用于制备(R)-N-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的方法与流程

本说明书公开了用于制备(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲烷磺酰基胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(pac-14028)的手性中间物的新方法。
背景技术：
：近年来立体纯化合物需求激增。纯立体异构体的重要用途是在制药产业作为合成中间物。例如，日益显示镜像异构纯药物比外消旋药物混合物有更多优点。优点一般包括镜像异构纯化合物相关的低副作用和高效力[文献实例：stinson,s.c.,“chem.eng.news,sept.28,1992,pp.46-79”]。例如，三唑醇具有四种异构体，(-)-(1s,2r)-异构体的活性大于(+)-(1r,2r)-异构体，(-)-(1s,2s)-异构体的活性大于(+)-(1r,2s)-异构体。已知在二氯丁唑的四种异构体中，(1r,2r)-异构体具有最大活性。亦知乙环唑化合物的(+)-(2s,4s)-和(-)-(2s,4r)-异构体的杀菌效果比其他异构体高。故选择性只制备高活性异构体是有利的，因为使用较少量即可获得较高效果，且能减少化学品使用造成的环境污染。特别是在制药情况下，当另一异构体对人体具毒性时，选择性只制备一种异构体十分重要。因此，在药用、制药、生化产业等领域中，为提高每单位药效及防止副作用药害，制备光学纯化合物是极为重要的课题。然很多医药仍作为外消旋化合物，此因存有不当镜像异构体而具无可避免的副作用[文献实例：nguyen等人，“chiraldrugs:anoverview,int.j.biomed.sci.,2(2006)85-100”]。尽管一些技术可用于初步或分析级旋手性拆分，然而这需花费大量时间和精力才能依据预定外消旋物找出拆分技术。即使成功拆分(分离)镜像异构体，也将面临下一挑战，即实现工业级旋手性拆分的挑战。例如，已证实类香草素拮抗剂的纯立体异构体功效(包括n-[4-(1-胺乙基)苯基]磺胺衍生物)[文献实例：wo2008-013414a1、wo2007-133637a2、wo2007-129188a1和wo2010-010934a1]。使用ellman助剂的不对称合成方法已知为制备n-[4-(1-胺乙基)苯基]磺胺衍生物的单一异构体的合成方法。例如，wo2008-013414a1、wo2007-133637a2、wo2007-129188a1和wo2010-010934a1提出引用ellman助剂及由此诱发不对称还原以得预定立体异构体的方法。然此方法只能依据手性助剂的特异性来选择性获得光学异构体，故获得高光学纯度受到限制。此外需花费大量时间和精力，因该方法需要复杂的工艺条件，为提高光学纯度(镜像异构体超量，ee％)，反应温度需维持在约-50℃的低温，由于此方法易受反应温度影响，工艺失败率高，光学纯度因温度控制而降低，以致对开发新药品质产生不利影响。技术实现要素：[技术问题]因此，本发明的目的为提供一种新颖的方法，该方法用于制备(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)，其是新药物的中间物，通过使用ellman手性助剂，可具有光学纯度极高的光学异构体。[技术方案]为达上述目的，本发明的一方面为提供制备(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的方法，方法包括重结晶步骤，包括投入及搅拌立体异构混合物，其中n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的光学异构体在特定溶剂中混合而得到固体，固体在溶液相沉淀且含有n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺。[发明的有益效果]根据本发明一方面的方法可制备(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)，是新药物(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲烷磺酰基胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(pac-14028)的中间物、具有手性，通过重结晶分离光学异构体，同时利用ellman手性助剂的选择性，可具高光学纯度。在根据本发明一方面的方法中，利用重结晶分离当作后续步骤，以克服ellman手性助剂在室温下具低光学纯度的限制，可得到具高光学纯度的n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)。这可避免ellman助剂工艺中时严苛的低温条件而达成高光学纯度。换言之，通过进行重结晶分离以提高在室温下具低光学纯度的ellman助剂的光学纯度的方法，可避免低温工艺及显著减低由新药原料制备医药时工艺失败率造成的损失。【附图说明】图1是由n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺(int028-1)制备(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)的反应机理图。【具体实施方式】本发明的实施例将参照图1详述于后。为制备新药物(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲烷磺酰基胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(pac-14028)，中间物(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)的光学纯度十分重要。制备具高光学纯度的中间物(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)的方法在药物质量控制方面是非常重要的因子。在使用ellman手性助剂由n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺(int028-1)合成中间物(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)的方法中，n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-2)的光学纯度决定(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)的光学纯度。具体而言，光学纯度是由图1步骤2的还原反应决定，(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)是通过步骤3自n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-2)移除ellman手性助剂而制备。在本说明书中，n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺是化学文摘社登记号码(casno.)为956901-21-6的化合物，意即其分子量相当于249.23道尔顿(da)，且可与本说明书的int028-1交换使用。在本说明书中，n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺是cas号码956901-22-7的化合物，意即其分子量相当于354.44da，且可与本说明书的int028-2交换使用。在本说明书中，(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺意指对应cas号码956901-23-8的物质，且可与本说明书的int028-3的r-异构体交换使用。在本说明书中，(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲烷磺酰基胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(pac-14028)对应cas号码1005168-10-4，意即其分子量相当于491.47da。在本说明书中，ellman手性助剂意指用于制备手性胺化合物的有效手性助剂。在使用ellman手性助剂的常规方法中，当步骤2的反应温度高于-5℃时，会有光学纯度明显降低的问题。因为为了制备(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)，反应温度需控制在-48℃的低温，所以工艺困难，且由于反应易受温度影响，温度控制引起的工艺失败率很高。因此，本发明拟提供制备具高光学纯度的(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)的方法，即使在室温下使用ellman手性助剂反应也可。本发明的实施例为制备(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)的方法，方法包括：重结晶步骤，包括投入及搅拌立体异构混合物，其中具低光学纯度的n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的光学异构体在溶剂中混合而得到固体，固体在溶液相沉淀且含有n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺。根据一实施例，在重结晶步骤中，溶剂包括选自由异丙醇(ipa)、甲醇(meoh)、乙酸乙酯(etoac)、甲苯和乙酸异丙酯所组成群组的一种或更多种溶剂。更具体而言，在一实施例中，在重结晶步骤中，溶剂包括选自由异丙醇(ipa)、甲醇：乙酸乙酯(meoh：etoac)(1：8)、甲醇：乙酸乙酯(1：6)、乙酸乙酯(etoac)、乙酸乙酯：甲苯(1：2)、乙酸乙酯：甲苯(1：1)和乙酸异丙酯所组成的群组。在重结晶步骤中，当n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺特别与溶剂反应时，可由其中混合n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的光学异构体的立体异构混合物获得具高光学纯度的(r)-n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-2)。更具体而言，溶剂是异丙醇(ipa)。在一实施例中，在重结晶步骤中，搅拌温度可为-5℃至35℃，但不以此为限。具体而言，搅拌温度可为-5℃或更高、0℃或更高、5℃或更高、10℃或更高、15℃或更高、20℃或更高、25℃或更高、30℃或更高或35℃或更高、50℃或更低、45℃或更低、40℃或更低、35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低、20℃或更低、15℃或更低、10℃或更低、5℃或更低、0℃或更低或-5℃或更低。更具体而言，搅拌温度可为-5℃至5℃、-5℃至10℃、10℃至20℃或20℃至35℃，但不以此为限。在一实施例中，重结晶步骤进一步包括过滤沉淀固体而得n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-2)。在本发明实施例中，搅拌时间可为1小时或更长、3小时或更长、5小时或更长、8小时或更长、10小时或更长、11小时或更长、12小时或更长、13小时或更长、14小时或更长、15小时或更长、16小时或更长、17小时或更长、18小时或更长、19小时或更长、20小时或更长、30小时或更长、40小时或更长、50小时或更长或100小时或更长、或100小时或更短、80小时或更短、50小时或更短、40小时或更短、30小时或更短、20小时或更短、19小时或更短、18小时或更短、17小时或更短、16小时或更短、15小时或更短、14小时或更短、13小时或更短、12小时或更短、11小时或更短、10小时或更短、8小时或更短、5小时或更短、4小时或更短、3小时或更短或1小时或更短。具体而言，搅拌时间为5小时或更长及50小时或更短，更具体地，搅拌时间为10小时至15小时。在本发明实施例中，其中混合n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的光学异构体的立体异构混合物是光学活性异构化合物，其可表示两种非对映立体异构体的混合物，此时混合比为r,r光学异构体：除r,r光学异构体外的光学异构体＝1：1(相当于外消旋混合物)，或者混合比对应r,r光学异构体：除r,r光学异构体外的光学异构体间的整数比＝1：1至97：3。在本发明实施例中，立体异构混合物可为人工合成混合物或不知r光学异构体与s光学异构体比的混合物。根据本发明方法可显著增加任一r光学异构体或s光学异构体的比率，且不论混合物比率，都可获得具预定形式和高光学纯度的光学异构体。在特定实施例中，混合比为1：10时，可得约90％的光学纯度，混合比为97：3时，可得约94％的光学纯度。此外，根据本发明实施例，方法进一步包括：将r-2-甲基-丙烷亚磺酰胺和乙氧化钛(ti(oet)4)加至含n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺的溶液并混合在一起，接着将硼氢化物加入混合物，及使混合物与硼氢化物反应而合成n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺，以作为在重结晶步骤前，合成立体异构混合物的步骤。在一实施例中，硼氢化物包括每个可能的硼氢化物，此并无限制，只要能进行硼氢化物还原即可，硼氢化物的具体实例包括硼氢化钠(nabh4)、氰基硼氢化钠(nabh3cn)或三乙酰氧基硼氢化钠(nahb(oac)3)。与硼氢化物的反应温度可为-50℃至35℃，具体而言为-5℃至35℃。换言之，本发明包括重结晶步骤，故不需像常规方法，将步骤2的温度维持在-48℃的低温，步骤2可在-5℃或更高温下进行。具体而言，与硼氢化物的反应可搅拌进行，搅拌温度可为-5℃或更高、0℃或更高、5℃或更高、10℃或更高、15℃或更高、20℃或更高、25℃或更高、30℃或更高或35℃或更高，且搅拌温度可为50℃或更低、45℃或更低、40℃或更低、35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低、20℃或更低、15℃或更低、10℃或更低、5℃或更低、0℃或更低或-5℃或更低。更具体而言，搅拌温度可为-5℃至5℃、-5℃至10℃、10℃至20℃或20℃至35℃，但不以此为限。在本发明实施例中，搅拌时间可为1小时或更长、3小时或更长、5小时或更长、8小时或更长、10小时或更长、11小时或更长、12小时或更长、13小时或更长、14小时或更长、15小时或更长、16小时或更长、17小时或更长、18小时或更长、19小时或更长、20小时或更长、30小时或更长、40小时或更长、50小时或更长或100小时或更长、或100小时或更短、80小时或更短、50小时或更短、40小时或更短、30小时或更短、20小时或更短、19小时或更短、18小时或更短、17小时或更短、16小时或更短、15小时或更短、14小时或更短、13小时或更短、12小时或更短、11小时或更短、10小时或更短、8小时或更短、5小时或更短、4小时或更短、3小时或更短或1小时或更短。具体而言，搅拌时间为5小时或更长及50小时或更短，更具体地，搅拌时间为10小时至15小时。在一实施例中，含n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺(int028-1)的溶液可通过使n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺溶于非质子溶剂而制备。非质子溶剂并无限制，只要能溶解n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺即可，非质子溶剂实例包括四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(ch2cl2)、乙醚(et2o)和甲苯。在一实施例中，r-2-甲基-丙烷亚磺酰胺与乙氧化钛(ti(oet)4)加至使n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺溶于非质子溶剂以制备溶液的当量比为1：1至1：0.5。在一实施例中，合成立体异构混合物的步骤进一步包括在混合物的合成反应后，冷却混合物。在一实施例中，在合成立体异构混合物的步骤中，进行过滤、中和及提取，以纯化混合物，步骤进一步包括在减压下浓缩混合物及纯化混合物。此外，根据本发明实施例，方法进一步包括在重结晶步骤后，混合含n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的固体与氢氯酸(hcl)溶液以得(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的步骤。更具体而言，该步骤可用于混合固体与甲醇和当量浓度为3n至6n的氢氯酸溶液。在一实施例中，步骤进一步包括混合固体与当量浓度为3n至6n的氢氯酸溶液，接着在减压下浓缩混合物，及用丙酮纯化混合物，以得到(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺。根据本发明上述方法实施例，可提供n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的r-光学异构体，即具高光学纯度的(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺。在本说明书中，「高光学纯度」一词乃本发明领域熟知用语，在一实施例中，「高光学纯度」一词的光学纯度值(镜像异构体超量，ee％)为80％或更高、90％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高。具体而言，根据本发明实施例制备(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的光学纯度为96％或更高且小于100％。通过与本申请所述物质反应，根据本发明实施例的方法拆分的r-异构体可作为韩国专利申请案第10-2009-700433号所述新药制备的中间物。故本发明涉及利用根据本发明实施例的方法拆分r-立体异构体来制备韩国专利申请案第10-2009-700433号所述新药的方法、或以实施例所述方法制备新药。在一实施例中，本发明可涉及根据本发明实施例的方法制备的(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲烷磺酰基胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，其具有镜像异构体超量96％或更高、97％或更高、98％或更高、99％或更高或96％至99％。本发明的实施例可提供含有根据本发明实施例的方法制备的(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲烷磺酰基胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(pac-14028)作为活性成分的trpv1拮抗剂。trpv1拮抗剂可用于医药组合物，以预防或治疗下文所述疾病。另外，在一实施例中，本发明涉及医药组合物，用于预防或治疗类香草素受体病理刺激及/或异常表现相关疾病，此选自由疼痛、关节炎症、神经疾病、hiv相关神经疾病、神经损伤、神经退化、中风、尿失禁、膀胱炎、胃-十二指肠溃疡、肠躁症(ibs)与发炎性肠疾(ibd)、肠溃疡、胃食道逆流(gerd)、克隆氏症、气喘、慢性阻塞性肺疾、咳嗽、神经性/过敏性/炎性皮肤病、干癣、排卵、皮肤不适、眼睛或黏膜发炎、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、阵发性眩晕、心肌缺血、多毛、掉发、秃发、鼻炎和胰炎所组成的群组，并含有根据本发明实施例的(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲烷磺酰基胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、上述物质的光学异构体、或上述物质的医药可接受盐类和医药可接受载体。在本发明说明书所述实施例中，疼痛可为选自由关节炎、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、纤维瘤病、肌膜疼痛症候群、背痛、偏头痛和其他头痛类型或疾病相关疼痛所组成群组的疾病。[实施例]下面，将参照以下实例和测试实例描述本发明。提供实例和测试实例以详细说明本发明，本发明的范围不限于以下实例范围。本领域技术人员将明白在不脱离本发明技术概念范围的情况下，在所附权利要求的范围内，可以对本发明对各种修改或改进。[比较测试实例1]常规不对称合成方法进行如下，用以合成n-[4-[(1r)-1-[[(r)-(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-2)的立体异构混合物。具体而言，将30克(1当量)的n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺(int028-1)加入及溶于300毫升的四氢呋喃(thf)，接着分别将对1当量n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺(int028-1)为1.3当量的r-2-甲基-丙烷亚磺酰胺和对1当量n-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲烷磺酰胺(int028-1)为2当量的乙氧化钛(ti(oet)4)加入溶液。随后边搅拌混合物，边回流16小时。使搅拌溶液冷却至比较实例1(-48℃)、比较实例2(-5℃至+5℃)和比较实例3(20℃至25℃)的温度，接着将对1当量立体异构混合物为4当量的nabh4加入溶液，再搅拌混合物12小时。将饱和nacl(水溶液)加至所得混合物，滤掉所得固体，并且中和、用乙酸乙酯提取及浓缩滤液。[表1]搅拌及反应的温度(℃)int028-2(de％)比较实例1-4896.4比较实例2-5～+574.1比较实例320～2572.2结果证实，现有技术要制备具高光学纯度的int028-2，需将反应温度控制在如比较实例1的低温，如表1所示，当反应温度为-5℃或更高时，光学纯度(非对映立体异构体超量，de)明显降低。[测试实例1]根据本发明实施例制备(r)-n-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(int028-3)。首先，分别将表2所列溶剂加至以比较实验实例1的方法制备的比较实例2的固体(int028-2)中，接着进行重结晶步骤，在不同温度下搅拌，以过滤在溶液相沉淀的固体。[表2]结果证实，如表2所示，实例1至7(在相同搅拌温度下进行重结晶步骤，以比较比较实例2中具低光学纯度的int028-2视溶剂而异的光学纯度结果)的光学纯度大幅提高到96de％或更高。从以上实例1至7、实例8至10和实例11至13可知，重结晶步骤不受搅拌温度影响，在所有实例中，即使在室温也可获得96％或更高的高光学纯度。根据本发明可避免低温工艺，因而更易放大工艺规模。此外，在重结晶步骤中，int028-2只与特定溶剂反应，如在比较实例4至6中，当甲醇或乙醇用作溶剂时，int028-2完全溶于溶剂，当甲苯用作溶剂时，光学纯度很低。在各种溶剂中，以实例1的ipa溶剂例子对光学纯度最有利，是以判断ipa溶剂施用于工艺最有效，因其是单一溶剂。上述结果意味着由于int028-2已依常规方法合成，即使混合物在室温下具低光学纯度，利用重结晶步骤显著提高光学纯度，也可获得光学纯度96％或更高的int028-3。反复进行实例1的工艺三次后所得结果列于下表3，结果表示具高光学纯度的int028-3可以稳定工艺制备，因为根据本发明实施例的方法具再现性。[表3]实例int028-1投入量int028-2(de％)int028-3(ee％)130克99.799.9130克99.799.9130克99.799.9当前第1页12