SGC刺激剂的制作方法

本申请根据35u.s.c.§119(e)主张于2016年9月2日提交的美国临时申请号62/382,942、于2016年11月17日提交的美国临时申请号62/423,445、于2017年3月8日提交的美国临时申请号62/468,598及2017年4月6日提交的美国临时申请号62/482,486的权益。上文所提及申请中每一个的全部内容皆以引用方式并入本文中。本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)的刺激剂、包含它们的药物制剂及其用途，所述刺激剂单独或与一种或多种其他药剂组合用于治疗多种疾病，关于治疗该疾病，期望的是其中一氧化氮(no)的浓度增加或环3’,5’-单磷酸鸟苷(cgmp)的浓度增加或二者皆增加或no通路上调。
背景技术：
：可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)是体内一氧化氮(no)的主要受体。sgc可通过no依赖性和no非依赖性机制活化。响应于此活化，sgc将5’-三磷酸鸟苷(gtp)转化成二级信使环gmp(cgmp)。增加的cgmp含量进而调节下游效应物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(pde)及离子通道)的活性。在体内，no通过多种一氧化氮合酶(nos)及通过连续还原无机硝酸盐由精氨酸和氧合成。已经确定了三种不同的nos同种型：在活化巨噬细胞中发现的诱导型nos(inos或nosii)；参与神经传递和长期增强作用的组成型神经元nos(nnos或nosi)；及调控平滑肌松弛和血压的组成型内皮nos(enos或nosiii)。实验和临床证据表明，内源产生的no的减小的浓度、生物利用度和/或反应性助长了疾病发展。no非依赖性、血红素依赖性sgc刺激剂与其他类型的sgc调节剂相比具有若干重要的区别特征，包括其活性极大地依赖于减少的血红素辅基的存在、与no组合时的强协同酶激活和通过独立于no直接刺激sgc来刺激cgmp的合成。苄基吲唑化合物yc-1是鉴别出的第一种sgc刺激剂。此后，开发了对sgc具有改善的效力和特异性的其他sgc刺激剂。与靶向异常no通路或针对其中no通路上调有益的疾病的其他当前替代性疗法相比，以no非依赖性方式刺激sgc的化合物提供了相当多的优点。需要研发出sgc的新颖刺激剂。这些化合物可用于治疗多种疾病，其中疾病或病症是将受益于sgc刺激或受益于一氧化氮(no)或环3’,5’-单磷酸鸟苷(cgmp)或二者的浓度增加或其中no通路的上调是期望的疾病或病症。技术实现要素：本发明涉及式i化合物或其药学上可接受的盐，其中：环e和a形成分子的核心且为芳香族；x和y在每次出现时独立地选自n或c；其中x和y中的最多4个同时为n；w为i)不存在，且jb直接连接至带有两个j基团的碳原子，每个j独立地选自氢或甲基，n为1且jb为任选被至多9个氟取代的c1-7烷基链；或ii)环b，其为苯基、c3-7环烷基环或含有1或2个环氮原子的5或6元杂芳基环；其中当环b为苯基或5或6元杂芳基环时，每个j独立地选自氢或甲基；n是选自0至3的整数；且每个jb独立地选自卤素、-cn、c1-6脂肪族、-orb或c3-8脂环族环；且其中当环b为c3-7环烷基环时，每个j为氢；n是选自0至3的整数且每个jb独立地选自卤素、-cn、c1-6脂肪族或-orb1；其中每个为c1-6脂肪族的jb和每个为c3-8脂环族环的jb任选且独立地被至多3个r3所取代；每个rb独立地选自c1-6脂肪族或c3-8脂环族环；所述rb任选且独立地被至多3个r3a所取代；每个rb1独立地选自氢、c1-6脂肪族或c3-8脂环族环；其中所述c1-6脂肪族中的每一个和所述c3-8脂环族环中的每一个任选且独立地被至多3个r3b所取代；每个r3、r3a和r3b在每种情况下独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4卤代烷基)；p是选自1、2或3的整数；每个jc独立地选自氢、卤素、c1-4脂肪族、c1-4烷氧基或-cn；其中每个所述c1-4脂肪族和c1-4烷氧基任选且独立地被至多3个c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、-oh或卤素所取代；q、g和z各自独立地为n、s或o，其中q、g和z中的至少两个为n；q为0、1或2；r10为任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷基、任选且独立地被0-3个r15取代的苯基、任选且独立地被0-3个r15取代的5或6元杂芳基、任选且独立地被0-3个r15取代的c3-8环烷基或任选且独立地被0-3个r15取代的3-8元杂环基；其中所述5至6元杂芳基环中的每一个和所述3-8元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；r11为h、-nra2rb2、-c(o)nra2rb2、-c(o)r15a、-so2rb2、-srb2、卤素、-ocf3、-cn、羟基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6烯基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6炔基；任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷基、任选且独立地被0-5个r15取代的c1-6烷氧基、任选且独立地被0-3个r15取代的苯基、任选且独立地被0-3个r15取代的5至6元杂芳基、任选且独立地被0-3个r15取代的c3-8环烷基或任选且独立地被0-3个r15取代的3-8元杂环基；其中所述5至6元杂芳基中的每一个和所述3-8元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；或当r10为取代基z时，r10和r11与z以及r11所连接的碳一起形成任选且独立地被0-3个r15取代的3-10元杂环；其中所述3-10元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；r15为卤素、-orb2、-srb2、-nra2rb2、-c(o)rb2、-c(o)nra2rb2、-nrb2c(o)orb2、-oc(o)nra2rb2、c2-4烯氧基、任选且独立地被0-3个r18取代的c3-8环烷基、任选且独立地被0-3个r18取代的苯基、任选且独立地被0-3个r18取代的5或6元杂芳基或任选且独立地被0-3个r18取代的3-10元杂环基；其中所述5或6元杂芳基环中的每一个和所述3-10元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；r15a为任选且独立地被0-3个r18取代的c3-8环烷基、任选且独立地被0-3个r18取代的苯基、任选且独立地被0-3个r18取代的5或6元杂芳基或任选且独立地被0-3个r18取代的3-10元杂环基；其中所述5或6元杂芳基环中的每一个和所述3-10元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；每个r18独立地选自卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基或苯基；ra2为氢、-c(o)rb2、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；且rb2为氢、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。本发明还涉及药物组合物，其包含式i化合物或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还涉及包含药物组合物的药物制剂或剂型。本发明还提供治疗或预防有需要的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，其包含单独或以组合疗法向受试者给药治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐；其中该疾病是受益于sgc刺激或受益于no或cgmp或二者的浓度增加或受益于no通路上调的疾病。附图说明图1是野生型(wt)小鼠海马体切片(顶部曲线)、r6/2小鼠海马体切片(底部曲线)和用7nm化合物i-1治疗的r6/2小鼠海马体切片(中间曲线)的长期增强的图。图2是野生型(wt)小鼠海马体切片(顶部曲线，与中间曲线重叠)、r6/2小鼠海马体切片(底部曲线)和用46nm化合物i-1治疗的r6/2小鼠海马体切片(中间曲线，与顶部曲线重叠)的长期增强的图。图3是野生型(wt)小鼠海马体切片(顶部曲线，与中间曲线重叠)、r6/2小鼠海马体切片(底部曲线)和用308nm化合物i-1治疗的r6/2小鼠海马体切片(中间曲线，与顶部曲线重叠)的长期增强的图。图4是用外周限制性sgc刺激剂治疗的大鼠的脑图(左)和用本发明化合物治疗的大鼠的脑图(右)。发明详述现将详细地参考本发明的某些实施方案，其实例在所附结构和式中说明。尽管将结合所列举的实施例描述本发明，但是应该理解，它们并不旨在将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明旨在涵盖包括在由权利要求限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同物。本发明并不限于本文所述的方法及材料，但包括任何类似或等同于本文所述的可用于本发明实践的方法和材料。如果所包含的一篇或多篇参考文献、专利或类似材料与本申请不同或相矛盾(包括但不限于定义的术语、术语用法、所描述的技术等)时，以本申请为准。定义及一般术语出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表cas版和handbookofchemistryandphysics，第75版，1994确定。另外，有机化学的一般原理描述于"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry",5thed.,smith,m.b.和march,j.,eds.johnwiley&sons,newyork:2001中，其全部内容通过引用并入本文。如本文所述，式i化合物可任选被一个或多个取代基取代，例如下文的一般性说明，或者如本发明的特定类别、亚类和种类所例示的。短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”是指用特定取代基取代给定结构中的一个或多个氢基。除非另有说明，否则任选取代的基团可在该基团的每个可取代的位置具有取代基。当给定结构中的多于一个位置可以被选自特定组的多于一个取代基取代时，除非另有说明，该取代基在每个位置可以相同或不同。术语“任选且独立地”可用于描述此情形。作为实例，本文所公开的一个取代基是r10，除其他选项外其可为任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷基。在此情形下，c1-6烷基可以是“任选取代的”：其可未被取代(即，0个r15)或被取代(即，1、2或3个r15)。当r15出现多次(例如，2次)时，每个r15可为相同取代基(例如，两个氟原子)或不同取代基(例如，-oh和氯)。对于本领域普通技术人员显而易见的是，诸如-h、卤素、-no2、-cn、-oh、-nh2或-ocf3的基团不是可取代的基团。如本文所用短语“至多”是指0或等于或小于短语后数值的任一整数数值。例如，“至多3”意指0、1、2或3中的任一个。如本文所述，原子的指定数量范围包括其中的任一整数。例如，具有1-4个原子的基团可具有1个、2个、3个或4个原子。具有0-3个原子的基团可具有0个、1个、2个或3个原子。当任一变量在任一位置出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其他每次出现。本公开内容所包括的取代基和组合的选择仅是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。这些选择和组合对于本领域普通技术人员来说是显而易见的，并且可以在没有过多实验的情况下确定。如本文所用术语“稳定的”是指在出于本文所公开的一个或多个目的而经受其产生、检测，以及在一些实施方案中，它们的回收、纯化和使用的条件时，基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定化合物是如下化合物：其在25℃或更低的温度下、在没有水分或其他化学反应条件下保持至少一周后基本上不会改变的化合物。化学上可行的化合物是本领域技术人员基于本文的公开内容，并且如果需要，在补充本领域的相关知识下可以制备的化合物。化合物(例如本文公开的式i或表i化合物或其他化合物)可以其游离形式(例如非晶型或结晶型或多晶型)存在。在某些条件下，化合物也可形成共调配物(co-forms)。如本文所用术语共调配物与术语多组分晶型同义。盐的形成取决于形成混合物的配偶体之间pka的差异有多大。出于本发明的目的，即使未明确注明术语“药学上可接受的盐”，化合物仍包括药学上可接受的盐。除非仅特异性地绘制或命名一种异构体，否则本文描述的结构也意味着包括该结构的所有立体异构(例如，对映异构，非对映异构，阻转异构和顺反异构)形式；例如，每个不对称中心的r和s构型、每个不对称轴的ra和sa构型、(z)和(e)双键构型以及顺式和反式构型异构体。因此，本发明化合物的对映异构体、非对映异构体和顺-反异构体(双键或构象)的单一立体化学异构体以及外消旋物及混合物在本发明范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式也在本发明范围内。本发明还包括同位素标记的化合物，除一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代的事实外，其与本文所述的那些相同。所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物及其用途的范围内。可掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘的同位素，例如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、32p、33p、35s、18f、36cl、123i和125i。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3h和14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚化(即，3h)和碳-14(即，14c)同位素因其易于制备和可检测性而有用。另外，用较重的同位素例如氘(即2h)取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少)，因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素(例如15o、13n、11c和18f)可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物通常可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，按照与下文方案和/或实施例中公开的那些类似的方法制备。如本文所用术语“脂肪族”或“脂肪族基团”或“脂肪族链”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链、取代或未被取代的烃链。除非另外规定，否则脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子，且在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-3或1-2个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链、取代或未被取代的烷基、烯基或炔基。脂肪族基团的具体实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔基等。脂肪族基团将由术语“cx-y脂肪族”表示；其中x和y是形成脂肪族链的最小和最大碳原子数。如本文所用术语“烷基”(如在“烷基链”或“烷基基团”中)是指饱和直链或支链单价烃基。除非另外规定，否则烷基含有1-20个碳原子(例如，1-20个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(s-butyl)(仲丁基(sec-butyl))、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。烷基将由术语“cx-y烷基”表示；其中x和y形成烷基链的最小和最大碳原子数。术语“烯基”(如在“烯基链”或“烯基基团”中)是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的直链或支链单价烃基，其中烯基包括具有“顺式”及“反式”取向或者“e”及“z”取向的基团。除非另外规定，否则烯基含有2-20个碳原子(例如，2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。烯基将由术语“cx-y烯基”表示；其中x和y是形成烯基链的最小和最大碳原子数。术语“炔基”(如在“炔基链”或“炔基基团”中)是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp叁键)的直链或支链单价烃基。除非另外规定，否则炔基含有2-20个碳原子(例如，2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。炔基将由术语“cx-y炔基”表示；其中x和y是形成炔基链的最小和最大碳原子数。术语“碳环”是指仅由碳和氢原子形成的环系统。除非另有说明，否则在整个说明书中，碳环用作“非芳香族碳环”或“脂环族”的同义词。在一些情形下，该术语可用于短语“芳香族碳环”中，且在此情形下其将指如下文所定义的“芳基”。术语“脂环族”(或“非芳香族碳环”、“非芳香族碳环基”、“非芳香族碳环的”或“脂环族环”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳香族、并且与分子的其余部分具有单一的连接点的环状烃。在一个实施方案中，术语“脂环族”是指单环c3-12烃。脂环族环将由术语“cx-y脂环族”表示；其中x和y是形成脂环族环的最小和最大碳原子数。合适的脂环族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。脂肪族基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降莰基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。如本文所用“环烷基”或“环烷基环”是指其中完全饱和且与分子的其余部分具有单一的连接点的环系统。在一个实施方案中，术语“环烷基”是指单环c3-12饱和烃。合适的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环庚烯基、降莰基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。环烷基环将由术语“cx-y环烷基”表示；其中x和y是形成环烷基环的最小和最大碳原子数。如本文所用“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”或“杂环状环”)是指其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子，其是完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族，并且与分子的其余部分具有单一的连接点的环系统。除非另有说明，否则通过本公开，杂环用作“非芳香杂环”的同义词。在一些情形下，该术语可用于短语“芳香族杂环”中，且在此情形下其将指如下文所定义的“杂芳基”。在一些实施方案中，杂环具有3-10个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧或氮的杂原子。在其他实施方案中，杂环可为具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-4个杂原子)的单环。杂环的实例包括但不限于以下单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基。单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”中较大部分的一部分使用的术语“杂芳基(heteroaryl)”(或“杂芳香族”或“杂芳基(heteroarylgroup)”或“芳香族杂环”或“杂芳基环”)是指为芳香族且含有一个或多个杂原子、具有5至6个环成员并且与分子的其余部分具有单一的连接点的环。杂芳基环包括但不限于以下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基。术语“环原子”是指为芳香族环、脂环族环、杂环或杂芳基环的一部分的原子，例如c、n、o或s。“可取代的环原子”是与至少一个氢原子键合的环碳或氮原子。氢可以任选地被合适的取代基取代。因此，术语“可取代的环原子”不包括两个环稠合时共享的环氮或碳原子。另外，当结构描述它们已经连接到除氢以外的一个或多个部分并且没有氢可用于取代时，“可取代的环原子”不包括环碳或氮原子。“杂原子”是指氧、硫、氮中的一个或多个，包括氮、硫的任何氧化形式，任何碱性氮的季铵化形式，或杂环或杂芳基环的可取代的氮，例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n-取代的吡咯烷基中)。在一些实施方案中，两个独立出现的变量可与每个变量所结合的原子一起形成5-8元芳基或杂芳基环或3-8元脂环族环或杂环基。当两个独立出现的取代基与每个变量所结合的原子一起形成环时，形成的示例性环包括但不限于：a)两个独立出现的取代基结合至同一原子且与该原子一起形成环，其中两个取代基的出现与它们所键合的原子一起形成杂环基、杂芳基、脂环族或芳基环，其中所述基团通过单个连接点与分子的其余部分连接；和b)两个独立出现的取代基结合至不同原子且与那些原子中的两个一起形成杂环基、杂芳基、脂环族或芳基环，其中所形成的环具有与分子其余部分的两个连接点。应理解，两个独立出现的取代基可与每个取代基所结合的原子一起形成多个其他环，并且上文详述的实例不是限制性的。如本文所述，自取代基至多环系统(如下文所显示)内的一个环的中心绘制的键表示在多环系统内的任何环中的任何可取代位置处的取代基的取代。例如，式d3表示式d4中所显示的任一位置的可能取代：这也适用于与可选环系统(其将用虚线表示)稠合的多环系统。例如，在式d5中，x是环a和环b二者的任选取代基。然而，若多环系统中的两个环各自具有自每个环的中心绘制的不同取代基，则除非另外规定，否则每个取代基仅表示其所连接的环上的取代。例如，在式d6中，y仅是环a的任选取代基，且x仅是环b的任选取代基。如本文所用术语“烷氧基”是指通过氧(“烷氧基”，即-o-烷基)原子连接至分子或另一链或环的如先前所定义的烷基。如本文所用术语“卤素”或“卤代”意指f、cl、br或i。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂肪族”和“卤代烷氧基”意指视情况而定可被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如，c1-3卤代烷基可为-cfhch2chf2，且c1-2卤代烷氧基可为-oc(br)hchf2。此术语包括全氟化烷基，例如-cf3及-cf2cf3。如本文所用术语“氰基”是指-cn或-c≡n。术语“氰基烷基”、“氰基烯基”、“氰基脂肪族”和“氰基烷氧基”意指视情况而定可被一个或多个氰基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如，c1-3氰基烷基可为-c(cn)2ch2ch3，且c1-2氰基烯基可为＝chc(cn)h2。如本文所用“氨基”是指-nh2。术语“氨基烷基”、“氨基烯基”、“氨基脂肪族”和“氨基烷氧基”意指视情况而定可被一个或多个氨基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如，c1-3氨基烷基可为-ch(nh2)ch2ch2nh2，且c1-2氨基烷氧基可为-och2ch2nh2。术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指-oh。术语“羟基烷基”、“羟基烯基”、“羟基脂肪族”和“羟基烷氧基”意指视情况而定可被一个或多个-oh基团取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如，c1-3羟基烷基可为-ch2(ch2oh)ch3，且c4羟基烷氧基可为-och2c(ch3)(oh)ch3。如本文所用，单独使用或与另一基团结合使用的“羰基”是指-c(o)-或-c(o)h。例如，如本文所用“烷氧基羰基”是指诸如-c(o)o(烷基)的基团。如本文所用“氧代基”是指＝o，其中氧代基通常但不总是连接至碳原子(例如，其也可连接至硫原子)上。脂肪族链可任选地被羰基中断或可任选地被氧代基取代，且两种表述是指相同情况：例如-ch2-c(o)-ch3。当“氧代基”被列为环或另一部分或基团(例如烷基链)上的可能取代基时，应理解所述氧代基中的氧与其所连接的环或部分之间的键将为双键，即使有时它可能通常用单线绘制。例如，在下面描述的实例中，连接至环的jd可选自多个不同取代基。当jd是氧代基时，应理解jd与环之间的键是双键。当jd是卤素时，应理解jd与环之间的键是单键。在一些情形下，例如当环含有不饱和或其具有芳香族特征时，该化合物可以两种或更多种可能的互变异构形式存在。在其中的一个中，氧代基与环之间的键将为双键。在另一个中，在原子和环中的取代基之间交换氢键，以使得氧代基变成羟基且在环中形成另一个双键。尽管该化合物被描述为d7或d8，但两者都将被用来代表该特定化合物的所有可能的互变异构体的集合。可为例如在所有其他情况下，如本文所用“连接基”是指其中两个自由价在不同原子(例如碳或杂原子)上或在相同原子上但可被两个不同取代基取代的二价基团。例如，亚甲基可为c1烷基连接基(-ch2-)，其可被两个不同基团取代，一个基团取代一个自由价(例如如在ph-ch2-ph中，其中亚甲基用作两个苯环之间的连接基)。亚乙基可为c2烷基连接基(-ch2ch2-)，其中两个自由价处于不同原子上。酰氨基例如在置于链的内部位置时可用作连接基(例如-conh-)。本发明化合物在本文中通过其化学结构和/或化学名称来定义。在通过化学结构和化学名称二者来提及化合物且化学结构与化学名称相冲突时，化学结构决定化合物的特性。化合物实施方案本发明涉及式i化合物或其药学上可接受的盐，其中：环e和a形成分子的核心且为芳香族；x和y在每次出现时独立地选自n或c；其中x和y中的最多4个同时为n；w为i)不存在，且jb直接连接至带有两个j基团的碳原子，每个j独立地选自氢或甲基，n为1且jb为任选被至多9个氟取代的c1-7烷基链；或ii)环b，其为苯基、c3-7环烷基环或含有1或2个环氮原子的5或6元杂芳基环；其中当环b为苯基或5或6元杂芳基环时，每个j独立地选自氢或甲基；n是选自0至3的整数；且每个jb独立地选自卤素、-cn、c1-6脂肪族、-orb或c3-8脂环族环；且其中当环b为c3-7环烷基环；每个j为氢；n是选自0至3的整数且每个jb独立地选自卤素、-cn、c1-6脂肪族或-orb1；其中每个为c1-6脂肪族的jb和每个为c3-8脂环族环的jb任选且独立地被至多3个r3所取代；每个rb独立地选自c1-6脂肪族或c3-8脂环族环；所述rb任选且独立地被至多3个r3a所取代；每个rb1独立地选自氢、c1-6脂肪族或c3-8脂环族环；其中所述c1-6脂肪族中的每一个和所述c3-8脂环族环中的每一个任选且独立地被至多3个r3b所取代；每个r3、r3a和r3b在每种情况下独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4卤代烷基)；p是选自1、2或3的整数；每个jc独立地选自氢、卤素、c1-4脂肪族、c1-4烷氧基或-cn；其中每个所述c1-4脂肪族和每个所述c1-4烷氧基任选且独立地被至多3个c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、-oh或卤素所取代；q、g和z各自独立地为n、s或o，其中q、g和z中的至少两个为n；q为0、1或2；r10为任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷基、任选且独立地被0-3个r15取代的苯基、任选且独立地被0-3个r15取代的5或6元杂芳基、任选且独立地被0-3个r15取代的c3-8环烷基或任选且独立地被0-3个r15取代的3-8元杂环基；其中所述5至6元杂芳基环中的每一个和所述3-8元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；r11为h、-nra2rb2、-c(o)nra2rb2、-c(o)r15a、-so2rb2、-srb2、卤素、-ocf3、-cn、羟基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6烯基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6炔基；任选且独立地被0-5个r15取代的c1-6烷基、任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷氧基、任选且独立地被0-3个r15取代的苯基、任选且独立地被0-3个r15取代的5或6元杂芳基、任选且独立地被0-3个r15取代的c3-8环烷基或任选且独立地被0-3个r15取代的3-8元杂环基；其中所述5至6元杂芳基中的每一个和所述3-8元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；或当r10为z的取代基时，r10和r11与z以及r11所连接的碳一起形成任选且独立地被0-3个r15取代的3至10元杂环；其中所述3至10元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；r15为卤素、-orb2、-srb2、-nra2rb2、-c(o)rb2、-c(o)nra2rb2、-nrb2c(o)orb2、-oc(o)nra2rb2-、c2-4烯氧基、任选且独立地被0-3个r18取代的c3-8环烷基、任选且独立地被0-3个r18取代的苯基、任选且独立地被0-3个r18取代的5或6元杂芳基或任选且独立地被0-3个r18取代的3-10元杂环基；其中所述3-10元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；r15a为任选且独立地被0-3个r18取代的c3-8环烷基、任选且独立地被0-3个r18取代的苯基、任选且独立地被0-3个r18取代的5或6元杂芳基或任选且独立地被0-3个r18取代的3-10元杂环基；其中所述5或6元杂芳基环中的每一个和所述3-10元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；每个r18独立地选自卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基或苯基；ra2为氢、-c(o)rb2、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；且rb2为氢、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。在式i的一些实施方案中，w为不存在且该化合物是式iia中的一个或其药学上可接受的盐：其中jb为任选被至多9个氟取代的c1-7烷基链。在式iia的一些实施方案中，jb为任选被至多5个氟取代的c1-4烷基链。在其他实施方案中，jb为任选被至多5个氟取代的c1-2烷基链。在其他情形下，jb为任选被3个或5个氟取代的乙基链。在式i的一些实施方案中，w为环b且该化合物是式iib中的一个或其药学上可接受的盐：在式iib的一些实施方案中，n是选自1或2的整数且每个jb独立地选自卤素、c1-4烷基、-orb或-orb1。在其他实施方案中，每个jb独立地选自卤素原子。在其他实施方案中，每个jb独立地选自氟或氯。在其他实施方案中，每个jb为氟。在式iib的一些实施方案中，每个jb为c1-4烷基。在这些实施方案中的一些中，jb为乙基或甲基。在一些实施方案中，jb为甲基。在式iib的一些实施方案中，n为0。在式iib的一些实施方案中，n为1。在式iib的一些实施方案中，n为1且jb独立地选自卤素、c1-4烷基、-orb或-orb1。在这些实施方案中的一些中，jb为卤素。在一些实施方案中，jb为氯或氟。在其他实施方案中，jb为氟。在其他实施方案中，jb为c1-4烷基。在其他实施方案中，jb为甲基或乙基。在式iib的一些实施方案中，n为2且每个jb为卤素原子。在这些实施方案中的一些中，每个jb独立地选自氯或氟。在其他实施方案中，一个jb为氟且另一个jb为氯。在其他实施方案中，每个jb为氟。在式iib的一些实施方案中，环b为苯基。在这些实施方案中的一些中，n为1或2。在这些实施方案中的一些中，相对于在环b和分子核心之间的亚甲基连接基的连接点，jb在邻位，且jb为卤素。在这些实施方案中的一些中，jb为氯。在其他实施方案中，jb为氟。在式iib的一些实施方案中，环b为6元杂芳基环。在其他实施方案中，环b为吡啶基环。在其他实施方案中，环b为嘧啶基环。在式iib的一些实施方案中，环b为c3-7环烷基环。在式i、式iia或式iib的一些实施方案中，g、z和q各自为n。在式i或式iib的一些实施方案中，该化合物是式iii中的一个或其药学上可接受的盐或其互变异构体中的任一个：在式i、式iia、式iib和式iii的一些实施方案中，r11为h、nra2rb2、-c(o)nra2rb2、-c(o)r15a、-so2rb2、-srb2、卤素、-ocf3、-cn、羟基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6烯基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6炔基；任选且独立地被0-5个r15取代的c1-6烷基、任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷氧基、任选且独立地被0-3个r15取代的苯基、任选且独立地被0-3个r15取代的5或6员杂芳基、任选且独立地被0-3个r15取代的c3-8环烷基或任选且独立地被0-3个r15取代的3-8员杂环基。在一些其他实施方案中，r11为h或任选且独立地被0-5个r15取代的c1-6烷基。在一些其他实施方案中，r11为任选被0-5个r15取代的c1-6烷基。在一些其他实施方案中，r11为任选被0-3个r15取代的甲基。在一些其他实施方案中，r11为任选被0-3个r15取代的甲基，且r15为卤素(例如，氟)。在一些其他实施方案中，r11为任选被0-3个r15取代的甲基，且r15为氟。在一些其他实施方案中，r11为未被取代的甲基。在一些其他实施方案中，r11为被2个r15取代的甲基。在一些其他实施方案中，r11为被2个r15取代的甲基且r15为卤素。在一些其他实施方案中，r11为-cf2h。在一些实施方案中，r11为被3个r15取代的甲基。在一些实施方案中，r11为被3个r15取代的甲基且r15为卤素。在一些实施方案中，r11为-cf3。在式i、式iia、式iib和式iii的一些实施方案中，r11为被0-5个r15取代的乙基。在一些其他实施方案中，r11为被5个r15取代的乙基且r15为卤素。在一些其他实施方案中，r11为被5个r15取代的乙基且r15为氟。在式iii的一些实施方案中，n是选自1或2的整数且每个jb独立地选自卤素、c1-4烷基、-orb或-orb1。在其他实施方案中，每个jb独立地选自卤素原子。在其他实施方案中，每个jb独立地选自氟或氯。在其他实施方案中，每个jb为氟。在式iii的一些实施方案中，每个jb为c1-4烷基。在这些实施方案中的一些中，jb为乙基或甲基。在一些实施方案中，jb为甲基。在式iii的一些实施方案中，n为0。在式iii的一些实施方案中，n为1。在式iii的一些实施方案中，n为1且每个jb独立地选自卤素、c1-4烷基、-orb或-orb1。在这些实施方案中的一些中，jb为卤素。在一些实施方案中，jb为氯或氟。在其他实施方案中，jb为氟。在其他实施方案中，jb为c1-4烷基。在其他实施方案中，jb为甲基或乙基。在式iii的一些实施方案中，n为2且每个jb为卤素原子。在这些实施方案中的一些中，每个jb独立地选自氯或氟。在其他实施方案中，一个jb为氟且另一个jb为氯。在其他实施方案中，每个jb为氟。在式iii的一些实施方案中，环b为苯基。在这些实施方案中的一些中，n为1或2。在这些实施方案中的一些中，相对于在环b和分子核心之间的亚甲基连接基，jb在邻位，且jb为卤素。在这些实施方案中的一些中，jb为氯。在其他实施方案中，jb为氟。在式iii的一些实施方案中，环b为6元杂芳基环。在其他实施方案中，环b为吡啶基环。在其他实施方案中，环b为嘧啶基环。在式iii的一些实施方案中，环b为c3-7环烷基环。在式i、式iia、式iib和式iii的一些实施方案中，q为0。在这些实施方案中的一些中，r11为任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷基。在一些其他实施方案中，r11为任选且独立地被0-3个r15取代的甲基且r15为卤素(例如，氟)。在一些其他实施方案中，r11为独立地被2个r15取代的甲基且r15为卤素(例如，氟)。在一些实施方案中，r11为独立地被3个r15取代的甲基且r15为卤素(例如，氟)。在式i、式iia、式iib和式iii的一些实施方案中，由环e和a形成的核选自：其中具有符号*的c原子表示与含有g、z和q的环的连接点，且具有符号**的c原子表示2个j的连接点。在这些实施方案中的一些中，每个jc为氢。在式i、式iia、式iib和式iii的一些实施方案中，由环e和a形成的核选自：在这些实施方案中的一些中，jc在每次出现时为氢。在式i、式iia、式iib和式iii的一些实施方案中，q、g和z各自独立地为n、nh、s或o，其中q、g和z中的至少两个为n或nh。在式i的一些实施方案中，该化合物是式iv中的一个或其药学上可接受的盐：其中：每个y独立地选自n、njc、ch或cjc；每个x是n、njc、ch或cjc；其中x和y中最多3个同时为n或njc；jc为卤素、cn或任选被1至3个卤素取代的c1-3烷基；每个jb独立地选自卤素或c1-4烷基；n为0、1、2或3；r10为任选被1个、2个或3个独立地选自卤素、-c(o)rb2、苯基和5或6元杂芳基的基团取代的c1-4烷基，其中苯基和5或6元杂芳基任选被1个、2个或3个卤素或c1-4烷基取代，其中该杂芳基包括1个、2个或3个独立地选自n、o及s的杂原子；q为0或1；r11为h、卤素、-nra2rb2、c1-4烷基、5至6元杂芳基或c3-6环烷基，其中该c1-4烷基、5至6元杂芳基和c3-6环烷基各自任选被1个、2个或3个独立地选自卤素的基团所取代，其中该杂芳基包括1个、2个或3个独立地选自n、o及s的杂原子；ra2为氢或c1-4烷基；且rb2为氢或c1-4烷基。在式i的一些实施方案中，该化合物是式v中的一个或其药学上可接受的盐：其中：y为n或ch；每个jb独立地选自卤素或c1-4烷基；n为0、1、2或3；r11为h、卤素、-nra2rb2、c1-4烷基、5至6元杂芳基或c3-6环烷基，其中该c1-4烷基、5至6元杂芳基和c3-6环烷基各自任选被1个、2个或3个独立地选自卤素的基团取代；ra2为氢或c1-4烷基；且rb2为氢或c1-4烷基。在式i的一些实施方案中，该化合物是式vi中的一个或其药学上可接受的盐：其中：y为n或ch；每个jb独立地选自卤素或c1-4烷基；n为0、1、2或3；r11为h、卤素、-nra2rb2、c1-4烷基、5至6元杂芳基或c3-6环烷基，其中该c1-4烷基、5至6元杂芳基和c3-6环烷基各自任选被1个、2个或3个独立地选自卤素的基团取代；ra2为氢或c1-4烷基；且rb2为氢或c1-4烷基。在式iv、v和vi的一些实施方案中，r11为任选被1个、2个或3个卤素取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，式i化合物选自表i中所列的那些。表i在一些实施方案中，式i化合物为中性形式或药学上可接受的盐形式。本发明的药学上可接受的盐.如本文所用短语“药学上可接受的盐”是指式i化合物的药学上可接受的有机或无机盐。式i化合物的药学上可接受的盐用于药物中。然而，药学上不可接受的盐可用于制备式i化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可为稳定母体化合物上的电荷的任一有机或无机部分。另外，药学上可接受的盐可在其结构中具有一个以上的带电原子。在多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的情况下，可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。本文所述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自化合物与无机酸、有机酸或碱的那些。在一些实施方案中，盐可在化合物的最终分离及纯化期间原位制备。在其他实施方案中，盐可在单独合成步骤中由化合物的游离形式制备。当式i化合物为酸性或含有足够酸性的生物电子等排体时，合适的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱及有机碱)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。具体的实施方案包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。当式i化合物为碱性或含有足够碱性的生物电子等排体时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。具体实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其他实例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。上文所述药学上可接受的盐及其他典型药学上可接受的盐的制备更全面描述于berg等人，“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.,1977:66:1-19，其全文以引用方式并入本文中。除本文所述的化合物外，它们的药学上可接受的盐也可用于组合物中以治疗或预防本文鉴别出的病症。药物组合物和给药方法本文所公开的化合物及其药学上可接受的盐可配制为药物组合物或“制剂”。典型制剂通过混合式i化合物或其药学上可接受的盐和载体、稀释剂或赋形剂制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的且包括诸如以下等材料：碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于配制式i化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认的安全(gras-通常认为是安全的)给药于哺乳动物的溶剂来选择。一般而言，安全溶剂是无毒水性溶剂，例如水和其他可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如peg400、peg300)等及其混合物。制剂也可包括其他类型的赋形剂，例如一种或多种缓冲剂、稳定剂、抗粘剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、包衣(例如肠溶或缓慢释放)、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、操作助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂及其他已知添加剂，以提供药物(即式i化合物或其药物组合物)的美观呈现或有助于制备药物产品(即药剂)。制剂可使用常规溶解和混合过程来制备。例如，将原料药物(即式i化合物、其药学上可接受的盐、或该化合物的稳定形式例如与环糊精衍生物或其它已知络合剂的络合物)在一种或多种上述赋形剂存在下溶解在合适的溶剂中。将具有期望纯度的化合物任选与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂以冻干制剂、研磨粉末或水溶液的形式混合。制剂可通过在环境温度下在合适的ph下及以期望纯度与生理上可接受的载体混合来实施。制剂的ph主要取决于化合物的具体用途和浓度，但可介于约3至约8范围内。当本文所述的药剂是通过溶剂法形成的固体无定形分散体时，可以在形成混合物时将添加剂直接添加到喷雾干燥溶液中，例如将添加剂溶解或悬浮在溶液中呈浆液形式，然后可将其喷雾干燥。或者，可在喷雾干燥过程后加入添加剂以有助于形成最终配制的产物。通常将式i化合物或其药学上可接受的盐配制成药物剂型以提供易控制的药物剂量并使患者能够适应预定方案。可以制备式i化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂用于各种途径和类型的给药。对于相同化合物可存在各种剂型，因为不同的医学条件可能需要不同的给药途径。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者和特定的给药方式而变化。例如，意欲口服给药于人类的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质与合适且方便量的载体物质混合，载体物质可以占总组合物的约5％至约95％(重量:重量)。可以制备药物组合物以提供易于测量的给药量。例如，用于静脉内输注的水溶液可以含有每毫升溶液约3至500μg的活性成分，以便可以以约30ml/hr的速率输注合适的体积。作为一般提议，所给药的抑制剂的初始药学有效量将介于约0.01-100mg/kg/每剂、即约0.1至20mg/kg患者体重/天范围内，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。如本文所用术语“治疗有效量”意指在研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人类中引发生物或药物反应的活性化合物或药剂的量。待给药的化合物的治疗或药学有效量将受这些考虑因素控制，并且是改善、治愈或治疗疾病或病症或其一种或多种症状所需的最小量。式i的药物组合物将以符合良好医学实践的方式(即量、浓度、时间表、过程、媒介和给药途径)配制、给药和施用。在此上下文中需考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个别患者的临床病况、病因、药剂的递送位点、给药方法、给药时间表和从业医师已知的其他因素，例如个别患者的年龄、体重和反应。术语“预防有效量”是指有效预防或基本上减少获得疾病或病症的机会或在疾病或病症获得之前降低疾病或病症的严重程度或在症状发展之前降低其一种或多种症状的严重程度的量。大体上，预防措施分为一级预防(以预防疾病的发展)和二级预防(此时疾病已经发展并且患者受到保护以防止该过程的恶化)。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂是在所用剂量和浓度下对接受者无毒的那些，且包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如edta；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如，zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如tweentm、pluronicstm或聚乙二醇(peg)。活性药物成分也可以包埋在制备的微胶囊中，例如，通过凝聚技术或通过界面聚合，例如分别为羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊；所述微胶囊呈胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)形式或呈粗乳状液形式。所述技术公开于remington's:thescienceandpracticeofpharmacy，第21版，universityofthesciencesinphiladelphia编辑，2005(下文称“remington’s”)中。“受控药物递送系统”以精确控制的方式将药物提供给身体以适应药物和所治疗的病症。主要目的是在作用部位达到治疗药物浓度达所需的持续时间。术语“控制释放”通常用于指改变药物自剂型释放的多种方法。此术语包括标记为“延长释放”、“延迟释放”、“修饰释放”或“持续释放”的制剂。一般而言，通过使用多种聚合物载体和控释系统，包括可侵蚀和不可侵蚀的基质、渗透控制装置、各种贮器装置、肠溶包衣和多颗粒控制装置，可以提供本文所述药剂的控制释放。“持续释放制剂”是控制释放的最常见应用。持续释放制剂的合适的实例包括含有化合物的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质是成形制品的形式，例如膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利号3,773,919)、l-谷氨酸与γ-乙基-l-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物和聚-d-(-)-3-羟基丁酸。也可制备“立即释放制剂”。这些制剂的目的是尽可能快地使药物进入血液和作用部位。例如，为了快速溶解，大多数片剂被设计成快速崩解成颗粒并随后解聚成细颗粒。这提供了暴露于溶解介质的更大表面积，导致更快的溶解速率。本文描述的试剂可以掺入可溶蚀或不可溶蚀的聚合物基质控释装置中。可溶蚀的基质是指水可溶蚀或水膨胀性或水溶性，意思是在纯水中可溶蚀或可膨胀或可溶解或需要酸或碱的存在以使聚合物基质离子化足以引起腐蚀或溶解。当与水性使用环境接触时，可溶蚀聚合基质吸水且形成装入本文所述药剂的水膨胀凝胶或基质。含水膨胀的基质在使用环境中逐渐侵蚀、膨胀、崩解或溶解，从而控制本文所述化合物向使用环境的释放。水膨胀基质逐步溶蚀、膨胀、崩解或溶解于使用环境中，藉此控制本文所述化合物释放至使用环境。此水膨胀基质的一种成分是水可膨胀、可溶蚀或可溶性聚合物，通常可将其描述为渗透聚合物、水凝胶或水可膨胀聚合物。所述聚合物可为直链、支链或交联的。该聚合物可为均聚物或共聚物。在某些实施方案中，它们可为衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯、酯和氧化物单体的合成聚合物。在其他实施方案中，它们可为诸如以下的天然聚合物的衍生物：多糖(例如甲壳质、壳聚糖、葡聚糖和芽霉菌糖；树胶琼脂(gumagar)、阿拉伯树胶、刺梧桐胶、豆角胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、印度胶(gumghatti)、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精和麦芽糊精)、亲水胶体(例如果胶)、磷脂(例如卵磷脂)、海藻酸盐(例如海藻酸铵、海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙、海藻酸丙二醇)、明胶、胶原和纤维质。纤维质通过糖重复单元上的羟基的至少一部分与化合物反应形成酯连接或醚连接的取代基经修饰的纤维素聚合物。例如，纤维质乙基纤维素具有连接至糖重复单元的醚连接的乙基取代基，而纤维质乙酸纤维素具有酯连接的乙酸取代基。在某些实施方案中，用于可溶蚀基质的纤维质包含水溶性和水可溶蚀纤维质，可包括例如乙基纤维素(ec)、甲基乙基纤维素(mec)、羧甲基纤维素(cmc)、cmec、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、乙酸纤维素(ca)、丙酸纤维素(cp)、丁酸纤维素(cb)、乙酸丁酸纤维素(cab)、cap、cat、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、hpmcp、hpmcas、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯(hpmcat)和乙基羟乙基纤维素(ehec)。在某些实施例中，纤维质包含各级低粘度(mw小于或等于50,000道尔顿，例如dowmethoceltm系列e5、e15lv、e50lv和k100ly)和高粘度(mw大于50,000道尔顿，例如e4mcr、e10mcr、k4m、k15m和k100m以及methoceltmk系列)hpmc。其他市售类型的hpmc包括shinetsumetolose90sh系列。其他可用作可溶蚀基质材料的材料包括但不限于芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(rohmamerica,inc.,piscataway,newjersey)及其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。或者，本发明的药剂可通过或装入不可溶蚀基质装置中来给药。在所述装置中，本文所述的药剂分布于惰性基质中。该药剂通过惰性基质通过扩散释放。适于惰性基质的材料的实例包括不溶性塑料(例如，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、亲水聚合物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为交聚维酮))和脂肪化合物(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡及甘油三酯)。所述装置进一步描述于remington:thescienceandpracticeofpharmacy，第20版(2000)中。如上所述，本文所述的药剂也可装入渗透控制装置中。所述装置通常包括含有一种或多种如本文所述药剂的芯及围绕芯的水透性、非溶解和非溶蚀包衣，其控制水自水性使用环境流入芯中以通过将芯的一些或全部挤出至使用环境引起药物释放。在某些实施方案中，包衣是聚合、水透性的且具有至少一个递送孔。渗透装置的芯任选包括渗透剂，其用于通过该半透膜自周围环境吸水。包含在此装置芯中的渗透剂(osmoticagent)可为水可膨胀亲水聚合物或其可为酶原(也称为渗透剂(osmagent))。在装置内产生压力，该压力通过孔口(其大小经设计以最小化溶质扩散，同时防止流体静力压头堵塞)迫使药剂流出装置。渗透控制装置的非限制性实例公开于美国专利申请号09/495,061中。存在于芯中的水可膨胀亲水聚合物的量可介于约5至约80wt％(包括例如10至50wt％)范围内。芯材料的非限制性实例包括亲水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(例如海藻酸钙)、聚氧化乙烯(peo)、聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和交联pvp、聚乙烯醇(pva)、pva/pvp共聚物和含有疏水单体(例如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等)的pva/pvp共聚物、含有大peo嵌段的亲水聚氨基甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素(cmc)及羧基乙基纤维素(cec)、海藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶及淀粉羟乙酸钠。其他材料包括含有可通过加成或通过缩聚形成的互穿聚合物网络的水凝胶，其组分可包含亲水及疏水单体，例如刚刚提及的那些。水可膨胀亲水聚合物包括但不限于peo、peg、pvp、交联羧甲基纤维素钠、hpmc、淀粉羟乙酸钠、聚丙烯酸及其交联形式或混合物。芯也可包括酶原(或渗透剂)。存在于芯中的酶原的量可介于约2至约70wt％(包括例如10至50wt％)范围内。典型类别的合适的酶原是能够吸水、从而实现跨越周围包衣的障壁的渗透压梯度的水溶性有机酸、盐和糖。典型有用酶原包括但不限于硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。在某些实施方案中，酶原是葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、氯化钠，包括其组合。药物递送的速率受控于诸如以下因素：包衣的渗透性及厚度、含药物层的渗透压、水凝胶层的亲水度及装置的表面积。本领域技术人员将理解，增加包衣的厚度将减小释放速率，同时以下各项中的任一个将增加释放速率：增加包衣的渗透性；增加水凝胶层的亲水性；增加含药物层的渗透压；或增加装置的表面积。在某些实施方案中，期望在操作该渗透装置期间将本文所述药剂的颗粒挟带于挤出流体中。对于欲充分挟带的颗粒，在颗粒可能在片剂芯中沉降之前将药剂药物形式分散于流体中。实现此目的的一种方法是添加崩解剂，其用于将压缩的芯分解成其颗粒组分。标准崩解剂的非限制性实例包括诸如以下的材料：淀粉羟乙酸钠(例如，explotabtmclv)、微晶纤维素(例如，aviceltm)、微晶硅化的纤维素(例如，prosolvtm)及交联羧甲基纤维素钠(例如，ac-di-soltm)以及本领域技术人员已知的其他崩解剂。根据具体的配方，一些崩解剂比其他崩解剂更好。取决于特定制剂，一些崩解剂的作用优于其他崩解剂。几种崩解剂在用水膨胀时倾向于形成凝胶，因此阻碍药物自装置递送。当水进入芯时，非胶凝的、非膨胀性崩解剂使药物颗粒在芯内更快速地分散。在某些实施方案中，非胶凝、非膨胀崩解剂是树脂，例如离子交换树脂。在一个实施方案中，树脂是amberlitetmirp88(可购自rohmandhaas,philadelphia,pa)。在使用时，崩解剂是以介于芯药剂的约1％-25％范围内的量存在。渗透装置的另一实例是渗透胶囊。胶囊壳或胶囊壳的一部分可为半渗透性的。胶囊可以通过粉末或液体填充，所述粉末或液体由本文所述的试剂、吸收水以提供渗透势的赋形剂，和/或水膨胀性聚合物，或任选的增溶赋形剂组成。胶囊芯也可以制成使得它具有类似于上述双层、三层或同心几何形状的双层或多层药剂。可用于本发明中的另一类渗透装置包含包衣可膨胀片剂，例如如ep378404中所述。包衣的可膨胀片剂包括含有本文所述药剂的片剂芯和经膜包衣的膨胀材料、优选亲水聚合物，其含有孔洞或孔，在水性使用环境中，通过所述孔洞或孔亲水聚合物可挤出并携载出药剂。或者，膜可含有聚合或低分子量水溶性成孔剂。成孔剂溶解于水性使用环境中，从而提供亲水聚合物和药剂可通过其挤出的孔。成孔剂的实例是水溶性聚合物，例如hpmc、peg和低分子量化合物，例如甘油、蔗糖、葡萄糖及氯化钠。另外，孔可在包衣中通过使用激光或其他机械方法在包衣中钻出孔洞而形成。在此类渗透装置中，膜材料可包含任何膜形成聚合物，包括水透性或不透性聚合物，条件是沉积在片剂芯上的膜是多孔的或含有水溶性的孔隙或具有用于水进入和药物释放的宏观孔洞。此类持续释放装置的实施方案也可为多层的，如例如ep378404中所述。当本文所述的药剂是液体或油(例如脂质媒介制剂，例如如wo05/011634中所述)时，渗透控制释放装置可包含由复合壁形成的且包含液体制剂的软凝胶或明胶胶囊，其中该壁包含在胶囊外表面上形成的阻挡层、在阻挡层上形成的可扩大层及在可扩大层上形成的半透层。递送口连接液体制剂与水性使用环境。所述装置描述于例如us6419952、us6342249、us5324280、us4672850、us4627850、us4203440及us3995631中。如上文进一步所述，本文所述的试剂可以微粒的形式提供，通常尺寸范围为约10μm至约2mm(包括例如直径为约100μm至1mm)。所述多颗粒可包装于例如胶囊(例如明胶胶囊或由诸如hpmcas、hpmc或淀粉的水溶性聚合物形成的胶囊)中；以液体中的悬浮液或浆液的形式给药；或者它们可以通过压缩或本领域已知的其他方法形成片剂、囊片或丸剂。所述多颗粒可通过诸如以下的任何已知方法制得：湿法和干法造粒工艺、挤出/滚圆、碾压、熔融凝固或喷雾涂布种子芯。例如，在湿法和干法造粒工艺中，本文所述的药剂和任选的赋形剂可经粒化以形成期望大小的多颗粒。药剂可装入微乳剂中，所述微乳剂通常为通过表面活性剂分子的界面膜稳定的两种不可混溶液体(例如油和水)的热力学稳定的各向同性澄清分散液(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology,newyork:marceldekker,1992，第9卷)。关于微乳剂的制备，需要表面活性剂(乳化剂)、助表面活性剂(助乳化剂)、油相和水相。合适的表面活性剂包括可用于制备乳液的任何表面活性剂，例如通常用于制备乳膏剂的乳化剂。助表面活性剂(或“助乳化剂”)通常选自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇。优选的乳化剂/助乳化剂组合通常但限于选自：单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇及乙二醇棕榈酰硬脂酸酯；以及辛酸及癸酸甘油三酯及油酰基聚乙二醇甘油酯。水相不仅包括水，且通常也包括缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇，优选较低分子量聚乙二醇(例如，peg300及peg400)和/或甘油等，而油相通常将包含例如脂肪酸酯、改良的植物油、硅油、甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯的混合物、peg的单酯及二酯(例如，油酰聚乙二醇甘油酯)等。本文所述的化合物可装入药学上可接受的纳米颗粒、纳米球及纳米胶囊制剂中(delie和blanco-prieto,2005,molecule10:65-80)。纳米胶囊通常可以以稳定且可重复的方式包封化合物。为避免因细胞内聚合超载所致的副作用，可使用能够在体内降解的聚合物(例如生物可降解聚氰基丙烯酸烷基酯纳米颗粒)来设计超细颗粒(大小约为0.1μm)。所述颗粒描述于先前技术中。本发明的另一实施方案为被本发明化合物包衣的可植入装置。化合物还可以涂覆在可植入的医疗装置(例如珠粒)上或与聚合物或其他分子共同配制，以提供“药物储库”，由此允许药物经长于给药药物水溶液的时间段释放。合适的包衣及包衣可植入装置的一般制备描述于美国专利号6,099,562、5,886,026和5,304,121中。包衣通常为生物相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。包衣可任选进一步经氟硅橡胶、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的上涂层覆盖以赋予组合物中的控制释放特征。制剂包括适于本文所详述的给药途径的那些。该制剂可方便地以单位剂型存在且可通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常参见remington’s。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种次要成分的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过使活性成分与液体载体或精细固体载体或二者均匀且充分结合、且然后(若需要)使产物成形来制备。术语“给药(administer)”、“给药(administering)”或“给药(administration)”在提及本发明的化合物、组合物或制剂时意指将化合物引入需要治疗的动物的系统中。当本发明化合物是与一种或多种其他活性药剂组合提供时，“给药”及其变体各自应理解为包括同时和/或顺序引入该化合物和其他活性剂。本文所述的组合物可以全身或局部方式给药，例如：经口(例如使用胶囊、粉末、溶液、悬浮液、片剂、舌下片剂等)、通过吸入(例如利用气雾剂、气体、吸入器、雾化器等)、至耳(例如使用滴耳剂)、经局部(例如使用乳膏剂、凝胶、擦剂、洗剂、软膏剂、糊剂、经皮贴剂等)、经眼(例如利用滴眼剂、眼用凝胶、眼用软膏剂)、经直肠(例如使用灌肠剂或栓剂)、经鼻、经颊、经阴道(例如使用冲洗器、宫内避孕器、阴道药栓、阴道环或片剂等)、通过植入型药盒等或肠胃外，其取决于所治疗疾病的严重程度和类型。如本文所用术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，将所述组合物经口、经腹膜内或经静脉内给药。本文所述的药物组合物可以任何经口可接受剂型经口给药，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。用于经口给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物也可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。用于经口给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡硬脂醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土及膨润土，和/或i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。片剂可无包衣或可通过已知技术(包括微囊化)包衣以遮蔽令人不快的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供较长时段的持续作用。例如，可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或单独或与蜡一起使用的二硬脂酸甘油酯的延时材料。可以使用水溶性掩味材料，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。适于经口给药的式i化合物的制剂可制备为离散单元，例如片剂、丸剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂。意欲经口使用的化合物的制剂可根据制造药物组合物领域已知的任一方法制备。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，所述活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合在一起。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。用于经口使用的制剂也可呈现为硬明胶胶囊形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或可呈现为软明胶胶囊形式，其中将活性成分与水溶性载体(例如聚乙二醇)或油性介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。活性化合物也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。在经口使用需要水性悬浮液时，可将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。若期望，可添加某些甜味剂和/或调味剂。糖浆和酏剂可使用甜味剂(例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。所述制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂及着色剂以及抗氧化剂。本文所述组合物的无菌可注射形式(例如用于肠胃外给药)可为水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射制剂也可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为1,3-丁二醇中的溶液形式。可以使用的可接受的媒介和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任一温和不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，例如药学上可接受的天然油类，例如橄榄油或蓖麻油，其尤其呈它们的聚氧乙烯化形式。这些油性溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，其通常用于配制包括乳液及悬浮液在内的药学上可接受的剂型。也可将其他常用表面活性剂(例如tween、span及通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂)用于可注射制剂的目的。可通过将式i化合物悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或悬浮于矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性悬浮液。所述油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡硬脂醇。可添加甜味剂(例如，上文所述的那些)及调味剂以提供美味的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如，丁基化羟基茴香醚或α-生育酚)保存。式i化合物的水性悬浮液含有活性物质与适于制备水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，和分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七烷基乙氧基鲸腊醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。可注射制剂可通过例如细菌截留过滤器过滤或通过掺入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈无菌固体组合物形式且可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。为延长本文所述化合物的效应，通常期望减缓化合物自皮下或肌内注射的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶型材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油性媒介中来实现肠胃外给药化合物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成化合物的微囊化基质来制备可注射的储库形式。通过在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成化合物的微囊化基质来制备可注射储库形式。取决于化合物与聚合物的比例及所采用具体聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂也可通过使化合物装入与身体组织兼容的脂质体或微乳剂中来制备。可通过局部推注注射将可注射溶液或微乳液引入患者的血流中。或者，可有利地以一定方式给药溶液或微乳剂以维持本发明化合物的恒定循环浓度。为维持该恒定浓度，可使用连续静脉内递送装置。该装置的实例是delteccadd-plustm型号5400静脉泵。用于直肠或阴道给药的组合物优选的为栓剂，其可通过将本文所述的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、蜂蜡、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，且由此可在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。适于阴道给药的其他制剂可呈现为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。本文所述的药物组合物也可经局部给药，尤其在治疗靶标包括可容易地通过局部给药到达的区域或器官(包括眼、耳、皮肤或下肠道的疾病)时。易于制备针对这些区域或器官中的每一个的合适的局部制剂。用于局部或经皮给药本文所述化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。可在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体及可能需要的任一所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂及滴眼剂也包括在本发明的范围内。另外，本发明包括使用经皮贴片，其具有提供化合物控制递送至身体的附加优点。所述剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使用吸收促进剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。可以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠制剂来实现下肠道的局部给药。也可使用局部经皮贴片。对于局部给药，可将药物组合物配制于含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏中。用于局部给药本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白软石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制于含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏剂中。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。对于眼部使用，可将药物组合物配制为等渗、ph调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选地配制为等渗、ph调节的无菌盐水中的溶液，含有或不含防腐剂，例如苯扎氯铵。或者，对于眼部使用，可将药物组合物配制于软膏(例如石蜡)中。为治疗眼或其他外部组织(例如，口及皮肤)，制剂可以作为局部软膏剂或乳膏剂施用，其含有例如0.075至20％w/w的量的活性成分。当以软膏剂配制时，活性成分可与基于油的石蜡或水可混溶软膏基质一起使用。或者，可使用水包油乳膏基质将活性成分配制于乳膏剂中。如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括peg400)及其混合物。局部制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。使用式i化合物制备的乳液的油相可以以已知方式由已知成分构成。尽管该相可仅包含乳化剂(emulsifier)(原本称为乳化剂(emulgent))，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪及油二者的混合物。可包括亲水性乳化剂以及用作稳定剂的亲脂性乳化剂。在一些实施方案中，乳化剂包括油和脂肪二者。含有或不含稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，且该蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基，其形成乳膏剂制剂的油性分散相。适用于配制式i化合物的乳化剂和乳液稳定剂包括tweentm-60、spantm-80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸钠。药物组合物也可通过鼻气雾剂或吸入来给药。所述组合物是根据药物制剂领域熟知的技术制备且可制备为盐水溶液，其采用苄醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂(用于增强生物利用度)、氟碳化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如介于0.1微米至500微米范围内的粒径(包括颗粒的范围在0.1和500微米之间，以微米为单位，增量为例如0.5、1、30、35微米等)，所述制剂通过穿过鼻通道快速吸入或通过穿过口到达肺泡囊进行吸入来给药。所用药物组合物(或制剂)可取决于用于给药药物的方法以多种方式进行包装。通常，用于分配的物品包括其中以适当的形式存放药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员公知的且包括诸如以下的材料：瓶(塑料及玻璃)、药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等。容器也可包括防扰配件(tamper-proofassemblage)以防止不慎接触到包装内容物。另外，容器上置有描述容器内容物的标签。该标签也可包括适当的警告。制剂可包装于单位剂量或多剂量容器(例如，密封安瓿及小瓶)中且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在即将使用前添加无菌液体载体(例如，注射用水)。临时注射溶液及悬浮液是由先前所述种类的无菌粉末、颗粒剂及片剂制备。优选的单位剂量制剂是如本文上文所列举含有日剂量或单位日亚剂量(或其合适的分数)的活性成分的那些。在另一个方面，式i化合物或其药学上可接受的盐可以配制在包含兽医载体的兽医用组合物中。兽医载体是可用于给药组合物目的的材料且可为原本呈惰性的固体、液体或气态材料。在兽医领域，与活性成分相容。这些兽医组合物可以肠胃外、经口或通过任何其他期望途径给药。治疗方法在第三方面，本发明涉及通过在有此需要的患者中单独或组合使用sgc刺激剂或其药学上可接受的盐或包含它们的药物组合物来治疗某些病症。本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)的刺激剂、其药物制剂及其单独或与一种或多种其他药剂组合治疗和/或预防多种疾病的用途，其中可能需要增加no浓度或增加cgmp浓度。可治疗的疾病包括但不限于肺性高压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化及衰竭、肝硬化、勃起功能障碍、女性性功能障碍、与糖尿病相关的病症、眼部病症及其他相关心血管疾病。增加的cgmp浓度引起血管舒张、抑制血小板聚集及黏附、抗高血压效应、抗重塑效应、抗细胞凋亡效应、抗炎症效应及神经元信号传递效应。因此，sgc刺激剂可用于治疗和/或预防一系列疾病和病症，包括但不限于外周、肺、肝、肝脏、心脏或脑血管/内皮病症或病况、泌尿生殖妇科或性功能障碍或病况、血栓栓塞性疾病、缺血性疾病、纤维变性病症、局部或皮肤病症、肺或呼吸病症、肾或肝病症、代谢失调、动脉粥样硬化或脂质相关病症。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是sgc刺激剂，其可用于预防和/或治疗特征在于对于no的生物利用度和/或敏感性具有不期望的降低的疾病和病症，例如与氧化性应激或硝化压力病症相关的那些。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于增加的神经炎症的疾病和病症的sgc刺激剂。本发明的一个实施方案是减少有需要的受试者的神经炎症的方法，其通过向受试者给药式i、iia、iib、ii、iii、iv、v、vi、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15、i-16、i-17至i-39、i-41、i-42、i-47、i-48、i-50、i-51、i-53、i-54、i-56至i-60、i-62至i-68、i-70、i-7和i-72化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为cns疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于增加的神经毒性的疾病和病症的sgc刺激剂。本发明的一个实施方案是减小有需要的受试者的神经毒性的方法，其通过向受试者给药式i、iia、iib、ii、iii、iv、v、vi、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15、i-16、i-17至i-39、i-41、i-42、i-47、i-48、i-50、i-51、i-53、i-54、i-56至i-60、i-62至i-68、i-70、i-7和i-72化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为cns疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于受损的神经再生的疾病和病症的sgc刺激剂。本发明的一个实施方案是恢复有需要的受试者的神经再生的方法，其通过向受试者给药式i、iia、iib、ii、iii、iv、v、vi、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15或ii-16、i-17至i-39、i-41、i-42、i-47、i-48、i-50、i-51、i-53、i-54、i-56至i-60、i-62至i-68、i-70、i-7和i-72化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为cns疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于受损的突触功能的疾病和病症的sgc刺激剂。本发明的一个实施方案是恢复有需要的受试者的突触功能的方法，其通过向受试者给药式i、iia、iib、ii、iii、iv、v、vi、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15或i-16、i-17至i-39、i-41、i-42、i-47、i-48、i-50、i-51、i-53、i-54、i-56至i-60、i-62至i-68、i-70、i-7和i-72化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为cns疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于下调的神经递质的疾病和病症的sgc刺激剂。本发明的一个实施方案是通过向受试者施用式i、iia、iib、ii、iii、iv、v、vi、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15、或i-16、i-17至i-39、i-41、i-42、i-47、i-48、i-50、i-51、i-53、i-54、i-56至i-60、i-62至i-68、i-70、i-7和i-72化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来使有此需要的受试者中的神经递质正常化的方法。具体而言，疾病和病症为cns疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。特别地，疾病是阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)。特别地，疾病是混合型痴呆。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于受损的脑血流量的疾病和病症的sgc刺激剂。本发明的一个实施方案是恢复有需要的受试者的脑血流量的方法，其通过向受试者给药式i、iia、iib、ii、iii、iv、v、vi、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15、或i-16、i-17至i-39、i-41、i-42、i-47、i-48、i-50、i-51、i-53、i-54、i-56至i-60、i-62至i-68、i-70、i-7和i-72化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为cns疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。特别地，疾病是血管性痴呆或阿尔茨海默病。特别地，疾病是混合型痴呆。在其他实施方案中，cns病症选自创伤性(封闭或开放性、穿透性头部损伤)、创伤性脑损伤(tbi)或非创伤性(中风、动脉瘤、缺氧)脑损伤或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于增加的神经退行的疾病和病症的sgc刺激剂。本发明的一个实施方案是减少有需要的受试者的神经退行的方法，其通过向受试者给药式i、iia、iib、ii、iii、iv、v、vi、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15、或i-16、i-17至i-39、i-41、i-42、i-47、i-48、i-50、i-51、i-53、i-54、i-56至i-60、i-62至i-68、i-70、i-7和i-72化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为cns疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是神经保护性sgc刺激剂。具体而言，式i、iia、iib、ii、iii、iv、v、vi、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15、或i-16、i-17至i-39、i-41、i-42、i-47、i-48、i-50、i-51、i-53、i-54、i-56至i-60、i-62至i-68、i-70、i-7和i-72化合物或其药学上可接受的盐可用于保护有需要的受试者的神经元。具体而言，疾病和病症为cns疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗孤儿疼痛适应症的sgc刺激剂。本发明的一个实施方案是治疗有需要的受试者的孤儿疼痛适应症的方法，其通过向受试者给药式i、iia、iib、ii、iii、iv、v、vi、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15、或i-16、i-17至i-39、i-41、i-42、i-47、i-48、i-50、i-51、i-53、i-54、i-56至i-60、i-62至i-68、i-70、i-7和i-72化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来实施。具体而言，孤儿疼痛适应症选自乙酰唑胺反应性肌强直、自体红血球敏化综合征、常染色体显性夏科-马里-图思病2v型(autosomaldominantcharcot-marie-toothdiseasetype2v)、常染色体显性中间体夏科-马里-图思病伴神经性疼痛、常染色体隐性遗传性肢带型肌营养不良症2a型、通道病相关的先天性疼痛不敏感、需要脊柱内镇痛的慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、复杂性区域疼痛综合征1型、复杂性区域疼痛综合征2型、先天性疼痛不敏感伴多汗症、先天性疼痛不敏感伴重度智力残疾、先天性疼痛不敏感-少汗症综合征、弥漫性掌跖角化病伴疼痛皲裂、家族性发作性疼痛综合征、主要涉及下肢的家族性发作性疼痛综合征、主要涉及上身的家族性发作性疼痛综合征、遗传性疼痛性胼胝、遗传性感觉及自主神经病变4型、遗传性感觉及自主神经病变5型、遗传性感觉及自主神经病变7型、间质性膀胱炎、眼眶疼痛及全身性神经纤维瘤-类马方氏症体型综合征(painfulorbitalandsystemicneurofibromas-marfanoidhabitussyndrome)、阵发性剧痛症、持续性特发性面部疼痛、定性或定量钙蛋白酶缺乏及托洛萨-亨特综合征(tolosa-huntsyndrome)。在本发明通篇中，术语“高血压(hypertension)”、“动脉高血压”或“高血压(highbloodpressure)(hbp)”可互换使用且是指其中动脉血压(bp)高于正常的极常见且可高度预防的慢性病况。若未恰当控制，其代表若干严重心血管及肾病的重大风险因子。高血压可为原发性疾病，称为“原发性高血压”或“特发性高血压”，或其可由其他疾病引起，在该情形下其分类为“继发性高血压”。原发性高血压占所有病例的90％-95％。如本文所用术语“顽固性高血压”是指尽管同步使用三种属不同抗高血压药物类别的抗高血压剂仍保持在目标血压(通常小于140/90mmhg，但对于合并糖尿病或肾脏疾病患者推荐小于130/80mmhg的较低目标)以上的高血压。需要四种或更多种药物来控制其血压的人也视为患有顽固性高血压。高血压是极常见的糖尿病共病，侵袭约20-60％的糖尿病患者，此取决于肥胖症、种族和年龄而定。此类高血压在本文中称为“糖尿病性高血压”。在2型糖尿病中，高血压通常作为胰岛素抵抗的代谢综合征(也包括向心性肥胖和血脂异常)的一部分存在。在1型糖尿病中，高血压可反映糖尿病肾病的发作。如本文所用“肺动脉高压(ph)”是特征在于肺血管系统(肺动脉、肺静脉及肺毛细血管)中的血压持续升高的疾病，其引起右心脏肥大，最终导致右心衰竭及死亡。ph的常见症状包括呼吸短促、眩晕及昏厥，所有这些都因劳累而加剧。若不治疗，诊断后的中值预期寿命为2.8年。ph是以许多不同形式存在，其是根据其病因来分类。类别包括肺动脉高压(pah)、伴左心病的ph、与肺病和/或低氧血症相关的ph、因慢性血栓和/或栓塞性疾病所致的ph及其他ph。pah在一般人群中很少见，但与某些常见病症如hiv感染，硬皮病和镰状细胞病相关的患病率增加。其他形式的ph通常比pah更常见，且例如ph与慢性阻塞性肺病(copd)的关联尤其受关注。肺动脉高压的当前治疗依赖于疾病的阶段及机制。如本文所用，“心力衰竭”是最终导致复杂的临床综合症的左心室(lv)心肌重塑的进行性病症，其中心脏功能受损和循环充血是其特征，并导致血液和营养物质不足以输送到身体组织。该病况发生在心脏受损或过度劳累且无法泵送出自体循环返回至心脏的所有血液。由于较少血液被泵送出，故返回至心脏的血液倒流且体液在身体的其他部分中积累。心力衰竭也损害肾脏处置钠和水的能力，从而进一步并发体液潴留。心力衰竭的特征在于自主神经功能障碍、神经激素活化和细胞介素的过量产生，此有助于进行性循环衰竭。心力衰竭的症状包括：在运动或休息及夜间醒来时因突然呼吸急促而呼吸困难(呼吸短促)，二者表明存在肺水肿；全身疲劳或虚弱、足、踝及腿水肿、快速增重、慢性咳嗽，包括产生黏液或血液。取决于其临床表现，心力衰竭分类为新生的(denovo)、短暂的或慢性的。急性心力衰竭(即需要紧急治疗的症状迅速或逐渐发作)可能从头开始或由于慢性心力衰竭而失代偿。糖尿病是心力衰竭患者中的常见共病且与较差结果以及可能损害治疗的效能相关。其他重要共病包括全身性高血压、慢性气流阻塞、睡眠呼吸暂停、认知功能障碍、贫血、慢性肾病及关节炎。慢性左心衰竭通常与肺动脉高压的发展有关。某些共病的发生频率因性别而异：在女性中，高血压及甲状腺疾病更常见，而男性更常患慢性阻塞性肺病(copd)、外周血管疾病、冠状动脉疾病及肾功能不全。抑郁症是心力衰竭的常见共病，且两种病况往往会相互复杂化。恶病质早已公认为心力衰竭的严重及常见并发症，影响所有心力衰竭患者的15％并且预后不良。心脏恶病质定义为在6个月的时段内至少6％的体重的非水肿、非自愿损失。术语“睡眠呼吸暂停”是指最常见睡眠呼吸障碍病症。其特征在于气流的间歇、周期性减少或完全停止的病况，其涉及或不涉及上呼吸道阻塞。存在三类睡眠呼吸暂停：阻塞性睡眠呼吸暂停(最常见形式)、中枢性睡眠呼吸暂停及混合性睡眠呼吸暂停。“中枢性睡眠呼吸暂停(csa)”是由脑正常呼吸信号的功能障碍、而非呼吸道的物理阻断引起。缺少呼吸努力可增加血液中的二氧化碳，此可唤醒患者。csa在一般群体中较为罕见，但相对较常发生在收缩期心力衰竭患者中。如本文所用术语“代谢综合征”、“胰岛素抵抗综合征”或“x综合征”是指代谢病况(腹部肥胖、禁食葡萄糖升高、“血脂异常”(即，脂质含量升高)及血压升高(hbp))的组或群集，其更常一起发生而非偶然单独发生且一起促使2型糖尿病及心血管疾病发生。代谢综合征的特征在于代谢综合征的特征在于甘油三酯增加的特定脂质特征，高密度脂蛋白胆固醇(hdl-胆固醇)降低，并且在一些情况下，低密度脂蛋白胆固醇(ldl-胆固醇)水平适度升高，以及由于组分危险因素的压力，加速了“动脉粥样硬化疾病”的进展。存在若干类血脂异常：“高胆固醇血症”是指胆固醇含量升高。家族性高胆固醇血症是因染色体19上的缺陷(19p13.1-13.3)所致的特定形式的高胆固醇血症。“高甘油脂血症”是指甘油脂的含量升高(例如，“高甘油三脂血症”涉及升高含量的甘油三酯)。“高脂蛋白血症”是指脂蛋白的含量升高(除非另外规定，否则通常为ldl)。如本文所用术语“外周血管疾病(pvd)”(也通常称为“外周动脉疾病(pad)”或“周围动脉阻塞性疾病(paod)”)是指不在冠状动脉、主动脉弧血管系统或脑内的大动脉的阻塞。pvd可源自动脉粥样硬化、导致狭窄的炎症过程、栓塞或血栓形成。其引起急性或慢性“缺血(缺少血液供应)”。通常，pvd是用于指在下肢中发现的动脉粥样硬化阻断的术语。pvd也包括分类为源自动脉发作性变窄(例如，“雷诺氏现象(raynaud'sphenomenon)”)或其变宽(肢端红痛症)的微血管疾病(即血管痉挛)的疾病子集。术语“血栓形成”是指在血管内形成血凝块(“血栓”)，从而阻塞经过循环系统的血流。当血管受损时，身体利用血小板(凝血细胞)及纤维蛋白形成血凝块以防止血液损失。或者，即使在血管未受损时，如果适当的条件存在，也可能在体内形成血凝块。若凝块过于严重且凝块破裂游离，则移动的凝块现称为“血栓”。术语“血栓栓塞”是指血栓形成及其主要并发症“栓塞”的组合。当血栓占动脉管腔的表面积的75％以上时，供应至组织的血流减少足以引起因氧减少(缺氧)和如乳酸等代谢产物累积(“痛风”)所致的症状。90％以上的阻塞可引起缺氧症(氧完全剥夺)和“梗塞”(一种细胞死亡模式)。“栓塞(embolism)”(复数形式embolisms)是使血栓(能够在远离其起源的位点堵塞动脉毛细血管床的脱落的血管内团块)卡在动脉床的窄毛细血管中而引起身体远程中的阻断(血管阻塞)的事件。此不应与在起源位点阻断的血栓混淆。“中风”或脑血管病变(cva)是因血液供应至脑紊乱所致的脑功能快速丧失。此可归因于由阻断(血栓形成、动脉栓塞)或出血(血液渗漏)引起的“缺血”(缺少血流)。因此，脑的受侵袭区域无法发挥功能，此可导致身体一侧的一肢或多肢无法移动、无法理解或准确表达、或无法看见视野的一侧。中风的风险因子包括老龄、高血压、先前中风或短暂性脑缺血发作(tia)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房震颤。高血压是中风的最重要的可改变风险因子。“缺血性中风”在医院中有时利用溶栓(也称为“血凝块溶解剂”)来治疗，且一些出血性中风受益于神经外科。防止复发可涉及给药诸如阿斯匹林(aspirin)及双嘧达莫(dipyridamole)等抗血小板药物、控制并降低高血压及使用他汀(statin)。所选患者可受益于颈动脉内膜切除术及抗凝剂的使用。“缺血”是限制血液供应至组织，从而引起细胞代谢(以保持组织活着)所需的氧及葡萄糖不足。缺血通常是由血管问题引起，且导致组织受损或功能障碍。其也意指身体给定部分中有时因充血(例如血管收缩、血栓形成或栓塞)引起的局部贫血。根据美国精神病协会的精神疾病诊断与统计手册(americanpsychiatricassociation'sdiagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders)，第4版(dsm-iv)，术语“性功能障碍”包括一系列“特征在于与性反应周期相关的性欲及心理生理变化紊乱”的病况；尽管此类问题较为常见，但性功能障碍仅视为存在于所述问题引起患者苦恼时。性功能障碍可具有身体或心理来源。其可以通常具有激素性的原发性病况存在，但最通常其继发于其他医学病况或用于所述病况的药物疗法。所有类型的性功能障碍可进一步分类为永久性、后天性、情境性或全身性(或其组合)。dsm-iv-tr指定5种主要类别的“女性性功能障碍”：性欲/兴趣障碍；“性兴奋障碍(包括生殖性、主观性及组合性)”；性高潮障碍；性交困难及阴道痉挛症；及持续性性兴奋障碍。“女性性兴奋障碍(fsad)”定义为持久或复发性地无法获得或维持足够程度的性兴奋，从而引起个人苦恼。fsad包括缺少主观兴奋感觉(即，主观性兴奋障碍)及缺少身体反应(例如润滑及隆起)(即，生殖器/身体性兴奋障碍)二者。fsad可具有严格的心理来源，但其通常是由医学或生理因素引起或复杂化。雌激素不足症是与fsad相关的最常见生理病况，其导致泌尿生殖萎缩及阴道润滑减少。如本文所用的“勃起功能障碍(ed)”的特征在于在性行为期间无法产生或维持阴茎勃起的男性性功能障碍。阴茎勃起是进入且保留于阴茎内的海绵体中的血液的水力效应。该过程通常因性兴奋(信号自脑传递至阴茎中的神经时)起始。当勃起难以产生时，指示勃起功能障碍。最重要器质性病因是心血管疾病及糖尿病、神经学问题(例如，来自前列腺切除术的创伤)、激素不足(性腺低能症)及药物副作用。如本文所用术语“支气管收缩”用于定义肺中因周围平滑肌收紧所致的呼吸道收缩，且因此引起咳嗽、喘鸣及呼吸短促。该病况具有多个病因，最常见者为哮喘。运动及过敏可引起原本无症状受试者的症状。诸如慢性阻塞性肺病(copd)等其他病况也可呈现有支气管收缩。可通过给药本发明sgc刺激剂治疗和/或预防的病症的具体疾病包括但不限于：高血压(例如，糖尿病性高血压、动脉高血压、肺动脉高压、顽固性高血压、外周动脉疾病等)、心力衰竭(例如，左心室舒张功能障碍(lvdd)及左心室收缩功能障碍(lvsd)、与心力衰竭相关的睡眠呼吸暂停)、动脉硬化疾病(例如，动脉粥样硬化)、血栓栓塞性病症(例如，慢性血栓栓塞性肺动脉高压、血栓形成、中风(尤其缺血性中风)、栓塞、肺栓塞)、阿尔茨海默病、肾病(例如，肾纤维化、缺血性肾病、肾衰竭、肾功能不全、慢性肾病)、肝病(例如，肝纤维化或硬化)、呼吸疾病(例如，肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、间质性肺病)、性功能障碍(例如，勃起功能障碍、男性及女性性功能障碍、阴道萎缩)、镰状细胞贫血症、神经炎症性疾病或病症及代谢失调(例如，脂质相关病症)。可通过给药本发明sgc刺激剂治疗和/或预防的病症的其他具体疾病包括但不限于：年龄相关性记忆受损、混合型痴呆、睡眠觉醒障碍及斯内登氏综合征(sneddon'ssyndrome)。可通过给药本发明sgc刺激剂治疗和/或预防的病症的其他具体疾病包括但不限于：急性疼痛、中枢性疼痛综合征、化学疗法诱发的神经病变及神经性疼痛、糖尿病神经病变、纤维肌痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、与cns疾病相关的神经性疼痛、疼痛性糖尿病周围神经病变、术后疼痛、僵直性疼痛及内脏疼痛。可通过给药本发明sgc刺激剂治疗和/或预防的病症的其他具体疾病包括但不限于：高海拔(高山)病、大脑小血管疾病、脑血管炎症、脑血管痉挛、糖尿病性心力衰竭(糖尿病性hf)、糖尿病性血管病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病微血管病变、射血分数保留型心力衰竭(hfpef)、肝性脑病、烟雾病、非糖尿病肾病及帕金森氏吞咽困难(parkinson'sdysphagia)。可通过给药本发明sgc刺激剂治疗和/或预防的病症的其他具体疾病包括但不限于：心绞痛、共济失调毛细血管扩张症、自闭症谱系障碍、慢性疲劳、慢性创伤性脑病(cte)、与糖尿病相关的认知损害、与多发性硬化相关的认知损害、与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的认知损害、与精神分裂症相关的认知损害(cias)、与镰状细胞相关的认知损害、震荡、吞咽困难、眼纤维化、法布里病(fabrydisease)、高雪氏病(gaucherdisease)、神经胶母细胞瘤、由脑型疟疾引起的炎症(soc)、由传染病引起的炎症、智力残疾、微血管心绞痛、近视性脉络膜新血管生成、视神经脊髓炎、多发性硬化的神经性疼痛、带状疱疹(shingles)(带状疱疹(herpeszoster))的神经性疼痛、脊椎手术的神经性疼痛、帕金森氏痴呆(parkinson'sdementia)、外周和自主神经病变、周边视网膜变性、创伤后应激综合症、疱疹后神经痛、术后痴呆、增殖性玻璃体视网膜病变、辐射诱发的纤维化、神经根病变、难治性癫痫、视网膜静脉闭塞、舍格伦综合征(syndrome)、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎半脱位、tau蛋白病变、溃疡及湿性年龄相关性黄斑变性。作为sgc刺激剂的式i化合物及其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗以下类型的可受益于sgc刺激或no通路上调的疾病、病况和病症：(1)外周、肺、肝、肾、心脏或大脑血管/内皮病症/病况或其他与循环相关的疾病：·与高血压及减小的冠状动脉血流量相关的病症，例如增加的急性和慢性冠状动脉压、动脉高血压及由心脏及肾并发症引起的血管病症(例如心脏病、中风、脑缺血症、肾衰竭)；顽固性高血压、糖尿病性高血压、充血性心力衰竭；舒张或收缩功能障碍；冠状动脉功能不全；心律失常；心室前负荷降低；心脏肥大；心力衰竭/心肾综合征；门静脉高血压；内皮功能障碍或损伤；·血栓栓塞性病症及缺血，例如心肌梗死、中风(尤其缺血性中风)、短暂性脑缺血发作(tia)；阻塞性血栓性血管炎；稳定或不稳定型心绞痛；冠状动脉痉挛、变异性心绞痛、普林兹莫托尔心绞痛(prinzmetal’sangina)；预防血栓溶解疗法后的再狭窄；血栓形成病症；·外周动脉疾病、外周闭塞性动脉疾病；外周血管疾病；张力过高；雷诺氏综合征或现象、临界性肢体缺血、血管炎；外周栓塞；间歇性跛行；血管阻塞危象；杜兴氏及贝克肌营养不良(duchenneandbeckermusculardystrophies)；微循环异常；控制血管渗漏或渗透性；·休克；败血症；心源性休克；控制白细胞活化；抑制或调节血小板聚集；·肺/呼吸病况，例如肺性高压、肺动脉高压及相关肺血管重塑(例如局限性血栓形成及右心脏肥大)；肺张力过高；原发性肺性高压、继发性肺性高压、家族性肺性高压、散发性肺性高压、前毛细血管性肺性高压、特发性肺性高压、血栓性肺动脉病、丛原性肺动脉病；囊性纤维化；支气管收缩或肺支气管收缩；急性呼吸窘迫综合症；肺纤维化、肺移植；·与以下各项相关或有关的肺性高压：左心室功能障碍、低氧血症、whoi群、ii群、iii群、iv群及v群高血压、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维变性、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞疾病、其他凝血功能障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞(由于肿瘤、寄生虫或异物)、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病；组织细胞增多症x、淋巴管瘤病及压缩的肺血管(例如由于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎)；·动脉硬化疾病或病况，例如动脉粥样硬化(例如，与内皮损伤、血小板和单核细胞粘附及聚集、平滑肌增生及迁移相关)；再狭窄(例如，在血栓溶解疗法、经皮穿腔血管成形术(pta)、经皮穿腔冠状动脉血管成形术(ptca)和旁路术后形成)；炎症；·与代谢综合征(例如，肥胖症、血脂异常、糖尿病、高血压)相关的心血管疾病；脂质相关病症，例如血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝病及肝炎；先兆子痫；多囊性肾病进展；皮下脂肪；肥胖症；·与慢性肝病、肝纤维化、肝星形细胞活化、肝纤维胶原及总胶原累积相关的肝硬化；坏死炎症性和/或免疫源性肝病；及泌尿生殖系统病症，例如由慢性肾病或不足引起的肾纤维化和肾衰竭(例如由于积聚/沉积和组织损伤、进行性硬化、肾小球肾炎)；前列腺肥大；系统性硬化病；心脏间质性纤维化；心脏重塑及纤维化；心脏肥大；非酒精性脂肪性肝炎或nash；(2)缺血、再灌注损伤；与器官移植、肺移植、肺部移植、心脏移植相关的缺血/再灌注；保存创伤患者的血液替代品；(3)性、妇科及泌尿病症或病况：勃起功能障碍；阳萎；早泄；女性性功能障碍(例如，女性性兴奋功能障碍、低反应性兴奋障碍)、阴道萎缩、性交困难、萎缩性阴道炎；良性前列腺增生(bph)或肥大或肿大、膀胱出口梗阻；膀胱疼痛综合征(bps)、间质性膀胱炎(ic)、膀胱过度活动症、神经性膀胱和尿失禁；糖尿病肾病；(4)眼部疾病或病症：青光眼、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变(包括增生性及非增生性)、眼睑炎、干眼综合征、舍格伦综合征；(5)听力疾病或病症：听力受损、部分或完全听力损失；部分或完全耳聋；耳鸣；噪声诱发的听力减退；(6)局部或皮肤病症或病况：真皮纤维化、硬皮症、皮肤纤维化；(7)伤口愈合：例如在糖尿病中；微血管灌注改良(例如，在损伤后，以消除围手术期护理中的炎症反应)、肛裂、糖尿病性溃疡；(8)其他疾病或病况：癌症转移、骨质疏松症、胃轻瘫；功能性消化不良；糖尿病并发症、与内皮功能障碍相关的疾病及与一氧化氮产生减少相关的神经病症；弛缓不能或食管失弛症。(9)选自以下的cns疾病、健康状况或病症：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als或路格里克氏病(lougehrig'sdisease))、唐氏综合征(downsyndrome)、痴呆、血管性痴呆、血管性认知功能障碍、混合型痴呆、宾斯旺格痴呆(binswanger'sdementia)(皮层下动脉硬化性脑病)、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(cadasil或cadasil综合征)、额颞叶退化或痴呆、hiv相关痴呆(包括无症状神经认知损害(ani)、轻度神经认知障碍(mnd)及hiv相关痴呆(had)(也称为aids痴呆复合症[adc]或hiv脑病)、路易氏体痴呆(lewybodydementia)、早老性痴呆症(轻度认知障碍，mci)、青光眼、亨廷顿病(huntington'sdisease)(或舞蹈症，hd)或与hd相关的认知缺陷；多发性硬化(ms)(包括临床单一综合征(cis)、复发缓解型ms(rrms)、原发进展性ms(ppms)及次发进展型ms(spms))、多系统萎缩(msa)、帕金森病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(steel-richardson-olszewskidisease)(进行性核上性麻痹)、注意缺陷障碍(add)及注意力缺陷伴多动障碍(adhd)；(10)选自以下的cns病症或病况：阿尔茨海默病或阿尔茨海默病前期、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病；(11)选自以下的cns病症：创伤性(封闭或开放性、穿透性头部损伤)、创伤性脑损伤(tbi，包括例如震荡及慢性创伤性脑病(cte))或非创伤性(中风(包括缺血性中风)、动脉瘤、缺氧)脑损伤或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍；(12)cns疾病或病症选自张力失常，包括例如全身性、局灶性、节段性、性、中间型、急性张力失常性反应及遗传/原发性张力失常；及运动障碍，包括例如急性、慢性/迟发性运动障碍以及非运动性及左旋多巴诱发的运动障碍(lid)；(13)cns疾病或病症选自特征在于突触可塑性及突触过程相对缩短的病症，包括例如脆性x染色体、雷特氏症(rhett'sdisorder)、威廉姆斯综合征(williamssyndrome)、任氏综合征(renpenning'ssyndrome)、自闭症谱系障碍(包括自闭症)、阿斯佩格综合征(asperger'ssyndrome)、广泛性发育障碍及童年瓦解性障碍；(14)cns病症是神经性疼痛；(15)cns病症是选自以下的精神病、心智、情绪或情感障碍：双相型障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱发的精神病、妄想症、情感性分裂症、强迫性障碍(ocd)、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍(ptsd)；或(16)cns病症选自化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖(包括但不限于安非他明(amphetamine)、阿片类或其他物质)及物质滥用。在本发明的其他实施方案中，式i化合物及其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗以下类型的可受益于sgc刺激或no通路上调的疾病、病况和病症：高血压、顽固性高血压、糖尿病性高血压、肺性高压(ph)、肺动脉高压、与copd相关的ph、慢性气流阻塞、哮喘或肺纤维化、血栓形成、栓塞、血栓栓塞性病症、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、右心脏肥大、心力衰竭、舒张功能障碍、收缩功能障碍、与心力衰竭相关的睡眠呼吸暂停、肝硬化、肾纤维化、因慢性肾病或不足引起的肾衰竭、代谢失调、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝病、肝炎、勃起功能障碍、女性性功能障碍、女性性兴奋功能障碍及阴道萎缩。在一些实施方案中，本发明涉及治疗受试者的疾病、健康状况或病症的方法，其包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的上文所描述通式中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中疾病、健康状况或病症选自上文所列示疾病中的一个。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症选自外周、肺、肝、肾、心脏或大脑血管/内皮病症或病况或其他与循环相关的疾病，其选自：增加的急性和慢性冠状动脉压、动脉高血压及由心脏和肾并发症引起的血管病症、心脏病、中风(尤其缺血性中风)、脑缺血症、肾衰竭；顽固性高血压、糖尿病性高血压、充血性心力衰竭；舒张或收缩功能障碍；冠状动脉功能不全；心律失常；心室前负荷降低；心脏肥大；心力衰竭/心肾综合征；门静脉高血压；内皮功能障碍或损伤；心肌梗死；中风或短暂性脑缺血发作(tia)；阻塞性血栓性血管炎；稳定或不稳定型心绞痛；冠状动脉痉挛、变异性心绞痛、普林兹莫托尔心绞痛；因血栓溶解疗法引起的再狭窄及血栓形成病症。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症选自周围血管/内皮病症或病况或其他与循环相关的疾病，其选自外周动脉疾病、外周闭塞性动脉疾病；外周血管疾病；张力过高；雷诺氏综合征或现象或疾病；临界性肢体缺血；血管炎；外周栓塞；间歇性跛行；血管阻塞危象；杜兴氏及贝克肌营养不良；微循环异常；及血管渗漏或渗透性问题。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症是选自以下的肺病症或病况或其他与循环相关的疾病：肺性高压；肺动脉高压及相关肺血管重塑；局限性血栓形成；右心脏肥大；肺张力过高；原发性肺性高压、继发性肺性高压、家族性肺性高压、散发性肺性高压、前毛细血管性肺性高压、特发性肺性高压、血栓性肺动脉病、丛原性肺动脉病；囊性纤维化；支气管收缩或肺支气管收缩；急性呼吸窘迫综合症；肺纤维化及肺移植。在这些实施方案中的一些中，肺性高压是与以下各项相关或有关的肺性高压：左心室功能障碍、低氧血症、whoi群、ii群、iii群、iv群及v群高血压、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维变性、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞疾病、凝血障碍、慢性血栓栓塞；由于肿瘤、寄生虫或异物的肺栓塞；结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病；组织细胞增多症x；淋巴管瘤病及由于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎的压缩的肺血管。在其他实施方案中，健康状况或病症是选自以下的血管或内皮病症或病况或其他与循环相关的疾病：动脉硬化疾病；动脉粥样硬化、与内皮损伤相关的动脉粥样硬化、与血小板和单核细胞粘附及聚集相关的动脉粥样硬化、与平滑肌增生及迁移相关的动脉粥样硬化；再狭窄、在血栓溶解疗法后形成的再狭窄；在经皮穿腔血管成形术后形成的再狭窄；在经皮穿腔冠状动脉血管成形术及旁路术后形成的再狭窄；炎症；与代谢综合征、肥胖症、血脂异常、糖尿病或高血压相关的心血管疾病；脂质相关病症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝病及肝炎；先兆子痫；多囊性肾病进展；及皮下脂肪。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症选自肝硬化、与慢性肝病、肝纤维化、肝星形细胞活化、肝纤维胶原及总胶原累积相关的肝硬化；及坏死炎症性或免疫源性肝病。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症是选自以下的泌尿生殖系统病症：肾纤维化；因慢性肾病或不足引起的肾衰竭；由于累积或沉积和组织损伤、进行性硬化或肾小球肾炎导致的肾衰竭；及前列腺肥大。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症是系统性硬化病。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症是选自以下的心脏病症：心脏间质性纤维化；心脏重塑和纤维化以及心脏肥大。在一些实施方案中，病症是选自以下的cns疾病、健康状况或病症：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als或路格里克氏病)、唐氏综合征、痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、血管性认知功能障碍、宾斯旺格痴呆(皮层下动脉硬化性脑病)、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(cadasil或cadasil综合征)、额颞叶退化或痴呆、hiv相关痴呆(包括无症状神经认知损害(ani)、轻度神经认知障碍(mnd)及hiv相关痴呆(had)(也称为aids痴呆复合症[adc]或hiv脑病)、路易氏体痴呆、早老性痴呆症(轻度认知障碍，mci)、青光眼、亨廷顿病(或舞蹈症，hd)或与hd相关的认知缺陷；多发性硬化(ms)、多系统萎缩(msa)、帕金森病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(进行性核上性麻痹)、注意缺陷障碍(add)及注意力缺陷伴多动障碍(adhd)。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症是选自以下的cns病症或病况：阿尔茨海默病或阿尔茨海默病前期、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病。在其他实施方案中，cns病症选自创伤性(封闭或开放性、穿透性头部损伤)、创伤性脑损伤(tbi)或非创伤性(中风(尤其缺血性中风)、动脉瘤、缺氧)脑损伤或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。在其他实施方案中，cns疾病或病症选自张力失常，包括例如全身性、局灶性、节段性、性、中间型、急性张力失常性反应及遗传/原发性张力失常；及运动障碍，包括例如急性、慢性/迟发性以及非运动性及左旋多巴诱发的运动障碍(lid)。在其他实施方案中，cns疾病或病症选自特征在于突触可塑性及突触过程相对缩短的病症，包括例如脆性x染色体、雷特氏症、威廉姆斯综合征、任氏综合征、自闭症谱系病症(包括自闭症)、阿斯佩格综合征、广泛性发育障碍及童年瓦解性障碍。在其他实施方案中，cns病症是神经性疼痛。在其他实施方案中，cns病症是选自以下的精神病、心智、情绪或情感障碍：双相型障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱发的精神病、妄想症、情感性分裂症、强迫性障碍(ocd)、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍(ptsd)。在其他实施方案中，cns病症选自化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖(包括但不限于安非他明、阿片类或其他物质)及物质滥用。在一些实施方案中，疾病或病症是弛缓不能或食管失弛症。在其他实施方案中，疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎或nash。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症选自缺血、再灌注损伤；与器官移植、肺移植、肺部移植或心脏移植相关的缺血/再灌注；保存创伤患者的血液替代品。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症是选自以下的性、妇科或泌尿病症或病况：勃起功能障碍；阳萎；早泄；女性性功能障碍；女性性兴奋功能障碍；低反应性兴奋障碍；阴道萎缩、性交困难、萎缩性阴道炎；良性前列腺增生(bph)或肥大或肿大；膀胱出口梗阻；膀胱疼痛综合征(bps)；间质性膀胱炎(ic)；膀胱过度活动症、神经性膀胱和尿失禁；糖尿病肾病。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症选自阴道萎缩、性交困难及萎缩性阴道炎。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症选自良性前列腺增生(bph)或肥大或肿大；膀胱出口梗阻；膀胱疼痛综合征(bps)；间质性膀胱炎(ic)；膀胱过度活动症、神经性膀胱和尿失禁。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症是选自以下的性病况：勃起功能障碍；阳萎；早泄；女性性功能障碍；女性性兴奋功能障碍及低反应性兴奋障碍。在其他实施方案中，疾病或病症是糖尿病肾病。在其他实施方案中，疾病、健康状况或病症是杜兴氏及贝克肌营养不良。在其他实施方案中，疾病是选自以下的眼部疾病或病症：青光眼、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变(包括增生性及非增生性)、眼睑炎、干眼综合征及舍格伦综合征。在其他实施方案中，疾病是选自以下的听力疾病或病症：听力受损、部分或完全听力损失；部分或完全耳聋；耳鸣；及噪声诱发的听力减退。在其他实施方案中，疾病是选自以下的局部或皮肤病症或病况：真皮纤维化、硬皮症及皮肤纤维化。在其他实施方案中，治疗涉及伤口愈合；糖尿病中的伤口愈合；改良微血管灌注；改良损伤后的微血管灌注问题；治疗肛裂；及治疗糖尿病性溃疡。在其他实施方案中，疾病或病况选自癌症转移；骨质疏松症；胃轻瘫；功能性消化不良；糖尿病并发症；与内皮功能障碍相关的疾病及与一氧化氮产生减少相关的神经病症。在其他实施方案中，疾病或病况选自年龄相关性记忆受损、混合型痴呆、睡眠觉醒障碍及斯内登氏综合征。在其他实施方案中，疾病或病况选自急性疼痛、中枢性疼痛综合征、化学疗法诱发的神经病变及神经性疼痛、糖尿病神经病变、纤维肌痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、与cns疾病相关的神经性疼痛、疼痛性糖尿病周围神经病变、术后疼痛、僵直性疼痛及内脏疼痛。在其他实施方案中，疾病或病况选自高海拔(高山)病、大脑小血管疾病、脑血管炎症、脑血管痉挛、糖尿病性心力衰竭(糖尿病性hf)、糖尿病性血管病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病微血管病变、射血分数保留型心力衰竭(hfpef)、肝性脑病、烟雾病、非糖尿病肾病及帕金森氏吞咽困难。在其他实施方案中，疾病或病况选自心绞痛、共济失调毛细血管扩张症、自闭症谱系障碍、慢性疲劳、慢性创伤性脑病(cte)、与糖尿病相关的认知损害、与多发性硬化相关的认知损害、与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的认知损害、与精神分裂症相关的认知损害(cias)、与镰状细胞相关的认知损害、震荡、吞咽困难、眼纤维化、法布里病、高雪氏病、神经胶母细胞瘤、由脑型疟疾引起的炎症(soc)、由传染病引起的炎症、智力残疾、微血管心绞痛、近视性脉络膜新血管生成、视神经脊髓炎、多发性硬化的神经性疼痛、带状疱疹的神经性疼痛(带状疱疹)、脊椎手术的神经性疼痛、帕金森氏痴呆、外周和自主神经病变、周边视网膜变性、创伤后应激综合症、疱疹后神经痛、术后痴呆、增殖性玻璃体视网膜病变、辐射诱发的纤维化、神经根病变、难治性癫痫、视网膜静脉闭塞、舍格伦综合征、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎半脱位、tau蛋白病变、溃疡及湿性年龄相关性黄斑变性。在其他实施方案中，疾病或病况选自孤儿疼痛适应症。具体而言，孤儿疼痛适应症选自乙酰唑胺反应性肌强直、自体红血球敏化综合征、常染色体显性夏科-马里-图思病2v型、常染色体显性中间体夏科-马里-图思病伴神经性疼痛、常染色体隐性遗传性肢带型肌营养不良症2a型、通道病相关的先天性疼痛不敏感、需要脊柱内镇痛的慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、复杂性区域疼痛综合征1型、复杂性区域疼痛综合征2型、先天性疼痛不敏感伴多汗症、先天性疼痛不敏感伴重度智力残疾、先天性疼痛不敏感-少汗症综合征、弥漫性掌跖角化病伴疼痛皲裂、家族性发作性疼痛综合征、主要涉及下肢的家族性发作性疼痛综合征、主要涉及上身的家族性发作性疼痛综合征、遗传性疼痛性胼胝、遗传性感觉及自主神经病变4型、遗传性感觉及自主神经病变5型、遗传性感觉及自主神经病变7型、间质性膀胱炎、眼眶疼痛及全身性神经纤维瘤-类马方氏症体型综合征、阵发性剧痛症、持续性特发性面部疼痛、定性或定量钙蛋白酶缺乏及托洛萨-亨特综合征(tolosa-huntsyndrome)。在另一实施例中，本发明化合物可以植入装置(例如支架)的形式递送。支架是插入体内的天然通道/管道中以防止或消除疾病引起的局部流动缩窄的网“管”。该术语也可指用于暂时固持该天然管道开口以容许进入手术的管。药物洗脱支架(des)是置于变窄、患病的周围或冠状动脉中的缓慢释放药物以阻断细胞增殖、通常平滑肌细胞增殖的周围或冠状动脉支架(支撑架)。此预防纤维化，此纤维化原本将与凝块(血栓)一起阻断带支架的动脉(一种称为再狭窄的过程)。支架通常是在血管成形术过程期间由介入心脏病专家或介入放射师置于周围或冠状动脉内。常用于des中以阻断细胞增殖的药物包括紫杉醇(paclitaxel)或雷帕霉素(rapamycin)类似物。在本发明的一些实施方案中，本发明的sgc刺激剂可借助经该sgc刺激剂涂覆的药物洗脱支架递送。经本发明sgc刺激剂涂覆的药物洗脱支架可用于预防经皮冠状动脉介入治疗期间的支架再狭窄及血栓形成。经本发明sgc刺激剂涂覆的药物洗脱支架能够预防平滑细胞增殖并帮助血管再形成及其中插入支架的动脉的内皮组织再生。用于治疗因冠状动脉阻塞性疾病所致的顽固性心绞痛的经皮冠状动脉介入治疗的替代称为冠状动脉旁路移植(cabg)的过程。cabg仅提供因快速患有移植物动脉粥样硬化而进一步复杂化的持续过程的缓解。隐静脉移植物为cabg手术中最常用的管道。静脉cabg的长期临床成功因三个主要原因而受阻：加速的移植物动脉粥样硬化、不完全内化及血栓形成。在一些实施方案中，本发明的sgc刺激剂可用于预防cabg期间的隐静脉移植物失效。本发明化合物可有助于内化过程且帮助预防血栓形成。在此适应症中，sgc刺激剂是以凝胶形式局部递送。术语“疾病”、“病症”及“病况”在此处可互换使用且是指sgc、cgmp和/或no介导的医学或病理病况。如本文所用术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如禽类，例如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，具体而言“哺乳动物”，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、绵羊、兔、天竺鼠、大鼠、猫、狗及小鼠)及灵长类动物(例如，猴、黑猩猩及人类)，且更具体而言人类。在一些实施方案中，受试者是非人类动物，例如农场动物(例如，马、牛、猪或绵羊)或宠物(例如，狗、猫、天竺鼠或兔)。在一些实施方案中，受试者为人类。本发明还提供治疗受试者的上述疾病、病况和病症中的一种的方法，其包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。或者，本发明提供式i化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗需要治疗的受试者的所述疾病、病况和病症中的一种。本发明进一步提供制备或制造可用于治疗所述疾病、病况和病症中的一种的药物的方法，其包含使用式i化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用术语“生物样品”是指活体外或离体样品，且包括但不限于细胞培养物或其提取物；自哺乳动物获得的生检材料或其提取物；血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液、淋巴液、眼液、玻璃状液、脑脊髓液(csf)或其他体液或其提取物。针对病症或疾病的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指缓和或废除病症或疾病的病因和/或效应。如本文所用术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”是指因给药一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂，例如本发明的化合物或组合物)引起的减轻或改善sgc、cgmp和/或no介导的病况的进展、严重程度和/或持续时间、或改善该病况的一个或多个症状(优选的一个或多个可辨别症状)(即“管控”但不“治愈”该病况)。在具体实施例中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”是指改善sgc、cgmp和/或no介导的病况的至少一个可量测物理参数。在其他实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”是指在身体上通过例如稳定可辨别症状或在生理上通过例如稳定物理参数或二者来抑制sgc、cgmp和/或no介导的病况的进展。如本文所用术语“预防”是指预先给药药剂以防止或阻止疾病或病症的一个或多个症状出现。熟习医学技术者意识到，术语“预防”并非绝对术语。在医学领域中，其应理解为是指预防性给药药物以实质上降低病况或病况的症状的可能性或严重性且此是本发明预期的意义所在。该领域中的标准文本医师桌上参考手册(physician’sdeskreference)使用数百次术语“预防”。如其中所用术语病症或疾病的“预防(prevent)”、“预防(preventing)”及“预防(prevention)”是指在疾病或病症自身完全表现之前防止疾病或病症的病因、效应、症状或进展。在一个实施方案中，本发明的方法是针对具有患有sgc、cgmp和/或no相关疾病、病症或症状的倾向性(例如遗传倾向性)的患者、具体而言人类的预防性或“预先采取的”措施。在其他实施方案中，本发明的方法是针对患有使其具有患上sgc、cgmp或no相关疾病、病症或症状风险的疾病、病症或病况的患者、具体而言人类的预防性或“预先采取的”措施。本文所述的化合物及药物组合物可单独或以组合疗法使用来治疗或预防由sgc、cgmp和/或no调介、调控或影响的疾病或病症。本文所公开的化合物及组合物也可用于伴侣动物、野外动物及农场动物的兽医治疗，所述动物包括但不限于狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、天竺鼠、兔、马、猪及牛。在其他实施方案中，本发明提供刺激生物样品中的sgc活性的方法，其包括使该生物样品与本发明的化合物或组合物接触。在生物样品中使用sgc刺激剂可用于本领域技术人员已知的各种目的。所述目的的实例包括但不限于生物分析和生物样本储存。组合治疗本文所述的化合物和药物组合物可与一种或多种另外的治疗剂组合使用。对于与一种以上活性剂的组合治疗(其中活性剂呈单独剂量制剂形式)，活性剂可单独或以组合给药。另外，一种要素的给药可在给药另一药剂之前、同时或之后。当与其他药剂共同给药时，例如当与另一种止痛药共同给药时，第二药剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。合适的剂量对于批准的药剂是已知的，并且可以由技术人员根据受试者的状况、所治疗的病症的类型和本文所述的化合物的量进行调整。在未明确注明量的情形下，应假设有效量。例如，本文所述的化合物可以下列剂量范围给药受试者：约0.01至约10,000mg/kg体重/天、约0.01至约5000mg/kg体重/天、约0.01至约3000mg/kg体重/天、约0.01至约1000mg/kg体重/天、约0.01至约500mg/kg体重/天、约0.01至约300mg/kg体重/天、约0.01至约100mg/kg体重/天。当使用“组合治疗”时，使用第一量的式i化合物或其药学上可接受的盐和第二量的另外的合适的治疗剂可以实现有效量。在本发明的一个实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐及另一治疗剂各自是以有效量给药(即，各自的量在单独给药时是治疗有效的)。在另一个实施方案中，式i化合物及另一治疗剂各自是以单独不提供治疗效应的量(亚治疗剂量)给药。在另一个实施方案中，式i化合物可以有效量给药，而另一治疗剂是以亚治疗剂量给药。在另一个实施方案中，式i化合物可以亚治疗剂量给药，而另一治疗剂(例如合适的癌症治疗剂)是以有效量给药。如本文所用术语“以组合”或“共同给药”可互换使用且是指使用一种以上的疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。所述术语的使用并不限制其中将疗法(例如，预防和/或治疗剂)给药于受试者的顺序。共同给药包括以基本上同时的方式给药第一量和第二量的化合物，例如在单一药物组合物(例如，具有固定比例的第一和第二量的胶囊或片剂)中或于各自的多个单独胶囊或片剂中。另外，该共同给药也包括以相继方式以任意顺序使用每个化合物。当共同给药涉及单独给药第一量的式i化合物及第二量的另一治疗剂时，该化合物是在时间上足够接近地给药以具有期望治疗效果。例如，可产生期望治疗效果的每个给药之间的时间段可介于数分钟至数小时范围内，且可根据每个化合物的性质(例如功效、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征)来确定。例如，式i化合物和第二治疗剂可以任意顺序在彼此的约24小时内、彼此的约16小时内、彼此的约8小时内、彼此的约4小时内、彼此的约1小时内或彼此的约30分钟内给药。更具体而言，第一疗法(例如预防或治疗剂，例如本文所述的化合物)可在向受试者给药第二疗法(例如预防或治疗剂，例如抗癌剂)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给药。可与式i化合物或其药学上可接受的盐组合、单独或在同一药物组合物中给药的其他治疗剂的实例包括但不限于：(1)内皮源释放因子(edrf)或no气体。(2)no供体，例如亚硝基硫醇、亚硝酸盐、斯德酮亚胺(sydnonimine)、nonoate、n-亚硝胺、n-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、硝基酪氨酸、二氮杂环丁烯二氧化物、三唑5-亚胺、肟、羟胺、n-羟基胍、羟基脲或氧化呋咱。这些类型的化合物的一些实例包括：三硝酸甘油酯(也称为gtn、硝化甘油、硝酸甘油及三硝酸甘油)，其是甘油的硝酸酯；硝普钠(snp)，其是其中一氧化氮分子与铁金属配位形成四方双锥络合物；3-吗啉代-斯得酮亚胺(sin-1)，其是由吗啉和斯德酮亚胺的组合形成的两性离子化合物；s-亚硝基-n-乙酰基青霉胺(snap)，其是含有亚硝基硫醇官能基的n-乙酰化氨基酸衍生物；二亚乙基三胺/no(deta/no)，其是一氧化氮共价连接至二亚乙基三胺的化合物；乙酰基水杨酸的间-硝氧甲基苯基酯。一些所述类别的no供体的更具体实例包括：经典硝基血管扩张剂，例如有机硝酸酯和亚硝酸酯，包括硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、二硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸异山梨醇酯和尼可地尔(nicorandil)；异山梨醇3-吗啉代-斯得酮亚胺；林西多明(linsidomine)氯水合物(“sin-1”)；s-亚硝基-n-乙酰基青霉胺(“snap”)；s-亚硝基谷胱甘肽(gsno)、硝普钠、s-亚硝基谷胱甘肽单乙酯(gsno-酯)、6-(2-羟基-1-甲基-亚硝基肼基)-n-甲基-1-己胺或二乙胺nonoate。(3)增强cgmp浓度的其他物质，例如原卟啉ix、花生四烯酸和苯基肼衍生物。(4)一氧化氮合酶底物：例如基于n-羟基胍的类似物，例如n[g]-羟基-l-精氨酸(noha)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯亚苄基氨基)-3-羟基胍和pr5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯亚苄基氨基)-3-羟基胍)；l-精氨酸衍生物(例如高-arg、高-noha、n-叔丁氧基-和n-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-l-精氨酸、刀豆氨酸、ε胍-己酸、胍丁胺、羟基-胍丁胺及l-酪氨酰基-l-精氨酸)；n-烷基-n’-羟基胍(例如n-环丙基-n’-羟基胍和正丁基-n’-羟基胍)、n-芳基-n’-羟基胍(例如n-苯基-n’-羟基胍及其分别带有-f、-cl、-甲基、-oh取代基的对位取代的衍生物)；胍衍生物，例如3-(三氟甲基)丙基胍。(5)增强enos转录的化合物。(6)no非依赖性的血红素非依赖性sgc活化剂，包括但不限于：bay58-2667(描述于专利公开de19943635中)hmr-1766(阿他西呱(ataciguat)钠，描述于专利公开wo2000002851中)s3448(2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4,5-二甲氧基-n-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(描述于专利公开de19830430和wo2000002851中)和hmr-1069(sanofi-aventis)。(7)血红素依赖性、no非依赖性的sgc刺激剂，包括但不限于：yc-1(参见专利公开ep667345和de19744026)利奥西呱(riociguat)(bay63-2521、描述于de19834044中)奈利西呱(neliciguat)(bay60-4552，描述于wo2003095451中)威利西呱(vericiguat)(bay1021189)bay41-2272(描述于de19834047和de19942809中)bay41-8543(描述于de19834044中)依曲西呱(etriciguat)(描述于wo2003086407中)cfm-1571(描述于专利公开wo2000027394中)a-344905、其丙烯酰胺类似物a-350619和氨基嘧啶类似物a-778935以及描述于以下公开中的任一个的其他sgc刺激剂：us20090209556、us8455638、us20110118282(wo2009032249)、us20100292192、us20110201621、us7947664、us8053455(wo2009094242)、us20100216764、us8507512、(wo2010099054)us20110218202(wo2010065275)、us20130012511(wo2011119518)、us20130072492(wo2011149921)、us20130210798(wo2012058132)，和描述于tetrahedronletters(2003),44(48):8661-8663中的其他化合物。(8)抑制cgmp降解的化合物，例如：pde5抑制剂，例如西地那非(sildenafil)及相关药剂，例如阿伐那非(avanafil)、罗地那非(lodenafil)、米罗那非(mirodenafil)、柠檬酸西地那非他达拉非(tadalafil)(或)、伐地那非(vardenafil)和乌地那非(udenafil)；前列地尔(alprostadil)；双嘧达莫(dipyridamole)和pf-00489791；和pde9抑制剂，例如pf-04447943，和pde10抑制剂，例如pf-02545920(pf-10)。(9)以下类型的钙通道阻断剂：二氢吡啶钙通道阻断剂，例如胺氯地平(asamlodipine)阿雷地平(aranidipine)阿折地平(azelnidipine)巴尼地平(barnidipine)贝尼地平(benidipine)西尼地平(cilnidipine)氯维地平(clevidipine)地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)非洛地平(felodipine)拉西地平(lacidipine)乐卡地平(lercanidipine)马尼地平(manidipine)尼卡地平(nicardipine)(carden)、硝苯地平(nifedipine)尼伐地平(nilvadipine)尼莫地平(nimodipine)尼索地平(nisoldipine)尼群地平(nitrendipine)普拉地平(pranidipine)伊拉地平(isradipine)苯基烷基胺钙通道阻断剂，例如维拉帕米(verapamil)和戈洛帕米(gallopamil)(d600)；苯并硫氮杂卓，例如地尔硫卓及非选择性钙通道抑制剂，例如咪拉地尔、苄普地尔(bepridil)、氟司必林(fluspirilene)和芬地林(fendiline)。(10)内皮素受体拮抗剂(era)，例如双重(eta和etb)内皮素受体拮抗剂波生坦(bosentan)西他生坦(sitaxentan)或安立生坦(ambrisentan)(11)前列腺环素衍生物或类似物，例如前列腺环素(前列腺素i2)、依前列醇(epoprostenol)(合成前列腺环素，)、曲罗尼尔(treprostinil)伊洛前列素(iloprost)伊洛前列素以及处于研发中的经口和吸入形式的(12)抗高血脂药，例如以下类型：胆汁酸多价螯合剂，如消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来替兰(colestilan)、考来维仑(colesevelam)或司维拉姆(sevelamer)；他汀类药物，如阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、罗舒伐他汀(rosuvastatin)和普伐他汀(pravastatin)；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝(ezetimibe)；其他降脂剂，例如二十碳五烯酸乙酯、ω-3-酸乙酯、reducol；贝特类衍生物，例如氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、克利贝特(clinofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯烟贝特(ronifibrate)、比尼贝特(binifibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、胆碱非诺贝特；烟酸衍生物，例如阿西莫司(acipimox)和尼克酸；他汀类药物、尼克酸和肠胆固醇吸收抑制补充物(依泽替米贝及其他)和贝特类的组合；及抗血小板疗法，例如硫酸氢氯吡格雷(clopidogrelbisulfate)。(13)抗凝剂，例如以下类型：香豆素(维生素k拮抗剂)，例如杀鼠灵(warfarin)醋硝香豆醇(acenocoumarol)、苯丙香豆醇和苯茚二酮(phenindione)；肝素及衍生物，例如低分子量肝素、磺达肝素(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)；直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班(argatroban)、来匹卢定(lepirudin)、比伐卢定(bivalirudin)、达比加群(dabigatran)和希美加群(ximelagatran)和组织纤溶酶原激活剂，其用于溶解凝块和疏通动脉，例如阿替普酶(alteplase)。(14)抗血小板药物，例如保栓通锭(topidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、双嘧达莫(dipyridamole)和阿斯匹林。(15)ace抑制剂，例如以下类型：含巯基的药剂，例如卡托普利(captopril)和佐芬普利(zofenopril)；含二羧基的药剂，例如依那普利(enalapril)(vasotec/)、雷米普利(ramipril)喹那普利(五重峰april)培哚普利(perindopril)赖诺普利(lisinopril)和贝那普利(benazepril)含膦酸酯的药剂，例如福辛普利(fosinopril)；天然ace抑制剂，例如酪激肽(casokinins)和乳激肽(lactokinins)，其是在摄取乳产品、尤其是培养乳后天然存在的酪蛋白和乳清的分解产物；乳三肽val-pro-pro和ile-pro-pro，其是由益生菌瑞士乳杆菌(lactobacillushelveticus)产生或衍生自也具有ace抑制和抗高血压功能的酪蛋白；其他ace抑制剂，例如阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、咪达普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、替莫普利(temocapril)、莫昔普利(moexipril)和螺普利(pirapril)。(16)补充性氧疗法。(17)β阻断剂，例如以下类型：非选择性药剂，例如阿普洛尔(alprenolol)、布新洛尔(bucindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)、纳多洛尔(nadolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、奥普洛尔(oxprenonol)、醋丁洛尔(acebutolol)、索他洛尔(sotalol)、甲吲洛尔(mepindolol)、塞利洛尔(celiprolol)、阿罗洛尔(arotinolol)、特他洛尔(tertatolol)、氨磺洛尔(amosulalol)、尼普地洛(nipradilol)、普萘洛尔(propranolol)和噻吗洛尔(timolol)；β1选择性药剂，例如醋丁洛尔(cebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、塞利洛尔(celiprolol)、多巴酚丁胺(dobutamine)盐酸盐、马来酸伊索拉定(irsogladinemaleate)、卡维地洛(carvedilol)、他林洛尔(talinolol)、艾司洛尔(esmolol)、美托洛尔(metoprolol)和奈必洛尔(nebivolol)；和β2选择性药剂，例如布他沙明。(18)抗心律失常剂，例如以下类型：i型(钠通道阻断剂)，例如奎尼定(quinidine)、利多卡因(lidocaine)、苯妥英(phenytoin)、普罗帕酮(propafenone)；iii型(钾通道阻断剂)，例如胺碘达隆(amiodarone)、多非利特(dofetilide)和索他洛尔；和v型，例如腺苷和地高辛(digoxin)。(19)利尿剂，例如噻嗪利尿剂，例如氯噻嗪、氯噻酮和氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、喹噻酮(quinethazone)、希帕胺(xipamide)、美托拉宗(metolazone)、吲达帕胺(indapamide)、西氯他宁(cicletanine)；髓袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)和托瑞斯胺(toresamide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)、螺内酯、坎利酸钾、依普利酮(eplerenone)和三氨蝶呤(triamterene)；这些药剂的组合；其他利尿剂，例如乙酰唑胺和卡培立肽(carperitide)。(20)直接作用性血管扩张剂，例如盐酸肼苯哒嗪(hydralazinehydrochloride)、二氮嗪、硝普钠、卡屈嗪(cadralazine)；其他血管扩张剂，例如二硝酸异山梨醇酯和5-单硝酸异山梨醇酯。(21)外源性血管扩张剂，例如及α阻断剂。(22)α-1-肾上腺素受体拮抗剂，例如哌唑嗪(prazosin)、吲哚拉明(indoramin)、乌拉地尔(urapidil)、布那唑嗪(bunazosin)、特拉唑嗪(terazosin)和多沙唑嗪(doxazosin)；心房钠尿肽(anp)、乙醇、组胺诱导物、四氢大麻酚(thc)和罂粟碱。(23)以下类型的支气管扩张剂：短效β2激动剂，例如沙丁胺醇(albutamol)或舒喘灵(albuterol)和特布他林(terbutaline)；长效β2激动剂(laba)，例如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)；抗胆碱能药物，例如异丙托铵(pratropium)及噻托铵(tiotropium)；及茶碱、支气管扩张剂及磷酸二酯酶抑制剂。(24)皮质类固醇，例如倍氯米松(beclomethasone)、甲基普赖苏浓(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、普赖松(prednisone)、普赖苏浓(prednisolone)、曲安奈德(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氢化可体松(hydrocortisone)及皮质类固醇类似物(例如布地奈德(budesonide))。(25)膳食补充物，例如ω-3油；叶酸、烟酸、锌、铜、韩国高丽红参(koreanredginsengroot)、银杏、松树皮、蒺藜(tribulusterrestris)、精氨酸、燕麦(avenasativa)、淫羊藿(hornygoatweed)、玛卡根(macaroot)、巴西榥榥木(muirapuama)、沙巴棕(sawpalmetto)及瑞典花粉(swedishflowerpollen)；维生素c、维生素e、维生素k2；睪固酮补充物、睪固酮经皮贴剂；佐拉西(zoraxel)、那曲酮、布美诺肽(bremelanotide)及美拉诺坦ii(melanotanii)。(26)pgd2受体拮抗剂。(27)免疫抑制剂，例如环孢素(环孢素a、)、他克莫司(tacrolimus)(fk-506、)、雷帕霉素(rapamycin)及其他fk-506型免疫抑制剂麦考酚酯，例如吗替麦考酚酯(28)非类固醇抗哮喘药，例如β2-激动剂，如特布他林、异丙喘宁(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、异他林(isoetharine)、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗(bitolterol)及吡布特罗(pirbuterol)；β2激动剂皮质类固醇组合，例如沙美特罗-氟替卡松(fluticasone)福莫特罗-布地奈德茶碱、色甘酸、色甘酸钠、奈多罗米(nedocromil)、阿托品(atropine)、异丙托铵、异丙托溴铵及白三烯生物合成抑制剂(齐留通(zileuton)、bay1005)。(29)非类固醇抗发炎剂(nsaid)，例如丙酸衍生物，如阿明洛芬(alminoprofen)、苯洛芬(benoxaprofen)、布氯酸、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(fluprofen)、夫比普洛芬(flubiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)及硫洛芬(tioxaprofen)；乙酸衍生物，例如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奥匹酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、妥美汀(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)及左美酸(zomepirac)；芬那酸(fenamicacid)衍生物，例如氯芬那酸(flufenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamicacid)、尼氟酸(niflumicacid)及托芬那酸(tolfenamicacid)；联苯甲酸衍生物，例如二氟尼索(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal)；奥昔康(oxicam)，例如伊素昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxican)；水杨酸盐，例如乙酰基水杨酸及柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；及吡唑啉酮，例如阿扎丙宗(apazone)、贝哌洛隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)及苯基丁氮酮。(30)环加氧酶-2(cox-2)抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)罗非昔布(rofecoxib)伐地昔布(valdecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)及罗美昔布(lumiracoxib)；类鸦片止痛药，例如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左吗南(levorphanol)、得美乐(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、纳布啡(nalbuphine)及戊唑辛(pentazocine)。(31)抗糖尿病剂，例如胰岛素及胰岛素模拟物；磺酰脲，例如格列苯脲(glyburide)、格列本脲(glybenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、格列美脲(glimepiride)、美格替耐(meglinatide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)及妥拉磺脲(olazamide)；双胍，例如二甲双胍α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)；噻唑烷酮化合物，例如罗格列酮(rosiglitazone)曲格列酮(troglitazone)环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)；胰岛素增敏剂，例如吡格列酮及罗格列酮；胰岛素促泌素，例如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)及米格列奈(mitiglinide)；肠促胰岛素模拟物，例如艾塞那肽(exanatide)及利拉鲁肽(liraglutide)；淀粉素类似物，例如普兰林肽(pramlintide)；葡萄糖降低剂，例如吡啶甲酸铬任选与生物素的组合；二肽基肽酶iv抑制剂，例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及利拉利汀(linagliptin)。(32)hdl胆固醇增加剂，例如安塞曲匹(anacetrapib)及达塞曲匹(dalcetrapib)。(33)抗肥胖症药物，例如盐酸甲基安非他明、盐酸安非拉酮(amfepramonehydrochloride)芬他命(phentermine)盐酸苄非他明(benzfetaminehydrochloride)酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazinetartrate)吗吲哚(mazindol)奥利司他(orlistat)盐酸西布曲明(sibutraminehydrochloride)一水合物利莫那班(rimonabant)安非拉酮、吡啶甲酸铬；组合，例如芬他命/托吡酯(topiramate)、安非他酮(bupropion)/那曲酮(naltrexone)、西布曲明/二甲双胍(metformin)、安非他酮sr/唑尼沙胺(zonisamide)sr、昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)；盐酸氯卡色林(lorcaserinhydrochloride)、芬他命/托吡酯、西替利司他(cetilistat)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽、盐酸二甲双胍、西布曲明/二甲双胍、安非他酮sr/唑尼沙胺sr、cort-108297、卡格列净(canagliflozin)、吡啶甲酸铬、gsk-1521498、ly-377604、美曲普汀(metreleptin)、奥尼匹肽(obinepitide)、p-57as3、psn-821、昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松、钨酸钠、生长激素(重组体)、替莫瑞林(tesamorelin)、特索芬辛(tesofensine)、韦利贝特(velneperit)、唑尼沙胺、半草酸贝洛拉尼(beloranibhemioxalate)、促胰岛素、白藜芦醇(resveratrol)、索布替罗(sobetirome)、四氢大麻酚及β-拉帕醌(lapachone)。(34)血管收缩肽受体阻断剂，例如氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、西来替昔(cilexetil)、依普沙坦(eprosaran)、厄贝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、奥美沙坦(olmesartran)、美索巴莫(medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)及美索巴莫。(35)肾素抑制剂，例如半富马酸阿利吉仑(aliskirenhemifumirate)。(36)中枢作用性α-2-肾上腺素受体激动剂，例如甲基多巴(methyldopa)、可尼丁(clonidine)及胍法辛(guanfacine)。(37)肾上腺素性神经元阻断剂，例如胍乙啶(guanethidine)及胍那决尔(guanadrel)。(38)咪唑啉i-1受体激动剂，例如磷酸二氢利美尼定(rimenidinedihydrogenphosphate)及盐酸莫索尼定(moxonidinehydrochloride)水合物。(39)醛固酮拮抗剂，例如螺内酯及依普利酮(eplerenone)。(40)钾通道活化剂，例如吡那地尔(pinacidil)。(41)多巴胺d1激动剂，例如甲磺酸非诺多潘(fenoldopammesilate)；其他多巴胺激动剂，例如异波帕胺(ibopamine)、多培沙明(dopexamine)及多卡巴胺(docarpamine)。(42)5-ht2拮抗剂，例如酮色林(ketanserin)。(43)加压素拮抗剂，例如托伐普坦(tolvaptan)。(44)钙通道增敏剂(例如左西孟旦(levosimendan))或活化剂(例如尼可地尔)。(45)pde-3抑制剂，例如胺利酮(amrinone)、甲氰吡酮(milrinone)、依诺昔酮(enoximone)、威那利酮(vesnarinone)、匹莫苯丹(pimobendan)及奥普力农(olprinone)。(46)腺苷酸环化酶活化剂，例如盐酸考福辛达罗帕特(colforsindapropatehydrochloride)。(47)正性肌力剂，例如地高辛及甲地高辛(metildigoxin)；代谢强心剂，例如泛醌；脑钠尿肽，例如奈西立肽(nesiritide)。(48)用于治疗勃起功能障碍的药物，例如前列地尔、阿肽地尔(aviptadil)及甲磺酸酚妥拉明(phentolaminemesilate)。(49)用于治疗肥胖症的药物，包括但不限于盐酸甲基安非他明盐酸安非拉酮芬他命盐酸苄非他明盐酸福米诺苯(phendimetrazinehydrochloride)吗吲哚及奥利司他(50)用于治疗阿尔茨海默病及痴呆的药物，例如以下类型：乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括加兰他敏(galantamine)利凡斯的明(rivastigmine)多奈派齐(donepezil)及塔克宁(tacrine)nmda受体拮抗剂，例如美金刚(memantine)及氧化还原酶抑制剂，例如艾地苯(idebenone)。(51)精神病药剂，例如以下类型：齐拉西酮(ziprasidone)(geodontm)、利培酮(risperidone)(risperdaltm)、奥氮平(olanzapine)(zyprexatm)、丙戊酸盐；多巴胺d4受体拮抗剂，例如氯氮平(clozapine)；多巴胺d2受体拮抗剂，例如奈莫必利(nemonapride)；混合多巴胺d1/d2受体拮抗剂，例如珠氯噻醇(zuclopenthixol)；gabaa受体调节剂，例如卡巴马平(carbamazepine)；钠通道抑制剂，例如乐命达锭(lamotrigine)；单胺氧化酶抑制剂，例如吗氯贝胺(moclobemide)及茚洛秦(indeloxazine)；普马色林(primavanserin)、哌洛匹隆(perospirone)；及pde4抑制剂，例如罗氟斯特(roflumilast)。(52)用于治疗运动障碍或症状的药物，例如以下类型：儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂，例如恩他卡朋(entacapone)；单胺氧化酶b抑制剂，例如司来吉兰(selegiline)；多巴胺受体调节剂，例如左旋多巴；多巴胺d3受体激动剂，例如普拉克索(pramipexole)；去羧酶抑制剂，例如卡比多巴(carbidopa)；其他多巴胺受体激动剂，例如培高利特(pergolide)、罗匹尼罗(ropinirole)、卡麦角林(cabergoline)；瑞替耐得(ritigonide)、依曲茶碱(istradefylline)、他利克索(talipexole)；唑尼沙胺(zonisamide)及沙酚酰胺(safinamide)；及突触囊泡胺运输蛋白抑制剂，例如丁苯那嗪(tetrabenazine)。(53)用于治疗情绪或情感障碍或ocd的药物，例如以下类型三环抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)地昔帕明(desipramine)伊米帕明(imipramine)阿莫沙平(amoxapine)去甲替林(nortriptyline)及氯米帕明(clomipramine)；选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)，例如帕罗西汀(paroxetine)氟西汀(fluoxetine)舍曲林(sertraline)及西酞普兰(citralopram)多虑平(doxepin)曲唑酮(trazodone)及阿格美拉汀(agomelatine)；选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，例如万拉法辛(venlafaxine)、瑞波西汀(reboxetine)及阿托莫西汀(atomoxetine)；多巴胺抗抑郁药，例如安非他酮(bupropion)及安咪奈丁(amineptine)。(54)用于增强突触可塑性的药物，例如以下类型：烟碱受体拮抗剂，例如美加明(mecamylamine)；及混合5-ht、多巴胺及去甲肾上腺素受体激动剂，例如鲁拉西酮(lurasidone)。(55)用于治疗adhd的药物，例如安非他明；5-ht受体调节剂，例如沃替西汀(vortioxetine)及α-2肾上腺素受体激动剂(例如可尼丁)。(56)中性肽链内切酶(nep)抑制剂，例如沙库比曲(sacubitril)、奥马曲拉(omapatrilat)；及(57)亚甲基蓝(mb)。试剂盒本文所述的化合物和药物组合物可包含于试剂盒中。该试剂盒可包括单个或多个剂量的各自经单独包装或配制的两种或更多种药剂，或单个或多个剂量的以组合包装或配制的两种或更多种药剂。因此，一种或多种药剂可存在于第一容器中，且试剂盒可任选包括第二容器中的一种或多种药剂。将一个或多个容器置于包装内，且该包装可任选包括给药或剂量说明书。试剂盒可包括其他组件，例如注射器或用于给药药剂以及稀释剂的其他装置或用于配制的其他装置。因此，试剂盒可包括：a)药物组合物，其包含本文所述的化合物及药学上可接受的载体、媒介或稀释剂；和b)容器或包装。试剂盒可任选地包含描述在一种或多种本文所述方法(例如预防或治疗一种或多种本文所述的疾病和病症)中使用药物组合物的方法的说明书。试剂盒可任选包含第二种药物组合物，其包含一种或多种本文所述的用于共同治疗用途的其他药剂、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。包含本文所述化合物和试剂盒中含有的第二药物组合物的药物组合物可任选地组合在同一药物组合物中。试剂盒包括含有药物组合物的容器或包装且也可包括分开式容器(例如分开式瓶或分开式箔包)。容器可为例如纸或卡纸盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重密封的袋(例如，保持片剂的“再填充”以放入不同的容器中)或根据治疗方案，具有单独剂量的泡罩包装用于压出包装。可以在单个包装中一起使用多于一个容器以销售单一剂型是可行的。例如，片剂可以包含在瓶子中，瓶子又包含在盒子中。试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装已为包装工业所熟知且广泛用于医药单位剂型的包装。泡罩包装通常由一片相对硬的材料构成，该材料覆盖有优选透明的塑料材料的箔。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹槽。所述凹槽具有待包装的单个片剂或胶囊的尺寸和形状，或者可具有尺寸和形状以容纳待包装的多个片剂和/或胶囊。然后，将片剂或胶囊相应地放置在凹槽中，并且将相对硬的材料片在箔的与形成凹槽的方向相反的面上相对于塑料箔密封。因此，片剂或胶囊根据需要单独密封或共同密封在塑料箔和片材之间的凹槽中。优选地，片材的强度使得可以通过在凹槽上手动施加压力从泡罩包装中取出片剂或胶囊，从而在片材的凹槽处形成开口。然后可通过该开口取出片剂或胶囊。可能需要提供书面记忆辅助，其包含关于何时服用药物的医生、药剂师或受试者的信息和/或指令。“日剂量”可为欲在给定日期服用的单一片剂或胶囊或若干片剂或胶囊。当试剂盒含有单独组合物时，试剂盒的一种或多种组合物的日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而试剂盒的另一个或更多组合物的日剂量可由若干片剂或胶囊组成。试剂盒可以采用分配器的形式，该分配器设计成以按其预期用途一次分配一个日剂量。该分配器可以配备记忆辅助装置，以便进一步促进对方案的依从性。该记忆辅助装置的实例是指示已分配日剂量数的机械计数器。该记忆辅助装置的另一实例是与液晶读数器偶联的电池供电的微芯片内存，或可听的信号提醒装置，其例如读出最后一次服用日剂量的日期和/或在下次该服用剂量时加以提醒。实施例实施例中所提供的所有参考文献皆以引用方式并入本文中。如本文所用所有缩写、符号及惯例皆与当前科学文献中所用的那些一致。参见例如janets.dodd编辑，theacsstyleguide:amanualforauthorsandeditors,第2版,washington,d.c.:americanchemicalsociety,1997，其全文以引用方式并入本文中。实施例1：化合物合成中间体1a8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(1a)：标题化合物是根据专利文献过程(wo2015/187470a1)分2步以黄色固体(0.60g,39％产率经2步)形式合成。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.09(s,1h),8.14(s,1h),7.91(s,1h),7.35(t,1h),7.28(m,1h),7.10(m,2h),4.60(s,2h)。使用与1a的合成类似的过程，制备以下腈中间体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。8-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；8-苄基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；8-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；8-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；8-(2,5-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈,8-(2-氟苄基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；8-(3,5-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；8-(3,5-二氟-4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈。或者，可通过以下过程合成中间体1a及相关类似物(例如中间体1b)：步骤1：合成6-溴-8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪用1,2-二溴乙烷(1ml)处理干锌粉(47g,720mmol，通过真空加热干燥)于thf(750ml)中的悬浮液且将所得混合物加热至50℃。然后添加氯三甲基甲硅烷(1ml)。在48-50℃下搅拌30分钟后，将混合物冷却至环境温度。添加无水氯化锂(30g,710mmol，通过真空加热干燥)，然后逐滴添加2-氟苄基溴(74g,390mmol)于thf(100ml)中的溶液(应注意：放热，将反应温度维持在48℃以下)。在环境温度下将混合物搅拌1小时。通过用氮气鼓泡将6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(99g,360mmol)和pd(pph3)2cl2(7.8g,11mmol)于thf(500ml)中的浆液脱气10分钟且借助thf(100ml)快速添加至2-氟苄基溴化锌试剂中。用氮气吹扫反应容器且在环境温度下将混合物搅拌过夜直至起始物质完全耗尽。用饱和nh4cl溶液(800ml)淬灭反应物。将棕色有机相浓缩至干燥，再溶解于dcm(1.3l)中且通过硅藻土床过滤。收集滤液中的有机层，用活性炭(45g)脱色，通过硅藻土过滤且浓缩至干燥。将粗物质与甲苯(2×500ml)共沸干燥且不经纯化即使用。步骤2：合成8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈在氮气下将包含来自先前步骤的粗物质(360mmol，理论产率)、氰化锌(35g,300mmol)、pd2(dba)3(16g,18mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)(14g,25mmol)和锌粉(1.0g)于dmf(800ml)中的反应混合物脱气10分钟，然后在85℃下加热直至起始物质完全耗尽。将反应物冷却至环境温度且倾倒至etoac(1.5l)、10％nh4cl溶液(1.1l)和5％nacl溶液(1.0l)中。通过硅藻土床过滤有机层且用etoac(2×750ml)洗涤。用10％nacl溶液(2×1.0l)洗涤有机滤液，用活性炭(75g)脱色，通过硅藻土过滤且用etoac(2×300ml)洗涤。将滤液浓缩至干燥且悬浮于dcm(150ml)和mtbe(300ml)的混合物中。搅拌1小时后，通过过滤收集产物，用mtbe(2×100ml)洗涤且在真空烘箱中在45℃下干燥。获得棕色固体状标题化合物(52g,57％产率)。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.09(s,1h),8.13(s,1h),7.91(s,1h),7.35(表观的.t,1h),7.27(m,2h),7.13-7.06(m,2h),4.60(s,2h)。中间体1b8-(3-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(1b)：标题化合物是分2步合成。步骤1：合成6-溴-8-(3-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪用1,2-二溴乙烷(0.30ml,3.5mmol)处理干锌粉(2.6g,40mmol)于thf(50ml)中的悬浮液且在50℃下将所得混合物加热5分钟。然后添加氯三甲基甲硅烷(0.30ml,2.4mmol)且将混合物冷却至环境温度。添加无水氯化锂(1.7g,40mmol)，然后逐滴添加3-氟苄基溴(4.8g,26mmol)于thf(25ml)中的溶液(应注意：放热，将反应温度维持在35℃以下)。在环境温度下将混合物搅拌1小时，然后添加6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(5.9g,21mmol)和pd(pph3)2cl2(0.25g,0.36mmol)于thf(75ml)中的浆液。用氮气将反应混合物脱气且在环境温度下搅拌过夜直至起始物质完全耗尽。将反应混合物浓缩且用dcm(100ml)和10％nh4cl溶液(100ml)稀释。通过硅藻土床过滤稠混合物，且收集滤液中的有机层。将有机层用na2so4(10g)和活性炭(7g)干燥并脱色，通过硅藻土过滤并浓缩以产生橙色粗油(7.1g)，其不经纯化即使用。步骤2：合成8-(3-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈在氮气下将包含来自先前步骤的粗物质(21mmol，理论产率)、氰化锌(3.0g,26mmol)、pd2(dba)3(1.9g,2.1mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)(1.5g,2.7mmol)和锌粉(0.30g,4.6mmol)于dmf(70ml)中的反应混合物脱气5分钟且然后在110℃下加热直至起始物质完全耗尽。将反应物冷却至环境温度，用etoac(150ml)稀释且通过硅藻土床过滤。用10％nh4cl溶液(2×100ml)洗涤有机滤液，经na2so4干燥，过滤且浓缩以提供棕色油状物，通过柱色谱法(15％至40％etoac/己烷梯度)纯化该油状物，以提供灰白色固体状标题化合物(2.4g,45％产率)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.37(s,1h),8.25(s,1h),7.98(s,1h),7.29-7.39(m,1h),7.23(d,2h),6.99-7.12(m,1h),4.45-4.56(m,2h)。使用与中间体1a和1b的合成类似的过程，制备以下腈中间体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。8-(2,6-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈；8-(3-氟-4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈。中间体28-苄基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈(2)：标题化合物是根据专利文献过程(wo2016/081668a1)分2步以金色残余物形式(0.12g,23％产率经2步)合成。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.96(s,1h),8.94(s,1h),7.39(d,2h)7.30(dd,2h),7.23(t,1h),4.53(s,2h)。使用与2的合成类似的过程，制备以下腈中间体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈；8-(2,3-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈；8-(3-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈；8-(2,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈；8-(3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈。化合物i-1一般过程a：8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-1)向8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(1a)(4.0g,16mmol)于甲醇(40ml)中的溶液中添加无水肼(3.1ml,100mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，观察到起始物质完全消失。在真空中浓缩反应物，利用甲醇和甲苯洗脱去除残余肼，且在真空下将所得泡沫干燥过夜。使棕色泡沫溶于dcm(75ml)中且逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(3.8ml,27mmol)以防止强放热反应。在环境温度下搅拌反应物直至脒腙中间体完全耗尽。在真空中去除溶剂且干燥至黄色残余物。使残余物溶于acoh(10ml)和etoh(100ml)中且在90℃下加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度且浓缩至一半反应体积。过滤所得稠悬浮液，且将滤液浓缩成棕色油状物。使用硅胶色谱法(10％-100％etoac/己烷梯度)纯化粗物质以分离褐色固体状标题化合物(4.0g,69％产率)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.46(s,1h),9.45(s,1h),8.26(s,1h),7.87(s,1h),7.43(t,1h),7.22-7.32(m,1h),7.14-7.22(m,1h),7.09(t,1h),4.60(s,2h)。lcms[m+h]＝363.1化合物i-28-(3-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-2)是根据一般过程a以灰白色固体形式(170mg,60％产率)合成。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.22(s,1h),8.17(s,1h),7.87(s,1h),7.35-7.24(m,3h),6.92(表观的.t,1h),4.61(s,2h)。lcms[m+h]＝363.2化合物i-36-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8-(3-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-3)是根据一般过程a以灰白色固体形式(160mg,55％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.17(s,1h),8.17(s,1h),7.86(s,1h),7.35-7.25(m,3h),6.92(m,1h),6.90(t,1h),4.61(s,2h)。lcms[m+h]＝345.2化合物i-178-(2,3-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-17)是根据一般过程a以白色固体形式(120mg,62％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.3(s,1h),9.58(s,1h),8.83(s,1h),7.27-7.35(m,2h),7.08-7.19(m,2h),4.69(s,2h)。lcms[m+h]＝364.2化合物i-198-(2,6-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-19)是根据一般过程a以灰白色固体形式合成(300mg,87％产率)。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.3(s,1h),9.43(s,1h),8.25(s,1h),7.85(s,1h),7.37(m,1h),7.08(表观的.t,2h),4.63(s,2h)。lcms[m+h]＝381.2化合物i-208-(2,6-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-20)是根据一般过程a以灰白色固体形式(240mg,72％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)14.9(s,1h),9.38(s,1h),8.24(s,1h),7.84(s,1h),7.37(m,1h),7.13(t,1h),7.08(表观的.t,2h),4.62(s,2h)。lcms[m+h]＝363.2化合物i-216-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8-(3-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-21)是根据一般过程a以白色固体形式(110mg,29％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.3(s,1h),9.55(s,1h),8.83(s,1h),7.30-7.37(m,3h),7.19(t,1h),7.04-7.09(m,1h),4.61(s,2h)。lcms[m+h]＝346.2化合物i-228-(3-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-22)是根据一般过程a以灰白色固体形式(140mg,49％产率)合成。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.7(s,1h),9.62(s,1h),8.85(s,1h),7.32-7.36(m,3h),7.05-7.08(m,1h),4.62(s,2h)。lcms[m+h]＝364.2化合物i-238-(2,5-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-23)是根据一般过程a以灰白色固体形式(120mg,72％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.49(s,1h),8.65(s,1h),7.25(m,1h),7.11(m,1h),7.01(m,1h),6.91(t,1h),4.71(s,2h)。lcms[m+h]＝364.2化合物i-248-(3,5-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-24)是根据一般过程a以白色固体形式(120mg,42％产率)合成。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.7(s,1h),9.63(s,1h),8.86(s,1h),7.23(d,2h),7.11(t,1h),4.63(s,2h)。lcms[m+h]＝382.2化合物i-258-(3,5-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-25)是根据一般过程a以白色固体形式(157mg,57％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.2(s,1h),9.50(s,1h),8.77(s,1h),7.16(d,2h),7.14(t,1h),7.03(m,1h),4.55(s,2h)。lcms[m+h]＝364.1化合物i-4一般过程b：8-(2-氟苄基)-6-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪向8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(1a)(110mg,0.45mmol)于甲醇(2.0ml)中的溶液中添加无水肼(0.08ml,2.7mmol)。在环境温度下搅拌40小时后，观察到起始物质完全消失。在真空中浓缩反应物且在真空下将残余物干燥过夜。使残余物溶于dcm(6.0ml)中且逐滴添加乙酸酐(0.09ml,0.89mmol)以防止强放热反应。在环境温度下搅拌反应物直至脒腙中间体完全耗尽。在真空中去除溶剂且干燥成黄色残余物。使残余物溶于acoh(0.2ml)和etoh(10ml)中且在微波中在120℃下加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。使用硅胶色谱法(dcm中的10％-30％乙腈/meoh(7:1)梯度)纯化粗物质以分离灰白色固体状标题化合物(85mg,62％产率)。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.03(s,1h),8.15(s,1h),7.81(s,1h),7.30(表观的.t,1h),7.23(m,1h),7.10-7.02(m,2h),4.66(s,2h),2.48(s,3h)。lcms[m+h]＝309.2化合物i-58-(2-氟苄基)-6-(3-(全氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物i-5)是根据一般过程b以固体形式(1.5mg,1.5％产率)合成，只是使用2,2,3,3,3-五氟丙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.26(s,1h),8.18(s,1h),7.85(s,1h),7.34(t,1h),7.24(s,1h),7.09(m,2h),4.69(s,2h)。lcms[m+h]＝413.2化合物i-68-苄基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-6)是根据一般过程b以白色固体形式(57mg,52％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.09(s,1h),8.05(s,1h),7.75(s,1h),7.41(d,2h),7.15(t,2h),7.04-7.10(m,1h),4.50(s,2h)。lcms[m+h]＝345.2化合物i-78-苄基-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-7)是根据一般过程b以白色固体形式(15mg,16％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.05(s,1h),8.06(s,1h),7.75(s,1h),7.41(d,2h),7.13-7.18(m,2h),7.05-7.10(m,1h),6.68-6.91(m,1h),4.50(s,2h)。lcms[m+h]＝327.2化合物i-88-(2,5-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-8)是根据一般过程b以白色固体形式(18mg,31％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.14(s,1h),8.09(s,1h),7.77(s,1h),7.07(m,1h),7.00(m,1h),6.86-6.92(m,1h),4.57(s,2h)。lcms[m+h]＝381.2化合物i-98-(2,5-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-9)是根据一般过程b以灰白色固体形式(32mg,36％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.10(s,1h),8.09(s,1h),7.76(s,1h),7.06(m,1h),7.00(m,1h),6.87-6.92(m,1h),6.79(t,1h),4.56(s,2h)。lcms[m+h]＝363.2化合物i-108-(2,3-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-10)是根据一般过程b以白色固体形式(110mg,39％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.25(s,1h),8.19(s,1h),7.86(s,1h),7.17-7.10(m,2h),7.05(m,1h),4.72(s,2h)。lcms[m+h]＝381.2化合物i-118-(2,3-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-11)是根据一般过程b以灰白色固体形式(55mg,25％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.21(s,1h),8.19(s,1h),7.86(s,1h),7.17-7.09(m,2h),7.04(m,1h),6.89(t,1h),4.71(s,2h)。lcms[m+h]＝363.2化合物i-128-(4-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-12)是根据一般过程b以灰白色固体形式(75mg,84％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.50(s,1h),9.41(s,1h),8.24(s,1h),7.88(s,1h)7.56(dd,2h),7.10(dd,2h),4.52(s,2h)。lcms[m+h]＝363.2化合物i-138-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-13)是根据一般过程b以浅黄色固体形式(30mg,60％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.24(s,1h),8.19(s,1h),7.86(s,1h),3.59-3.66(m,2h),2.93-3.07(m,2h)。lcms[m+h]＝401.2化合物i-148-(2-氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-14)是根据一般过程b以灰白色固体形式(46mg,56％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.28(s,1h),8.29(s,1h),8.00(s,1h),7.35(t,1h),7.27(d,1h),7.09(m,2h),6.90(m,1h),4.69(s,2h)。lcms[m+h]＝345.2化合物i-158-苄基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-15)是根据一般过程b以白色固体形式(60mg,33％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.72(s,1h),9.60(s,1h),8.84(s,1h),7.50(d,2h)7.30(表观的.t,2h),7.21(t,1h),4.59(s,2h)。lcms[m+h]＝346.2化合物i-168-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-16)是根据一般过程b以灰白色固体形式(1.2mg,1.0％产率)合成。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.51(s,1h),8.65(s,1h),7.43(表观的.t,1h),7.27(m,1h),7.10(t,2h),4.74(s,2h)。lcms[m+h]＝364.1化合物i-188-(2,3-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-18)是根据一般过程b以白色固体形式(89mg,44％产率)合成。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.7(s,1h),9.64(s,1h),8.84(s,1h),7.30-7.35(m,1h),7.27-7.30(m,1h),7.12-7.15(m,1h),4.69(s,2h)。lcms[m+h]＝382.2化合物i-266-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-26)是根据一般过程b以白色固体形式(180mg,88％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.3(s,1h),9.57(s,1h),8.81(s,1h),7.46(表观的.t,1h),7.32-7.09(m,4h),4.64(s,2h)。lcms[m+h]＝346.2化合物i-278-(3-氟-4-甲基苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-27)是根据一般过程b以浅黄色固体形式(110mg,61％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.5(s,1h),9.41(s,1h),8.24(s,1h),7.88(s,1h),7.30(d,1h),7.15-7.23(m,2h),4.50(s,2h),2.15(s,3h)。lcms[m+h]＝377.1化合物i-286-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8-(3-氟-4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-28)是根据一般过程b以浅黄色固体形式(130mg,76％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.1(s,1h),9.36(s,1h),8.24(s,1h),7.87(s,1h),7.14-7.35(m,4h),4.49(s,2h),2.15(s,3h)。lcms[m+h]＝359.2化合物i-298-(3,5-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-29)是根据一般过程b以浅黄色固体形式(150mg,68％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.5(s,1h),9.43(s,1h),8.26(s,1h),7.90(s,1h),7.23(d,2h),7.08(t,1h),4.56(s,2h)。lcms[m+h]＝381.1化合物i-308-(3,5-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-30)是根据一般过程b以浅黄色固体形式(140mg,70％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.1(s,1h),9.38(s,1h),8.26(s,1h),7.89(s,1h),7.04-7.29(m,4h),4.55(s,2h)。lcms[m+h]＝363.1化合物i-318-(2-氟苄基)-2-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-31)是根据一般过程b以白色固体形式(35mg,55％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)11.6(br.s,1h),8.88(s,1h),7.61(s,1h),7.39(表观的.t,1h),7.26-7.32(m,1h),7.09-7.15(m,2h),4.69(s,2h),2.60(s,3h)。lcms[m+h]＝377.3化合物i-326-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8-(2-氟苄基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-32)是根据一般过程b以白色固体形式(44mg,85％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)11.5(br.s,1h),8.89(s,1h),7.61(s,1h),7.38(表观的.t,1h),7.26-7.34(m,1h),7.08-7.14(m,2h),6.77(t,1h),4.69(s,2h),2.60(s,3h)。lcms[m+h]＝359.2化合物i-338-(2,5-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(i-33)是根据一般过程b以白色固体形式(72mg,41％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.51(s,1h),8.66(s,1h),7.20-7.29(m,1h),7.06-7.15(m,1h),7.01(m,1h),4.72(s,2h)。lcms[m+h]＝382.2化合物i-348-(3,5-二氟-4-甲基苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-34)是根据一般过程b以白色固体形式(81mg,65％产率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)11.9(br.s,1h),9.02(s,1h),7.94(s,1h),7.85(s,1h),6.95(d,2h),4.58(s,2h),2.14(s,3h)。lcms[m+h]＝395.2化合物i-358-(3,5-二氟-4-甲基苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-35)是根据一般过程b以白色固体形式(83mg,62％产率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作为酰化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)11.7(br.s,1h),9.02(s,1h),7.92(s,1h),7.83(s,1h),6.98(d,2h),6.81(t,1h),4.58(s,2h),2.15(s,3h)。lcms[m+h]＝377.2化合物i-364-(2-氟苄基)-1-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶(i-36)：标题化合物是分3步合成。步骤1：合成6-氯-4-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶在环境温度下向含有双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(290mg,0.42mmol)、氯化锂(350mg,8.3mmol)和4,6-二氯-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶(840mg,4.2mmol)于thf(2.0ml)中的混合物中添加(2-氟苄基)氯化锌(ii)(0.5m于thf中的溶液，10ml,5.0mmol)。在环境温度下将混合物搅拌24小时。使混合物溶于etoac(100ml)和水(100ml)中。经na2so4干燥有机层，过滤并蒸发以获得油状物。使用硅胶色谱法(0-80％etoac/己烷梯度)纯化粗物质以获得黄色固体状6-氯-4-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.0g,70％产率)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)7.87(s,1h),7.63-7.79(m,1h),7.26(br.s,1h),7.12-7.19(m,1h),6.96-7.07(m,2h),4.60(br.s,2h),3.80(s,3h)。步骤2：合成4-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈将含有氰化锌(850mg,7.3mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(420mg,0.36mmol)和6-氯-4-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.0g,3.6mmol)于dmf(18ml)中的混合物加热至100℃并保持24小时。用水(10ml)和etoac(20ml)淬灭反应混合物且通过硅藻土垫过滤。用etoac(100ml)萃取滤液。经na2so4干燥有机层，过滤并蒸发以获得固体。使用硅胶色谱法(0-100％etoac/己烷梯度)纯化粗物质以获得不纯的白色固体状4-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(130mg)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)8.08(s,1h),7.72(s,1h),7.65-7.71(m,1h),7.32(m,1h),6.98-7.09(m,2h),4.64(s,2h),3.92(s,3h)。步骤3：合成4-(2-氟苄基)-1-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶(i-36)在环境温度下将含有无水肼(0.092ml,2.9mmol)和4-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(130mg)于meoh(2.5ml)中的混合物搅拌24小时。在真空中浓缩混合物且与meoh和苯共沸干燥。将所得混合物溶解于dcm(10ml)中且用吡啶(0.24ml,2.9mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(0.21ml,1.5mmol)处理。在环境温度下搅拌2小时后，将反应物稀释于etoac(100ml)中且用饱和nahco3溶液(50ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并蒸发以获得油状物。通过制备型hplc纯化粗物质以提供浅棕色固体状4-(2-氟苄基)-1-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶(6.3mg,0.47％产率经2步)。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)8.57(s,1h),8.41(s,1h),7.18-7.28(m,2h),6.97-7.12(m,2h),4.67(s,2h),4.04(s,3h)。lcms[m+h]＝377.1化合物i-728-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(i-72)：标题化合物是分3步合成。步骤1：合成6-溴-8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪在环境温度下将双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(62mg,0.088mmol)和6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(410mg,1.8mmol)于thf(5.9ml)中的溶液用氩气吹扫5分钟且用(2-氟苄基)氯化锌(ii)(0.5m于thf中的溶液，5.3ml,2.6mmol)处理。在60℃下将混合物搅拌24小时。用饱和nh4cl溶液(15ml)淬灭反应且用etoac(4×50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用反相hplc(含有0.1％甲酸的5％-95％乙腈/水梯度)纯化粗物质以获得棕色固体状6-溴-8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(110mg,43％纯，污染有不期望的区域异构体，9.1％产率)。步骤2：合成8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-甲腈将含有锌粉(4.7mg,0.072mmol)、氰化锌(63mg、0.54mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物(29mg、0.036mmol)和6-溴-8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(110mg、43％纯，0.15mmol期望的区域异构体和0.21mmol不期望的区域异构体)的固体混合物用氮气吹扫15分钟且然后溶解于dmf(3ml)中。将反应物加热至120℃并保持8小时。将所得混合物分配于水(10ml)、盐水(10ml)与etoac(20ml)之间。用etoac(20ml)萃取水层。经na2so4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶色谱法(20％-100％etoac/己烷梯度)纯化粗物质以获得浅褐色固体状8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-甲腈(24mg,61％产率)。步骤3：合成8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(i-72)用甲醇钠(甲醇中的0.50n溶液，19μl,9.4μmol)处理8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-甲腈(24mg,0.094mmol)于无水甲醇(1.5ml)中的悬浮液。3.5小时后，添加无水肼(18μl,0.57mmol)且在环境温度下将反应物搅拌23小时。浓缩所得混合物，在真空中干燥且然后再溶解于dcm/thf(2ml,3:1比例)中。添加2,2,2-三氟乙酸酐(21μl,0.15mmol)。40分钟后，浓缩混合物，溶解于etoh(2ml)和乙酸(0.2ml)中且在90℃下加热15小时。将所得溶液倾倒至水(10ml)中，用饱和nahco3溶液中和至ph为6，且用etoac(2×20ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(20％-90％etoac/己烷梯度)纯化粗物质以提供浅黄色膜状8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.4mg,4.1％产率)。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.43(s,1h),9.22(s,1h),7.47(表观的.t,1h),7.29(m,1h),7.13-7.08(m,2h),4.76(s,2h)。lcms[m+h]＝364.2化合物i-376-(2-氟苄基)-9-甲基-2-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-9h-嘌呤(i-37)：标题化合物是分3步合成。步骤1：合成2-氯-6-(2-氟苄基)-9-甲基-9h-嘌呤在环境温度下向含有双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(240mg,0.34mmol)、氯化锂(290mg,6.8mmol)和2,6-二氯-9-甲基-9h-嘌呤(690mg,3.4mmol)于thf(17ml)中的混合物中添加2-氟苄基氯化锌(ii)(0.5m于thf中的溶液，7.5ml,3.7mmol)。在环境温度下将反应物搅拌24小时。用etoac(100ml)和水(100ml)稀释所得混合物。经na2so4干燥有机层，过滤并蒸发以获得油状物。使用硅胶色谱法(0-50％etoac/己烷梯度)纯化粗物质以提供白色固体状2-氯-6-(2-氟苄基)-9-甲基-9h-嘌呤(620mg,66％产率)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)8.02(s,1h),7.37(m,1h),7.18-7.25(m,1h),7.02-7.10(m,2h),4.54(s,2h),3.88(s,3h)。步骤2：合成6-(2-氟苄基)-9-甲基-9h-嘌呤-2-甲腈将含有氰化锌(530mg,4.5mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(260mg,0.22mmol)和2-氯-6-(2-氟苄基)-9-甲基-9h-嘌呤(620mg,2.2mmol)于dmf(12ml)中的混合物加热至100℃并保持24小时。用水(50ml)和etoac(10ml)淬灭混合物且通过硅藻土垫过滤。用etoac(100ml)萃取滤液。经na2so4干燥有机层，过滤并蒸发以获得油状物。使用硅胶色谱法(0-100％etoac/己烷梯度)纯化粗物质以提供白色固体状6-(2-氟苄基)-9-甲基-9h-嘌呤-2-甲腈(490mg,82％产率)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)8.22(s,1h),7.39(t,1h),7.20-7.26(m,1h),7.01-7.12(m,2h),4.61(s,2h),3.95(s,3h)。步骤3：合成6-(2-氟苄基)-9-甲基-2-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-9h-嘌呤(i-37)将含有无水肼(0.090ml,2.9mmol)和6-(2-氟苄基)-9-甲基-9h-嘌呤-2-甲腈(130mg,0.48mmol)于meoh(2.4ml)中的混合物加热至60℃并保持2小时。在真空中浓缩混合物且与meoh和苯共沸干燥。将所得固体溶解于dcm(5.0ml)中且用吡啶(0.23ml,2.9mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(0.20ml,1.4mmol)处理。在环境温度下搅拌24小时后，用dcm(100ml)稀释反应物且用水(100ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并蒸发以获得油状物。使用硅胶色谱法(0-50％etoac/己烷梯度)纯化粗物质以回收2,2,2-三氟-n'-((6-(2-氟苄基)-9-甲基-9h-嘌呤-2-基)(亚胺基)甲基)乙酰肼中间体。将固体与meoh(1.0ml)和几滴乙酸合并。在微波中在120℃下将所得混合物加热1小时。将混合物冷却至环境温度且在真空中浓缩以获得白色固体状6-(2-氟苄基)-9-甲基-2-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-9h-嘌呤(25mg,14％产率)。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)8.50-8.54(m,1h),7.28-7.41(m,1h),7.14-7.27(m,1h),6.97-7.12(m,2h),4.63(s,2h),4.01(s,3h)。lcms[m+h]＝378.1化合物i-38和化合物i-39一般过程c：8-(2-氟苄基)-6-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-38)和8-(2-氟苄基)-6-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-39)向8-(2-氟苄基)-6-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(69mg,0.22mmol)和碳酸钾(68mg,0.49mmol)于dmf(3.0ml)中的悬浮液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.050ml,0.31mmol)。在环境温度下搅拌15小时后，将反应混合物倾倒至水和盐水的混合物(1:2,20ml)中，且用dcm(2×20ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。使用硅胶色谱法(20％-100％etoac/己烷梯度)纯化粗物质以分离浅黄色固体状8-(2-氟苄基)-6-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-38)(18mg,21％产率)和浅黄色固体状8-(2-氟苄基)-6-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-39)(52mg,60％产率)。借助1hnmrnoe实验归属化学结构。在此情形中，未观察到可能的第三区域异构体(通常是次要的)。化合物i-38：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.19(s,1h),8.23(s,1h),7.80(s,1h),7.34(表观的.t,1h),7.27(m,1h),7.17(表观的.t,1h),7.08(表观的.t,1h),5.34(q,2h),4.56(s,2h),2.53(s,3h)。lcms[m+h]＝391.2化合物i-39：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.39(s,1h),8.30(s,1h),7.93(s,1h),7.48(表观的.t,1h),7.35(m,1h),7.21-7.15(m,2h),5.41(q,2h),4.64(s,2h),2.31(s,3h)。lcms[m+h]＝391.2化合物i-41和化合物i-428-(2-氟苄基)-6-(1-(4-氟苄基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-41)和8-(2-氟苄基)-6-(1-(4-氟苄基)-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-42)是根据一般过程c以固体形式(i-41：1.3mg,3.9％产率和i-42：2.9mg,8.6％产率)合成，只是使用1-(溴甲基)-4-氟苯作为烷基化剂。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。化合物i-41：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.15(s,1h),8.21(s,1h),7.79(s,1h),7.32(m,3h),7.21(m,4h),7.08(表观的.t,1h),5.44(s,2h),4.54(s,2h),2.48(s,3h)。lcms[m+h]＝417.3化合物i-42：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.34(s,1h),8.29(s,1h),7.91(s,1h),7.37(表观的.t,1h),7.20(m,1h),7.03(m,6h),5.61(s,2h),4.63(s,2h),2.25(s,3h)。lcms[m+h]＝417.4化合物i-478-(2-氟苄基)-6-(1-(3-氟苄基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-47)是根据一般过程c以固体形式(4.2mg,12％产率)合成，只是使用1-(溴甲基)-3-氟苯作为烷基化剂。未分离出其他区域异构体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.04(s,1h),8.11(s,1h),7.78(s,1h),7.38(m,1h),7.23(m,2h),7.06(m,5h),5.47(s,2h),4.65(s,2h),2.51(s,3h)。lcms[m+h]＝417.4化合物i-481-(3-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(i-48)是根据一般过程c以固体形式(7.6mg,23％产率)合成，只是使用1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮作为烷基化剂。未分离出其他区域异构体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.15(s,1h),8.22(s,1h),7.79(s,1h),7.32(表观的.t,1h),7.25(m,1h),7.17(表观的.t,1h),7.08(表观的.t,1h),5.54(s,2h),4.54(s,2h),2.31(s,3h),1.22(s,9h)。lcms[m+h]＝407.4化合物i-508-(2-氟苄基)-6-(1-(4-氟丁基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-50)是根据一般过程c以固体形式(0.9mg,2.8％产率)合成，只是使用1-溴-4-氟丁烷作为烷基化剂。未分离出其他区域异构体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.03(s,1h),8.14(s,1h),7.81(s,1h),7.26(m,2h),7.06(m,2h),4.67(s,2h),4.55(t,1h),4.45(t,1h),4.27(t,2h),2.56(s,3h),2.05(m,2h),1.77(m,2h)。lcms[m+h]＝383.3化合物i-513-((3-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-甲基异唑(i-51)是根据一般过程c以固体形式(4.1mg,13％产率)合成，只是使用3-(溴甲基)-5-甲基异唑作为烷基化剂。未分离出其他区域异构体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.05(s,1h),8.13(s,1h),7.80(s,1h),7.26(m,2h),7.08(m,1h),7.04(m,1h),6.20(s,1h),5.50(s,2h),4.66(s,2h),2.58(s,3h),2.42(s,3h)。lcms[m+h]＝404.3化合物i-536-(1-乙基-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)-8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-53)是根据一般过程c以固体形式(3.0mg,11％产率)合成，只是使用碘乙烷作为烷基化剂。未分离出其他区域异构体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.02(s,1h),8.13(s,1h),7.81(s,1h),7.25(m,2h),7.08(m,1h),7.04(m,1h),4.67(s,2h),4.26(q,2h),2.56(s,3h),1.50(t,3h)。lcms[m+h]＝337.3化合物i-548-(2-氟苄基)-6-(5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-54)是根据一般过程c以固体形式(2.9mg,8.8％产率)合成，只是使用3-溴-1,1,1-三氟丙烷作为烷基化剂。未分离出其他区域异构体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.06(s,1h),8.14(s,1h),7.81(s,1h),7.25(m,2h),7.09(m,1h),7.04(m,1h),4.67(s,2h),4.49(t,2h),2.94(m,2h),2.57(s,3h)。lcms[m+h]＝405.3化合物i-566-(1-丁基-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)-8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-56)是根据一般过程c以固体形式(2.0mg,6.8％产率)合成，只是使用1-溴丁烷作为烷基化剂。未分离出其他区域异构体。反应条件(例如试剂比例、温度和反应时间)视需要修改。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.02(s,1h),8.14(s,1h),7.80(s,1h),7.26(m,2h),7.08(m,1h),7.04(m,1h),4.67(s,2h),4.22(t,2h),2.55(s,3h),1.90(表观的.五重峰,2h),1.41(m,2h),1.00(t,3h)。lcms[m+h]＝365.3化合物i-575-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺(i-57)：在微波中将s-甲基异硫脲半硫酸盐(510mg,1.8mmol)、8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰肼(520mg,1.8mmol)和氢氧化钠(73mg,1.8mmol)于水(8ml)中的悬浮液加热至120℃并保持60分钟。使用甲醇作为洗脱液过滤反应混合物，且浓缩所得滤液以提供粗产物。通过反相hplc(含有0.1％三氟乙酸的12％-37％乙腈/水梯度)纯化此物质以提供橙色油状物，其是两种化合物的混合物(360mg)。此产物混合物不经进一步纯化即用于后续反应中。在反相hplc(含有0.1％甲酸的10％-55％乙腈/水梯度)上进一步纯化此物质的小样品以提供白色固体状5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺(i-57)(3.0mg)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.1(br.s,1h),8.92(br.s,1h),8.21(s,1h),7.77(s,1h),7.35-7.40(m,1h),7.25-7.29(m,1h),7.15-7.19(m,1h),7.06-7.11(m,1h),6.09(s,2h),4.53(s,2h)。lcms[m+h]＝310.1化合物i-581-(3-氟苄基)-3-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1h-1,2,4-三唑-5-胺(i-58)：向粗的5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺(360mg)于dmf(4ml)中的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(0.11ml,0.88mmol)，然后添加碳酸钾(210mg,1.6mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌16小时且然后加热至50℃并保持24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(50ml)稀释并用etoac(4×30ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机相，过滤且浓缩以提供棕色残余物。首先通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到混合物。通过反相hplc(含有0.1％三氟乙酸的10％-60％乙腈/水梯度)进一步纯化此物质，提供浅黄色固体状1-(3-氟苄基)-3-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1h-1,2,4-三唑-5-胺(i-58)(6.9mg)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.01(s,1h),8.22(s,1h),7.81(s,1h),7.40-7.44(m,1h),7.30-7.34(m,1h),7.24-7.27(m,1h),7.12-7.18(m,2h),7.06-7.10(m,3h),6.78(br.s,2h),5.25(s,2h),4.52(s,2h)。lcms[m+h]＝418.3化合物i-59和化合物i-603-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-胺(i-59)和5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺(i-60)：在环境温度下将粗的5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺(550mg)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.30ml,2.2mmol)和碳酸钾(540mg,3.90mmol)于dmf(4ml)中的悬浮液搅拌16小时。然后用水(50ml)稀释反应混合物且用etoac(3×50ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机相，过滤并浓缩以提供残余物。通过硅胶色谱法(0-100％etoac/己烷梯度)进行第一次纯化。使用硅胶色谱法(dcm中的0-50％乙腈/meoh(7:1)梯度)进行第二次纯化，提供金色固体状5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺(i-60)(40mg)。在此运行(campaign)中检测到化合物i-59，但未分离。在第二运行中，将粗的5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺(330mg)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.18ml,1.3mmol)和碳酸钾(320mg,2.4mmol)合并于dmf(4ml)中以提供产物的类似混合物。使用反相hplc(含有0.1％甲酸的10％-55％乙腈/水梯度)纯化此反应混合物，提供白色固体状3-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-胺(i-59)(3.5mg)。化合物i-60：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.19(s,1h),8.31(d,1h),7.92(d,1h),7.45-7.50(m,1h),7.30-7.36(m,1h),7.14-7.20(m,2h),5.64(s,2h),5.21(q,2h),4.62(s,2h)。lcms[m+h]＝392.2化合物i-59：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.98(s,1h),8.22(s,1h),7.78(s,1h),7.30-7.34(m,1h),7.24-7.29(m,1h),7.15-7.19(m,1h),7.06-7.09(m,1h),6.76(s,2h),4.98(q,2h),4.43(s,2h)。通过1hnmrnoe实验确认区域化学分配(约3％noe存在于ch2cf3质子与nh2基团之间)。lcms[m+h]＝392.2化合物i-62和化合物i-636-(3-氯-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-62)和6-(3-(1h-咪唑-1-基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-63)：在环境温度下将含有8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲亚氨酰肼(140mg,0.51mmol)和1,1'-羰基二咪唑(cdi)(410mg,2.5mmol)于thf(4ml)中的溶液搅拌40小时。观察到褐色悬浮液。添加dcm/meoh(60ml,1:1比例)且将所得混合物温和升温以溶解固体。浓缩粗混合物且在真空中干燥。添加三氯氧磷(3.0ml,32mmol)且在120℃下将所得混合物加热16小时。浓缩反应混合物，用冰小心地处理且用饱和nahco3溶液中和。用dcm/异丙醇(5:1比例，3×20ml)萃取粗混合物。经na2so4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-25％乙腈/meoh(7:1)于dcm中)纯化，提供灰白色固体状标题化合物i-62(23mg,14％产率，第一洗脱产物)和浅褐色固体状i-63(18mg,9.9％产率，第二洗脱副产物)。化合物i-62：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)14.9(s,1h),9.31(s,1h),8.25(s,1h),7.85(s,1h),7.43(表观的.t,1h),7.27(m,1h),7.17(表观的.t,1h),7.09(表观的.t,1h),4.58(s,2h)。lcms[m+h]＝329.2化合物i-63：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)14.8(s,1h),9.36(s,1h),8.32(m,2h),7.86(s,1h),7.76(s,1h),7.43(表观的.t,1h),7.28(m,1h),7.20-7.15(m,2h),7.10(表观的.t,1h),4.60(s,2h)。lcms[m+h]＝361.3化合物i-64和化合物i-65rac-6-(3-(2,2-二氟环丙基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-64)和5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-n,n-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-胺(i-65)：用hatu(400mg,1.0mmol)和4-甲基吗啉(0.23ml,2.1mmol)依次处理rac-2,2-二氟环丙烷-1-甲酸(89mg,0.70mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液。在环境温度下将琥珀色溶液搅拌30分钟且然后借助0.50ml的dmf添加至8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲亚氨酰肼(200mg,0.70mmol)中。18小时后，用etoac(100ml)和水(50ml)稀释反应物。用etoac(25ml)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤且在真空中浓缩以产生棕色固体状2,2-二氟-n'-((8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)(亚胺基)甲基)环丙烷-1-碳酰肼(400mg,>99％产率)，其不经其他操作即使用。将此中间体悬浮于乙醇(10ml)和乙酸(1.0ml)中。在90℃下将反应物加热15.5小时。在真空中浓缩内容物，且通过硅胶色谱法(20％-10％etoac/己烷梯度和dcm中的0-4％乙腈/meoh(7:1)梯度)将所得残余物纯化两次，并通过反相hplc(含有0.1％甲酸的5％-95％乙腈/水)再纯化，以提供白色固体状的标题化合物i-64(51mg,19％产率，第一洗脱产物)和灰白色固体状i-65(20mg,8.5％产率，第二洗脱副产物)。化合物i-64：1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.12(s,1h),8.16(s,1h),7.83(s,1h),7.32(m,1h),7.25(m,1h),7.11-7.02(m,2h),4.67(s,2h),2.97(m,1h),2.17(m,1h),2.00(m,1h)。lcms[m+h]＝371.2化合物i-65：1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.08及8.98(s,1h,互变异构体),8.13及8.10(s,1h,互变异构体),7.87及7.77(s,1h,互变异构体),7.36-7.16(m,2h),7.13-6.98(m,2h),4.64(s,2h),3.09和3.03(s,6h,互变异构体)。lcms[m+h]＝338.2化合物i-668-(2-氟苄基)-3-碘-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-66)：用n-碘琥珀酰亚胺(92mg,0.41mmol)处理8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(99mg,0.27mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液且加热至60℃并保持40小时。将反应混合物浓缩且通过硅胶色谱法(dcm中的0-5％乙腈/meoh(7:1)梯度)纯化，以提供白色固体状标题化合物(i-66)(130mg,96％产率)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)15.6(s,1h),8.79(s,1h),8.04(s,1h),7.41(表观的.t,1h),7.27(m,1h),7.18(表观的.t,1h),7.08(表观的.t,1h),4.62(s,2h)。lcms[m+h]＝489.2化合物i-673-氯-8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-67)：用n-氯琥珀酰亚胺(55mg,0.41mmol)处理8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(99mg,0.27mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液且加热至60℃并保持24小时。将反应混合物浓缩且通过硅胶色谱法(dcm中的0-20％乙腈/meoh(7:1)梯度)纯化，以提供白色固体状标题化合物(i-67)(56mg,51％产率)。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.04(s,1h),7.88(s,1h),7.39(表观的.t,1h),7.26(m,1h),7.08(m,2h),4.70(s,2h)。lcms[m+h]＝397.2化合物i-683-氟-8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-68)用1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮桥双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(120mg,0.34mmol)处理8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(100mg,0.28mmol)于乙腈(3.0ml)中的溶液且加热至70℃并保持6小时。添加额外量的(60mg,0.17mmol)且在70℃下持续加热3小时。将反应混合物浓缩且通过硅胶色谱法(dcm中的0-20％乙腈/meoh(7:1)梯度)纯化以提供白色固体状标题化合物i-68(10mg,9.4％产率)。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)8.96(s,1h),7.56(d,1h),7.39(表观的.t,1h),7.25(m,1h),7.08(m,2h),4.65(s,2h)。lcms[m+h]＝381.2化合物i-708-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲腈(i-70)：将包含8-(2-氟苄基)-3-碘-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(49mg,0.10mmol)、氰化锌(18mg,0.15mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(3.7mg,5.0μmol)和锌粉(1.3mg,0.020mmol)的固体混合物用氮气吹扫15分钟。添加dmf(2ml)且在微波中在120℃下将反应物加热7.5小时，在此期间添加额外量的钯催化剂(3.7mg)和氰化锌(24mg)以推进反应。将粗混合物冷却至环境温度，用etoac(10ml)稀释，且用etoac(20ml)通过硅藻土床过滤。用水/盐水(2×10ml,10:1比例)和盐水(10ml)洗涤有机滤液，经na2so4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(dcm中的0-10％乙腈/meoh(7:1)梯度)纯化，提供灰白色固体状的标题化合物i-70(15mg,38％产率)。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)9.23(s,1h),8.44(s,1h),7.41(表观的.t,1h),7.26(m,1h),7.10-7.05(m,2h),4.74(s,2h)。lcms[m+h]＝388.3化合物i-718-(2-氟苄基)-3-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(i-71)：将包含8-(2-氟苄基)-3-碘-6-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(71mg,0.15mmol)、碳酸钾(60mg,0.44mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(17mg,0.015mmol)的固体混合物用氮气吹扫5分钟。添加dme(3.5ml)和水(0.5ml)，然后添加三甲基环硼氧烷(37μl,0.29mmol)。在100℃下将反应物加热5小时且然后在120℃下加热1小时。添加额外量的钯催化剂(17mg)和三甲基环硼氧烷(37μl)，且在120℃下将反应物加热40小时。将粗混合物冷却至环境温度，倾倒至水(20ml)中，并用1nhcl溶液中和至ph7。用etoac(2×20ml)萃取水性混合物。经na2so4干燥合并的有机相，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-40％etoac/己烷梯度)和反相hplc(含有0.1％甲酸的30％-80％乙腈/水梯度)纯化，提供白色固体状标题化合物i-71(16mg,29％产率)。1hnmr(500mhz，甲醇-d4)δ(ppm)8.99(s,1h),7.66(s,1h),7.33(表观的.t,1h),7.24(m,1h),7.11-7.03(m,2h),4.67(s,2h),2.63(s,3h)。lcms[m+h]＝377.2实施例2a：通过384孔格式的基于cgmpglosensor细胞的分析测量生物活性使用表达glosensortm40fcgmp(产品编号：cs182801,promega)的人类胚肾细胞(hek293细胞)来评估测试化合物的活性。掺入所述细胞中的发光生物传感器(经改造荧光素酶)检测通过化合物刺激sgc酶形成的cgmp且发光。将cgmpglosensor细胞维持于补充有胎牛血清(fbs，最终浓度10％)及潮霉素(200ug/ml)的达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(dulbecco’smodificationofeagle’smedium，dmem)中。在测定前一天，将细胞以50μl体积以1.5×104个细胞/孔的密度平铺于聚-d-赖氨酸涂布的384孔白色底板(corning目录号35661)中的含有10％fbs的dmem中。在含有5％co2的潮湿室中在37℃下将细胞培养过夜。第二天，去除培养基且将细胞更换为40ul/孔的glosensortm,2mm(promega目录号e1291)。在25℃下将细胞处理90分钟以容许底物在细胞中平衡。在无血清co2非依赖性培养基中将测试化合物和二亚乙基三胺nonoate(deta-nonoate或deta-no)稀释至3mm(20×)且以4×稀释连续稀释以产生5×剂量曲线，自其将10ul添加至孔中(测试化合物溶液的浓度为xμm且deta-nonoate溶液的浓度为10μm；其中x是以下最终浓度中的一个：30000nm、7500nm、1875nm、468.8nm、117.2nm、29.29nm、7.320nm、1.830nm、0.460nm、0.114nm及0.029nm)。对于动力学研究，立即用envision(perkinelmer)以每孔0.2秒测量发光。对于终点sar筛选，在室温下培养55分钟后收集数据。使用以下等式将数据标准化为高对照：100*(样品-低对照)/(高对照-低对照)，其中低对照为被1％dmso处理的16个样品的平均值，且高对照为被30μm下文所描述化合物y处理的16个样品的平均值。对于所有化合物，使用graphpadprism软件v.5.n＝2使用4-参数拟合(log(激动剂)对反应-可变斜率)拟合数据。绝对(abs)ec50从曲线拟合内插，并定义为给定化合物在如上所述的数据归一化后引发50％的高对照响应的浓度。据报道，未能引起50％最小反应的化合物>30μm或nd。对于一式两份或n高于2的化合物，本文所给出的结果是若干所获得结果的几何平均值。表2a总结了在该测定中对于所选择的本发明化合物获得的结果。表2a.在384孔格式的基于glosensor细胞的分析中的完整细胞活性(实施例2a)通过glosensor分析测定的hek细胞中的sgc酶活性值。(～)sgc酶活性值的代码定义，表示为绝对ec50，其定义为在数据标准化后，给定化合物引发50％高对照反应(化合物y)的浓度：绝对ec50≤100nm＝a；100nm<绝对ec50≤1000nm＝b；1000nm<绝对ec50＝c。无法引发50％最小反应的化合物报告为>30μm或nd。实施例2b：通过384孔格式的基于cgmpglosensor细胞的分析测量生物活性使用表现glosensortm40fcgmp(产品编号：cs182801,promega)的hek293细胞来评估测试化合物与no的协同作用。进行多个分析，其中改变测试化合物的浓度以及二亚乙基三胺nonoate(deta-nonoate)的浓度以测定测试化合物与no的协同作用。在无血清co2非依赖性培养基中将测试化合物和二亚乙基三胺nonoate(deta-nonoate或deta-no)稀释至3mm(20×)且以4×稀释连续稀释以产生5×剂量曲线，自其将10ul添加至孔中(测试化合物溶液的浓度为xμm且deta-no溶液的浓度为yμm；其中x是以下最终浓度中的一个：30000nm、7500nm、1875nm、468.8nm、117.2nm、29.29nm、7.320nm、1.830nm、0.460nm、0.114nm和0.029nm，且y为以下最终浓度中的一个：30μm、10μm、3.33μm、1.11μm和0μm)。在如上文所述的测定后，表2b总结了在该测定中具有不同的deta-no量的化合物i-1的结果。表2b在384孔格式的基于glosensor细胞的分析中的完整细胞活性(实施例2b)[deta-no]30um10um3.33um1.11um0umi-1-ec50abbbb通过glosensor分析测定的hek细胞中的sgc酶活性值。(～)sgc酶活性值的代码定义，表示为绝对ec50，其定义为在数据标准化后，给定化合物引发50％高对照反应(化合物y)的浓度：绝对ec50≤100nm＝a；100nm<绝对ec50≤1000nm＝b；1000nm<绝对ec50＝c。无法引发50％最小反应的化合物报告为>30μm或nd。如表2b中所显示，化合物i-1与no协同作用来刺激sgc。实施例3.通过基于cgmp神经元细胞的分析测量的生物活性自怀孕18天的sprague-dawley雌性大鼠的胎儿分离大鼠原代神经元。将胎儿收集于hanks平衡盐溶液(hanks’balancedsaltsolution，hbss)中且快速取出脑。分离大脑海马体且以机械方式片段化。在37℃下用不含ca2+和mg2+的hbss中的0.25％(wt/vol)胰蛋白酶溶液实施15分钟的进一步组织消化。在胰蛋白酶化后，洗涤细胞且将其重悬浮于补充有0.5mml-谷氨酰胺、12.5um谷氨酸、2％b-27和100u/ml青霉素(penicillin)和100μg/ml链霉素(streptomycin)的neurobasal培养基中。将细胞以4×104个细胞/孔的密度平铺于聚-d-赖氨酸涂布的384孔透明底板(corning目录号354662)中。在含有5％co2的潮湿室中在37℃下将细胞培养6-7天。去除培养基且用含有ca2+和mg2+的hbss将细胞洗涤1×，并更换为40ul含有0.5mmibmx的hbss，且在37℃下培养15分钟。添加测试化合物与二亚乙基三胺nonoate(deta-no)的10ul的5×原液。deta-no的最终浓度为30μm。在37℃下将细胞培养20分钟。去除培养基，添加50ul10％冰冷乙酸，且在4℃下培养60分钟。在4℃下在1000×g下离心5分钟以使细胞碎片沉淀后，将上清液抽吸至透明板且分析样品的cgmp含量。使用lc-ms/ms测定每个样品的cgmp浓度。使用以下等式将数据标准化为高对照：100*(样品-低对照)/(高对照-低对照)，其中低对照为被1％dmso处理的15个样品的平均值，且高对照为被10μm已知sgc刺激剂化合物y处理的15个样品的平均值。对于所有化合物，使用4-参数拟合(log(激动剂)对反应-可变斜率)使用graphpadprism软件v.5.n＝2拟合数据。绝对ec50从曲线拟合内插，并定义为给定化合物在如上所述的数据归一化后引发50％的高对照响应的浓度。将未能引起50％最小反应的化合物报道为>30μm。对于一式两份或n高于2的化合物，本文所给出的结果是若干所获得结果的几何平均值。表3总结了在该测定中对于所选择的本发明化合物获得的结果。表3.基于cgmp神经元细胞的分析中的生物活性(实施例3)基于神经元的细胞分析。绝对ec50≤100nm＝a；100nm<绝对ec50≤1000nm＝b；1000nm<绝对ec50＝c。无法引发50％最小反应的化合物报告为>30μm或nd。实施例4：大鼠脑脊髓液(csf)药物代谢动力学性质方案.在经口给药后测定大鼠中的pk。对于经口(po)实验，使用一组6只雄性sprague-dawley大鼠，其中使用了置于小脑延髓池中的留置导管。po组被给予10mg/kg或1mg/kg的配制成peg400溶液的化合物。通过口服强饲法给予po剂量，并使用注射器和灌胃管将其递送至胃。经口给药剂量后，用约0.5ml水冲洗灌胃管以确保全部剂量完全递送。如下收集血浆样品：在给药后1小时、2小时和任选4小时收集csf和血液的样品。通过脑池内导管收集csf样品(0.05ml)。通过眼眶后取样收集血液样品(0.25ml)。将这些样品保持在冰上直至处理以获得血浆。将血液样品在收集的1小时内在约5℃下在3200rpm下离心5分钟。将血浆直接转移至96孔板管(0.125ml)。将塞帽置于管上且将管冷冻于约-70℃下并储存直至分析。收集血浆并分析化合物的存在。化合物的量化.通过沉淀作用从血浆和csf中提取所述化合物和内标。使用液相色谱法(lc)及串联质谱检测(ms/ms)使用电喷雾离子化分析样品。标准曲线范围为1至1000ng/ml。本测定中所述化合物的结果示于下表4a(10mg/kg剂量)和下表4b和4c(1mg/kg)中。kp,uu定义为csf中的未结合药物相对于血浆中的未结合药物的浓度比。通过用总血浆浓度乘以如通过血浆蛋白结合测定的未结合分数计算血浆中的未结合药物(或游离血浆浓度)。然后用csf浓度除以游离血浆浓度以确定kp,uu。(参见例如di等人，j.med.chem.,56,2-12(2013))表4a：本文所选的化合物(实施例4)在10mg/kg剂量下的csfpk性质.化合物csf浓度(在1h的nm)kp,uu(在1h)i-12100.9i-101083.1i-11722.1i-142841.7i-2590.9i-360.8i-162721.6i-27410.2i-28200.2表4b：本文所选的化合物(实施例4)在1mg/kg剂量下的csf浓度.表4c：本文所选的化合物(实施例4)在1mg/kg剂量下的kp,uu.实施例5：狗脑脊髓液(csf)药物代谢动力学性质方案.在经口给药后测定狗中的pk。使用一组4只雄性小猎犬(beagledog)且向狗给药1mg/kg的配制为水中的1％hpmce5、0.2％tween80和0.5％mc中的悬浮液的化合物。在明胶胶囊中通过口服强饲法给药po剂量且使用灌胃管递送至胃。在经口剂量给药后，用约10ml水冲洗灌胃管以确保全部剂量完全递送。如下收集血浆和csf样品：在po给药后1小时、2小时、4小时和8小时收集csf和血液的样品。在适当时间点通过直接针刺由腰骶区(l4/5)收集csf样品(0.05ml)。通过头静脉收集血液样品(0.25ml)。将这些样品保持在冰上直至血浆处理。将血液样品在收集的1小时内在约5℃下在3200rpm下离心5分钟。将血浆直接转移至96孔板管(0.125ml)。将塞帽置于管上且将管冷冻于约-70℃下并储存直至分析。收集血浆并分析化合物的存在。化合物的量化.通过沉淀自血浆和csf提取本发明化合物和内标物。使用液相色谱法(lc)和串联质谱检测(ms/ms)使用电喷雾离子化分析样品。标准曲线范围为1至1000ng/ml。本测定中所述化合物的结果示于下表5a和5b(1mg/kg剂量)中。kp,uu定义为csf中的未结合药物相对于血浆中的未结合药物的浓度比。用总血浆浓度乘以如通过血浆蛋白结合测定的未结合分数计算血浆中的未结合药物(或游离血浆浓度)。然后用csf浓度除以游离血浆浓度以确定kp,uu。(参见例如di等人，j.med.chem.,56,2-12(2013))表5a：本文所选的化合物(实施例5)在1mg/kg剂量下的csf浓度.表5b：本文所选的化合物(实施例5)在1mg/kg剂量下的kp,uu.实施例6：非人类灵长类动物(nhp)脑脊髓液(csf)药物代谢动力学性质方案.在静脉内和经口给药后测定nhp中的pk。对于静脉内(iv)实验，使用一组4只雄性食蟹猴。向iv组给药0.3mg/kg的配制为10％peg-400、25％于水中的20％solutolhs15和65％dpbs中的溶液的化合物。通过注射给药iv剂量且通过导管递送至头静脉中。对于经口(po)实验，使用一组4只雄性食蟹猴。向po组给药1mg/kg的配制为水中的1％hpmce5、0.2％tween80、0.5％mc中的悬浮液的化合物。通过口服强饲法给药po剂量且通过明胶胶囊递送。如下收集血浆和csf样品：在iv给药后1小时、4小时及24小时以及po给药后2小时、8小时及24小时收集csf和血液的样品。通过在适当时间点直接针刺由小脑延髓池(原发性位点)或腰骶区(l4/5)收集csf样品(0.05ml)。自周围静脉收集血液样品(0.25ml)。将这些样品保持在冰上直至血浆处理。将血液样品在收集的1小时内在约5℃下在3200rpm下离心5分钟。将血浆直接转移至96孔板管(0.125ml)。将塞帽置于管上且将管冷冻于约-70℃下并储存直至分析。收集血浆并分析化合物的存在。化合物的量化.通过沉淀自血浆和csf提取本发明化合物和内标物。使用液相色谱法(lc)及串联质谱检测(ms/ms)使用电喷雾离子化分析样品。标准曲线范围为1至1000ng/ml。本测定中所述化合物的结果示于下表6a和6b(0.3mg/kgiv剂量、1mg/kgpo剂量)。kp,uu定义为csf中的未结合药物相对于血浆中的未结合药物的浓度比。用总血浆浓度乘以如通过血浆蛋白结合测定的未结合分数计算血浆中的未结合药物(或游离血浆浓度)。然后用csf浓度除以游离血浆浓度以确定kp,uu。(参见例如di等人，j.med.chem.,56,2-12(2013))表6a：本文所选的化合物(实施例6)在0.3mg/kgiv和1mg/kgpo剂量下的csf浓度.表6b：本文所所选的化合物(实施例6)在0.3mg/kgiv和1mg/kgpo剂量下的kp,uu.实施例7：大鼠脑脊髓液(csf)生物标记物测量此实验用于确定不同剂量的本发明化合物对cgmp反应以及大鼠csf中化合物浓度和大鼠血浆中化合物浓度的影响。方案.对每只大鼠取样一次或多次，其中在每个给药之间间隔3天或更多天。实验前一天.使大鼠禁食过夜且随意获取水。实验时间.在经口给药后测定大鼠csf中的化合物和环单磷酸鸟苷(cgmp)。使用在小脑延髓池放置了留置导管的雄性sprague-dawley大鼠。向大鼠给药0mg/kg(n＝15)、3mg/kg(n＝19)和10mg/kg(n＝20)的配制为0.5％甲基纤维素、0.5％tween80中的悬浮液的本发明化合物。通过口服强饲法给药po剂量且使用注射器和灌胃管递送至胃。在经口剂量给药后，用约0.5ml水冲洗灌胃管以确保全部剂量完全递送。在异氟醚麻醉下按照如下收集血浆和csf样品：在给药后1小时和6小时收集csf样品且在给药后1h收集血液样品。通过脑池内导管收集csf样品。抽出约20μlcsf然后丢弃(死体积为14-16μl)；然后将约50μlcsf抽出至含有5μl冰乙酸的埃彭道夫管(eppendorftube)中。通过浸没于液氮中急速冷冻csf。通过眼眶后取样收集血液样品(0.25ml)。将这些样品保持在冰上直至血浆处理。将血液样品在收集的1小时内在约5℃下在3200rpm下离心10分钟。将血浆直接转移至96孔板管(0.125ml)。将塞帽置于管上且将管冷冻于约-70℃下并储存直至分析。收集血浆并分析化合物的存在。化合物和cgmp的量化.通过沉淀自血浆和csf提取本发明化合物、cgmp和内标物。使用液相色谱法(lc)和串联质谱检测(ms/ms)使用电喷雾离子化分析样品。标准曲线范围为1至1000ng/ml。本测定中所述化合物的结果示于下表7中(3mg/kg及10mg/kg剂量)。统计数据通过计划的比较t检验确定。kp,uu定义为csf中的未结合药物对血浆中的未结合药物的浓度比。用总血浆浓度乘以如通过血浆蛋白结合测定的未结合分数计算血浆中的未结合药物(或游离血浆浓度)。然后用csf浓度除以游离血浆浓度以确定kp,uu。(参见例如di等人，j.med.chem.,56,2-12(2013))。表7：本文所选的化合物(实施例7)在3mg/kg及10mg/kg剂量下的csfpk性质.*相对于媒介p<0.05；**相对于媒介p<0.01结论.大鼠中以p.o.急性给药3mg/kg化合物i-1引起在给药后1h大鼠csf中的cgmp显著增加。大鼠中10mg/kg化合物i-1p.o.的急性给药引起在给药后1h及6h大鼠csf中的cgmp显著增加。实施例8：评估本发明化合物对r6/2小鼠海马体切片中的突触传递及可塑性损害通过长期增强作用(ltp)测量的突触传递和可塑性的改善被认为表明化合物增强记忆的潜力。ltp是电生理学现象，其通常称为推进学习和记忆的细胞现象。方案.制备急性小鼠海马体切片.用jackson实验室(usa)提供的11至12周龄的r6/2和wt小鼠实施实验。在冰冷的含氧蔗糖(sucrose)溶液(蔗糖(saccharose)250mm、葡萄糖11mm、nahco326mm、kcl2mm、nah2po41.2mm、mgcl27mm和cacl20.5mm)中用macllwain组织切片机切割海马体切片(350μm厚度)。在室温下在具有以下组成的acsf中将切片培养1小时：葡萄糖11mm、nahco325mm、nacl126mm、kcl3.5mm、nah2po41.2mm、mgcl21.3mm和cacl22mm。然后，使切片恢复至少1h。切片灌注及温度控制.在实验期间，用蠕动泵(mea室体积：约1ml)以3ml/min的速率用acsf(用95％o2-5％co2鼓泡)持续灌注切片。在溶液切换后20秒完成mea室的完全溶液交换。在使用加热灌注套管(ph01，multichannelsystems，reutlingen,germany)到达mea室之前，将灌注液在37℃下连续预热。使用位于mea放大器探头中的加热元件将mea室的温度保持在37±0.1℃。利用位于mea放大器探头中的加热元件将mea室的温度维持在37±0.1℃下。刺激方案/化合物施加.输入/输出(i/o)曲线：自100μa至800μa，以100μa步幅。然后将刺激强度设定为250μa固定值用于短期和长期突触可塑性测量。短期可塑性性质：施加两个具有递减刺激间期(例如300ms、200ms、100ms、50ms、25ms)的脉冲。化合物施加：在对照条件下记录fepsp达10分钟(以验证基线稳定度)，然后暴露于化合物达15分钟(或仅对于对照切片，在媒介存在下保持25分钟)。如先前所述在化合物持续存在下施加第二i/o方案和成对脉冲方案。长期增强作用(ltp)：在10分钟对照时段(在化合物或媒介(对于对照切片)存在下)后，通过10×tbs诱导ltp。然后监测突触传递的增强达作用额外60分钟时段(在化合物或媒介(对于对照切片)持续存在下)。结论r6/2和wt小鼠之间的比较.对于较高刺激强度(700μa和800μa)，与其wt同窝小鼠相比，r6/2小鼠海马切片的i/o特征显著更高，因为刺激强度更高(700和800μa)。r6/2和wt小鼠海马体切片的成对脉冲性质在同一范围内，但25ms刺激间期除外，因此r6/2小鼠的易化显著较大。与年龄匹配的wt小鼠相比，r6/2小鼠的海马体切片的长期增强显著受损(p值<0.0001，双因素anova)。评估7nm化合物i-1.对于所有刺激强度，在暴露于7nm化合物i-1后，r6/2海马体切片的i/o特征未显著改变。在暴露于7nm化合物i-1之前及之后，r6/2小鼠海马体切片的成对脉冲性质也在同一范围内，且对于任一isi无显著不同。暴露于7nm化合物i-1达15分钟未改变fepsp幅值。在wt小鼠海马体切片(对照条件)中，hfs引发了诱发反应振幅的增强，稳定在45％左右(在终点处fepsp增加46±5％)。在r6/2小鼠海马体切片(对照条件)中，hfs引发了诱发反应振幅的增强，稳定在15％左右(在终点处fepsp增加16±3％)。在暴露于7nm化合物i-1后，hfs引发了诱发反应振幅的增强，稳定在25％左右(在终点处fepsp增加26±6％)。在暴露于7nm化合物i-1后所观察到的增强与在对照r6/2切片中记录的增强无显著不同(p值＝0.0842，双因素anova)。(图1)。评估46nm化合物i-1.对于所有刺激强度，在暴露于46nm化合物i-1之前及之后，r6/2海马体切片的i/o特征相似。对于所有isi，在暴露于46nm化合物i-1后，r6/2小鼠海马体切片的成对脉冲性质未显著增加。暴露于46nm化合物i-1达15分钟与对照切片相比未改变fepsp幅值。在wt小鼠海马体切片(对照条件)中，hfs引发了诱发反应振幅的增强，稳定在45％左右(在终点处fepsp增加46±5％)。在r6/2小鼠海马体切片(对照条件)中，hfs引发了诱发反应振幅的增强，稳定在15％左右(在终点处fepsp增加16±3％)。在暴露于46nm化合物i-1后，hfs引发了诱发反应振幅的增强，稳定在45％左右(在终点处fepsp增加44±12％)。在暴露于46nm化合物i-1后所观察到的增强显著大于在r6/2切片中记录的增强(p值＝0.0065，双因素anova)。(图2)评估308nm化合物i-1.对于所有刺激强度，在暴露于308nm化合物i-1后，自r6/2海马体切片记录的i/o特征未显著增加。仅对于50msisi，在暴露于308nm化合物i-1后，r6/2小鼠海马体切片的成对脉冲性质显著较低。在15分钟暴露于308nm化合物i-1期间，与对照r6/2切片相比，fepsp的幅值稍有增加。在wt小鼠海马体切片(对照条件)中，hfs引发了诱发反应振幅的增强，稳定在45％左右(在终点处fepsp增加46±5％)。在r6/2小鼠海马体切片(对照条件)中，hfs引发了诱发反应振幅的增强，稳定在15％左右(在终点处fepsp增加16±3％)。在暴露于308nm化合物i-1后，hfs引发了诱发反应振幅的增强，稳定在35％左右(在终点处fepsp增加37±9％)。在暴露于308nm化合物i-1后所观察到的增强显著大于在r6/2切片中记录的增强(p值＝0.0059，双因素anova)。(图3)结论.在r6/2小鼠海马体切片中，尽管所研究化合物i-1的最高浓度(308nm)稍微增加了诱发反应的幅值，但3种浓度皆不显示对总体i/o特征的显著效应。所评估化合物i-1的浓度(7nm、46nm或308nm)都不显示对短期可塑性性质的显著效应，如通过用25ms至300msisi的成对脉冲所测量(308nm化合物i-1除外，其显著减少利用50msisi施加的成对脉冲的易化)。而7nm化合物i-1无法显著拯救在r6/2小鼠海马体切片中记录的ltp损害，此化合物在46nm和308nm浓度下完全恢复ltp缺陷。实施例9：小鼠脑中化合物诱导的cgmp目标.测定不同剂量的本发明化合物在cgmp反应以及小鼠脑的不同区域(皮质、海马体、小脑和纹状体)中的化合物浓度及血液中的化合物浓度方面的效应方案.向小鼠(每个实验条件n＝7-8)po给药媒介(1％羟丙基甲基纤维素、0.2％tween80、0.5％甲基纤维素)或0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的媒介中制备的化合物i-1。在给药后30分钟，在异氟醚麻醉下，将小鼠断头且取出脑，并将其置于含有浆状解剖溶液(用95％o2.5％co2饱和)的冰冷皮氏培养皿(petridish)中。使用冰冷刮勺，将大脑转移到具有冠状间距的小鼠脑基质中，以1mm间隔切片，如下图所示(并不成比例，仅为图解)。将经切割的脑转移回含有浆状解剖溶液和ibmx0.5mm(用95％o2/5％co2饱和)的皮氏培养皿中。首先剥离背部纹状体，其次剥离海马体，再次剥离内侧前额叶皮质，且最后剥离小脑。在剥离每个区域后，立即将剥离的组织置于先前在干冰上放置30分钟的埃彭道夫管中。在约10秒内极快速地冷冻小片组织。在将所有区域置于埃彭道夫中后，进而通过浸没于液氮中快速冷冻埃彭道夫。使用mitra尖端自躯干区域收集全血样品。将组织样品储存在-80℃下且将mitra尖端储存在室温下。通过lc/ms测定脑和血液中的cgmp及化合物含量；使用bca蛋白质分析试剂盒测定脑样品的蛋白质量化。结论：小鼠中以p.o.急性给药10mg/kg化合物i-1引起所分析的所有小鼠脑区(海马体、小脑、皮质及纹状体)中的cgmp显著增加。(表9a-d)表9a：小鼠海马中cgmp的浓度标准化为样品中的蛋白质浓度.**相对于媒介p<0.01表9b.小鼠纹状体中cgmp的浓度标准化为样品中的蛋白质浓度.*相对于媒介p<0.05；表9c：小鼠小脑中cgmp的浓度标准化为样品中的蛋白质浓度.****相对于媒介p<或＝至0.0001；表9d：小鼠皮质中cgmp的浓度标准化为样品中的蛋白质浓度.*相对于媒介p<0.05；实施例10.新物体识别(nor)测试目标.在雄性longevans大鼠中使用新物体识别(nor)测试评价本发明化合物在逆转mk-801引起的记忆中断方面的效果。nor是识别学习及记忆提取测试，其利用啮齿类动物的自发偏好来研究与所熟悉者相比的新颖物体(ennaceur及delacour,1988)。研究显示，nor过程涉及若干脑区，包括嗅缘皮质(ennaceur等人，1996,1997和aggleton等人，1997)及海马体(wood等人，1993及clark等人，2000)。nor测试已广泛用于评价新颖测试化合物的潜在认知增强性质。由于nor范例并不涉及奖赏或有害刺激，故其转化成在人类临床试验中实施的类似测试时提供较少混淆变量。在本研究中，使用记忆拯救模型来测试新颖化合物--mk-801(地佐环平(dizocilpine))，使用nmda受体的非竞争性拮抗剂引起识别记忆缺陷。本发明化合物是通过其在逆转记忆受损方面的效果来评估。材料和方法.动物.将成年雄性longevans大鼠(得自envigo,indianapolis,in，到达时为275-299克)用于此研究中。将大鼠置于实验房间中且分配独特识别号(尾标记)。将大鼠以每笼2只饲养在具有过滤器顶部的聚碳酸酯笼中，并在测试前适应至少7天。使动物房间维持在12/12h亮/暗循环(在07.00est时进行光照)、22±1℃及约50％的相对湿度下。随意提供食物和水。在研究之前对所有动物进行检查、处置及称重，以确保足够健康且最小化与测试相关的非特异性应激。将每个动物随机分配于治疗组。在动物的光照循环期间实施实验。测试化合物.将以下化合物用于此研究中：将mk-801(0.1mg/kg；sigma-aldrich)溶解于盐水中且在nor训练之前15分钟ip注射。将加兰他敏(1mg/kg；tocris)溶解于盐水中且在训练之前15分钟ip注射。在训练之前60分钟经口给药化合物i-1(0.01mg/kg、0.1mg/kg及1mg/kg)。剂量体积为4ml/kg。实验过程.在置于暗淡照明下的消音房间中的露天台(40×40cm)中实施nor测试。单独测试每只大鼠且在试验与大鼠之间通过用70％酒精清洁台和测试物体小心地去除嗅觉/味觉提示。对所有训练和测试试验录像且由对治疗不知情的观察者评分。在第1天和第2天，容许大鼠自由地探究台(内部无物体)达5分钟习惯化时段。在第3天(训练和测试日)，向大鼠给药媒介(盐水)、加兰他敏或化合物溶液，然后给药mk-801或媒介(盐水)。在预处理时间后，将每个动物置于存在两个相同物体的测试台中。将每只大鼠置于台中，在面向相同位置的同一方向，且记录在3分钟训练时段(t1)期间主动探究物体所用的时间。在训练后使大鼠返回至其饲养笼。在t1后1小时实施nor测试(t2)。将每只大鼠重置于存在一个熟悉物体及一个新颖物体的测试台中达5分钟，且记录在0-1分钟、0-3分钟和0-5分钟时间范围期间探究两个物体所用的时间。t2中物体的呈现顺序和位置(左/右)在大鼠之间随机化，以防止偏序或位置偏好。统计学分析.nor测试(t2)的数据表示为识别指数，其定义为在测试期间探究新颖物体所用的时间与探究两个物体所用的时间的比例(新颖/(熟悉+新颖)×100％)。通过使用单因素anova、随后分别在0-1、0-3和0-5分钟时间范围内进行fisher'slsd事后检验，且显著性设定为p<0.05。除去在5分钟测试期中总物体探究时间短于10秒的动物；也除去识别指数大于90％或小于30％的大鼠，因为它们表明两个物体之间存在强烈(非记忆)偏差。然后从最终分析中删除高于或低于平均值两个标准偏差的统计异常值。根据这些标准，从每个实验组中消除1-3只大鼠(n＝15～16)，并将其排除在所有时间范围(0-1、0-3和0-5分钟)的统计分析之外。结果.在该研究中没有一只大鼠在任何剂量下都显示出明显的副作用。大鼠保持对物体的正常警戒、活动和探索水平。anova在0-1分钟的时间范围内显示出对识别指数的显著主要治疗效果[f(8,121)＝2.451,p<0.05]。事后测试显示，mk-8010.1mg/kg引起强记忆缺陷，且识别指数接近机会水平(50％)。加兰他敏(1mg/kg)及1mg/kg化合物i-1显著逆转mk-801引起的记忆缺陷(与媒介/mk-801组相比分别为ps<0.01及ps<0.05)。在0-3分钟时间范围期间(表10)，anova发现显著主治疗效应[f(8,121)＝3.404,p<0.01]。事后测试显示，mk-8010.1mg/kg引起强记忆缺陷，且识别指数接近机会水平(50％)。加兰他敏(1mg/kg)以及0.1mg/kg和1mg/kg化合物i-1显著逆转mk-801引起的记忆缺陷(与媒介/mk-801组相比分别为ps<0.001、ps<0.01和p<0.05)。类似地，anova在0-5分钟的时间范围内显示出显著的主要治疗效果[f(8,121)＝3.179,p<0.01]。事后测试显示，0.1mg/kg的mk-801引起强记忆缺陷，且识别指数接近机会水平(50％)。加兰他敏(1mg/kg)和1mg/kg化合物i-1显著逆转mk-801引起的记忆缺陷(与媒介/mk-801组相比分别为p<0.001、p<0.01和ps<0.05)。表10.识别指数测量的汇总(0至3分钟时间段)对“媒介+mk-801”治疗组进行统计学比较。统计学显著性视为p值小于0.005时。汇总.参考化合物加兰他敏1mg/kg显著逆转mk-8010.1mg/kg引起的认知缺陷，此表明测试的有效性。0.1mg/kg和1mg/kg化合物i-1显示在mk-801治疗后拯救nor记忆方面的明显效果，此表明化合物具有记忆增强性质。实施例11-如通过fmri-bold测量的大鼠中的脑活化目标.功能性磁共振成像或功能性mri(fmri)是使用通过检测与血流相关的变化测量脑活动的mri技术的功能性神经成像过程。此技术依赖于脑血流量和神经元活化偶联的事实。当脑区在使用时，至该区的血流也增加。通过fmri研究清醒大鼠以评价单次静脉内给药本发明化合物后脑活动的变化(“指纹”)。实验设计.使用24只重量为275-350g的雄性sprague-dawley大鼠。在驯化后，将动物置于制动器中且定位于磁铁中。将导管置于每个动物中以在动物处于磁铁中时容许远程给药。在给药媒介或本发明化合物之前经5分钟连续获取扫描以建立脑活动的基线。在5分钟基线时段后，将媒介或本发明化合物给药于大鼠且经30-45分钟连续获取扫描。研究设计.汇总.如图4中所显示，向动物给药本发明化合物(化合物i-1)(图4右图)时、然后向动物给药外周限制性sgc刺激剂(即，不进入cns的化合物)(图4左图)时，大脑的更大区域被激活。具体而言，当给药本发明化合物时，与记忆(皮质过渡区、丘脑和腹侧海马体)和唤醒(网状活化系统)相关的大脑区域被激活。实施例12-大鼠原代神经元中的pcreb磷酸化目标.评价化合物i-1活化大鼠原代神经元中的camp反应元件结合蛋白(creb)的能力。creb是细胞转录因子。其结合至称为camp反应元件(cre)的dna序列，且调控下游基因的转录(参见bourtchuladzer等人，cell1994；79(1):59-68)。creb在脑中的神经元可塑性和长期记忆形成方面具有充分记载的作用且已显示在形成空间记忆方面是完整的(参见silvaaj等人，annualreviewofneuroscience1998；21:127-148)。creb蛋白通过多种激酶磷酸化丝氨酸133而活化，所述激酶包括camp依赖性蛋白激酶或蛋白激酶a(pka)、cgmp依赖性蛋白激酶或蛋白激酶g(pkg)和ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶。(参见shaywitzaj和greenbergme,annualreviewofbiochemistry1999；68(1):821-861和wongjc等人，jcellbiochem2012:113(11):3587-98)。刺激creb可具有其中认知、神经元可塑性和或神经元功能受损的疾病的治疗益处。材料和方法.化合物.将化合物i-1溶解于dmso中作为10mm溶液且储存在-20℃下。为达成期望测试浓度，将浓缩原液连续稀释至dmso中且然后于分析缓冲液中稀释至适当浓度。大鼠原代神经元培养.在胚胎第18天(e18)从spraguedawley大鼠胚胎中分离神经元。从每只大鼠获得大约10个胚胎，并从胚胎中分离出全脑。在立体显微镜下使用两对细镊子从大脑中解剖出海马和皮质。小心地去除脑膜。解剖后，将组织切碎并用15-ml圆锥管中的10ml不含ca2+和mg2+的hanks溶液(hbss,corning目录号21-022-cm)温和洗涤一次。洗涤后，将5ml的0.25％胰蛋白酶(invitrogen目录号15090-046)和0.1％脱氧核糖核酸酶i(dnasei,sigma目录号dn-25)的溶液添加至管中的组织中，然后将管在37℃下培养15分钟。培养并用酶消化后，用冰冷hbss将组织洗涤三次。洗涤后，将3ml的0.1％dnasei的溶液添加至管中，并使用玻璃巴斯德吸管将组织缓慢吸取12次，且然后在500×g下离心10分钟。将细胞团粒重悬浮于培养基(neurobasal培养基，gibco目录号21103-049)、2％b27补充物(gibco目录号17504-044)、0.5mml-谷氨酰胺(corning目录号25-005-cl)、25μml-谷氨酸(sigma目录号g1251)和1％青霉素/链霉素(gibco目录号15070-063))中。随后，将细胞悬浮液以100,000个细胞/板铺板在聚l赖氨酸涂覆的96-孔板中。在铺板后24h，去除一半培养基且更换为如上文所述但不含谷氨酸的培养基。将细胞维持在具有5％co2的37℃加湿培养器中且在第6-10天之间使用。分析条件.对于每个测试浓度，将化合物i-1于100％dmso中稀释至其最终分析浓度的100倍。在即将进行测定之前，将化合物i-1稀释10倍至含有100μmdeta-nonoate(10×最终分析浓度)的hbss(含有钙和镁)(10×最终分析浓度)中。去除培养基且用90μlhbss(corning目录号21-023-cv)将细胞洗涤一次。然后在37℃下将细胞与90μlhbss一起培养30分钟。将来自测试物/hbss/deta-nonoate板的10μl添加至细胞中，将其在37℃下再培养30分钟。最终dmso浓度为1％，最终deta-nonoate浓度为10μm；且最终化合物i-1浓度为10,000nm、1000nm、100nm、10nm、1nm、0.1nm、0.01nm及0.0nm。去除培养基且溶解细胞并根据cisbio方案(磷酸-creb(ser133)目录号64crepeg)实施分析且使用envision仪器(perkinelmer)读取板。数据分析.使用graphpadprism软件v.7用4-参数拟合(log(激动剂)对反应-可变斜率)分析数据。ec50从曲线拟合内插，并定义为化合物i-1引发其最大响应的50％时的浓度。结果.由化合物i-1刺激的ser133处的creb磷酸化具有浓度依赖性，且ec50为3.0nm。95％置信区间介于0.5nm至17.8nm范围内。实施例13-在疼痛模型及测试中评估本发明化合物目标.评估本发明化合物在急性和强直性疼痛、炎症性疼痛、术后疼痛和内脏疼痛中的效果。材料和方法：急性和强直性疼痛爪压力测试.测量静态机械痛觉过敏。该测试需要在平坦表面和钝指针之间对后爪施加增加的压力。为评估化合物的止痛作用，通过注射使动物的一个后爪发炎或通过结扎使其受到损伤，而另一后爪未损伤或发炎。该装置对后爪施加稳定递增的力。反应阈值测定为引发缩爪和/或发音所需的压力(g)。由实验者温和处置动物且对两个后爪评价两次静态机械痛觉过敏。甩尾测试.将辐射热施加于尾上。当大鼠感到不适时，其通过突然移尾(甩尾)、从而自动终止刺激及根据动物反应时间或伤害感受性反应潜伏期(自开始刺激直至检测到动物有反应的时段)测量的定时器来反应。预先将切断值固定在10秒，以防止组织损伤。乙酸测试.通过在大鼠中腹膜内注射0.6％乙酸溶液(10ml/kg)来诱导腹部收缩。记录注射后第5分钟至第15分钟的扭动(身体因疼痛所致扭曲或扭歪)次数。福尔马林(formalin)测试.通过跖下途径将2.5％福尔马林溶液注射至右后爪中。根据以下评分，在大鼠中每3分钟对大鼠进行36分钟的疼痛行为评分：0＝经注射的后肢支撑身体的正常行为1＝经注射的爪在地板上轻触以轻微支撑或不支撑身体2＝经注射的爪全部缩起3＝舔、咬或摇动经注射的爪材料和方法：炎性痛角叉菜胶.诱导：在使用爪压力测试评价伤害感受阈值前3小时，将100μl的2％角叉菜胶悬浮液注射至右后爪的足底部位。然后如上文所述进行爪压力测试。高岭土.诱导：在大鼠中，通过在气体麻醉(3.5％异氟醚/3l/min)下将10％高岭土悬浮液关节内注射至右后爪的膝关节中来诱导单侧关节炎。步态评分：根据以下各项评估高岭土给药后3小时30分钟的步态评分：0：正常步态1：轻度失能2：爪间歇性提起3：爪抬高材料和方法.术后疼痛：布伦南模型(brennanmodel).手术：在气体麻醉(2.5％异氟醚/3l/min)下进行手术。对于所有大鼠，暴露左后爪的足底部分，且使用手术刀片穿过足的足底部分的皮肤和筋膜、在距足跟的近端边缘0.5cm处开始且向趾方向作出1cm纵向切口。抬起跖肌且纵向切开，而插入物保持完整。在通过温和按压止血后，用两条缝线缝合皮肤。手术后，使动物在其笼中恢复。电子vonfrey测试：在手术后24小时使用电子vonfrey测试评价触觉异常性疼痛。该测试需要将递增压力施加至后爪的足底部分上。该装置对后爪施加稳定力。反应阈值确定为引发缩爪所需的压力(g)。对于两个后爪，以约2至3分钟的间隔将每个反应阈值测量重复三次。用10mg/kg化合物i-1po治疗的动物的急性和强直性疼痛、炎性痛和术后疼痛的模型及测试的结果较为显著且呈现于下文中。结果.测试：在治疗后120分钟。n＝4/模型/测试。每一组的结果表示为根据媒介治疗动物的平均值计算且与未经治疗动物、对照爪或截止值比较的活性百分比，此取决于测试而定。结论.化合物i-1在急性疼痛的福尔马林测试中显示出效果。化合物i-1在炎性痛的角叉菜胶和高岭土模型中显示效果。化合物i-1在术后疼痛的测试中显示效果。实施例14.在大鼠糖尿病神经病变模型(stz模型)中单次及重复给药化合物i-的抗痛觉过敏效应目标.使用大鼠中的爪压力测试评价在糖尿病神经病变模型(链脲霉素(streptozotocin)模型)中单次及重复给药本发明化合物的抗痛觉过敏效应。将使用加巴喷丁(gabapentin)作为内部比较剂。将使用吗啡hcl作为参考物质来验证分析。在人类中，神经性疼痛的一个主要病因是糖尿病神经病变。可使用若干糖尿病动物模型，但最常用于研究疼痛的是链脲霉素模型。在此实验模型中，使用单次腹膜内注射链脲霉素在大鼠中复制神经病，其诱导糖尿病并因此诱导痛觉过敏和异常性疼痛(参见rakietenn等人，cancerchemother,1963(rep.29):91)。7天后(d7)，糖尿病动物中与体重减轻、烦渴和多尿相关的血糖显著增加。动物发生机械性痛觉过敏，可在第18天后使用机械伤害性刺激(爪压试验)测量(参见randalllo和selittojj,archintpharmacodyn,1957(111):409-419)。材料动物.使用七十(70)只在糖尿病诱导当天称重为210-300g的雄性sprague-dawley大鼠(spf状态，janvier,france)。将大鼠圈养于温度(20-24℃)及相对湿度(45％-65％)受控的房间中且使其适应12小时光照(6.30a.m.至6.30p.m.)/12小时黑暗的人工昼/夜循环。大鼠可以自由饮用自来水，随意喂食颗粒状的全膳食(参考a04,s.a.f.e.)。以3只/笼(e型笼)圈养动物且在任一测试之前使其适应至少5天的时段。通过尾标记来鉴别每只大鼠。根据动物设施的spf状况，没有理由认为食物、水或寝具中存在的污染物的含量会干扰测试结果。试剂.将链脲霉素(stz,sigma-aldrich)临时制备为柠檬酸盐(柠檬酸三钠盐，sigma-aldrich)缓冲液1mmph4-4.5(注射用水)中的溶液。使用0.9％nacl作为加巴喷丁(zhejiangexcelpharmaco.ltd.)、吗啡hcl(francopia)和化合物i-1的媒介。胰岛素(sanofi-aventis)以10ui/ml在0.9％nacl中制备。设备.使用(rochediagnosticss.a.,france)和测试条(rochediagnosticss.a.,france)来测量血糖。将ugobasileanalgesimeter(ugobasile,italy)用于爪压力测试。数据处理.sigmastat软件3.5版(spsssciencesoftware,erkrath,germany)labxdirect软件2.4版(mettlertoledo,france)方法.疼痛测试.使用爪压力测试或randall和selitto测试(参见randalllo及selittojj,archintpharmacodyn,1957(111):409-419，其教导通过引用并入本文)来评价静态机械痛觉过敏。该测试需要在平坦表面和钝指针之间对后爪施加增加的压力。此测试通常使用一个后爪因注射而发炎或因结扎损伤及一个正常后爪的动物来评估化合物的止痛作用。该装置施加稳定递增的力且反应阈值测定为引发缩爪和/或发音所需的压力(g)。在实验中，由实验者温和处置动物且评价静态机械痛觉过敏。测量两个后爪的每个反应阈值。实验设计.使用7组每组10只大鼠的实验组：组1：假动物(柠檬酸盐缓冲液)/媒介，p.o.，溶液，自第18天至第21天(d18至d21)每日给药组2：stz(75mg/kg,i.p.)/媒介，p.o.，溶液，d18至d21每日给药组3：stz(75mg/kg,i.p.)/化合物i-1(1mg/kg,p.o.)，溶液，d18至d21每日给药组4：stz(75mg/kg,i.p.)/化合物i-1(3mg/kg,p.o.)，溶液，d18至d21每日给药组5：stz(75mg/kg,i.p.)/化合物i-1(10mg/kg,p.o.)，溶液，d18至d21每日给药组6：stz(75mg/kg,i.p.)/加巴喷丁(100mg/kg,p.o.)于0.9％nacl中，溶液，在测试日(d18及d21)急性给药组7：stz(75mg/kg,i.p.)/吗啡(4mg/kg,s.c.)于0.9％nacl中，溶液，在测试日(d18及d21)急性给药媒介、化合物i-1是以5ml/kg经口给药。加巴喷丁是以10ml/kg经口给药。吗啡hcl经皮下给药(5ml/kg)。剂量是根据游离活性物质来表示。由不知情实验者以随机顺序进行给药并测试，但假动物和吗啡治疗组除外。过程.诱导.通过在d0时单次腹膜内注射链脲霉素(75mg/kg,i.p.)来诱导慢性周围神经病变。在血糖测量后，用链脲霉素治疗6个实验组且用柠檬酸盐缓冲液1mm(链脲霉素的媒介)治疗1个实验组。在d7时，测量血糖且用胰岛素(2iu/大鼠)皮下治疗水平>250mg/dl的大鼠，自d7-8至d14以每两天、每周三次注射、在d18结束时注射及在d20时注射以预防过度恶病质。在d7时，用链脲霉素(75mg/kg,i.p.)再次治疗血糖<250mg/dl的动物。在d14时测量血糖且用胰岛素2iu/大鼠)皮下治疗水平>250mg/dl的大鼠，自d14至d19每两天、每周三次注射。行为测试.在d18时选择stz动物(基线)且在d18和d21时测试(动物给药及行为测试)。时间过程如下：在第0天(d0)，在通过注射链脲霉素(75mg/kg,i.p.)诱导糖尿病之前测量血糖以选择符合入选标准(血糖<150mg/dl)的动物。在d7和d18时，测量血糖以选择血糖高于250mg/dl的动物(1号组假动物除外)。在d18时，测量所有组中的伤害感受性反应阈值(发音或缩爪)以选择符合入选标准的糖尿病动物：20g<缩爪阈值<240g。选择两个后爪的缩爪阈值包括在280g与520g之间的假动物。从研究中排除体重<200g或>400g的动物。在d18时给予媒介、化合物i-1、加巴喷丁和吗啡(t0)。在药物给药后60分钟、120分钟、180分钟和240分钟使用爪压力测试对两个后爪评估媒介、化合物i-1、加巴喷丁和吗啡的抗痛觉过敏作用。也在给药后30分钟测试吗啡治疗的动物，但并未使用所述数据，因为在治疗后60分钟吗啡显示显著抗痛觉过敏效应。在d19、d20和d21时，使组1至5的大鼠接受每日治疗。在d21时，在每日治疗之前测量所有组的血糖和伤害感受阈值。给予媒介、化合物i-1、加巴喷丁及吗啡(t0)。在给药后30分钟且在媒介、化合物i-1、加巴喷丁和吗啡给药后120分钟使用爪压力测试评估吗啡的抗痛觉过敏作用。数据呈现和统计学分析.结果表示为：根据各个缩爪阈值计算每一组的缩爪阈值(平均值±s.e.m.)(以接触压力的克数表示)。根据媒介治疗组的平均值计算缩爪阈值的变化百分比。为确定测试物质和参考物质的统计学效应，根据结果的正态分布通过参数或非参数测试分析数据。显著水平如下所示。结果.在d18的0分钟时，与伤害感受阈值约350g的正常大鼠相比，所有经stz治疗的组都具有伤害感受阈值约200g的痛觉过敏。在给药物质(即，媒介、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg化合物i-1、加巴喷丁或吗啡)后60分钟，与仅媒介治疗组相比，加巴喷丁(272±6.6,p<0.01)、吗啡(420±35p<0.001)及10mg/kg化合物i-1(328±32.6p<0.001)的伤害感受阈值在统计学上不同，此证明效果。类似地，在120分钟时，与仅媒介治疗组相比，加巴喷丁(302±17.7,p<0.001)、吗啡(317±27.6p<0.001)和10mg/kg化合物i-1(387±30.2p<0.001)的伤害感受阈值在统计学上不同且有效。截至180分钟，与仅媒介治疗组相比，仅10mg/kg化合物i-1的伤害感受阈值(319±23.1p<0.001)有效且在统计学上不同。截至给药后240分钟，各组都不比媒介在统计学上显著。在d21时，在给药物质之前的基线下，与仅媒介治疗组相比，仅10mg/kg化合物i-1的伤害感受阈值(259±25.6p<0.01)在统计学上不同，此表明抗痛觉过敏效果在cmin仍存在。截至在d21时给药后120分钟，与仅媒介治疗组相比，加巴喷丁(274±19.2,p<0.01)、吗啡(283±16.7p<0.001)及10mg/kg化合物i-1(346±20.5p<0.001)的伤害感受阈值在统计学上不同且有效。结论.化合物i-1在糖尿病神经病变的stz模型中在10mg/kg下测试时证明具有抗痛觉过敏反应。观察到针对疼痛的效应以至少与吗啡或加巴喷丁相当的程度急性持续高达3小时。在3天的给药后，化合物i-1在cmin测试时证实对疼痛具有效果，表明长期效果。另外，当在4天给药后测试时，化合物i-1在神经性疼痛的stz模型中维持其效果。本发明的各个实施例可描述于下文中。如上文文献中所解释，应理解，即使未书写短语“药学上可接受的盐”，药学上可接受的盐仍包括在所述实施例中。[1].一种式i化合物。[2].如上文[1]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中w为环b且化合物为式iib中的一个。[3].如上文[1]或[2]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中n是选自1或2的整数且每个jb独立地选自卤素、c1-4烷基、-orb或-orb1。[4].如上文[1]、[2]或[3]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中n为1。[5].如上文[1]、[2]或[3]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中n为2。[6].如上文[1]、[2]、[3]、[4]或[5]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中每个jb独立地选自卤素原子。[7].如上文[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中每个jb独立地选自氟或氯。[8].如上文[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]或[7]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中每个jb为氟。[9].如上文[1]、[2]、[3]、[4]或[5]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中每个jb为c1-4烷基。[10].如上文[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[9]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中每个jb选自乙基或甲基。[11].如上文[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[9]或[10]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中每个jb为甲基。[12].如上文[1]、[2]、[3]、[5]、[6]或[7]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中一个jb为氟且另一jb为氯。[13].如上文[1]或[2]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中n为0。[14].如上文[1]至[13]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中环b为苯基。[15].如上文[1]至[3]、[6]至[12]或[14]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中n为1或2。[16].如上文[1]至[12]、[14]或[15]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中相对于在连接环b与分子核心间的亚甲基连接基的连接点，jb在邻位，且jb为卤素。[17].如上文[1]至[13]、[15]或[16]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中环b为6元杂芳基环。[18].如上文[1]至[13]或[15]至[17]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中环b为吡啶基环。[19].如上文[1]至[13]或[15]至[17]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中环b为嘧啶基环。[20].如上文[1]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中w为不存在且化合物为式iia中的一个。[21].如上文[1]或[20]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中jb为任选被5个氟取代的c1-4烷基链。[22].如上文[1]、[20]或[21]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中jb为任选被5个氟取代的c1-2烷基链。[23].如上文[1]、[20]、[21]或[22]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中jb为任选被3个氟取代的乙基链。[24].如上文[1]、[20]、[21]或[22]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中jb为任选被5个氟取代的乙基链。[25].如上文[1]至[24]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中g、z及q各自为n。[26].如上文[1]至[19]或[25]或根据本发明其他实施方案的化合物，其中化合物为式iii中的一个或其任一互变异构体。[27].如上文[1]至[26]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为h、nra2rb2、-c(o)nra2rb2、-c(o)r15a、-so2rb2、-srb2、卤素、-ocf3、-cn、羟基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6烯基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6炔基、任选且独立地被0-5个r15取代的c1-6烷基、任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷氧基、任选且独立地被0-3个r15取代的苯基、任选且独立地被0-3个r15取代的5或6元杂芳基、任选且独立地被0-3个r15取代的c3-8环烷基或任选且独立地被0-3个r15取代的3-8元杂环基。[28].如上文[1]至[27]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为h或任选且独立地被0-5个r15取代的c1-6烷基。[29].如上文[1]至[28]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为任选且独立地被0-5个r15取代的c1-6烷基。[30].如上文[1]至[29]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为任选且独立地被0-3个r15取代的甲基。[31].如上文[1]至[30]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r15在每种情况下为卤素。[32].如上文[1]至[31]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r15在每种情况下为氟。[33].如上文[1]至[30]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为未被取代的甲基。[34].如上文[1]至[32]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为被2个r15取代的甲基。[35].如上文[1]至[32]或[34]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为-cf2h。[36].如上文[1]至[32]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为独立地被3个r15取代的甲基。[37].如上文[1]至[32]或[36]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为-cf3。[38].如上文[1]至[29]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中r11为任选且独立地被0-5个r15取代的乙基。[39].如上文[1]至[38]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中q为0。[40].如上文[1]至[39]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中由环e和a形成的环选自：其中具有符号*的c原子表示与含有g、z及q的环的连接点；且具有符号**的c原子表示2个j的连接点。[41].如上文[1]至[40]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中由环e和a形成的环选自：[42].如上文[1]至[41]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中jc在每次出现时为氢。[43].如上文[1]至[42]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物，其中化合物选自表i中所列示的那些。[44].一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂或载体及如上文[1]至[42]中的任一个或根据本发明其他实施方案的化合物。[45].一种治疗选自cns疾病、健康状况或病症的疾病、健康状况或病症的方法，该方法包含向需要治疗的受试者给药治疗有效量的如上文[1]至[43]中任一个的化合物或如上文[44]的药物组合物或根据本发明其他实施方案的化合物或药物组合物，其中所述疾病、健康状况或病症选自：·阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als或路格里克氏病)、唐氏综合征、痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、血管性认知功能障碍、宾斯旺格痴呆(皮层下动脉硬化性脑病)、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(cadasil或cadasil综合征)、额颞叶退化或痴呆、hiv相关痴呆(包括无症状神经认知损害(ani)、轻度神经认知障碍(mnd)及hiv相关痴呆(had)(也称为aids痴呆复合症[adc]或hiv脑病)、路易氏体痴呆、早老性痴呆症(轻度认知障碍，mci)、青光眼、亨廷顿病(或舞蹈症、hd)或与hd相关的认知缺陷；多发性硬化(ms)、多系统萎缩(msa)、帕金森病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(进行性核上性麻痹)、注意缺陷障碍(add)及注意力缺陷伴多动障碍(adhd)；·神经性疼痛；·精神病、心智、情绪或情感障碍，其选自双相型障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱发的精神病、妄想症、情感性分裂症、强迫性障碍(ocd)、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍或创伤后应激障碍(ptsd)；·创伤性(封闭或开放性、穿透性头部损伤，包括震荡及cte)或非创伤性(中风(尤其缺血性中风)、动脉瘤、缺氧)脑损伤或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍；·张力失常，包括全身性、局灶性、节段性、性、中间型、急性张力失常性反应及遗传/原发性张力失常；及运动障碍，包括急性、慢性/迟发性以及非运动性及左旋多巴诱发的运动障碍(lid)；·特征在于突触可塑性及突触过程相对缩短的病症，包括脆性x染色体、雷特氏症、威廉姆斯综合征、任氏综合征、自闭症谱系障碍(包括自闭症)、阿斯佩格综合征、广泛性发育障碍及童年瓦解性障碍；·化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖(包括对安非他明、阿片类或其他物质的依赖)及物质滥用。[46].如上文[45]或根据本发明其他实施方案的方法，其中疾病、健康状况或病症选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als或路格里克氏病)、唐氏综合征、痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、血管性认知功能障碍、宾斯旺格痴呆(皮层下动脉硬化性脑病)、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(cadasil或cadasil综合征)、额颞叶退化或痴呆、hiv相关痴呆(包括无症状神经认知损害(ani)、轻度神经认知障碍(mnd)及hiv相关痴呆(had)(也称为aids痴呆复合症[adc]或hiv脑病)、路易氏体痴呆、早老性痴呆症(轻度认知障碍，mci)、青光眼、亨廷顿病(或舞蹈症，hd)或与hd相关的认知缺陷；多发性硬化(ms)、多系统萎缩(msa)、帕金森病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(进行性核上性麻痹)、注意缺陷障碍(add)或注意力缺陷伴多动障碍(adhd)。[47].如上文[45]或根据本发明其他实施方案的方法，其中疾病、健康状况或病症为神经性疼痛。[48].如上文[45]或根据本发明其他实施方案的方法，其中疾病、健康状况或病症选自精神病、心智、情绪或情感障碍，其选自双相型障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱发的精神病、妄想症、情感性分裂症、强迫性障碍(ocd)、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍或创伤后应激障碍(ptsd)。[49].如上文[45]或根据本发明其他实施方案的方法，其中疾病、健康状况或病症选自创伤性或非创伤性脑损伤或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。[50].如上文[45]或根据本发明其他实施方案的方法，其中疾病、健康状况或病症选自阿尔茨海默病或阿尔茨海默病前期、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病。[51].如上文[45]或根据本发明其他实施方案的方法，其中疾病、健康状况或病症选自张力失常或运动障碍。[52].如上文[45]或根据本发明其他实施方案的方法，其中疾病、健康状况或病症选自特征在于突触可塑性及突触过程相对缩短的病症，包括脆性x染色体、雷特氏症、威廉姆斯综合征、任氏综合征、自闭症谱系障碍(包括自闭症)、阿斯佩格综合征、广泛性发育障碍及童年瓦解性障碍。[53].如上文[45]或根据本发明其他实施方案的方法，其中疾病、健康状况或病症选自化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖(包括对安非他明、阿片类或其他物质的依赖)及物质滥用。[54].一种治疗疾病、健康状况或病症的方法，该方法包含向需要治疗的受试者给药治疗有效量的如上文[1]至[43]中任一个的化合物或如上文[44]的药物组合物或根据本发明其他实施方案的化合物或药物组合物，其中疾病、健康状况或病症选自：·与高血压及减小的冠状动脉血流量相关的病症、增加的急性和慢性冠状动脉压、动脉高血压、由心脏及肾并发症引起的血管病症、心脏病、中风、脑缺血症、肾衰竭、顽固性高血压、糖尿病性高血压、充血性心力衰竭、舒张或收缩功能障碍、冠状动脉功能不全、心律失常、心室前负荷降低、心脏肥大、心力衰竭/心肾综合征、门静脉高血压、内皮功能障碍或损伤；·血栓栓塞性病症、缺血、心肌梗死、中风、短暂性脑缺血发作(tia)、阻塞性血栓性血管炎、稳定或不稳定型心绞痛、冠状动脉痉挛、变异性心绞痛、普林兹莫托尔心绞痛、预防血栓溶解疗法后的再狭窄、血栓形成病症；·选自以下的cns疾病、健康状况或病症：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、唐氏综合征、痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、血管性认知功能障碍、宾斯旺格痴呆、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病、额颞叶退化或痴呆、hiv相关痴呆(包括无症状神经认知损害(ani)、轻度神经认知障碍(mnd)及hiv相关痴呆(had)(也称为aids痴呆复合症[adc]或hiv脑病)、路易氏体痴呆、早老性痴呆症、青光眼、亨廷顿病或与hd相关的认知缺陷；多发性硬化、多系统萎缩、帕金森病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病、注意缺陷障碍及注意力缺陷伴多动障碍、阿尔茨海默病或阿尔茨海默病前期、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病、创伤性(封闭或开放性、穿透性头部损伤)脑损伤(tbi)、非创伤性(中风、动脉瘤、缺氧)脑损伤、因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍、张力失常、运动障碍、特征在于突触可塑性及突触过程相对缩短的病症、脆性x染色体、雷特氏症、威廉姆斯综合征、任氏综合征、自闭症谱系障碍(包括自闭症)、阿斯佩格综合征、广泛性发育障碍、童年瓦解性障碍、神经性疼痛、双相型障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱发的精神病、妄想症、情感性分裂症、强迫性障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍、化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖或物质滥用；·外周动脉疾病、外周闭塞性动脉疾病、外周血管疾病、张力过高、雷诺氏综合征或现象、临界性肢体缺血、血管炎、外周栓塞、间歇性跛行、血管阻塞危象、迪谢内肌营养不良、贝克肌营养不良、微循环异常、控制血管渗漏或渗透性；·休克、败血症、心源性休克、控制白细胞活化、抑制或调节血小板聚集；·肺性高压、肺动脉高压、相关肺血管重塑、局限性血栓形成、右心脏肥大、肺张力过高、原发性肺性高压、继发性肺性高压、家族性肺性高压、散发性肺性高压、前毛细血管性肺性高压、特发性肺性高压、血栓性肺动脉病、丛原性肺动脉病、囊性纤维化、支气管收缩或肺支气管收缩、急性呼吸窘迫综合症、肺纤维化、肺移植；·与以下各项相关或有关的肺性高压：左心室功能障碍、低氧血症、whoi群、ii群、iii群、iv群及v群高血压、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维变性、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞疾病、其他凝血功能障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞(由于肿瘤、寄生虫或异物)、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病、组织细胞增多症x、淋巴管瘤病及压缩的肺血管(例如由于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎)；·动脉粥样硬化(例如，与内皮损伤、血小板和单核细胞粘附及聚集、平滑肌增生及迁移相关)、再狭窄(例如，在血栓溶解疗法、经皮穿腔血管成形术(pta)、经皮穿腔冠状动脉血管成形术(ptca)和旁路术后形成)、发炎；·与代谢综合征(例如，肥胖症、血脂异常、糖尿病、高血压)相关的心血管疾病、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝病、肝炎、先兆子痫、多囊性肾病进展、皮下脂肪、肥胖症；·与慢性肝病、肝纤维化、肝星形细胞活化、肝纤维胶原及总胶原累积相关的肝硬化；坏死性炎症和/或免疫源性肝病；因慢性肾病或不足(例如由于积聚/沉积和组织损伤、进行性硬化、肾小球肾炎)引起的肾纤维化及肾衰竭；前列腺肥大；系统性硬化病；心脏间质性纤维化；心脏重塑及纤维化；心脏肥大；非酒精性脂肪性肝炎或nash；·缺血、再灌注损伤；与器官移植、肺移植、肺部移植、心脏移植相关的缺血/再灌注；保存创伤患者的血液替代品；·勃起功能障碍；阳萎；早泄；女性性功能障碍、阴道萎缩、性交困难、萎缩性阴道炎；良性前列腺增生(bph)或肥大或肿大；膀胱出口梗阻；膀胱疼痛综合征(bps)、间质性膀胱炎(ic)、膀胱过度活动症、神经性膀胱和尿失禁；糖尿病肾病；·青光眼、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变(包括增生性及非增生性)、眼睑炎、干眼综合征、舍格伦综合征；·听力受损、部分或完全听力损失；部分或完全耳聋；耳鸣；噪声诱发的听力减退；·真皮纤维化、硬皮症、皮肤纤维化；·微血管灌注改良(例如，在损伤后，以消除围手术期护理中的发炎反应)、肛裂、糖尿病性溃疡；及癌症转移、骨质疏松症、胃轻瘫；功能性消化不良；糖尿病并发症、与内皮功能障碍相关的疾病、与一氧化氮产生减少相关的神经病症、弛缓不能或食管失弛症。[55].一种治疗或预防有需要的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，其包含单独或以组合疗法给药治疗有效量的如上文[1]至[43]中任一个的化合物或如上文[44]的药物组合物或根据本发明其他实施方案的化合物或药物组合物，其中所述疾病或病症是受益于sgc刺激或受益于no或cgmp或二者的浓度增加或no通路上调者。[56].如上文[45]至[55]中的任一个的方法或根据本发明其他实施方案的方法，其进一步包含第二量的另一合适的治疗剂。尽管已出于说明的目的阐释典型实施例，但不应认为上述描述及实例限制本发明的范围。因此，在不背离本发明的精神及范围下，本领域技术人员可进行多种修改、调整及改变。当前第1页12