氢，

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：-oh、氧代、-nh2、吗啉代和甲氧基，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或

r^82a和r^83a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

六氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-och2ch2nh2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)chch3nh2，

-nhc(o)-cnh2(ch3)2，

-nhc(o)氨基四氢吡喃基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-c(o)氨基氧杂环丁烷基，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^81a和r^87a不都是氢，和

r^82a和r^83a不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(viiia)化合物中，r^82a和r^83a均不为氢。

本发明涉及新的式(q)化合物和式(q)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

y^7a’选自：s和nh；

r^70a’选自：

乙基，

-ch2cf3，和

环丙基；

r^71a’选自：

氢，

ch3，

苯基，

被氯取代的苯基和

吡啶，

r^77a’选自：

-c(o)nh2和

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-cn、-or^79a’和–nr^76a’r^77a’，

其中r^76a’和r^77a’独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr^78a’r^79a’取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^78a’和r^79a’独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhch3，和

r^72a’和r^73a’独立地选自：

氢，

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：吗啉代和甲氧基，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或

r^72a’和r^73a’与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

八氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^72a’和r^73a’不都是氢；

或其药学上可接受的盐。

适当地，在式(q)化合物中，r^72a’和r^73a’均不为氢。

本发明涉及新的式(t)化合物和式(t)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

r⁸⁰选自：

乙基，

-ch2cf3，和

环丙基；

r⁸¹选自：

苯基，和

被氯或氟取代的苯基和

r^72a’和r^73a’独立地选自：

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：氧代和nh2，或

r^72a’和r^73a’与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

八氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhch2c(ch3)3，

-n(ch3)环丁烷基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(t)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。

本发明涉及新的式(ta)化合物和式(ta)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

r^80a选自：

乙基，

-ch2cf3，和

环丙基；

r^81a选自：

苯基，和

被氯和氟取代的苯基和

r^82a和r^83a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

八氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhch2c(ch3)3，

-n(ch3)环丁烷基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(ta)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。

本发明涉及新的式(s)化合物和式(s)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

r⁹⁰选自：

乙基，

-ch2cf3，和

环丙基；

r⁹¹选自：

苯基，和

被1-2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟，

氯，

c1-4烷氧基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-oh、-nh2、-nhch3和–n(ch3)2，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-s(o)2ch3、-cn、-or^79a’和–nr^76a’r^77a’，

其中r^76a’和r^77a’独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr^78a’r^79a’取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^78a’和r^79a’独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

四氢异噻唑基，

被氧代取代两次的四氢异噻唑基，

四氢-1,2-噻嗪基，

被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，

-n(ch3)s(o)2ch3，

-n(ch3)s(o)2cfh2，

-n(ch3)s(o)2cf2h，

-n(ch3)s(o)2cf3，

-os(o)2ch3，

-s(o)2nh2和

-s(o)2nhch3，和

r⁹²和r⁹³独立地选自：

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：氧代、

-n(ch2ch3)3、-ch2ch2哌啶基和nh2，或

r⁹²和r⁹³与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

八氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhch2c(ch3)3，

-nhch(ch3)2，

-nhc(o)ch(ch3)(nh2)，

-nhc(o)c(ch3)3，

-n(ch3)环丁烷基，

-ch2nh2，

-ch2吡咯烷基，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(s)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。

本发明涉及新的式(sa)化合物和式(sa)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

r^90a选自：

乙基，

-ch2cf3，和

环丙基；

r^91a选自：

苯基，和

被1-2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟，

氯，

c1-4烷氧基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-oh、-nh2、-nhch3和–n(ch3)2，

c1-6烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-s(o)2ch3、-cn、-or^79a’和–nr^76a’r^77a’，

其中r^76a’和r^77a’独立地选自：氢、-s(o)2ch3、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟、–cooh和–nr^78a’r^79a’取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^78a’和r^79a’独立地选自：氢、苯基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

四氢异噻唑基，

被氧代取代两次的四氢异噻唑基，

四氢-1,2-噻嗪基，

被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，

-n(ch3)s(o)2ch3，

-n(ch3)s(o)2cfh2，

-n(ch3)s(o)2cf2h，

-n(ch3)s(o)2cf3，

-os(o)2ch3，

-s(o)2nh2和

-s(o)2nhch3，和

r^92a和r^93a独立地选自：

c1-3烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：氧代、-n(ch2ch3)3、-ch2ch2哌啶基和nh2，或

r^92a和r^93a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

八氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，

氮杂环丁烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氧代，

-oh，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2c(o)och3，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2n(ch3)2，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhch2c(ch3)3，

-nhch(ch3)2，

-nhc(o)ch(ch3)(nh2)，

-nhc(o)c(ch3)3，

-n(ch3)环丁烷基，

-ch2nh2，

-ch2吡咯烷基，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2n(ch3)2，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

哌啶基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

哌嗪基甲基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(sa)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。

伯酰胺

本发明涉及式(ibr)化合物和式(ibr)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

x^1br和x^2br独立地选自：

氢，

-cn，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

-sh，和

-sr^a；

y^br选自：s、nh、nr^z、o、s(o)和s(o)2；

r^1br选自：

-nh2，

-nhr^a，

-nr^br^c，

-cn，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

r^3br选自：

氢，

c1-6烷基，

r^e，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，和

被r^d取代1-4次的杂芳基；和

r^5br选自：

-nh2，

-nhr^a，

-nr^br^c，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

-c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

-or^e，

-o芳基，

被r^d取代1-4次的-o芳基，

-o杂芳基，

被r^d取代1-4次的-o杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

其中：

各r^a独立地选自

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^b和r^c独立地选自：

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基；

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，或

r^b和r^c与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自o、n和s的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-or^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-5烷基，

-n(h)r^e，

-n(c1-5烷基)2，

-nr^er^e，

-n(r^e)c1-5烷基，

-onhc(nh)nh2，

-o杂环烷基，

-nh环烷基，

-n(c1-5烷基)环烷基，

-nh杂环烷基，

-n(c1-5烷基)杂环烷基，

-s(o)2c1-4烷基，

-so2nh2

-s(o)2苯基，

苯甲酰基，

2-甲基环丙基，

咪唑基，

(甲氧基吡啶基甲基)氨基，

(甲基环丙基甲基)氨基，

(氟苯基甲基)氨基，

(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，和

(甲基环丁基甲基)氨基，

各r^d独立地选自：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷氧基，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-or^e，

-c(o)h，

-c(o)r^zz，

-c(o)芳基，

被r^zz代1-4次的-c(o)芳基，

-c(o)杂芳基，

被r^zz代1-4次的-c(o)杂芳基，

-oc(o)h，

-co(o)r^zz，

-oc(o)芳基，

被r^zz代1-4次的-co(o)芳基，

-oc(o)杂芳基，

被r^zz代1-4次的-oc(o)杂芳基，

-sh，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-p(o)(ch3)2，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

-oh，

-nh2，

-nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nh2，

-cn，

-nhc(o)nh2，

-nhc(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn，

-nhc(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^e独立地选自：

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

-oc1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-oc(o)c1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc(o)c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-onhc(nh)nh2，

-op(o)(oh)2，

-sh，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn，

氧代，

-oh，

-nh2，

-nhr^xx，

其中r^xx选自芳基、杂芳基、环烷基、被c1-4烷氧基取代的环烷基、被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、三唑基、环丙基、氧代、-or^xy、-cooh、–cn和-nr^xyr^xz，

其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-or^xy、-cooh、–cn和-nr^xyr^xz，

其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、三唑基、环丙基、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-4烷氧基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、c1-4烷氧基、三唑基、

环丙基、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，胍基，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、-oh、c1-4烷氧基、环烷基、被ho-(c1-4烷基)-取代的环烷基、杂环烷基、被ho-(c1-4烷基)-取代的杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、杂芳基、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、被ho-(c1-4烷基)-取代的环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn，

或r^x1和r^x2与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自o、n和s的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟、氧代、-oh、

ho-(c1-4烷基)-、-cooh、-nh2和–cn，芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自氟、氯、溴、碘、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2、-n(ch3)2、-nhc(o)c1-4烷基和–cn，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2、-n(ch3)2和-cn，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-4烷氧基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn，-o杂芳基，

被r^x取代1-4次的-o杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2、-n(ch3)2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2，-n(ch3)2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自氧代、-oh、-n(c1-4烷基)2、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2、-n(ch3)2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn，-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn，

-oc(o)nh2，

-nhc(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nhr^xp，

其中r^xp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x3r^x4，

其中r^x3和r^x4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2

和-cn，

-nhc(o)c(o)nh2，

-no2和

-cn；和

r^z选自

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^zz选自

c1-6烷基，和

r^e；

前提是：

x^1br和x^2br不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(ibr)化合物中，r^3br为任选被r^d取代1-4次的芳基。

适当地，在式(ibr)化合物中，x^1br和x^2br均不为氢。

适当地，在式(ibr)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(ibr)化合物中，所述化合物为–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法的是式(iibr)化合物：

其中：

x^21br和x^22br独立地选自：

氢，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

杂环烷基，和

-sh；

y^1br选自：s、nh和nr^z；

r^21br选自：

氨基，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

-nhr^a，

-nr^br^c，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

r^23br选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

杂环烷基，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，和

被r^d取代1-4次的杂芳基；和r^25br选自：

氨基，

-nhr^a，

-nr^br^c，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

-oc1-6烷基，

-or^e，

-o芳基，

-o杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

其中：

各r^a独立地选自

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^b和r^c独立地选自：

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基；

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，或

r^b和r^c与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被独立地选自以下的取代基取代1-5次：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-or^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

c1-4烷氧基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2

和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

-n(h)r^e，

-n(c1-4烷基)2，

-onhc(nh)nh2，

-o杂环烷基，

-nh环烷基，

-nh杂环烷基，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch2ch2ch3，

-so2nh2，

-s(o)2苯基，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

苄基氨基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

环丁基氨基，

环丁基-n(ch3)-，

哌啶基，

咪唑基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

甲氧基吡啶基甲基氨基，

甲基吡咯烷基，

二氟吡咯烷基，

二甲基吡咯烷基，

甲基环丙基甲基氨基，

羟基甲基吡咯烷基，

氟吡咯烷基，

氟苯基甲基氨基，

哌嗪基甲基，

噁唑烷基，

甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，

甲基环丁基甲基氨基，

氧代咪唑烷基和

2-羟基乙基哌啶基；

各r^d独立地选自：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷氧基，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)h，

-c(o)r^zz，

-c(o)芳基，

被r^zz代1-4次的-c(o)芳基，

-c(o)杂芳基，

被r^zz代1-4次的-c(o)杂芳基，

-oc(o)h，

-co(o)r^zz，

-oc(o)芳基，

被r^zz代1-4次的-co(o)芳基，

-oc(o)杂芳基，

被r^zz代1-4次的-oc(o)杂芳基，

巯基，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-p(o)(ch3)2，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

硝基，

氰基，

-nhc(o)nh2，

-nhc(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^e独立地选自：

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

巯基，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^xx，

其中r^xx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-or^xy、-cooh、-cn、-oc1-5烷基、被氟和–nr^xyr^xz取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，胍基，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、

-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-o杂芳基，

被r^x取代1-4次的-o杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nhr^xp，

其中r^xp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x3r^x4，

其中r^x3和r^x4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

硝基和

氰基；和

r^z选自

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^zz选自

c1-6烷基，和

r^e；

前提是：

x^21br和x^22br不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(iibr)化合物中，r^23br为任选被r^d取代1-4次的芳基。

适当地，在式(iibr)化合物中，x^21br和x^22br均不为氢。

适当地，在式(iibr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(iibr)化合物中，所述化合物是–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法的是式(iiibr)化合物：

其中：

x^31br和x^32br独立地选自：

氢，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

环烷基，和

-sh；

y^2br选自：s、nh和nr^z；

r^31br选自：

c1-6烷基，

r^e1，

-oc1-6烷基，

-or^e1，

-nhr^a1，

-nr^b1r^c1，

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，

被r^d1取代1-4次的杂环烷基，

芳基，

被r^d1取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d1取代1-4次的杂芳基，

-sh，和

-sr^a1；

r^33br选自：

c1-6烷基，

杂环烷基，

芳基，

被r^d1取代1-4次的芳基，

杂芳基，和

被r^d1取代1-4次的杂芳基；和

r^35br选自：

氨基，

-nhr^a1，

-nr^b1r^c1，

芳基，

被r^d1取代1-4次的芳基，

-oc1-6烷基，

-or^e1，

-sh，和

-sr^a1；

其中：

各r^a1独立地选自

c1-6烷基，

r^e1，

芳基，

杂芳基，

环烷基，和

杂环烷基；

r^b1和r^c1独立地选自：

c1-6烷基，

r^e1，

-or^e1，

芳基，

被r^d1取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d1取代1-4次的杂芳基；

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d1取代1-4次的杂环烷基，或

r^b1和r^c1与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e1，

芳基，

被r^d1取代1-4次的芳基，

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d1取代1-4次的杂环烷基，c1-4烷氧基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

-n(h)r^e1，

-n(c1-4烷基)2，

-onhc(nh)nh2，

-o杂环烷基，

-nh环烷基，

-nh杂环烷基，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch2ch2ch3，

-so2nh2，

-s(o)2苯基，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

苄基氨基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

环丁基氨基，

环丁基-n(ch3)-，

哌啶基，

咪唑基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

甲氧基吡啶基甲基氨基，

甲基吡咯烷基，

二氟吡咯烷基，

二甲基吡咯烷基，

甲基环丙基甲基氨基，

羟基甲基吡咯烷基，

氟吡咯烷基，

氟苯基甲基氨基，

哌嗪基甲基，

噁唑烷基，

甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，

甲基环丁基甲基氨基，

氧代咪唑烷基和

2-羟基乙基哌啶基；

各r^d1独立地选自：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e1，

杂芳基，

被r^xa取代1-4次的杂芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

环烷基，

被r^xa取代1-4次的环烷基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

杂环烷基，

被r^xa取代1-4次的杂环烷基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

芳基，

被r^xa取代1-4次的芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

c1-4烷氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷氧基，

-o芳基，

-c(o)h，

-c(o)r^zz，

-c(o)芳基，

-c(o)杂芳基，

-oc(o)h，

-co(o)r^zz，

-oc(o)芳基，

-oc(o)杂芳基，

巯基，

-sr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)h，

-s(o)r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)2h，

-s(o)2r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-p(o)(ch3)2，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-c(o)oh，

-c(o)or^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

硝基，

氰基，

-nhc(o)nh2，和

-nhc(o)nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基；

各r^e1独立地选自：

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

巯基，

-sr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)h，

-s(o)r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-s(o)2h，

-s(o)2r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^xx，

其中r^xx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-or^xy、-cooh、-cn、-oc1-5烷基、被氟和–nr^xyr^xz取代1-6次的-oc1-5烷基，其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-nr^x1xr^x2x，

其中r^x1x和r^x2x各自独立地选自c1-4烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：氟、氧代和–oh，

胍基，

-c(o)oh，

-c(o)or^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-c(o)nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，

芳基，

被r^xa取代1-4次的芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-o芳基，

被r^xa取代1-4次的-o芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

杂芳基，

被r^xa取代1-4次的杂芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-o杂芳基，

-o被r^xa取代1-4次的杂芳基，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^xa，

其中r^xa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被氟取代1-6次的c1-6烷基，

-nhc(o)nhr^xa，

其中r^xa选自杂芳基、环烷基和杂环烷基，

硝基和

氰基；和

r^z选自

c1-6烷基，

r^e1，

环烷基，

被r^d1取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d1取代1-4次的杂环烷基；

r^zz选自

c1-6烷基，和

r^e1；

前提是：

x^31br和x^32br不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(iiibr)化合物中，x^31br和x^32br均不为氢。

适当地，在式(iiibr)化合物中，r^33br为任选被r^d1取代1-4次的芳基。

适当地，在式(iiibr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(iiibr)化合物中，所述化合物是–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

本发明涉及新的式(ivbbr)化合物和式(ivbbr)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

x^41bbr和x^42bbr独立地选自：-cn、甲基、氟、氯、溴和碘；

y^4bbr选自：s和nh；

r^41bbr选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、c1-4烷基氧基、-oh、-cooh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

c1-4烷基氧基，

被氟取代1-4次的c1-4烷基氧基，

-n(h)c1-4烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-sc1-4烷基，

芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和–cn，

c1-4烷氧基，

–cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2，

杂芳基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和–cn，

c1-4烷氧基，

–cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2，

环烷基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-no2，和

-nh2；

r^43bbr选自：

c1-4烷基，

苯基，

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、-ch3、-cf3、氯、-c(o)苯基、吡咯烷基、-p(o)(ch3)2、-c(o)nh2、-s(o)2nhch3、-och2ch2n(ch3)2和–ch2c(o)nh2，

噻吩基，

哌啶基，

吡啶，和

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：氟、-ch3、-cf3和-och3；

r^44bbr和r^45bbr独立地选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、吡咯烷基、-oc(o)nh2、-och2ch2nh2、-onhc(nh2)nh2、-nhch2c(ch3)3、-noch3、-nhoh、-nhch2ch2f、-n(ch3)ch2ch2och3、-n(ch2ch3)2、-nch(ch2oh)2、-n(ch2ch2oh)2、-nhch2ch2oh、-nhch2ch2nh2、-n(ch3)c(ch3)2ch2oh、-nhch2ch3、-nhch2ch2och3、-n(ch3)ch2ch2oh、-nhc(o)c(o)nh2、-n(ch3)ch2ch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch(oh)ch2oh、-n(ch3)ch2ch2nh2、氧代、-nhch2c(ch3)2ch2oh、-oh、-nh2、-nhch3、-nhch2ch2ch2oh、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-nhoc(ch3)2nh2、-n(ch3)ch2环丙基、-nhch2环丙基、-nh氧杂环丁烷基、-nch2ch2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，

其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-nh2、-n(ch3)2、羟基甲基、氧代、-oh和–ch2nh2，

环烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯；

杂环烷基和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和-cn，

芳基，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，和

so2nh2，或

r^44bbr和r^45bbr与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自o、n和s的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基-、-oh、-nh2、-n(h)c1-5烷基、氨基杂环烷基-、-n(c1-5烷基)2、-cn、-n(c1-4烷基)(ch2och3)和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-nhc1-4烷基：氧代、nh2和-oh，

芳基，

环烷基，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、-c1-6烷基nh2、氯、溴、碘、氧代、-oh、-nh2和–cn，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-op(o)(oh)2，

-cooh，

-conh2，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-5烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：氟、氯、溴、碘、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、氨基c1-4烷氧基、杂环烷基、甲基杂环烷基-、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

-o氧杂环丁烷基，

-onhc(nh)nh2，

-nh环丙基，

-nh氧杂环丁烷基，

-n(c1-5烷基)2，

-s(o)2ch2ch3，

s(o)2ch2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

-so2nh2，

-s(o)2苯基，

苯甲酰基，

苄基氨基，

-丙基吡咯烷基，

-甲基环丙基，

环丁基氨基，

环丁基-n(ch3)-，

哌啶基，

咪唑基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

(甲氧基吡啶基甲基)氨基，

甲基吡咯烷基，

二氟吡咯烷基，

二甲基吡咯烷基，

(甲基环丙基甲基)氨基，

羟基甲基吡咯烷基，

氟吡咯烷基，

氟苯基甲基氨基，

哌嗪基甲基，

噁唑烷基，

(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，

(甲基环丁基甲基)氨基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

x^41bbr和x^42bbr不都是氢，和

r^44bbr和r^45bbr不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(ivbbr)化合物中，r^44bbr和r^45bbr均不为氢。

适当地，在式(ivbbr)化合物中，r^43br为苯基。

适当地，在式(ivbbr)化合物中，x^41bbr和x^42bbr均不为氢。

适当地，在式(ivbbr)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(ivbbr)化合物中，所述化合物为–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

本发明涉及新的式(vbbr)化合物和式(vbbr)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

y^5bbr选自：s和nh；

r^50bbr选自：

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

-n(h)c1-4烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-sc1-4烷基，

c1-4烷基氧基，

芳基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟和氯，

杂芳基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟和氯，

环烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟和氯；

r^51bbr选自：

-ch3，

苯基，

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、-ch3、-cf3、氯、-c(o)苯基、吡咯烷基、-c(o)nh2、-s(o)2nhch3、-och2ch2n(ch3)2和-ch2c(o)nh2，

噻吩基，

哌啶基，

吡啶，和

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：氟、-ch3、-cf3

和-och3；

r^53bbr和r^54bbr独立地选自：

氢，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-ch2ch2吡咯烷基、-oc(o)nh2、-och2ch2nh2、-onhc(nh2)nh2、-nhch2c(ch3)3、-noch3、-nhoh、-nhch2ch2f、-n(ch3)ch2ch2och3、-n(ch2ch3)2、-nch(ch2oh)2、-n(ch2ch2oh)2、-nhch2ch2oh、-nhch2ch2nh2、-n(ch3)ch2(ch3)2ch2oh、-nhch2ch3、-nhch2ch2och3、-n(ch3)ch2ch2oh、-nhc(o)c(o)nh2、-n(ch3)ch2ch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch(oh)ch2oh、-n(ch3)ch2ch2nh2、氧代、-nhch2c(ch3)2ch2oh、-oh、-nh2、-nhch3、-nhch2ch2ch2oh、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-nhoc(ch3)2nh2、-n(ch3)ch2环丙基、-nhch2环丙基、-nh氧杂环丁烷基、-nch2ch2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，

其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-nh2、-n(ch3)2、羟基甲基、氧代、-oh和-ch2nh2，

环烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，

c1-6烷基，和

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯；

杂环烷基，和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟和氯，

c1-4烷氧基，和

-oh，或

r^53bbr和r^54bbr与它们所连接的氮和任选的1-3个选自o、n和s的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被独立地选自以下的取代基取代1-5次：

氟，

氯，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-5烷基、氨基杂环烷基、-n(c1-5烷基)2、-cn、-n(c1-4烷基)(ch2och3)和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-nhc1-4烷基：氧代、nh2和-oh，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、-c1-6烷基nh2、氯、氧代和-oh，c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-cn，

氧代，

-oh，

-op(o)(oh)2，

-cooh，

-conh2，

-nh2，

-n(h)c1-4烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：

氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、氨基c1-4烷氧基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

-o氧杂环丁烷基，

-onhc(nh)nh2，

-nh环丙基，

-nh氧杂环丁烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-s(o)2ch2ch3，

s(o)2ch2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

-s(o)2苯基，

苯甲酰基，

苄基氨基，

-丙基吡咯烷基，

-甲基环丙基，

环丁基氨基，

环丁基-n(ch3)-，

哌啶基，

咪唑基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

(甲氧基吡啶基甲基)氨基，

甲基吡咯烷基，

二氟吡咯烷基，

二甲基吡咯烷基，

(甲基环丙基甲基)氨基，

羟基甲基吡咯烷基，

氟吡咯烷基，

氟苯基甲基氨基，

哌嗪基甲基，

噁唑烷基，

(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，

(甲基环丁基甲基)氨基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^53bbr和r^54bbr不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(vbbr)化合物中，r^53bbr和r^54bbr均不为氢。

适当地，在式(vbbr)化合物中，r^51bbr为苯基。

适当地，在式(vbbr)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(vbbr)化合物中，所述化合物是–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

本发明涉及新的式(vibbr)化合物和式(vibbr)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

r^60bbr选自：

c1-3烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-3烷基：氟和氯，

-n(h)c1-3烷基，

-n(c1-3烷基)2，

-sc1-4烷基，

c1-3烷基氧基，

芳基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-3烷基，

杂芳基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-3烷基，

环烷基，

被1-3个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-3烷基；

r^61bbr选自：

-ch3，

苯基，

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟、-ch3、-cf3、氯、-c(o)苯基、吡咯烷基、-c(o)nh2、-s(o)2nhch3、-och2ch2n(ch3)2和-ch2c(o)nh2，

噻吩基，

哌啶基，

吡啶，和

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：

氟、-ch3、-cf3和-och3；

r^63bbr和r^64bbr独立地选自：

氢，

c1-4烷基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：

苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-ch2ch2吡咯烷基、-oc(o)nh2、-och2ch2nh2、-onhc(nh2)nh2、-nhch2c(ch3)3、-noch3、-nhoh、-nhch2ch2f、-n(ch3)ch2ch2och3、-n(ch2ch3)2、-nch(ch2oh)2、-n(ch2ch2oh)2、-nhch2ch2oh、-nhch2ch2nh2、-n(ch3)ch2(ch3)2ch2oh、-nhch2ch3、-nhch2ch2och3、-n(ch3)ch2ch2oh、-nhc(o)c(o)nh2、-n(ch3)ch2ch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch(oh)ch2oh、-n(ch3)ch2ch2nh2、氧代、-nhch2c(ch3)2ch2oh、-oh、-nh2、-nhch3、-nhch2ch2ch2oh、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-nhoc(ch3)2nh2、-n(ch3)ch2环丙基、-nhch2环丙基、-nh氧杂环丁烷基、-nch2ch2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，

其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-nh2、-n(ch3)2、羟基甲基、氧代、-oh和-ch2nh2，

环烷基，

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-6烷基，

杂环烷基，和

被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：

氟，

氯，

-oh，和

c1-6烷基，或

r^63bbr和r^64bbr与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自o、n和s额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

-oh，

-op(o)(oh)2，

-cn，

c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-5烷基、氨基杂环烷基、-n(c1-5烷基)2、-cn、-n(c1-4烷基)(ch2och3)和被1或2个独立地选自以下取代基取代的-nhc1-4烷基：氧代、nh2和-oh，

杂环烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：c1-6烷基、-c1-6烷基oh、氟、氯、氧代和-oh，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

-nh2，

-n(h)c1-6烷基，

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-n(h)c1-6烷基：

氟、氯、c1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、氨基c1-4烷氧基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-oh、-nh2、-n(h)c1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

-onhc(nh)nh2，

-o氧杂环丁烷基，

-onhc(nh)nh2，

-nh环丙基，

-nh氧杂环丁烷基，

-n(c1-4烷基)2，

-s(o)2ch2ch3，

s(o)2ch2ch2ch3，

-s(o)2ch3，

-s(o)2苯基，

苯甲酰基，

苄基氨基，

-丙基吡咯烷基，

-甲基环丙基，

环丁基氨基，

环丁基-n(ch3)-，

哌啶基，

咪唑基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

(甲氧基吡啶基甲基)氨基，

甲基吡咯烷基，

二氟吡咯烷基，

二甲基吡咯烷基，

(甲基环丙基甲基)氨基，

羟基甲基吡咯烷基，

氟吡咯烷基，

(氟苯基甲基)氨基，

哌嗪基甲基，

噁唑烷基，

(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，

(甲基环丁基甲基)氨基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^63bbr和r^64bbr不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(vibbr)化合物中，r^63bbr和r^64bbr均不为氢。

适当地，在式(vibbr)化合物中，r^61bbr为苯基。

适当地，在式(vibbr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(vibbr)化合物中，所述化合物是–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

本发明涉及新的式(viibbr)化合物和式(viibbr)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

r^70bbr选自：

乙基，

被氟取代1-4次的乙基，

-nch3，

-sch3，

乙氧基，

甲氧基，

丙氧基，

苯基，

呋喃基，

环丙基和

被氟取代1或2次的环丙基；

r^71bbr选自：

苯基，

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、-ch3、-cf3、氯、-c(o)苯基、吡咯烷基、-c(o)nh2、-s(o)2nhch3、-och2ch2n(ch3)2和–ch2c(o)nh2，

噻吩基，

哌啶基，

吡啶，和

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：氟、-ch3、-cf3和-och3；和

r^72bbr和r^73bbr独立地选自：

氢，

c1-4烷基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：

苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-ch2ch2吡咯烷基、-oc(o)nh2、-och2ch2nh2、-onhc(nh2)nh2、-nhch2c(ch3)3、-noch3、-nhoh、-nhch2ch2f、-n(ch3)ch2ch2och3、-n(ch2ch3)2、-nch(ch2oh)2、-n(ch2ch2oh)2、-nhch2ch2oh、-nhch2ch2nh2、-n(ch3)ch2(ch3)2ch2oh、-nhch2ch3、-nhch2ch2och3、-n(ch3)ch2ch2oh、-nhc(o)c(o)nh2、-n(ch3)ch2ch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch(oh)ch2oh、-n(ch3)ch2ch2nh2、氧代、-nhch2c(ch3)2ch2oh、-oh、-nh2、-nhch3、-nhch2ch2ch2oh、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-nhoc(ch3)2nh2、-n(ch3)ch2环丙基、-nhch2环丙基、-nh氧杂环丁烷基、-nch2ch2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，

其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-nh2、-n(ch3)2、羟基甲基、氧代、-oh和–ch2nh2，

环丁基，

氨基环丁基，

四氢呋喃，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或

r^72bbr和r^73bbr与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

吡咯并[3,4-c]吡唑基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

八氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，

噁唑基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，

二氢二氮杂萘基，

二氮杂双环庚烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

氧代，

-oh，

-cn，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-c(o)nh2，

-och2ch2oh，

-och2ch2nh2，

-onhc(nh)nh2，

-oc(o)nh2，

-o氧杂环丁烷基，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2ch(oh)ch2oh，

-ch2c(o)och3，

-ch2c(o)nh2，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2nhch2ch3，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2nhch2c(ch3)3，

-ch2ch2n(ch3)ch2och3，

-c(ch3)2ch2oh，

-ch2c(ch3)2oh，

-ch2c(ch3)2och3，

-c(o)ch2oh，

-ch2异噻唑基，

-ch2噻唑基，

-ch2吡唑基，

-ch2咪唑基，

-ch2吡啶基，

-ch2噁唑基，

-ch2吡咯基，

-ch2异噁唑基，

-ch2呋喃基，

-ch2ch2吗啉基，

-ch2ch2吡咯烷基，

-ch2ch2吡咯烷基ch3，

-ch2ch2ch2吡咯烷基，

-c(o)苯基，

-c(o)c(四氢吡喃基)nh2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)ch3，

-nhch2chf2，

-nhch2c(ch3)3，

-nhch2ch(ch3)2，

-nhch2ch2och3，

-nhch2ch2oh，

-nhch2ch2nh2，

-nhch2c(o)oh，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)ch2ch2ch2nh2，

-nhch2c(o)nh2，

-nhch2c(oh)(ch3)2，

-nhc(o)ch(ch3)nh2，

-nhc(o)och(ch3)nh2，

-nhc(o)ch(ch3)2，

-nhc(o)c(ch3)2nh2，

-nhc(o)ch2oh，

-nhc(o)ch(ch2oh)nh2，

-nhc(o)(氧杂环丁烷基)nh2，

-nhc(o)oc(ch3)3，

-nhc(ch3)2c(o)och3，

-nh环丙基，

-nh氧杂环丁烷基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2nhch2c(ch3)3，

-ch2nhc(o)c(ch3)3，

-ch2nhc(o)ch2nh2，

-ch2nhc(o)ch2oh，

-ch2n(ch3)2，

-ch2nhch3，

-ch2n(ch2ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch2ch2ch3，

-s(o)2苯基，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

苄基氨基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

环丁基氨基，

环丁基-n(ch3)-，

哌啶基，

咪唑基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

甲氧基吡啶基甲基氨基，

甲基吡咯烷基，

二氟吡咯烷基，

二甲基吡咯烷基，

甲基环丙基甲基氨基，

羟基甲基吡咯烷基，

氟吡咯烷基，

氟苯基甲基氨基，

哌嗪基甲基，

噁唑烷基，

甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，

甲基环丁基甲基氨基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^72bbr和r^73bbr不都是氢，

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(viibbr)化合物中，r^72bbr和r^73bbr均不为氢。

适当地，在式(viibbr)化合物中，r^71bbr为苯基。

适当地，在式(viibbr)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(viibbr)化合物中，所述化合物是–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

本发明涉及新的式(qb)化合物和式(qb)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

r^70a”选自：

乙基，

-och3，

-ch2cf3，和

环丙基；

r^71a”选自：

苯基，

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟、-ch3、-cf3和氯，

吡啶，和

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：

氟、-ch3、-cf3和-och3；和

r^72a”和r^73a”独立地选自：

氢，

c1-4烷基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-ch2ch2吡咯烷基、-oc(o)nh2、-och2ch2nh2、-onhc(nh2)nh2、-nhch2c(ch3)3、-noch3、-nhoh、-nhch2ch2f、-n(ch3)ch2ch2och3、-n(ch2ch3)2、-nch(ch2oh)2、-n(ch2ch2oh)2、-nhch2ch2oh、-nhch2ch2nh2、-n(ch3)ch2(ch3)2ch2oh、-nhch2ch3、-nhch2ch2och3、-n(ch3)ch2ch2oh、-nhc(o)c(o)nh2、-n(ch3)ch2ch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch(oh)ch2oh、-n(ch3)ch2ch2nh2、氧代、-nhch2c(ch3)2ch2oh、-oh、-nh2、-nhch3、-nhch2ch2ch2oh、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-nhoc(ch3)2nh2、-n(ch3)ch2环丙基、-nhch2环丙基、-nh氧杂环丁烷基、-nch2ch2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，

其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-nh2、-n(ch3)2、羟基甲基、氧代、-oh和-ch2nh2，

环丁基，

氨基环丁基，

四氢呋喃，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或

r^72a”和r^73a”与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自o、n和s的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

吡咯并[3,4-c]吡唑基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

八氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，

噁唑基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，

二氢二氮杂萘基，

二氮杂双环庚烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

氧代，

-oh，

-op(o)(oh)2，

-cn，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-c(o)nh2，

-och2ch2oh，

-och2ch2nh2，

-onhc(nh)nh2，

-oc(o)nh2，

-o氧杂环丁烷基，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2ch(oh)ch2oh，

-ch2c(o)och3，

-ch2c(o)nh2，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2nhch2ch3，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2nhch2c(ch3)3，

-ch2ch2n(ch3)ch2och3，

-c(ch3)2ch2oh，

-ch2c(ch3)2oh，

-ch2c(ch3)2och3，

-c(o)ch2oh，

-ch2异噻唑基，

-ch2噻唑基，

-ch2吡唑基，

-ch2咪唑基，

-ch2吡啶基，

-ch2噁唑基，

-ch2吡咯基，

-ch2异噁唑基，

-ch2呋喃基，

-ch2ch2吗啉基，

-ch2ch2吡咯烷基，

-ch2ch2吡咯烷基ch3，

-ch2ch2ch2吡咯烷基，

-c(o)苯基，

-c(o)c(四氢吡喃基)nh2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)ch3，

-nhch2chf2，

-nhch2c(ch3)3，

-nhch2ch(ch3)2，

-nhch2ch2och3，

-nhch2ch2oh，

-nhch2ch2nh2，

-nhch2c(o)oh，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)ch2ch2ch2nh2，

-nhch2c(o)nh2，

-nhch2c(oh)(ch3)2，

-nhc(o)ch(ch3)nh2，

-nhc(o)och(ch3)nh2，

-nhc(o)ch(ch3)2，

-nhc(o)c(ch3)2nh2，

-nhc(o)ch2oh，

-nhc(o)ch(ch2oh)nh2，

-nhc(o)(氧杂环丁烷基)nh2，

-nhc(o)oc(ch3)3，

-nhc(ch3)2c(o)och3，

-nh环丙基，

-nh氧杂环丁烷基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2nhch2c(ch3)3，

-ch2nhc(o)c(ch3)3，

-ch2nhc(o)ch2nh2，

-ch2nhc(o)ch2oh，

-ch2n(ch3)2，

-ch2nhch3，

-ch2n(ch2ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch2ch2ch3，

-s(o)2苯基，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

苄基氨基，

-丙基吡咯烷基，

-甲基环丙基，

环丁基氨基，

环丁基-n(ch3)-，

哌啶基，

咪唑基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

(甲氧基吡啶基甲基)氨基，

甲基吡咯烷基，

二氟吡咯烷基，

二甲基吡咯烷基，

(甲基环丙基甲基)氨基，

羟基甲基吡咯烷基，

氟吡咯烷基，

(氟苯基甲基)氨基，

哌嗪基甲基，

噁唑烷基，

(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，

(甲基环丁基甲基)氨基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^72a”和r^73a”不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(qb)化合物中，r^72a”和r^73a”均不为氢。

适当地，在式(qb)化合物中，r^71a”为苯基。

适当地，在式(qb)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(qb)化合物中，所述化合物是–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

本发明涉及新的式(qb1)化合物和式(qb1)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

r^70b”选自：

乙基，

-och3，

-ch2cf3，和

环丙基；

r^71b”选自：

苯基，

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟、-ch3、-cf3和氯，

吡啶，和

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：

氟、-ch3、-cf3和-och3；和

r^72b”和r^73b”独立地选自：

c1-4烷基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：

苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-ch2ch2吡咯烷基、-oc(o)nh2、-och2ch2nh2、-onhc(nh2)nh2、-nhch2c(ch3)3、-noch3、-nhoh、-nhch2ch2f、-n(ch3)ch2ch2och3、-n(ch2ch3)2、-nch(ch2oh)2、-n(ch2ch2oh)2、-nhch2ch2oh、-nhch2ch2nh2、-n(ch3)ch2(ch3)2ch2oh、-nhch2ch3、-nhch2ch2och3、-n(ch3)ch2ch2oh、-nhc(o)c(o)nh2、-n(ch3)ch2ch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch(oh)ch2oh、-n(ch3)ch2ch2nh2、氧代、-nhch2c(ch3)2ch2oh、-oh、-nh2、-nhch3、-nhch2ch2ch2oh、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-nhoc(ch3)2nh2、-n(ch3)ch2环丙基、-nhch2环丙基、-nh氧杂环丁烷基、-nch2ch2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，

其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-nh2、-n(ch3)2、羟基甲基、氧代、-oh和–ch2nh2，

环丁基，

氨基环丁基，

四氢呋喃，

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和

8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或

r^72b”和r^73b”与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

吡咯并[3,4-c]吡唑基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

八氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，

噁唑基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，

二氢二氮杂萘基，

二氮杂双环庚烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

氧代，

-oh，

-cn，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-c(o)nh2，

-och2ch2oh，

-och2ch2nh2，

-onhc(nh)nh2，

-oc(o)nh2，

-o氧杂环丁烷基，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2ch(oh)ch2oh，

-ch2c(o)och3，

-ch2c(o)nh2，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2nhch2ch3，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2nhch2c(ch3)3，

-ch2ch2n(ch3)ch2och3，

-c(ch3)2ch2oh，

-ch2c(ch3)2oh，

-ch2c(ch3)2och3，

-c(o)ch2oh，

-ch2异噻唑基，

-ch2噻唑基，

-ch2吡唑基，

-ch2咪唑基，

-ch2吡啶基，

-ch2噁唑基，

-ch2吡咯基，

-ch2异噁唑基，

-ch2呋喃基，

-ch2ch2吗啉基，

-ch2ch2吡咯烷基，

-ch2ch2吡咯烷基ch3，

-ch2ch2ch2吡咯烷基，

-c(o)苯基，

-c(o)c(四氢吡喃基)nh2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)ch3，

-nhch2chf2，

-nhch2c(ch3)3，

-nhch2ch(ch3)2，

-nhch2ch2och3，

-nhch2ch2oh，

-nhch2ch2nh2，

-nhch2c(o)oh，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)ch2ch2ch2nh2，

-nhch2c(o)nh2，

-nhch2c(oh)(ch3)2，

-nhc(o)ch(ch3)nh2，

-nhc(o)och(ch3)nh2，

-nhc(o)ch(ch3)2，

-nhc(o)c(ch3)2nh2，

-nhc(o)ch2oh，

-nhc(o)ch(ch2oh)nh2，

-nhc(o)(氧杂环丁烷基)nh2，

-nhc(o)oc(ch3)3，

-nhc(ch3)2c(o)och3，

-nh环丙基，

-nh氧杂环丁烷基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2nhch2c(ch3)3，

-ch2nhc(o)c(ch3)3，

-ch2nhc(o)ch2nh2，

-ch2nhc(o)ch2oh，

-ch2n(ch3)2，

-ch2nhch3，

-ch2n(ch2ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch2ch2ch3，

-s(o)2苯基，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

苄基氨基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

环丁基氨基，

环丁基-n(ch3)-，

哌啶基，

咪唑基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

甲氧基吡啶基甲基氨基，

甲基吡咯烷基，

二氟吡咯烷基，

二甲基吡咯烷基，

甲基环丙基甲基氨基，

羟基甲基吡咯烷基，

氟吡咯烷基，

氟苯基甲基氨基，

哌嗪基甲基，

噁唑烷基，

甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，

甲基环丁基甲基氨基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

前提是：

r^72b”和r^73b”不都是未取代的烷基；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(qb1)化合物中，r^71b”为苯基。

适当地，在式(qb1)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(qb1)化合物中，所述化合物是–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

本发明涉及新的式(qb2)化合物和式(qb2)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

r^70c”选自：

乙基，

-och3，

-ch2cf3，和

环丙基；

r^71c”选自：

苯基，

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：

氟、-ch3、-cf3和氯，

吡啶，和

被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：

氟、-ch3、-cf3和-och3；和

r^72c”和r^73c”与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：

吡咯烷基，

吡咯并[3,4-c]吡唑基，

哌啶基，

1,4-二氮杂环庚烷基，

哌嗪基，

6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，

2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，

2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，

八氢-1h-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，

氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，

噁唑基，

吗啉基，

1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，

2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，

氮杂环丁烷基，

六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，

二氢二氮杂萘基，

二氮杂双环庚烷基，

1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和

5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，

它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

氧代，

-oh，

-cn，

-ch3，

-ch2oh，

甲氧基，

-ch2ch3，

-c(o)ch3，

-c(o)nh2，

-och2ch2oh，

-och2ch2nh2，

-onhc(nh)nh2，

-oc(o)nh2，

-o氧杂环丁烷基，

-ch2ch2oh，

-ch2ch2ch2oh，

-ch2ch2ch3，

-ch2ch2och3，

-ch2ch(oh)ch3，

-ch2ch(oh)ch2oh，

-ch2c(o)och3，

-ch2c(o)nh2，

-c(o)ch(ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2nhch2ch3，

-ch2ch2ch2n(ch3)2，

-ch2ch2nhch2c(ch3)3，

-ch2ch2n(ch3)ch2och3，

-c(ch3)2ch2oh，

-ch2c(ch3)2oh，

-ch2c(ch3)2och3，

-c(o)ch2oh，

-ch2异噻唑基，

-ch2噻唑基，

-ch2吡唑基，

-ch2咪唑基，

-ch2吡啶基，

-ch2噁唑基，

-ch2吡咯基，

-ch2异噁唑基，

-ch2呋喃基，

-ch2ch2吗啉基，

-ch2ch2吡咯烷基，

-ch2ch2吡咯烷基ch3，

-ch2ch2ch2吡咯烷基，

-c(o)苯基，

-c(o)c(四氢吡喃基)nh2，

-nh2，

-nhch3，

-n(ch3)2，

-nhc(o)ch3，

-nhch2chf2，

-nhch2c(ch3)3，

-nhch2ch(ch3)2，

-nhch2ch2och3，

-nhch2ch2oh，

-nhch2ch2nh2，

-nhch2c(o)oh，

-nhc(o)ch2nh2，

-nhc(o)ch2ch2ch2nh2，

-nhch2c(o)nh2，

-nhch2c(oh)(ch3)2，

-nhc(o)ch(ch3)nh2，

-nhc(o)och(ch3)nh2，

-nhc(o)ch(ch3)2，

-nhc(o)c(ch3)2nh2，

-nhc(o)ch2oh，

-nhc(o)ch(ch2oh)nh2，

-nhc(o)(氧杂环丁烷基)nh2，

-nhc(o)oc(ch3)3，

-nhc(ch3)2c(o)och3，

-nh环丙基，

-nh氧杂环丁烷基，

-ch2nh2，

-ch2ch2nh2，

-ch2ch2ch2nh2，

-ch2nhch2c(ch3)3，

-ch2nhc(o)c(ch3)3，

-ch2nhc(o)ch2nh2，

-ch2nhc(o)ch2oh，

-ch2n(ch3)2，

-ch2nhch3，

-ch2n(ch2ch3)2，

-ch2ch2n(ch3)2，

-s(o)2ch2ch3，

-s(o)2ch2ch2ch3，

-s(o)2苯基，

-s(o)2ch3，

苯甲酰基，

苄基氨基，

3-吡咯烷基丙基，

2-环丙基甲基，

环丁基氨基，

环丁基-n(ch3)-，

哌啶基，

咪唑基，

吗啉基，

吗啉基甲基，

甲基哌嗪基甲基，

甲基哌嗪基，

吡咯烷基，

吡咯烷基甲基，

甲氧基吡啶基甲基氨基，

甲基吡咯烷基，

二氟吡咯烷基，

二甲基吡咯烷基，

甲基环丙基甲基氨基，

羟基甲基吡咯烷基，

氟吡咯烷基，

氟苯基甲基氨基，

哌嗪基甲基，

噁唑烷基，

甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，

甲基环丁基甲基氨基，

氧代咪唑烷基，和

2-羟基乙基哌啶基；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(qb2)化合物中，r^71c”为苯基。

适当地，在式(qb2)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(qb2)化合物中，所述化合物是–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

非伯酰胺：

本发明涉及式(icr)化合物和式(icr)化合物在本发明方法中的用途：

其中：

x^1cr和x^2cr独立地选自：

氢，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环，

被r^d取代1-4次的杂环，

-sh，和

-sr^a；

y^cr选自：s、nh、nr^z、o、s(o)和s(o)2；

r^1cr选自：

氨基，

-nhr^a，

-nr^br^c，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环，

被r^d取代1-4次的杂环，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

r^2cr选自：

氢，

c1-6烷基，和

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

卤素、-oh、-cooh；

r^3cr选自：

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，和

被r^d取代1-4次的杂芳基；

r^4cr选自：

氢，

c1-6烷基，和

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

卤素、-oh、-cooh；

r^5cr选自：

氨基，

-nhr^a，

-nr^br^c，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

-c1-6烷基，

-oc1-6烷基，

-or^e，

-o芳基，

被r^d取代1-4次的-o芳基，

-o杂芳基，

被r^d取代1-4次的-o杂芳基，

-sh，和

-sr^a；

其中：

各r^a独立地选自

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；

r^b和r^c独立地选自：

c1-6烷基，

r^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基；

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，或

r^b和r^c与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自o、n和s的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-or^e，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基，

c1-4烷氧基，

-cn，

氧代，

-oh，

-cooh，

-no2，

-nh2，

-n(h)c1-5烷基，

-n(h)r^e，

-n(c1-5烷基)2，

-nr^er^e，

-n(r^e)c1-5烷基，

-onhc(nh)nh2，

-o杂环烷基，

-nh环烷基，

-n(c1-5烷基)环烷基，

-nh杂环烷基，

-n(c1-5烷基)杂环烷基，

-s(o)2c1-4烷基，

-so2nh2

-s(o)2苯基，

苯甲酰基，

2-甲基环丙基，

咪唑基，

(甲氧基吡啶基甲基)氨基，

(甲基环丙基甲基)氨基，

(氟苯基甲基)氨基，

(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，和

(甲基环丁基甲基)氨基；

各r^d独立地选自：

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氟、氧代、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

c1-4烷氧基，

被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2和-cn，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-or^e，

-c(o)h，

-c(o)r^zz，

-c(o)芳基，

被r^zz代1-4次的-c(o)芳基，

-c(o)杂芳基，

被r^zz代1-4次的-c(o)杂芳基，

-oc(o)h，

-co(o)r^zz，

-oc(o)芳基，

被r^zz代1-4次的-co(o)芳基，

-oc(o)杂芳基，

被r^zz代1-4次的-oc(o)杂芳基，

巯基，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-os(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-p(o)(ch3)2，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)h，

-nhc(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基、被1-6个独立地选自氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn的取代基取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷氧基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-s(o)2c1-6烷基、被1-6个独立地选自氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn的取代基取代的-s(o)2c1-6烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

硼酸，

硝基，

氰基，

-nhc(o)nh2，

-nhc(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

各r^e独立地选自：

被1-9个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：

氟，

氯，

溴，

碘，

-oc1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-oc(o)c1-6烷基，

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-oc(o)c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-onhc(nh)nh2，

-op(o)(oh)2，

巯基，

-sr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)h，

-s(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2h，

-s(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

氧代，

羟基，

氨基，

-nhr^xx，

其中r^xx选自芳基、杂芳基、环烷基、被c1-4烷氧基取代的环烷基、被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：氟、三唑基、环丙基、氧代、-or^xy、-cooh、–cn和-nr^xyr^xz，

其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-or^xy、-cooh、–cn和-nr^xyr^xz，其中r^xy和r^xz独立地选自：氢、芳基、c1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-5烷基：氟、三唑基、环丙基、氧代、-oh、-oc1-5烷基、被氟和–cooh取代1-6次的-oc1-5烷基，

-nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

胍基，

-c(o)oh，

-c(o)or^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-c(o)nh2，

-c(o)nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、-oh、c1-4烷氧基、环烷基、被ho-(c1-4烷基)-取代的环烷基、杂环烷基、被ho-(c1-4烷基)-取代的杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、杂芳基、-nh2和-cn，

-c(o)nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、被ho-(c1-4烷基)-取代的环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和–cn，

或r^x1和r^x2与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自o、n和s的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟、氧代、-oh、ho-(c1-4烷基)-、-cooh、-nh2和–cn，

芳基，

被r^x取代1-4次的芳基，

其中r^x选自氟、氯、溴、碘、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2、n(ch3)2、-nhc(o)c1-4烷基和-cn，

-o芳基，

被r^x取代1-4次的-o芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂芳基，

被r^x取代1-4次的杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-4烷氧基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-o杂芳基，

被r^x取代1-4次的-o杂芳基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

环烷基，

被r^x取代1-4次的环烷基，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

杂环烷基，

被r^x取代1-4次的杂环烷基，

其中r^x选自氧代、-oh、-n(c1-4烷基)2，芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2，-n(ch3)2和-cn，

-s(o)2nh2，

-s(o)2nhr^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-s(o)2nr^x1r^x2，

其中r^x1和r^x2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-nhs(o)2h，

-nhs(o)2r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn，

-oc(o)nh2，

-nhc(o)r^x，

其中r^x选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、c1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氧代、-oh、-cooh、-nh2和-cn

-nhc(o)nhr^xp，

其中r^xp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)nr^x3r^x4，

其中r^x3和r^x4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：-cooh、-nh2和-cn，

-nhc(o)c(o)nh2，

-no2和

-cn；和

r^z选自

c1-6烷基，

r^e，

环烷基，

被r^d取代1-4次的环烷基，

杂环烷基，和

被r^d取代1-4次的杂环烷基；和

r^zz选自

c1-6烷基，和

r^e；

前提是：

x^1cr和x^2cr不都是氢；

或其药学上可接受的盐或前药。

适当地，在式(icr)化合物中，x^1cr和x^2cr均不为氢。

适当地，在式(icr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。

适当地，在式(icr)化合物中，所述化合物是–c(o)ch(nh2)ch(ch3)2前药的形式。

包含在本发明化合物中并用于本发明方法的是式(iicr)化合物：

其中：

x^21cr和x^22cr独立地选自：

氢，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

环烷基，

杂环，和

-sh；

y^1cr选自：s、nh和nr^z；

r^21cr选自：

氨基，

氰基，

氟，

氯，

溴，

碘，

c1-6烷基，

r^e，

-oc1-6烷基，

-or^e，

-nhr^a，

-nr^br^c，

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，

被r^d取代1-4次的杂芳基，

环烷基，

被r^d取代的1-4次的环烷基，

杂环，

被r^d取代的1-4次的杂环，

-sh，和

-sr^a；

r^22cr选自：

氢，

c1-6烷基，和

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯和溴；

r^23cr选自：

芳基，

被r^d取代1-4次的芳基，

杂芳基，和

被r^d取代1-4次的杂芳基；

r^24cr选自：

氢，

c1-6烷基，和

被1-6个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：氟、氯和溴；

r^25cr选自：

氨基，

-nhr^a，

-nr^br^c，