磺酰基吡啶基TRP抑制剂的制作方法

本申请要求2016年8月12日提交的国际专利申请号pct/cn2016/094836的优先权权益，将其全文合并入本文。发明领域本发明涉及磺酰基吡啶基化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为瞬时型感受器电位(trp)通道拮抗剂的用途。发明背景trp通道是在人(和其它动物)的各种细胞类型的质膜上发现的一类离子通道。存在至少28种已知的人trp通道，其基于序列同源性和功能被分成许多家族或组。trpa1是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙的通量调节膜电位。已显示trpa1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，trpa1被许多反应性化合物例如丙烯醛、异硫氰酸烯丙酯、臭氧以及非反应性化合物例如烟碱和薄荷醇激活，因此被认为作为化学传感器起作用。许多已知的trpa1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛、刺激和神经源性炎症的刺激物。因此，预计trpa1拮抗剂或阻断trpa1通道激活剂的生物学作用的活性剂可用于治疗疾病例如哮喘及其恶化、慢性咳嗽和相关疾病，以及可用于治疗急性和慢性疼痛。最近，还显示组织损伤和氧化应激的产物例如4-羟基壬烯醛和相关化合物激活trpa1通道。这一发现为小分子trpa1拮抗剂在治疗与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病中的效用提供了另外的理论依据，所述疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(copd)、职业性哮喘和病毒诱发的肺炎。此外，最近的研究结果已经将trpa1通道的激活与疼痛感知增加相关联(kosugi等人,j.neurosci27,(2007)4443-4451；kremayer等人,neuron66(2010)671-680；wei等人,pain152(2011)582-591)；wei等人,neuroscilett479(2010)253-256))，从而为小分子trpa1抑制剂在治疗疼痛病症中的效用提供了另外的理论依据。发明概述在一些实施方案中，提供了下面式i的化合物或其药学上可接受的盐，b选自b1、b2和b3。b1是在环中包含2个氮原子的5-元杂芳基，其中5-元杂芳基各自是未被取代的或者被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基和o(c1-6)卤代烷基。b2是苯基，其中苯基各自是未被取代的或者被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基和o(c1-6)卤代烷基。b3是6-元杂芳基，其中6-元杂芳基各自是未被取代的或者被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基、o(c1-6)卤代烷基、5或6-元杂芳基、(c3-7)环烷基和4,5,6或7-元杂环基，其中所述5或6-元杂芳基、(c3-7)环烷基或4,5,6或7-元杂环基中的任意一个是未被取代的或者被一个或多个独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基和o(c1-6)卤代烷基的基团取代。r1选自：(i)未被取代的吡啶基，其选自(ii)吡啶基，其选自其中所述吡啶基被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基和(c1-6)卤代烷基，其中，当吡啶基是(a)且其中所述吡啶基被氟取代时，被取代的吡啶基选自(b)且其中所述吡啶基被氯取代时，被取代的吡啶基选自(c)且其中所述吡啶基被氰基取代时，被取代的吡啶基选自和(iii)稠合二环环系，其包含2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基环，和具有4-6个原子和1或2个独立地选自n、o和s的杂原子的稠合的饱和、部分饱和或不饱和的环，其中所述二环环系是未被取代的或者被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基。r2选自(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、(c3-7)环烷基和(c1-6)烷基-(c3-7)环烷基，其中(c1-6)烷基任选地被o(c1-c6)烷基取代。r3是h或(c1-6)烷基，或者r2和r3与它们所连接的原子一起形成(c3)环烷基。r4选自h、f和cn。r5是h或(c1-6)烷基，或者r2和r3之一和r4和r5之一与它们所连接的原子一起形成(c3)环烷基。r6是苯基、(c3-7)环烷基、5或6-元杂芳基或4,5,6或7-元杂环，其中r6的任意苯基、(c3-7)环烷基、5或6-元杂芳基或4,5,6或7-元杂环任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、sf5、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基和o(c1-6)卤代烷基，或者r6是o-ch2-r7。r7是(c1-6)烷基、4,5,6或7-元杂环、(c3-7)环烷基或6-元杂芳基，其中任意(c1-6)烷基、4,5,6或7-元杂环、(c3-7)环烷基或6-元杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基、(c3-7)环烷基和o(c1-6)卤代烷基。因此，在另外的实施方案中，提供了下列化合物或其药学上可接受的盐：一些另外的实施方案提供了药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医疗用途。一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防呼吸疾病。一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗或预防呼吸疾病的药剂。一些另外的实施方案提供了治疗哺乳动物的呼吸疾病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用如上所述的化合物或其药学上可接受的盐。一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于调节trpa1活性。一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防由trpa1活性介导的疾病或病症。一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防由trpa1活性介导的疾病或病症的药剂中的用途。一些另外的实施方案提供了用于调节trpa1活性的方法，所述方法包括使trpa1与如上所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。一些另外的实施方案提供了治疗或预防哺乳动物的由trpa1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用如上所述的化合物或其药学上可接受的盐。发明详述定义除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下特定术语和短语定义如下：术语“构件”是指原子或化学键合的一组原子，其通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接，从而形成分子的一部分。例如，式i的变量r1-r5是指通过共价键与式i的核心结构连接的构件。当涉及具有一个或多个氢原子的特定构件时，术语“取代”是指该构件的至少一个氢原子被另一个取代基或构件替代的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下文所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的脂族直链或支链饱和烃构件。在特定实施方案中，烷基具有1至10个碳原子。在特定实施方案中，烷基具有1至6个碳原子。术语“烷氧基”表示式-o-r’的基团，其中r’是烷基。烷氧基构件的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。“芳基”意指具有6至16个碳环原子的单环、二环或三环芳族环的环状芳烃构件。芳基可以如本文所定义的任选被取代。芳基构件的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、基等。术语“芳基”还包括环状芳族烃构件的部分氢化的衍生物，条件是环状芳族烃构件的至少一个环是芳族的，其各自任选被取代。在一个实施方案中，芳基具有6至14个碳环原子(即(c6-c14)芳基)。在另一个实施方案中，芳基具有6至10个碳环原子(即(c6-c10)芳基)。术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的芳族杂环单环或二环环系，其包含1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子，其余环原子是碳。杂芳基构件的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。本文所用的术语“吡啶基(pyridyl)”和“吡啶基(pyridinyl)”可以互换使用，其是指在环中具有6个原子的饱和杂环构件，所述6个原子中包括一个氮原子。术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，其是指取代基氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”表示其中烷基的氢原子中的一个或多个已经被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子替代的烷基。卤代烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。“环烷基”意指具有单环或二环(包括桥连二环)并且在环中具有3-10个碳原子的饱和或部分不饱和碳环构件。环烷基构件可以任选被一个或多个取代基取代。在具体的实施方案中，环烷基含有3-8个碳原子(即(c3-c8)环烷基)。在另外的具体的实施方案中，环烷基含有3-6个碳原子(即(c3-c6)环烷基)。环烷基构件的实例包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其部分不饱和(环烯基)衍生物(例如环戊烯基、环己烯基和环庚烯基)。环烷基构件可以以“螺环烷基”形式连接，例如“螺环丙基”：“杂环”或“杂环基”是指4、5、6和7-元单环或7、8、9和10-元二环(包括桥连二环)的杂环构件，其是饱和的或部分不饱和的，在环中具有一个或多个(例如1、2、3或4个)选自氧、氮和硫的杂原子，其余环原子是碳。在特定实施方案中，杂环或杂环基是指4、5、6或7-元杂环。当用于提及杂环的环原子时，氮或硫也可以是氧化形式，并且氮可以被一个或多个(c1-c6)烷基取代。杂环可以在任何杂原子或碳原子上与其侧基连接，从而产生稳定的结构，环原子中的任意一个可以任选被取代。所述饱和或部分不饱和的杂环的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂基、氧杂氮杂环庚三烯基(oxazepinyl)、硫杂氮杂环庚三烯基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基。术语杂环还包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或环烷基环稠合的基团，例如二氢吲哚基、3h-吲哚基、苯并二氢吡喃基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、八氢吲哚基或四氢喹啉基。在r1的上下文中，本文所用的“稠合二环”是指如下的稠合环系：环a是吡啶基，其中原子x1-x4之一是n，其余原子是c。环b是饱和的、部分饱和的或不饱和的，n是2-4，y各自独立地是c、n、o或s原子，其中一个或两个y原子独立地是n、o或s。除非另有说明，否则术语“氢”或“氢化”是指氢原子构件(-h)，不是h2。术语“呼吸疾病”包括慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、变应性鼻炎、支气管痉挛和囊性纤维化。除非另有说明，否则术语“式……的化合物”是指选自该式所定义的化合物类的任意化合物(包括任意这类化合物的任意药学上可接受的盐或酯，另有说明的除外)。术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面没有不合需要的性质。盐可以用无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸；所述有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、n-乙酰半胱氨酸等。另外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、n-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。另一个实施方案提供了式i化合物的非药学上可接受的盐，其可用作分离或纯化式i化合物的中间体。本发明的化合物也可以以药学上可接受的酯的形式存在(即，式i的酸的甲酯和乙酯用作前药)。本发明的化合物也可以是溶剂化的，即水合的。溶剂化可以在制备过程中实现，或者可以发生，即，由最初无水的式i化合物的吸湿性质造成。具有相同的分子式、但它们的原子键合的性质或顺序不同或它们的原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。它们的原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映体是在一个或多个手性中心上具有相反构型的不是对映体的立体异构体。具有一个或多个不对称中心的彼此是不可叠加的镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同的基团键合，则可能有一对对映体。对映体可以用其一个或多个不对称中心的绝对构型来表征，并且通过cahn，ingoldandprelog的r-和s-测序规则或通过分子旋转偏振光平面的方式描述并指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映体的形式或以其混合物的形式存在。含有等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。在某些实施方案中，化合物富含至少约90％重量的单一非对映体或对映体。在其它实施方案中，化合物富含至少约95％、98％或99％重量的单一非对映体或对映体。本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如单独的对映体)都包括在本发明的范围内。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式均构成本发明的一部分，包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体，以及它们的混合物，例如外消旋混合物。在一些情况下，立体化学尚未确定或已临时分配。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或者r和s用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，(-)或1表示化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们是彼此的镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映体，这类异构体的混合物通常称为对映体混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指不具有光学活性的两种对映体的等摩尔混合物。可通过手性分离方法例如超临界流体色谱法(sfc)将对映体从外消旋混合物中分离出来。分离的对映体中手性中心上的构型的指定可以是暂时性的，出于示例性目的，如实施例1至17、19和20以及表1和2结构中描述，而立体化学是确定性的，例如来自x射线晶体学数据。术语化合物的“治疗有效量”意指有效预防、缓解或改善疾病的症状或延长所治疗的对象的存活的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域的技能范围内。本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化，并且可以以本领域已知的方式确定。这种剂量将根据每个具体病例中的个体需要进行调整，包括所施用的特定化合物、施用途径、所治疗的病症以及所治疗的患者。一般而言，在对体重约为70kg的成年人进行口服或肠胃外施用的情况下，约0.1mg至约5,000mg、1mg至约1,000mg或1mg至100mg的日剂量可能是适合的，不过，当适合时可能超过上限。日剂量可以以单剂量或多个分剂量施用，或者对于肠胃外施用，可以以连续输注的方式给予。术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有材料，包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂，以及与药物施用相容的其它材料和化合物。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则可考虑将其用于本发明的组合物中。补充的活性化合物也可以掺入组合物中。用于制备本发明的组合物的有用的药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以是片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、散剂、肠溶衣制剂或其它受保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包在脂质-蛋白质囊泡中)、持续释放制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂等。载体可以选自：各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等张时)对于注射溶液而言。例如，用于静脉内施用的制剂包含活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解在水中以产生水溶液并使溶液无菌来制备。适合的药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、滑石粉、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。可以向组合物中加入常规的药物添加剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。适合的药物载体以及它们的配制在e.w.martin的remington'spharmaceuticalsciences中有描述。在任何情况下，这些组合物均含有有效量的活性化合物以及适合的载体，以制备适当的剂型用于给接受者适当地施用。在本发明的方法的实施中，有效量的本发明的任意一种化合物或本发明的任意化合物或其药学上可接受的盐或酯的组合通过本领域已知的任何常规的且可接受的方法单独施用或组合施用。因此，化合物或组合物可以口服(例如口腔)施用、舌下施用、肠胃外(例如肌内、静脉内或皮下)施用、直肠(例如通过栓剂或洗涤剂)施用、透皮(例如皮肤电致孔)施用或通过吸入(例如通过气雾剂)施用，施用形式是固体、液体或气体剂量，包括片剂和混悬剂。所述施用可以以单个单位剂型进行，使用连续治疗或随意单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸联合的油乳剂或分散液的形式或者是可生物降解的持续释放组合物的形式用于皮下或肌内施用。化合物本发明的一个实施方案提供了式i的化合物：在一些实施方案中，r1是未被取代的吡啶基，其选自：在一些实施方案中，r1是吡啶基，其选自：其中所述吡啶基被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基和(c1-6)卤代烷基。在一些具体的实施方案中，r1被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自br、cl、f、cn、ch3、cf2h和cf3。在一些其它具体的实施方案中，r1被f、cl或cn取代。在这类实施方案中，当吡啶基是且被氟取代、更特定地被单个氟取代时，被取代的吡啶基选自在这类实施方案中，当吡啶基是且被氯取代、更特定地被单个氯取代时，被取代的吡啶基选自在这类实施方案中，当吡啶基是且被氰基取代、更特定地被单个氰基取代时，被取代的吡啶基选自在一些实施方案中，r1是包含与具有4-6个原子和1或2个独立地选自n、o和s的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和的环稠合的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基环的稠合的二环环系，其中所述二环环系是未被取代的或者被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基。在一些实施方案中，r1选自：在一些实施方案中，r1是：在一些实施方案中，r1是：在一些实施方案中，r1是：在一些实施方案中，r1是：在一些实施方案中，r1是：在一些实施方案中，r1是：在一些实施方案中，r1是：在一些实施方案中，r1是：在一些实施方案中，r1是：r2选自(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、(c3-7)环烷基和(c1-6)烷基-(c3-7)环烷基，其中(c1-6)烷基任选被o(c1-c6)烷基取代。在一些实施方案中，r2选自(c1-6)烷基、ch3、ch2ch3、c(ch3)3和c(cf3)3、ch2och3和-环丙基。在一些另外的实施方案中，r2和r3与它们所连接的原子一起形成(c3)环烷基。在一些另外的实施方案中，r2和r3与它们所连接的原子一起形成螺环丙基。在一些实施方案中，r3是h或(c1-6)烷基。在一些实施方案中，r2和r3与它们所连接的原子一起形成(c3)环烷基。在一些实施方案中，r3是h。r4选自h、f和cn。在一些实施方案中，r4是h。在一些实施方案中，r4是f。在一些实施方案中，r4是cn。r5是h或(c1-6)烷基。在一些实施方案中，r5是h或ch3。在一些实施方案中，r2和r3之一和r4和r5之一与它们所连接的原子一起形成(c3)环烷基。在一些实施方案中，基团是：在一些实施方案中，基团在一些实施方案中，基团在一些实施方案中，基团在一些实施方案中，基团是：在一些实施方案中，基团是：在一些实施方案中，基团是：在一些实施方案中，基团是：在一些实施方案中，基团是：r6是苯基、(c3-7)环烷基、5或6-元杂芳基或4,5,6或7-元杂环，其中r6的任意苯基、(c3-7)环烷基、5或6-元杂芳基或4,5,6或7-元杂环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、sf5、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基和o(c1-6)卤代烷基，或者r6是o-ch2-r7。在一些实施方案中，r6是4,5,6或7-元杂环。在一些实施方案中，r6是4-元杂环。在一些实施方案中，r6是5-元杂环。在一些实施方案中，r6是6-元杂环。在一些实施方案中，r6是7-元杂环。在一些实施方案中，r6是5-元杂芳基。在一些实施方案中，r6是6-元杂芳基。在一些实施方案中，r6是(c3-7)环烷基。在一些实施方案中，r6是(c6)环烷基。在一些实施方案中，r6是吡啶基。在一些实施方案中，r6是嘧啶基。在一些实施方案中，r6是吡嗪基。在一些实施方案中，r6是苯基。在一些实施方案中，r6选自：r7是(c1-6)烷基、4,5,6或7-元杂环、(c3-7)环烷基或6-元杂芳基，其中任意(c1-6)烷基、4,5,6或7-元杂环、(c3-7)环烷基或6-元杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基、(c3-7)环烷基和o(c1-6)卤代烷基。在一些实施方案中，r7是(c1-6)烷基。在一些实施方案中，r7是(c3-7)环烷基。在一些实施方案中，r7是(c3)环烷基。b选自本文另外所述的b1、b2和b3。在一些实施方案中，所述化合物是式i的盐。一个实施方案提供了式ii的化合物：在这类实施方案中，b1是在环中包含两个氮原子的5-元杂芳基，其中5-元杂芳基各自是未被取代的或者被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基和o(c1-6)卤代烷基。在一些这类实施方案中，b1是未被取代的或被取代的吡唑基。在一些这类实施方案中，b1选自：一个实施方案提供了式iii的化合物：在这类实施方案中，b2是苯基，其中苯基各自是未被取代的或者被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基和o(c1-6)卤代烷基。在一些这类实施方案中，b2选自：一个实施方案中提供了式iv的化合物：在这类实施方案中，b3是6-元杂芳基，其中6-元杂芳基各自是未被取代的或者被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基、o(c1-6)卤代烷基、5或6-元杂芳基、(c3-7)环烷基和4,5,6或7-元杂环基；且其中5或6-元杂芳基、(c3-7)环烷基或4,5,6或7-元杂环基中的任意一个是未被取代的或者被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、cn、(c1-6)烷基、(c1-6)卤代烷基、o(c1-6)烷基和o(c1-6)卤代烷基。在一些这类实施方案中，b3选自：在本公开内容的一些实施方案中，b选自：在一些实施方案中，r2是ch3，r3是h，r4是f，r5是h，且r6是在一些这类实施方案中，r1选自：在一些这类实施方案中，b选自：在本公开内容的一些实施方案中，式i是选自以下的化合物：在一些具体的实施方案中，式i是选自以下的化合物：在这一方面，应当注意的是，从本公开内容的范围内排除下列化合物：基于迄今为止的实验证据，认为本公开内容中的磺酰基吡啶基trpa1抑制剂化合物提供了某些药代动力学优势，例如，降低的人蛋白血浆结合和/或与降低的清除率相关的人肝微粒体稳定性。在本发明的另一个实施方案中，式i的化合物是同位素标记的，其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代。这类同位素标记的(即放射性标记的)式i的化合物被视为属于本发明的范围。可以掺入式i化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯和碘的同位素，分别例如但不限于2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl、123i和125i。这些同位素标记的化合物可以用于帮助例如通过表征对离子通道的作用部位或模式或者与对离子通道、特别是trpa1上的药理学重要的作用部位的结合亲和力来确定或测定化合物的有效性。某些同位素标记的式i化合物、例如并入放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3h和碳-14即14c因其易于并入和便利的检测方式而特别可用于该目的。例如，式i的化合物可以富含1％、2％、5％、10％、25％、50％、75％、90％、95％或99％的指定同位素。用较重的同位素例如氘、即2h取代因较大的代谢稳定性而可以提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。用正电子发射同位素例如11c、18f、15o和13n取代可用于正电子发射断层成象术(pet)研究，以检查底物受体占据。同位素标记的式i化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与下面给出的实施例中所描述的那些方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式i的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。除盐形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所用的术语“前药”是指在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有适合的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以被缓慢转化为本发明的化合物。本发明的前药包括用前药构件取代脯氨酸(n-h)的氢原子。所述前药构件可包括磷酸盐、磷酸酯、烷基磷酸盐、烷基磷酸酯、酰基醚或下文所述的其它前药构件。在一些实施方案中，所述前药构件是：还包括其它类型的前药。例如，其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸(homocysteine)、高丝氨酸(homoserine)、甲基丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜(methioninesulfone)和叔丁基甘氨酸。还包括其它类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可以衍生化为酰胺和烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明的化合物可以通过将羟基转化为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基等基团而衍生化为前药，如fleisher,d.等人,(1996)improvedoraldrugdelivery:solubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugsadvanceddrugdeliveryreviews,19:115中所概括的。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生化为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选被基团取代的烷基酯，所述基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于j.med.chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用诸如以下基团替代醇基团的氢原子：(c1-6)烷酰基氧基甲基、1-((c1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((c1-6)烷酰基氧基)乙基、(c1-6)烷氧基羰基氧基甲基、n-(c1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(c1-6)烷酰基、α-氨基(c1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基各自独立地选自天然存在的l-氨基酸、p(o)(oh)2、-p(o)(o(c1-6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的残基)。对于前药衍生物的另外的实例，参见，例如：a)designofprodrugs,h.bundgaard编辑(elsevier,1985)和methodsinenzymology,第42卷,p.309-396,k.widder等人编辑(academicpress,1985)；b)atextbookofdrugdesignanddevelopment,krogsgaard-larsen和h.bundgaard编辑,h.bundgaard编写的第5章"designandapplicationofprodrugs,"p.113-191(1991)；c)h.bundgaard,advanceddrugdeliveryreviews,8:1-38(1992)；d)h.bundgaard等人,journalofpharmaceuticalsciences,77:285(1988)；和e)n.kakeya等人,chem.pharm.bull.,32:692(1984)，通过引用将其各自的具体内容合并入本文。另外，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。本文所用的“代谢物”是指通过在特定化合物或其盐的体内代谢产生的产物。这类产物可以由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。代谢产物通常通过如下鉴定：制备本发明的化合物的放射性标记的(例如14c或3h)同位素，以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴，或者施用于人，允许有足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物可以容易地被分离，因为它们是被标记的(其它产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式测定，例如通过ms、lc/ms或nmr分析测定。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要它们在体内没有被发现，代谢物产物就可用于本发明的化合物的治疗给药的诊断测定。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式与非溶剂形式是等效的，并且均包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶形式或无定形形式存在。通常，对于本发明所考虑的用途而言，所有物理形式均是等效的，并且均在本发明的范围内。药物组合物和施用除了上面提供的一种或多种化合物(包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐、或前药)之外，本发明还提供了包含式i化合物或其实施方案和至少一种药学上可接受的载体的组合物和药剂。本发明的组合物可用于选择性地抑制患者(例如人)的trpa1。本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及直接或间接由规定量的规定成分的组合所产生的任何产品。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。在一个实施方案中，本发明提供了包含式i的化合物或其实施方案及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐、或前药以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂。在另一个实施方案中，本发明提供了制备包含本发明的化合物的组合物(或药剂)的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了将式i的化合物或其实施方案和包含式i的化合物或其实施方案的组合物施用于有需要的患者(例如人患者)。将组合物以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。在该背景下考虑的因素包括所治疗的特定疾病、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、疾病的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案、和医生所知的其它因素。待施用的化合物的有效量将由这些考虑因素确定，并且是抑制trpa1活性以便预防或治疗不希望的疾病或病症例如疼痛所必需的最小量。例如，所述量可以是低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。在一个实例中，每剂肠胃外施用的本发明的化合物的治疗有效量为约0.01-100mg/kg，或者约例如0.1至20mg/kg患者体重/天，所用的化合物的典型起始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，日剂量以单个日剂量给予或者以每日2至6次的分剂量给予或者以持续释放形式给予。在70kg成年人的情况下，总的日剂量通常为约7mg至约1400mg。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗响应。所述化合物可以以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案施用。本发明的化合物可以以任何方便的施用形式进行施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、ph调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。本发明的化合物可以通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要，对于局部治疗而言，可以病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。包含式i的化合物或其实施方案的组合物通常根据标准药学实践配制为药物组合物。通过混合本发明的化合物和稀释剂、载体或赋形剂制备典型的制剂。适合的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且例如在以下文献中有详细描述：ansel,howardc.等人,ansel’spharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems.philadelphia：lippincott,williams&wilkins,2004；gennaro,alfonsor.等人remington:thescienceandpracticeofpharmacy.philadelphia：lippincott,williams&wilkins,2000；和rowe,raymondc.handbookofpharmaceuticalexcipients.chicago,pharmaceuticalpress,2005。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或者有助于制备药物产品(即，药剂)。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，包括：缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵(octadecyldimethylbenzylammoniumchloride)；六甲氯铵；苯扎氯铵；氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基的)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如edta；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如锌-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如tweentm、pluronicstm或聚乙二醇(peg)。本发明的活性药物成分(例如式i的化合物或其实施方案)也可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微囊中，例如，分别在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)或在粗乳液(macroemulsion)中的羟甲基纤维素或明胶-微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。这些技术在remington:thescienceandpracticeofpharmacy:remingtonthescienceandpracticeofpharmacy(2005)第21版,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,pa中公开。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认为对哺乳动物施用安全(gras)的溶剂来选择溶剂。通常，安全的溶剂是无毒的含水溶剂，例如水和在水中可溶或可混溶的其它无毒溶剂。适合的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如peg400、peg300)等及其混合物。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒的。可以制备本发明化合物(例如式i的化合物或其实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有式i化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质是成型制品的形式，例如薄膜或微囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利号3,773,919)、l-谷氨酸和γ-乙基-l-谷氨酸的共聚物(sidman等人,biopolymers22:547,1983)、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(langer等人,j.biomed.mater.res.15:167,1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如luprondepottm(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚-d-(-)-3-羟基丁酸(ep133,988a)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(epstein等人,proc.natl.acad.sci.u.s.a.82:3688,1985；hwang等人,proc.natl.acad.sci.u.s.a.77:4030,1980；美国专利4,485,045和4,544,545；和ep102,324a)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，所选择的比例被调整以实现最佳疗法。在一个实例中，式i的化合物或其实施方案可以通过在环境温度下在适当的ph和所需的纯度下与生理学上可接受的载体(即，在用于盖伦施用形式中的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来配制。制剂的ph主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选为约3至约8的范围中的任意值。在一个实例中，将式i的化合物(或其实施方案)配制在ph5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式i的化合物或其实施方案是无菌的。化合物可以例如以固体或无定形组合物的形式、以冻干制剂的形式或以水溶液的形式储存。适合用于口服施用的本发明的化合物(例如式i的化合物或其实施方案)的制剂可以制备成离散的单位，例如丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的本发明的化合物。压制片可以通过在适合的机器中压制自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备，所述粉末或颗粒任选地混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可以任选地包衣或刻痕，并任选地配制以提供活性成分的从中缓慢或控制释放。可以制备片剂、药片(troches)、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊例如明胶胶囊、糖浆或酏剂用于口服使用。用于口服使用的本发明的化合物(例如式i的化合物或其实施方案)的制剂可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且所述组合物可以含有一种或多种物质，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有与适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术包衣，所述技术包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在更长的时间段中提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独的或与蜡一起使用的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸甘油酯。适合的口服施用形式的一个实例是一种片剂，其含有约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg本发明的化合物，以及与其混合的约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与pvp溶液混合。可以将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂制剂的一个实例可以如下制备：将本发明的化合物、例如5-400mg本发明的化合物溶解在适合的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要，加入张度剂(tonicifer)例如盐如氯化钠。可以将溶液过滤，例如使用0.2微米过滤器过滤，以除去杂质和污染物。对于眼或其它外部组织例如口腔和皮肤的治疗，制剂优选以含有活性成分的局部软膏或乳膏的形式应用，所含有的活性成分的量为例如0.075-20％w/w。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，可以将活性成分配制在具有水包油乳膏基质的乳膏中。如果需要，乳膏基质的水相可以包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括peg400)及其混合物。局部制剂可以根据需要包含增强活性成分通过皮肤或其它被侵袭区域的吸收或渗透的化合物。这类皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和有关类似物。对于局部制剂，需要的是将有效量的根据本发明的药物组合物施用到靶标区域，例如与待治疗的外周神经元相邻的皮肤表面、粘膜等。该量通常为每次应用约0.0001mg至约1g本发明的化合物，取决于待治疗的区域、所述使用是否是诊断性的、预防性的或治疗性的、症状的严重性和所使用的局部介质的性质。优选的局部制剂是软膏，其中每cc软膏基质使用约0.001mg至约50mg活性成分。药物组合物可以被配制成透皮组合物或透皮递送装置(“贴剂”)。此类组合物包括例如背衬、活性化合物储库、控制膜、衬里和接触粘着剂。这类透皮贴剂可用于提供所需的本发明化合物的连续脉冲或按需递送。可以将制剂包装在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体例如水即可用于注射。当场配制的注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有活性成分的上文所述的日剂量或单位每日分剂量的那些，或其适当的部分。当结合靶标位于脑中时，本发明的某些实施方案提供穿过血脑屏障的式i的化合物(或其实施方案)。某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性增加相关，使得可以容易地将式i的化合物(或其实施方案)导入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在多种本领域已知的方法用于跨越血脑屏障运输分子，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法和基于受体和通道的方法。将式i的化合物(或其实施方案)运输跨越血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障或通过在血脑屏障中产生开口。绕过方法包括但不限于直接注射入大脑(参见例如papanastassiou等人,genetherapy9:398-406,2002)、间质输注/对流增强递送(参见，例如bobo等人,proc.natl.acad.sci.u.s.a.91:2076-2080,1994)和在大脑中植入递送装置(参见例如gill等人,naturemed.9:589-595,2003；和gliadelwaferstm,guildford。在屏障中产生开口的方法包括但不限于超声(参见例如美国专利公开号2002/0038086)、渗透压(例如，通过使用高张甘露醇(neuwelt,e.a.,implicationoftheblood-brainbarrieranditsmanipulation,第1和2卷,plenumpress,n.y.,1989))和使通透性增加(permeabilization)，例如用缓激肽或通透化剂(permeabilizer)a-7使通透性增加(参见，例如美国专利号5,112,596、5,268,164,5、506,206和5,686,416)。将式i的化合物(或其实施方案)跨越血脑屏障运输的基于脂质的方法包括但不限于：将式i的化合物(或其实施方案)包封在与抗体结合片段偶联的脂质体中，所述抗体结合片段与血脑屏障的血管内皮上的受体结合(参见例如美国专利申请公开号2002/0025313)；和将式i的化合物(或其实施方案)在低密度脂蛋白颗粒(参见例如美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白e(参见例如美国专利申请公开号2004/0131692)中涂敷。将式i的化合物(或其实施方案)跨越血脑屏障运输的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻滞剂以增加血脑屏障的渗透性(参见例如美国专利申请公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)、激活钾通道(参见例如美国专利申请公开号2005/0089473)、抑制abc药物转运蛋白(参见例如美国专利申请公开号2003/0073713)、用转铁蛋白涂覆式i的化合物(或其实施方案)和调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利申请公开号2003/0129186)、和阳离子化抗体(参见例如美国专利号5,004,697)。对于脑内使用，在某些实施方案中，化合物可以通过输注到cns的流体贮池(reservoir)中连续施用，但是推注可以是可接受的。抑制剂可以被施用到脑室中或者在其它情况下被引入cns或脊髓液中。施用可以通过使用留置导管和连续给药工具如泵进行，或者可以将其通过植入例如脑内植入持续释放载体施用。更具体地，抑制剂可以通过长期植入的套管注射或在渗透性微型泵的帮助下长期输注。皮下泵可用于通过小管将蛋白质递送到脑室。高度复杂的泵可以通过皮肤重新填充，并且可以在无需手术介入的情况下设定其递送速度。涉及皮下泵装置的适合的施用方案和递送系统或通过完全植入的药物递送系统连续脑室内输注的实例是用于给阿尔茨海默病患者和阿尔茨海默病动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的那些，如harbaugh,j.neuraltransm.suppl.24:271,1987和deyebenes等人,mov.disord.2:143,1987中所述。适应症和治疗方法已经显示本发明的代表性化合物调节trpa1活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由trpa1活性介导的疾病和病症。这些疾病和病症包括但不限于：疼痛(急性、慢性、炎症性或神经性疼痛)；痒病或各种炎症性障碍；内耳障碍；发热或其它体温调节障碍；气管支气管或膈膜功能障碍；胃肠道或泌尿道障碍；慢性阻塞性肺疾病；失禁；和与流向cns的血流减少或cns缺氧相关的障碍。在一个具体实施方案中，本发明的化合物可以作为治疗疼痛的医学疗法施用，包括但不限于神经性和炎症性疼痛等。某些类型的疼痛可以被认为是疾病或障碍，而其它类型的疼痛可以被认为是各种疾病或障碍的症状，并且疼痛可以包括各种病因。可用本发明的trpa1调节剂治疗的示例性类型的疼痛包括与以下事项相关的、由以下事项引起的或由以下事项导致的疼痛：骨关节炎、回旋套障碍(rotatorcuffdisorder)、关节炎(例如类风湿性关节炎或炎症性关节炎(inflammatoryarthritis)；参见barton等人exp.mol.pathol.2006,81(2),166-170)、纤维肌痛、偏头痛和头痛(例如丛集性头痛、窦性头痛(sinusheadache)或紧张性头痛；参见goadsbycurr.painheadachereports2004,8,393)、窦炎、口腔粘膜炎、牙痛、牙科创伤(dentaltrauma)、拔牙、牙科感染、烧伤(bolcskei等人,pain2005,117(3),368-376)、晒伤、皮炎、银屑病、湿疹、昆虫叮或咬、肌肉骨骼障碍、骨折、韧带扭伤、足底筋膜炎(plantarfasciitis)、肋软骨炎(costochondritis)、肌腱炎、滑囊炎、网球肘、投手肘(pitcher'selbow)、髌腱炎(patellartendonitis)、重复性劳损(repetitivestraininjury)、肌筋膜综合征(myofascialsyndrome)、肌肉劳损(musclestrain)、肌炎、颞颌关节障碍(temporomandibularjointdisorder)、切断术、下背痛(lowbackpain)、脊髓损伤、颈部疼痛、颈椎加速伸展性损伤(whiplash)、膀胱痉挛、胃肠道障碍、膀胱炎、间质性膀胱炎、胆囊炎(cholecystitis)、泌尿道感染、尿道绞痛、肾绞痛、咽炎、感冒疮(coldsores)、口炎、外耳炎、中耳炎(chan等人,lancet,2003,361,385)、口腔烧灼综合征(burningmouthsyndrome)、粘膜炎、食道痛、食道痉挛、腹部障碍(abdominaldisorders)、胃食管反流病、胰腺炎、肠炎(enteritis)、应激性肠病(irritableboweldisorder)、炎症性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、结肠扩张(colondistension)、腹部狭窄(abdominalconstriction)、憩室病、憩室炎、肠积气(intestinalgas)、痔、肛门裂、肛门直肠障碍、前列腺炎、附睾炎、睾丸疼痛、直肠炎、直肠疼痛、生产(labor)、分娩(childbirth)、子宫内膜异位症、经期痉挛(menstrualcramps)、骨盆痛(pelvicpain)、外阴痛、阴道炎、口唇和生殖器感染(例如单纯疱疹)、胸膜炎、心包炎、非心脏性胸痛、挫伤、擦伤、皮肤切口(honore,p.等人,jpharmacalexpther.,2005,314,410-21)、术后疼痛、周围神经病、中枢神经病、糖尿病性神经病、急性疱疹性神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、舌咽神经痛、非典型面部疼痛、神经根病、hiv相关神经病、物理性神经损伤、灼痛、反射交感性营养不良、坐骨神经痛、颈部、胸部或腰部神经根病、臂神经丛病、腰丛病、神经变性障碍、枕神经痛、肋间神经痛、眶上神经痛、腹股沟神经痛、感觉异常性股痛(meralgiaparesthetica)、生殖股神经痛(genitofemoralneuralgia)、腕管综合征、莫顿神经瘤、乳房切除术后综合征(post-mastectomysyndrome)、开胸术后综合征(post-thoracotomysyndrome)、小儿麻痹症后期综合征(post-poliosyndrome)、吉-巴综合征、雷诺综合征(raynaud'ssyndrome)、冠状动脉痉挛(printzmetal心绞痛或变异型心绞痛)、内脏痛觉过敏(pomonis,j.d.等人j.pharmacal.exp.ther.2003,306,387；walker,k.m.等人,j.pharmacal.exp.ther.2003,304(1),56-62)、丘脑痛(thalamicpain)、癌症(例如由包括溶骨肉瘤在内的癌症引起的疼痛、由通过放疗或化疗治疗癌症引起的疼痛、或由与癌症相关的神经或骨损伤引起的疼痛(参见menendez,l.等人,neurosci.lett.2005,393(1),70-73；asai,h.等人,pain2005,117,19-29)、或骨破坏性疼痛(参见ghilardi,j.r.等人,j.neurosci.2005,25,3126-31))、感染、或代谢疾病。另外，所述化合物可用于治疗疼痛适应症，例如内脏疼痛、眼痛、热痛(thermalpain)、牙痛、辣椒素诱发的疼痛(以及由辣椒素诱发的其它症状病症，例如咳嗽、流泪和支气管痉挛)。在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以作为医疗疗法施用以治疗痒病，所述痒病可以由各种原因造成，例如皮肤障碍或炎症性障碍。在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以作为医学疗法施用以治疗炎症性障碍，包括选自以下的障碍：肾或肝胆障碍、免疫学障碍、药物反应和未知/特发性病症。可用本发明的活性剂治疗的炎症性障碍包括例如炎症性肠病(lbo)、局限性回肠炎和溃疡性结肠炎(geppetti,p.等人,br.j.pharmacal.2004,141,1313-20；yiangou,y.等人,lancet2001,357,1338-39；kimball,e.s.等人neurogastroenterol.motif.,2004,16,811)、骨关节炎(szabo,a.等人,j.pharmacal.exp.ther.2005,314,111-119)、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化、硬皮病、肾小球肾炎、胰腺炎、炎症性肝炎(inflammatoryhepatitis)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎、眼色素层炎和炎症的心血管表现，包括动脉粥样硬化、心肌炎、心包炎和血管炎。在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以作为医学疗法施用以治疗内耳障碍。这类障碍包括例如听觉过敏、耳鸣、前庭超敏反应(vestibularhypersensitivity)和发作性眩晕(episodicvertigo)。例如，本发明的化合物可以作为医学疗法施用以治疗气管支气管或膈膜功能障碍，包括例如哮喘和与变态反应有关的免疫应答(agopyan,n.等人,am.j.physiol.lungcellmol.physiol.2004,286,l563-72；agopyan,n.等人,toxicol.appl.pharmacal.2003,192,21-35)、咳嗽(例如急性或慢性咳嗽、或者因胃食管反流疾病的刺激导致的咳嗽；参见lalloo,u.g.等人,j.appl.physiol.1995,79(4),1082-7)、支气管痉挛、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿和呃逆(打呃、打嗝)。在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以作为医学疗法施用以治疗胃肠道和泌尿道障碍，例如膀胱过度活动(bladderoveractivity)、炎症性痛觉过敏(inflammatoryhyperalgesia)、膀胱的内脏反射亢进、出血性膀胱炎(hemorrhagiccystitis)(dinis,p.等人,jneurosci.,2004,24,11253-11263)、间质性膀胱炎(sculptoreanu,a.等人,neuroscilett.,2005,381,42-46)、炎症性前列腺疾病、前列腺炎(sanchez,m.等人,eurjpharmacal.,2005,515,20-27)、恶心、呕吐、肠痉挛(intestinalcramping)、肠胀气(intestinalbloating)、膀胱痉挛、尿急、排便急迫(defecationurgency)和紧迫性失禁。在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以作为医学疗法施用以治疗与流向cns的血流减少或cns缺氧相关的障碍。这类障碍包括例如头部创伤、脊髓损伤、血栓栓塞性卒中(thromboembolicstroke)或出血性卒中(hemorrhagicstroke)、短暂性脑缺血发作(transientischaemicattack)、脑血管痉挛(cerebralvasospasm)、低血糖、心脏停搏、癫痫持续状态、围产期窒息(perinatalasphyxia)、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。在另外一些实施方案中，本发明的化合物可以作为医学疗法施用以治疗通过trpa1活性介导的其它疾病、障碍或病症，例如焦虑；学习或记忆障碍；与眼相关的障碍(例如青光眼、视力丧失、眼内压升高和结膜炎)；秃发(例如通过刺激毛发生长)；糖尿病(包括胰岛素抗性糖尿病或由胰岛素敏感或分泌介导的糖尿病病症)；肥胖(例如通过抑制食欲)；消化不良；胆石绞痛；肾绞痛；膀胱疼痛综合征；发炎的食道；上呼吸道疾病；尿失禁；急性膀胱炎；和螫刺毒作用(envenomations)(如海洋生物、蛇或昆虫叮或咬，包括水母、蜘蛛或黄貂鱼(stingray)的螫刺毒作用)。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以作为医学疗法施用以治疗疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘或炎症性肠病。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗神经性疼痛或炎症性疼痛的方法，所述方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了用于调节trpa1活性的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了用于医学疗法的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗选自慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸障碍的方法，所述方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防呼吸障碍的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防呼吸障碍的药剂中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物(例如人)的呼吸障碍的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了调节trpa1活性的方法，所述方法包括使trpa1与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防由trpa1活性介导的疾病或病症的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在该实施方案的方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或另一种体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺疾病、失禁或与流向cns的血流减少或cns缺氧相关的障碍。在该实施方案的某些方面内，其中所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防由trpa1活性介导的疾病或病症的药剂中的用途。在该实施方案的方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或另一种体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺病、失禁、或者与流向cns的血流减少或cns缺氧相关的障碍。在该实施方案的方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的由trpa1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在该实施方案的某些方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或另一种体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺病、失禁、或者与流向cns的血流减少或cns缺氧相关的障碍。在该实施方案的方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。在一些实施方案中，所述疾病或病情是哮喘。组合疗法在治疗离子通道介导的疾病和病症中，本发明的化合物可以与一种或多种其它本发明的化合物或一种或多种其它治疗剂或其任何组合有用地组合使用。例如，本发明的化合物可以与其它治疗剂组合进行同时、相继或分开施用，所述其它治疗剂包括但不限于以下那些。阿片类镇痛药，例如吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、左啡诺、左洛啡烷、羟可待酮、可待因、二氢可待因、丙氧芬、纳美芬、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、meripidine、美沙酮、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛。非阿片类镇痛药，例如对乙酰氨基酚和水杨酸盐(例如阿司匹林)。非甾体抗炎药(nsaid)，例如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美汀和佐美酸。抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林。抗抑郁药，例如三环抗抑郁药，例如阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪(despramine)、丙咪嗪和去甲替林。cox-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔和芦米考昔。α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼和4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、西美拉(theamylal)和硫喷妥。速激肽(nk)拮抗剂，特别是nk-3、nk-2或nk-1拮抗剂，例如(ar,9r)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7h-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]-1,5-二氮杂萘-6-13-二酮(tak-637)、5-[[2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(mk-869)、阿瑞吡坦(aprepitant)、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2s,3s)。煤焦油镇痛药，例如对乙酰氨基酚。5-羟色胺再摄取抑制剂，例如帕罗西汀、舍曲林、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、'3氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西立氯胺、曲唑酮和氟西汀。去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安舍林、安非他酮(buproprion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛和维洛沙秦)，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀、特别是(s,s)-瑞波西汀、和文拉法辛、度洛西汀、精神安定药、镇静药/抗焦虑药。双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物o-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪。乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐。5-ht3拮抗剂，例如昂丹司琼。代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamatereceptor)(mglur)拮抗剂。局麻药，例如美西律和利多卡因。皮质类固醇，例如地塞米松。抗心律失常药，例如美西律和苯妥英。毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsiumchloride)、达非那新、索利那新、替米维林和异丙托铵。大麻素类。vanilloid受体激动剂(例如树脂毒素)或拮抗剂(例如辣椒平)。镇静药，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮和氯醛比林。抗焦虑药，例如苯并二氮杂类。抗抑郁药，例如米氮平。局部用药物，例如利多卡因、辣椒素和resiniferotoxin。肌肉松弛药，例如苯并二氮杂类、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环本扎林、美索巴莫和奥芬那君(orphrenadine)。抗组胺药或h1拮抗剂。nmda受体拮抗剂。5-ht受体激动剂/拮抗剂。pdev抑制剂。胆碱能(烟碱)镇痛药。α-2-δ配体。前列腺素e2亚型拮抗剂。白三烯b4拮抗剂。5-脂氧化酶抑制剂。5-ht3拮抗剂。本文所用的“组合”是指一种或多种本发明的化合物与一种或多种其它本发明的化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或组合方式(permutation)。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与一种或多种治疗剂的同时或相继递送。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的制剂、剂型、施用途径和药物组合物，包括但不限于本文所述的那些。实施例式i的化合物的通用制备方法用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商例如aldrichchemicalco.获得，或者是通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中提出的方法制备的，所述参考文献例如fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis；wiley&sons：newyork,1991,第1-15卷；rodd’schemistryofcarboncompounds,elseviersciencepublishers,1989,第1-5卷和增刊；和organicreactions,wiley&sons：newyork,1991,第1-40卷。以下合成反应方案仅举例说明了一些可以合成本发明的化合物的方法，可以对这些合成反应方案进行各种修改，参考本申请的公开内容这些修改对于本领域技术人员而言是有提示的。如果需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的起始材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段表征这些材料，苏搜狐常规手段包括物理常数和光谱数据。除非有相反的说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度下、最优选且方便地在约室温(或环境温度)、例如约20℃的反应温度下进行。尽管本文描绘并描述了某些示例性实施方案，但是本发明的化合物可以使用适宜的起始材料根据本文概括描述的方法和/或通过本领域技术人员可获得的方法制备。将中间体和最终化合物通过闪式色谱法和/或通过反相制备型hplc(高效液相色谱法)和/或通过超临界流体色谱法进行了纯化。除非另有说明，否则闪式色谱是使用来自isco或silicycle的预填充硅胶柱在isco色谱仪(来自teledyneisco，inc.)上进行的。反相制备型hplc是使用(1)polarisc-185μm柱(50x21mm)或(2)xbridgeprepc-18obd5μm柱(19x150mm)进行的。超临界流体色谱法是使用chiraltechnologies,chiralpakad,chiralpakas,chiralpakia,chiralpakib,chiralpakic,chiralcelod或chiralceloj的填充柱进行的，柱尺寸例如是：(1)4.6cmx5cm,3μm,(2)4.6cmx5cm,5μm或(3)15cmx21.2mm,5μm。质谱(ms)是使用(1)sciex15质谱仪(es+模式)或(2)shimadzulcms2020质谱仪(esi+模式)进行的。除非另有说明，否则质谱数据通常仅给出母体离子。如果适用，针对特定的中间体或化合物提供ms或hrms数据。核磁共振光谱法(nmr)是使用(1)brukeraviii300nmr光谱仪、(2)brukeraviii400nmr光谱仪、或(3)brukeraviii500nmr光谱仪进行的，并且参比是四甲基硅烷。如果适用，针对特定的中间体或化合物提供nmr数据。涉及对空气敏感的试剂的所有反应均是在惰性气氛下进行的。试剂以从商业供应商处接收的形式使用，另有说明的除外。实施例1：中间体的制备制备例1：(2s,4r,5s)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-氟-5-甲基吡咯烷-2-甲酸制备例1的总体反应方案如下：制备例1步骤1：(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的制备在室温，将在二氯甲烷(500ml)中的tbscl(138g,915.59mmol,1.50当量)滴加到(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(150g,611.57mmol,1.00当量)在二氯甲烷(1500ml)和1h-咪唑(83g,1.22mol,2.00当量)中的溶液中。在室温搅拌过夜后，将得到的混合物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。得到标题化合物(205g,93％)，为无色油状物。lcms[m+h+]360；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.48(t,j＝7.4hz,1h),4.30(t,j＝7.2hz,1h),3.79(s,3h),2.62-2.55(m,1h),2.04-1.97(m,1h),1.58-1.26(m,11h),0.90(s,9h),0.18(s,3h),0.14(s,3h).制备例1步骤2：(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的制备将naio4(279g,1.30mol,4.00当量)、氧化钌(iv)水合物(8.7g,57.58mmol,0.20当量)和(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(117g,325.42mmol,1.00当量)在乙酸乙酯(1.2l)/水(1.2l)中的混合物在室温搅拌过夜。分离该混合物，用饱和na2so3和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。得到标题化合物(73g,60％)，为无色油状物。lcms[m+h+]374；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.50-4.46(t,j＝7.4hz,1h),4.32-4.38(t,j＝7.2hz,1h),3.78(s,3h),2.62-2.55(m,1h),2.04-1.97(m,1h),1.52(s,9h),0.90(s,9h),0.18(s,3h),0.14(s,3h).制备例1步骤3：(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的制备在-50℃、氮气下，将ch3li(510ml,1.6m的乙醚溶液,11.00当量)滴加到双(环戊-1,3-二烯-1-基)钛二盐酸盐(100g,401.67mmol,5.00当量)在乙醚(1l)中的混悬液中。将得到的溶液在0℃搅拌80min，用1l水在-50℃淬灭。分离该混合物，用无水硫酸钠干燥有机溶液。用500ml甲苯稀释得到的溶液。真空除去大部分乙醚。在室温将(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(30g,80.32mmol,1.00当量)和吡啶(25g,316.06mmol,4.00当量)在四氢呋喃(100ml)中的溶液加入到上述溶液中。在70℃搅拌3h后，将得到的溶液冷却至室温，用1l石油醚稀释。过滤出固体，真空浓缩液体。通过硅胶柱纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(20:1)洗脱。得到标题化合物(25g,84％)，为黄色油状物；lcms[m+h+]372.制备例1步骤4：(2s,4s,5s)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的制备将(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(25g,67.29mmol,1.00当量)、甲醇(800ml)和披钯碳(2.5g)的混合物在室温、氢气下搅拌3h。过滤出固体，真空浓缩液体。得到标题化合物(21g,84％)，为无色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。lcms[m+h+]374；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.27-4.11(m,2h),3.97-3.81(t,1h),3.71(s,3h),2.35-2.26(m,1h),2.03-1.91(m,1h),1.45-1.39(m,9h),1.25-1.15(m,3h),0.87(s,9h),0.04(s,6h).制备例1步骤5：(2s,4s,5s)-4-羟基-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的制备将(2s,4s,5s)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(21g,56.22mmol,1.00当量)和tbaf(67ml,1m的thf溶液,1.20当量)在四氢呋喃(210ml)中的混合物在室温搅拌2h。用乙酸乙酯稀释得到的溶液，用水/hcl水溶液(0.1％)/水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱。得到标题化合物(14g,96％)，为无色油状物。lcms[m+h+]260.制备例1步骤6：(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的制备在-78℃、氮气下，将dast(41g,254.36mmol,6.00当量)滴加到(2s,4s,5s)-4-羟基-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(11g,42.42mmol,1.00当量)在二氯甲烷(250ml)中的溶液中。将得到的溶液温热至室温，搅拌48h。在0℃用饱和碳酸氢钠淬灭混合物，将混合物的ph值调整至9。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱。得到标题化合物(4.2g,38％)，为淡黄色油状物。lcms[m+h+]262；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.97-4.75(d,j＝51.6hz,1h),4.48-4.06(m,2h),3.75(s,3h),2.58-2.05(m,2h),1.61-1.42(m,9h),1.28-1.22(m,3h).制备例1步骤7：(2s,4r,5s)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-氟-5-甲基吡咯烷-2-甲酸的制备在50℃将(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2.4g,9.19mmol,1.00当量)和lioh(441mg,18.42mmol,2.01当量)在甲醇(100ml)/水(25ml)中的混合物搅拌12h。真空浓缩得到的混合物，将该混合物溶于水。用氯化氢(1n)将水溶液的ph值调至3-5。用乙酸乙酯萃取得到的溶液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到标题化合物(2g)，为淡黄色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。lcms[m+h+]148；1hnmr(400mhz,cd3od)δ5.00-4.86(d,j＝51.6hz,1h),4.36-4.29(m,1h),4.14-4.07(m,1h),2.61-2.51(m,1h),2.32-2.17(m,1h),1.51-1.46(m,9h),1.24-1.22(d,j＝7.2hz,3h).制备例2：(2s,4r,5s)-4-氟-1-(4-氟苯基磺酰基)-5-甲基-n-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺制备例2的总体反应方案如下：制备例2步骤1：(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇的制备向用氮气惰性气体净化并维持在氮气惰性气体下的250-ml3-颈圆底烧瓶中放入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(4.5g,19.95mmol,1.00当量)在四氢呋喃(40ml)中的溶液，然后在0℃、搅拌下历经10min滴加bh3.thf(1m)(40ml,2.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜，通过在0℃添加10ml甲醇淬灭，真空浓缩，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到3g(粗品)[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲醇，为白色固体。制备例2步骤2：(5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲醇的制备向用氮气惰性气体净化并维持在氮气惰性气体下的3-l3-颈圆底烧瓶中放入[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲醇(75.6g,357.33mmol,1.00当量)、1,4-二噁烷(1.5l)、5-(四甲基-1,3,2-二噁烷-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(110g,401.39mmol,1.20当量)、k2co3(148g,1.06mol,3.00当量)和pd(dppf)cl2(13g,17.77mmol,0.05当量)。将得到的溶液在100℃、氮气气氛下搅拌6h，冷却至室温，过滤。用2x300mlea洗涤滤饼。真空浓缩滤液。使残余物上硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1/5-1/2)洗脱，得到90g(78％)[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲醇，为白色固体。制备例2步骤3：5-[4-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)嘧啶的制备向用氮气惰性气体净化并维持在氮气惰性气体下的2-l3-颈圆底烧瓶中放入[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲醇(80g,247.53mmol,1.00当量)在四氢呋喃(800ml)中的溶液，然后在0℃、搅拌下滴加lihmds(1mol/l)(322ml,1.30当量)。将混合物在0℃搅拌1h。在0℃、氮气气氛下向该混合物中分份加入4-甲基苯-1-磺酰氯(61.2g,321.01mmol,1.30当量)。将得到的溶液从0℃搅拌至25℃达24h，冷却至0℃，通过添加100ml水淬灭，用3x500ml乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱，得到30g(35％)5-[4-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)嘧啶，为淡黄色固体。制备例2步骤4：[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺盐酸盐的制备向200-ml密封的试管中放入5-[4-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)嘧啶(20g,58.54mmol,1.00当量)在甲醇/nh3(140ml)中的溶液。将得到的溶液于80℃在油浴中搅拌5h。将该反应重复2次。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液将水溶液的ph值调整至8。用3x300ml二氯甲烷萃取得到的溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。使残余物上硅胶柱，用10％-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺33g，为黄色固体。将残余物溶于800ml乙酸乙酯。通过添加乙酸乙酯/hcl(g)沉淀产物。真空浓缩得到的混合物。通过过滤收集固体。用3x2500ml乙醚洗涤滤饼，干燥，得到31g(49.5％)[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺盐酸盐，为白色固体。lcms[m+h+]323.制备例2步骤5：(2s,3r,5s)-3-氟-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备将(2s,4r,5s)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-氟-5-甲基吡咯烷-2-甲酸(14g,56.62mmol,1.00当量)、hatu(32g,84.16mmol,1.51当量)、diea(22g,170.22mmol,3.05当量)和[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲胺盐酸盐(20g,55.76mmol,1.00当量)在dmf(150ml)中的混合物在室温搅拌2h。用乙酸乙酯稀释得到的溶液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，得到标题化合物(28g,91％)，为白色固体。lcms[m+h+]552.制备例2步骤6：(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的制备将(2s,3r,5s)-3-氟-2-甲基-5-([[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28g,50.77mmol,1.00当量)和饱和hcl(g)在1,4-二噁烷(200ml)中的混合物在室温搅拌12h。真空浓缩得到的混合物，得到标题化合物(22g,89％)，为白色固体。lcms[m+h+]452.实施例2(2s,4r,5s)-4-氟-1-[(5-氟-2-吡啶基)磺酰基]-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：步骤1：5-氟吡啶-2-硫醇的制备在-78℃、氮气气氛下，将2-溴-5-氟吡啶(20g,113.65mmol)在20ml甲苯中的溶液滴加到n-buli(50ml,2.5m的己烷溶液,125mmol)在甲苯(300ml)中的溶液中。在-78℃将反应搅拌1h。向其中升华硫(3.64g,113.52mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌30min，然后自然地温热至室温，在室温再搅拌1h。然后通过添加水淬灭反应。用hcl水溶液(1mol/l)将溶液的ph值调至3-5。用二氯甲烷萃取得到的混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到标题化合物(11g,75％)，为黄色固体。lcms[m+h+]533.步骤2：5-氟吡啶-2-磺酰氯的制备在0℃、搅拌下将浓hcl水溶液(30ml)滴加到5-氟吡啶-2-硫醇(4.5g,34.84mmol)、二氯甲烷(100ml)和水(50ml)的混合物中。在0℃、搅拌下向其中次氯酸钠(60ml,14.5％可利用氯)。将得到的混合物在0℃搅拌30min。分离混合物，用冷5％na2s2o3和冷盐水洗涤有机溶液，然后用无水硫酸钠干燥。得到标题化合物在二氯甲烷中的冷溶液，将其不经任何进一步纯化即用于下一步。步骤3：(2s,4r,5s)-4-氟-1-[(5-氟-2-吡啶基)磺酰基]-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备将5-氟吡啶-2-磺酰氯粗品在二氯甲烷中的冷溶液(～0.3m,100ml，来自步骤2)滴加到(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基吡咯烷-2-甲酰胺(1.5g,3.32mmol)、tea(931mg,9.20mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。将得到的溶液在室温搅拌30min，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，得到标题化合物(2.3145g,15.9％)，为淡黄色固体。lcms[m+h+]591.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.68(s,2h),9.00(s,1h),8.58(s,1h),8.35(s,1h),8.12-8.07(m,1h),7.69-7.63(m,1h),7.53-7.49(m,1h),5.22-4.99(m,2h),4.71-4.56(m,2h),4.26-4.17(m,1h),2.68-2.57(m,1h),2.49-2.27(m,1h),1.34(d,j＝7.0hz,3h).实施例3(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：将(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(5ml)、三乙胺(65mg,0.64mmol)和吡啶-3-磺酰氯(60mg,0.34mmol)的混合物在室温搅拌1h。用水稀释得到的混合物，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3:1)洗脱，得到标题化合物(45.1mg,37％)，为白色固体。lcms[m+h+]593.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.71(s,2h),9.38(s,1h),9.02(s,1h),8.95(d,j＝5.0hz,1h),8.38(s,1h),8.32(d,j＝8.2hz,1h),7.68(t,j＝6.6hz,2h),5.08(d,j＝18.5hz,1h),4.84-4.64(m,2h),4.44(t,j＝8.9hz,1h),4.14(dt,j＝21.0,7.2hz,1h),2.63-2.53(m,1h),2.35(dt,j＝43.2,11.7hz,1h),1.42(s,3h).实施例4(2s,4r,5s)-1-[(5-氯-3-吡啶基)磺酰基]-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：步骤1：5-氯吡啶-3-磺酰氯的制备在0℃将亚硫酰氯(2.4ml,33.08mmol)滴加到水(17ml)中。然后将混合物在室温搅拌12h。然后在室温添加cucl(9mg,0.091mmol)，然后冷却至0℃。在另外的烧瓶中，将浓hcl(7.8ml)滴加到5-氯吡啶-3-胺(1g,7.78mmol)中，同时维持温度低于30℃。然后将混合物冷却至-5℃。在-5℃至0℃将nano2(589mg,8.54mmol)在2.3ml水中的溶液滴加到反应混合物中。然后将反应在-2℃搅拌10min。在-5℃、搅拌下将混合物滴加到cucl混合物中。将得到的混合物在-5至0℃搅拌75min。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥。得到标题化合物(870mg,53％)，为灰色固体，将其不经任何进一步纯化即用于下一步。步骤2：(2s,4r,5s)-1-[(5-氯-3-吡啶基)磺酰基]-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备将(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.22mmol)、二氯甲烷(10ml)、tea(62mg,0.61mmol)和5-氯吡啶-3-磺酰氯(87mg,0.41mmol)的混合物在室温搅拌2h。用水稀释得到的溶液，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱，得到标题化合物(62.2mg,24％)，为白色固体。lcms[m+h+]627.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.72(s,2h),9.05(s,1h),9.01-8.95(m,1h),8.86(s,1h),8.32(s,1h),8.17(m,1h),7.35-7.29(m,1h),5.20-5.14(m,1h),4.88-4.74(m,1h),4.67-4.61(m,1h),4.38-4.34(m,1h),4.38-4.11(m,1h),2.69-2.63(m,1h),2.45-2.30(m,1h),1.42(d,j＝7.1hz,3h).实施例5(2s,4r,5s)-1-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺酰基-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：步骤1：4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氯的制备在-40℃、搅拌下将n-buli(6ml,63.70mmol)滴加到在氮气气氛下的4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(2g,13.02mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中。将得到的溶液在-40℃搅拌1h。向上述混合物中导入二氧化硫(气体)达30min。将得到的溶液在室温搅拌1.5h。通过添加己烷沉淀出产物。通过过滤收集固体，然后用dcm(80ml)溶解。向上述溶液中加入ncs(2.1g,15.73mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2h。用水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(2.3g,70％)，为淡黄色固体，将其不经任何进一步纯化即用于下一步。步骤2：(2s,4r,5s)-1-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺酰基-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备将(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(100.00mg,0.22mmol)、二氯甲烷(1.41ml)、tea(67.26mg,0.67mmol)和4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氯(55.85mg,0.22mmol)的混合物在室温搅拌1h。用水稀释得到的溶液，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，得到标题化合物(100mg,68％)，为白色固体。lcms[m+h+]667.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.66(s,2h),9.02(s,1h),8.48(d,j＝5.9hz,1h),8.25(s,1h),7.62(d,j＝0.9hz,1h),7.51(dd,j＝5.8,0.9hz,1h),7.23-7.20(m,1h),5.15(dd,j＝17.7,7.6hz,1h),4.83-4.58(m,3h),4.29(dd,j＝20.6,7.0hz,1h),2.84-2.63(m,1h),2.50-2.34(m,1h),1.42(d,j＝7.1hz,3h).实施例6(2s,4r,5s)-4-氟-1-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：将(2s,4r,5s)-1-[4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-磺酰基]-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(100.00mg,0.15mmol)、甲醇(5ml)和披钯碳(15.96mg,0.15mmol)的混合物在室温搅拌2h。过滤出固体。真空浓缩溶液。使残余物上硅胶柱，用dcm:meoh(20:1)洗脱，得到标题化合物15.3mg(16％)，为白色固体。lcms[m+h+]633.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.72(s,2h),9.30(s,1h),8.81(d,j＝6.2hz,1h),8.32(s,1h),8.08-7.72(m,2h),7.51(s,1h),5.22-4.62(m,4h),4.35(dd,j＝20.4,7.2hz,1h),2.81-2.22(m,2h),1.47(s,3h).实施例7(2s,4r,5s)-1-[(5-氯-2-吡啶基)磺酰基]-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：步骤1：2-(苄基硫基)-5-氯吡啶的制备将5-氯-2-氟吡啶(2g,15.21mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(40ml)、苯基甲硫醇(2g,16.10mmol)和cs2co3(7.52g,23.08mmol)的混合物在室温搅拌16h。将得到的溶液在60℃搅拌6h。过滤出固体。将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物(3g,83.7％)，为无色油状物。lcms[m+h+]236.步骤2：5-氯吡啶-2-磺酰氯的制备在0℃将浓hcl水溶液(6ml)滴加到2-(苄基硫基)-5-氯吡啶(1g,4.24mmol)、二氯甲烷(30ml)和水(15ml)的混合物中。在0℃向其中滴加次氯酸钠(12ml,14.5％可利用氯)。将得到的混合物在0℃搅拌10min。快速分离标题化合物在二氯甲烷层中的溶液，将其不经任何进一步纯化即用于下一步。步骤3：(2s,4r,5s)-1-[(5-氯-2-吡啶基)磺酰基]-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备将5-氯吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷中的冷溶液滴加到(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(100mg,0.22mmol)、二氯甲烷(10ml)和tea(66.9mg,0.66mmol)的混合物中。将得到的溶液于0℃在冰/盐浴中搅拌5min。然后用水稀释反应，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(1:3)洗脱，得到标题化合物(32mg,23％)，为白色固体。lcms[m+h+]627.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.69(s,2h),9.01(s,1h),8.69(d,j＝2.1hz,1h),8.35(s,1h),7.98(dt,j＝8.4,5.3hz,2h),7.54(s,1h),5.20-5.02(m,2h),4.71(ddd,j＝34.4,22.3,3.8hz,2h),4.31-4.11(m,1h),2.78-2.56(m,1h),2.55-2.28(m,1h),1.35(d,j＝7.1hz,3h).实施例8(2s,4r,5s)-4-氟-1-[(3-氟-2-吡啶基)磺酰基]-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：步骤1：3-氟吡啶-2-硫醇的制备在-78℃、搅拌下将2-溴-3-氟吡啶(5g,28.41mmol)在甲苯中的溶液滴加到n-buli(12.5ml,2.5m,31.25mmol)和甲苯(80ml)的混合物中。在-78℃搅拌30min后，向反应混合物中加入硫(910mg,28.38mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌30min，然后在室温搅拌1h。用水淬灭反应，用1mhcl水溶液将混合物的ph值调至5。用二氯甲烷萃取混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(2.18g,59％)，为黄色固体。步骤2：3-氟吡啶-2-磺酰氯的制备在0℃、搅拌下将浓hcl水溶液(6ml)滴加到3-氟吡啶-2-硫醇(1g,7.74mmol)、二氯甲烷(30ml)和水(15ml)的混合物中。在0℃、搅拌下向其中滴加次氯酸钠(12ml,14.5％可利用氯)。将得到的混合物在0℃搅拌10min。快速分离标题化合物在二氯甲烷层中的溶液，将其不经任何进一步纯化即用于下一步。步骤3：(2s,4r,5s)-4-氟-1-[(3-氟-2-吡啶基)磺酰基]-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备将粗品3-氟吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷中的冷溶液滴加到(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(10ml)和tea(62mg,0.61mmol)的混合物中。将反应在室温搅拌2h。用水稀释得到的溶液，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，得到标题化合物(29.7mg,12％)，为白色固体。lcms[m+h+]611.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.73(s,2h),9.01(s,1h),8.60(dt,j＝4.3,1.5hz,1h),8.36(s,1h),7.78-7.63(m,2h),7.52(s,1h),5.15(dd,j＝17.8,7.7hz,1h),4.93(t,j＝8.8hz,1h),4.82(dd,j＝51.2,3.3hz,1h),4.64(dd,j＝17.6,4.7hz,1h),4.48-4.36(m,1h),2.75-2.60(m,1h),2.55-2.33(m,1h),1.39(d,j＝7.0hz,3h).实施例9(2s,4r,5s)-1-(5-氰基吡啶-2-基磺酰基)-4-氟-5-甲基-n-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：步骤1：6-(苄基硫基)吡啶-3-甲腈的制备将6-氯吡啶-3-甲腈(2.5g,18.04mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(40ml)、苯基甲硫醇(2.23g,17.95mmol)和cs2co3(7.08g,21.73mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将得到的溶液再搅拌6h，同时于油浴中将温度维持在60℃。过滤出固体。用水稀释得到的溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，得到标题化合物(3.8g,93％)，为白色固体。lcms[m+h+]227.步骤2：5-氰基吡啶-2-磺酰氯的制备在0℃、搅拌下，将浓hcl水溶液(6ml)滴加到6-(苄基硫基)吡啶-3-甲腈(1g,4.42mmol)、二氯甲烷(30ml)和水(15ml)的混合物中。在0℃、搅拌下向其中滴加次氯酸钠(12ml,14.5％可利用氯)。将得到的混合物在0℃搅拌10min。快速分离标题化合物在二氯甲烷层中的溶液，将其不经任何进一步纯化即用于下一步。步骤3：(2s,4r,5s)-1-(5-氰基吡啶-2-基磺酰基)-4-氟-5-甲基-n-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备在0℃将粗品5-氰基吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷中的冷溶液滴加到(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(10ml)和tea(64.88mg,0.641mmol)的混合物中。将得到的溶液于0℃在冰/盐浴中搅拌10min。然后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到标题化合物(17.0mg,12.4％)，为白色固体。lcms[m+h+]618.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.68(s,2h),9.13-8.90(m,2h),8.41-8.23(m,2h),8.18(d,j＝8.1hz,1h),7.35(d,j＝28.1hz,1h),5.11(dd,j＝16.3,7.6hz,2h),4.88-4.60(m,2h),4.27-4.09(m,1h),2.81-2.56(m,1h),2.56-2.33(m,1h),1.37(d,j＝7.1hz,3h).实施例10(2s,4r,5s)-n-((5-氯-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)-4-氟-1-(5-氟吡啶-2-基磺酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：在0℃将粗品5-氟吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷(～0.3m,5ml,根据实施例2步骤2制备)的冷溶液滴加到(2s,4r,5s)-n-([5-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.24mmol)、二氯甲烷(10ml)和tea(72mg,0.71mmol)的混合物中。将得到的溶液于0℃在冰/盐浴中搅拌10min。然后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到标题化合物(24.1mg,17％)，为白色固体。lcms[m+h+]577.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.62(s,2h),8.71(s,1h),8.60(d,j＝2.7hz,1h),8.20(s,1h),8.11(dd,j＝8.6,4.1hz,1h),7.75-7.60(m,1h),7.54(s,1h),5.10-4.92(m,2h),4.76(dd,j＝25.6,3.2hz,1h),4.53(dd,j＝17.9,5.1hz,1h),4.23(dd,j＝22.2,6.9hz,1h),2.73-2.52(m,1h),2.52-2.29(m,1h),1.35(d,j＝7.1hz,3h).实施例11(2s,4r,5s)-n-(2-氰基-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苄基)-4-氟-1-(5-氟吡啶-2-基磺酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：在0℃将粗品5-氟吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷中的冷溶液(～0.3m,10ml,根据实施例2步骤2制备)滴加到(2s,4r,5s)-n-([2-氰基-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基)-4-氟-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(230mg,0.57mmol)、二氯甲烷(20ml)和tea(171mg,1.69mmol)的混合物中。将得到的溶液在室温搅拌1h，用水稀释，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱，得到标题化合物(82.2mg,26％)，为白色固体。lcms[m+h+]567.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.22(s,2h),8.59(s,1h),8.12-8.01(m,2h),7.87(s,1h),7.70-7.61(m,2h),7.57(m,1h),5.12-5.06(m,1h),5.00-4.96(m,1h),4.83-4.69(m,2h),2.70-2.33(m,2h),1.34(d,j＝7.0hz,3h).实施例12(2s,4r,5s)-4-氟-1-(5-氟吡啶-2-基磺酰基)-5-甲基-n-((5-(三氟甲氧基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：在0℃将5-氟吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷中的冷溶液(～0.3m,5ml,根据实施例2步骤2制备)滴加到(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲氧基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(10ml)和tea(64.88mg,0.64mmol)的混合物中。将得到的溶液于0℃在冰/盐浴中搅拌10min。然后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到标题化合物(17.7mg,13％)，为白色固体。lcms[m+h+]627.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.63(s,2h),8.70(d,j＝1.4hz,1h),8.60(d,j＝2.7hz,1h),8.27(s,1h),8.11(dd,j＝8.7,4.2hz,1h),7.74-7.62(m,1h),7.51-7.41(m,1h),5.11-4.95(m,2h),4.76(dd,j＝51.5,3.1hz,1h),4.54(dd,j＝17.7,5.0hz,1h),4.30-4.14(m,1h),2.74-2.56(m,1h),2.52-2.27(m,1h),1.35(d,j＝7.1hz,3h).实施例13(2s,4r,5s)-4-氟-n-((5-氟-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)-1-(5-氟吡啶-2-基磺酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：在0℃将粗品5-氟吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷(～0.3m,5ml,根据实施例2步骤2制备)的冷溶液滴加到(2s,4r,5s)-4-氟-n-([5-氟-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.25mmol)、二氯甲烷(20ml)和tea(76mg,0.75mmol)的混合物中。将得到的溶液在室温搅拌60min。用水稀释得到的溶液，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(100/1)洗脱，得到标题化合物(38.5mg,28％)，为白色固体。lcms[m+h+]561.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.58(s,2h),8.59(d,j＝3.4hz,2h),8.19(d,j＝5.6hz,1h),8.11(dd,j＝8.6,4.2hz,1h),7.67(td,j＝8.3,2.8hz,1h),7.49(d,j＝7.0hz,1h),5.09-4.93(m,2h),4.76(dd,j＝52,2.8hz,1h),4.55(dd,j＝17.4,5.0hz,1h),4.23(dt,j＝20.6,7.2hz,1h),2.71–2.56(m,1h),2.52–2.31(m,1h),1.34(d,j＝7.1hz,3h).实施例14(2s,4r,5s)-n-((5-氰基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)-4-氟-1-(5-氟吡啶-2-基磺酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：在0℃将粗品5-氟吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷(～0.3m,5ml,根据实施例2步骤2制备)的冷溶液滴加到(2s,4r,5s)-n-([5-氰基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基)-4-氟-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(200mg,0.49mmol)、二氯甲烷(20ml)和tea(136mg,1.34mmol)的混合物中。将得到的溶液在室温搅拌30min。用水稀释得到的溶液，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到标题化合物(65.7mg,24％)，为白色固体。lcms[m+h+]568.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.69(s,2h),8.99(d,j＝0.8hz,1h),8.61(d,j＝2.8hz,1h),8.36(s,1h),8.12(dd,j＝8.6,4.1hz,1h),7.69(ddd,j＝8.7,7.7,2.8hz,1h),7.57(t,j＝6.3hz,1h),5.21-5.01(m,2h),4.78(dd,j＝51.3,3.3hz,1h),4.69-4.59(m,1h),4.27-4.15(m,1h),2.67(td,j＝18.0,16.7,8.1hz,1h),2.50-2.27(m,1h),1.37(d,j＝7.1hz,3h).实施例15(2s,4r,5s)-n-((2-(二氟甲基)-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)-4-氟-1-(5-氟吡啶-2-基磺酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：在0℃将粗品5-氟吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷(～0.3m,5ml,根据实施例2步骤2制备)的冷溶液滴加到(2s,4r,5s)-n-[2-(二氟甲基)-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-3-基]甲基-4-氟-5-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(90mg,0.21mmol)、二氯甲烷(20ml)和tea(63mg,0.62mmol)的混合物中。将得到的溶液在室温搅拌0.5h。用水稀释得到的溶液，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，得到标题化合物(59.5mg,24％)，为白色固体。lcms[m+h+]593.1hnmr(400mhz,cdcl3).δ9.25(s,2h),8.82-8.76(m,1h),8.57(d,j＝2.7hz,1h),8.43(d,j＝2.1hz,1h),8.07(dd,j＝8.7,4.2hz,1h),7.65(ddd,j＝8.7,7.7,2.8hz,1h),7.48(t,j＝6.5hz,1h),6.85(t,j＝54.4hz,1h),5.16(dd,j＝16.8,7.7hz,1h),4.97(dd,j＝9.4,8.2hz,1h),4.81(t,j＝3.7hz,1h),4.73(dd,j＝31.7,4.1hz,1h),4.21(dq,j＝20.7,7.0hz,1h),2.70-2.54(m,1h),2.48-2.30(m,1h),1.33(d,j＝7.1hz,3h).实施例16(2s,4r,5s)-4-氟-1-(5-氟吡啶-2-基磺酰基)-5-甲基-n-((2-(三氟甲基)-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：在0℃将粗品5-氟吡啶-2-磺酰氯在二氯甲烷(～0.3m,5ml,根据实施例2步骤2制备)的冷溶液滴加到(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(10ml)和tea(64.88mg,0.64mmol)的混合物中。将得到的溶液于0℃在冰/盐浴中搅拌10min。然后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。得到标题化合物(22.9mg,16.9％)，为白色固体。lcms[m+h+]611.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.27(s,2h),8.87(d,j＝2.1hz,1h),8.58(d,j＝2.7hz,1h),8.50(d,j＝2.1hz,1h),8.08(dd,j＝8.6,4.2hz,1h),7.66(ddd,j＝8.7,7.7,2.8hz,1h),7.49(d,j＝7.2hz,1h),5.14(dd,j＝17.0,7.6hz,1h),5.01(t,j＝8.8hz,1h),4.77(dd,j＝42.8,4.1hz,1h),4.68(dd,j＝8.3,4.2hz,1h),4.27-4.15(m,1h),2.71-2.55(m,1h),2.51-2.29(m,1h),1.33(d,j＝7.1hz,3h).实施例17(2s,4r,5s)-4-氟-1-(6-氟吡啶-3-基磺酰基)-5-甲基-n-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备总体反应方案如下：步骤1：5-(苄基硫基)-2-氟吡啶的制备将5-溴-2-氟吡啶(3g,17.05mmol)、甲苯(30ml)、diea(6.57g,50.83mmol)、苯基甲硫醇(2.32g,18.68mmol)、xantphos(1.5g,2.59mmol)和pd2(dba)3(880mg,0.96mmol)的混合物于110℃在油浴中在氮气下搅拌3h。用水稀释得到的混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物(2.6g,70％)，为黄色油状物。步骤2：6-氟吡啶-3-磺酰氯的制备在0℃、搅拌下，将浓盐酸(6ml)滴加到5-(苄基硫基)-2-氟吡啶(1g,4.56mmol)、二氯甲烷(30ml,471.90mmol)和水(15ml,832.63mmol)的混合物中。在0℃、搅拌下向该溶液中加入次氯酸钠(12ml,14.5％可利用氯)。将得到的混合物在0℃搅拌30min。分离混合物，用冷5％na2s2o3和冷盐水洗涤有机溶液，用无水硫酸钠干燥。得到标题化合物在二氯甲烷中的冷溶液，将其不经任何进一步纯化即用于下一步。步骤3：(2s,4r,5s)-4-氟-1-(6-氟吡啶-3-基磺酰基)-5-甲基-n-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备在0℃将粗品6-氟吡啶-3-磺酰氯在二氯甲烷(～0.15m,10ml,由步骤2制备)的冷溶液滴加到(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基-n-[[5-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(10ml)和tea(64.88mg,0.64mmol)的混合物中。将得到的溶液于0℃在冰/盐浴中搅拌10min。然后通过添加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。得到标题化合物(17.0mg,12.4％)，为白色固体。lcms[m+h+]611.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.68(s,2h),9.06-9.00(m,1h),8.82-8.76(m,1h),8.34-8.26(m,2h),7.34-7.31(m,1h),7.18(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),5.19(dd,j＝17.7,8.1hz,1h),4.81(dd,j＝51.1,3.0hz,1h),4.61(dd,j＝17.6,4.8hz,1h),4.32(dd,j＝9.9,7.9hz,1h),4.19-4.07(m,1h),2.73-2.62(m,1h),2.34(dddd,j＝43.5,15.0,9.9,3.2hz,1h),1.42(d,j＝7.0hz,3h).实施例18示例性化合物的ic50测定使用fliprtetra仪器测定化合物对人和大鼠trpa1通道的ic50(有效浓度)。将表达trpa1的cho细胞接种到384孔板中，在37℃温育过夜，在37℃加载bd钙指示剂染料1hr，然后在室温加载15分钟。测定缓冲液是hank平衡盐溶液(hank’sbalancedsaltsolution,hbss)，其含有20mmhepes(ph重新调至7.4)以及0.02％bsa。在染料加载和板冷却后，使用fliprtetra将化合物加入细胞中。然后在室温将板与化合物一起温育20分钟，然后加入激动剂。在该温育后，加入约ec80浓度的肉桂醛(对于人trpa1为75μm，对于大鼠trpa1为45μm)来活化通道，测量肉桂醛诱导的钙流入的阻断。用标准hill函数拟合ic50结果，将hill系数(n)固定为1.5。固定hill系数通常会降低ic50测定的变异性。逐个检查ic50结果，以确保在验证结果之前正确设置min和max点。本申请的化合物的ic50(htrpa1ic50(微摩尔)、质子nmr数据和lcms结果如下面的表1中所示，其中“htrpa1”是指htrpa1choca2+aucevo(ic50)。表1实施例19：对比药代动力学评价本申请的磺酰基吡啶基化合物的某些药代动力学属性。结果如下面的表3中所示，其中：“htrpa1”是指以nm计的ic50；“hppb”是指以百分比计的人蛋白血浆结合率；“校正的ic50”是指对hppb校正的htrpa1值；“hlm-clhep”是指以ml/min/kg计的人肝微粒体清除率；“k.sol”是指以μm计的估计的水溶性；“nr”是指未进行试验。表4是表3的化合物与相应结构之间的对应关系表。可以根据banker等人,"plasma/serumproteinbindingdeterminations,"currentdrugmetabolism(2008),9,854-859和kariv等人,"developmentofahighthroughputequilibriumdialysismethod,"j.pharmsci.(2001)5月；90(5):580-87所述的方法以及使用wyatt,cerep,cyprotex等商购可获得的测定试剂盒测定人蛋白血浆结合率。使用下面的方程计算校正的htrpa1ic50(nm)：(htrpa1ic50)/(100-hppb/100)。例如，对于7.9nm的htrpa1和95.1％的hppb，161nm的校正的ic50是如下计算的：(7.9)/(100-95.1/100)＝161。可以根据ackley等人,"methodsinpharmacologyandtoxicology"系列中的"optimizationindrugdiscovery"(issn1557-2153)中的"metabolicstabilityassessedbylivermicrosomesandhepatocytes",pp.151-162(yan编辑,printisbn978-1-58829-332-9,springer(2004)以及通过使用cerep,cyprotex,bdbioscience等的商购可获得的试剂盒测定人肝微粒体清除率(ml/min/kg)。可以使用alsenz等人,"highthroughputsolubilitymeasurementindrugdiscoveryanddevelopment,"advanceddrugdeliveryreviews(2007)59,546-568和kibbey等人,"anintegratedprocessformeasuringthephysicochemicalpropertiesofdrugcandidatesinapreclinicaldiscoveryenvironment,"j.pharmaceuticalsci.(2001)90(8),1164-1175报道的操作测定水溶性。表3化合物htrpa1hppb校准的ic50hlm-clhepk.sol吡啶基磺酰胺17.995.1161430吡啶基磺酰胺240492.55,400nr4吡啶基磺酰胺332983.01936nrnr表4实施例20对比药代动力学评估了本申请的两种磺酰基吡啶基化合物(下面的化合物1和2)与不落入本申请的范围内的四种磺酰基吡啶基化合物(下面的化合物3-6)的某些药代动力学变量。结果如下面的表5所示，其中：“hca2+max”是指以μm计的人ca2+maxic50；“hlm”是指以ml/min/kg计的人肝微粒体稳定性；“gsh俘获”是指谷胱甘肽俘获；“nr”表示未进行试验。表6是表5的化合物与相应结构之间的对应关系表。可以使用moleculardevices,abcam,bio-rad,biovision,enzolifesciences,abnova,sigma-aldrich等提供的可商购获得的钙测定试剂盒之一测量人ca2+maxic50。可以使用上文所述的ackley等人的操作测量人肝微粒体hlm稳定性。用于筛选可能导致药物不良反应的反应性代谢物的方法中的gsh捕获。反应性代谢物可能通过药物化合物对蛋白质的生物活化或失活牵涉临床毒性。一种这类评估利用包含谷胱甘肽(gsh)作为捕获试剂的体外温育。lc/ms可用于检测和表征反应性中间体的形成，用捕获的谷胱甘肽加合物表示，如yan等人,"stableisotopetrappingandhighthroughputscreeningsofreactivemetabolitesusingtheactivemssignature,"anal.chem.(2004),76,6835-6847所述。表5与化合物1和2相比，化合物3不稳定，如较高的hlm清除率所示。与化合物1和2相比，化合物4对人trpa1具有低亲和性。与化合物1和2相比，化合物6对人trpa1具有低亲和性，并且较不稳定，如较高的hlm清除率所示。实施例21基于动物例如人、猴(例如食蟹猴)、大鼠和/或小鼠的研究，认为以上述方式测量的血浆蛋白结合率将小于98％、小于95％、小于90％或小于85％、在约80％至约98％之间、在约80％至约95％之间、在约80％至约90％之间、约98％、约95％、约90％、约85％或约80％。本书面描述使用实例来公开本发明，包括最佳方式，并且还使本领域技术人员能够实施本发明，包括制备和使用任何装置或系统以及进行任何并入的方法。本发明的专利保护范围由权利要求限定，可以包括本领域技术人员显而易见的其它实例。如果这些另外的实例具有与权利要求的字面语言没有区别的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质性区别的等效结构要素，则所述另外的实例在权利要求的范围内。当前第1页12当前第1页12