作为泛素特异性蛋白酶7的抑制剂的哌啶衍生物的制作方法

背景技术：

在过去的三十年中，蛋白质泛素化已经成为一种重要的翻译后修饰，在众多细胞过程中发挥作用，包括蛋白质水解、基因表达、dna修复、免疫反应、代谢和细胞周期调节。泛素蛋白酶体系统(ups)的失调也与多种人类疾病的发病机制有关，包括(但不限于)癌症(hoeller等人，nat.rev.cancer(2006),6,776-788)、病毒感染(gao等人，can.j.physiol.pharmacol.(2006),84,5-14)、代谢或神经退行性病症(loosdregt等人，immunity(2013),39,259-271；rubinsztein等人，nature(2006),443,780-786)以及免疫和炎症相关的医学病况(wang等人，cellmol.immunol.(2006),3,255-261；cornj.等人，nat.struct.mol.biol.(2014),21,297-300；nicholson等人，cellbiochem.biophys.(2011),60,61-68)。

蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(bortezomib))和(卡非佐米(carfilzomib))在治疗套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤(mm)方面的批准和临床成功证实了ups是一个可接受药物干预的癌症靶点。尽管有效，但由于选择性差和急性毒性问题，其临床应用受到严重限制。通过抑制蛋白酶体26s亚基，目前的蛋白酶体抑制剂无差别地损害癌细胞和正常细胞的蛋白水解，因此其特征在于治疗指数低。为了规避这个问题，一个有希望的替代方法涉及靶向蛋白酶体上游的ups。干扰泛素(ub)结合/去结合机制，例如在泛素特异性蛋白酶(usp)水平上，将允许开发具有增强的特异性和降低的毒性特征的改进治疗剂。

usp是去泛素化酶(dub)中最大的亚家族，迄今已报道60多个家族成员(komander等人，nat.rev.mol.cellbiol.(2009),10,550-563；clague等人，physiol.rev.(2013),93,1289-1315)。usp是半胱氨酸蛋白酶，其催化从特定靶底物去除ub，从而防止其被蛋白酶体诱导降解，或者调节其活化和/或亚细胞定位(colland等人，biochimie(2008),90,270-283；nicholson等人，cellbiochem.biophys.(2011),60,61-68)。现在已经确定，usp调节许多参与人类疾病发病机制的蛋白质的稳定性和活化，包括癌基因和肿瘤抑制基因。因此，usp代表了一个新兴且有吸引力的药理学干预靶点类别。

在所有usp中，泛素特异性蛋白酶7(usp7-也称为疱疹相关泛素特异性蛋白酶hausp)由于涉及多种致癌途径而引起了广泛关注(nicholson等人，cellbiochem.biophys.(2011),60,61-68)。usp7在调节e3连接酶mdm2(和人同源物mdm4)的泛素化和稳定性方面起着关键作用，进而促进肿瘤抑制基因p53的蛋白体降解(cummins等人，cellcycle(2004),3,689-692；cummins等人，nature(2004),428,486)。usp7的抑制逆转这一过程，恢复p53水平，并最终在体外和体内产生抗增殖作用(cheng等人，celldeathanddisease(2013),4,e867；reverdy等人，chem.biol.(2012),19,467-477；colland等人，mol.cancerther.(2009),8,2286-2295；chauhan等人，cancercell(2012),22,345-358)。除了mdm2之外，usp7还被证明介导肿瘤抑制基因pten和转录因子foxo4的单去泛素化，从而导致它们的核排斥和各自的失活(song等人，nature(2008),455,813-817；vanderhorst等人，nat.cellbiol.(2006),8,1064-1073)。报道的其它usp7底物包括(但不限于)：tspyl5(epping等人，nat.cellbiol.(2011),13,102-108)、肿瘤抑制基因p16(maertens等人，emboj.(2010),29,2553-2565)，以及涉及基因组完整性或dna损伤机制的各种蛋白质，例如：卡环蛋白(claspin)、tip60、uhrf1或dnmt1(faustrup等人，j.cellbiol.(2009),184,13-19；dar等人，molcellbiol.(2013),33,3309-3320；qin等人，j.cellbiochem.(2011),112,439-444；du等人，sci.signal.(2010),3,ra80；nicholson等人，cellbiochem.biophys.(2011),60,61-68；jackson等人，naturecellbiol.(2014),16,1016-1026)。最后，usp7过表达在多种癌症中有报道，包括：前列腺癌、其它血液恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤(song等人，nature(2008),455,813-817；cheng等人，celldeathanddisease(2013),4,e867；chauhan等人，cancercell(2012),22,345-358；cheng等人，oncologyreports(2013),29,1730-1736)。过表达通常与肿瘤侵袭性和存活率低相关。因此，usp7抑制可具有广泛的抗癌应用，使得可能在单一和/或组合治疗方式中使用小分子抑制剂。usp7抑制剂在usp7过表达驱动的病症和/或遗传(例如突变、拷贝数变异)或表观遗传背景驱动的病症中特别有用。

除了癌症之外，usp7还被证明去泛素化foxo1和抑制foxo1的转录活性，从而导致肝细胞培养和动物研究中糖异生的抑制(hall等人，mol.endrocrinol.(2014),28,912-924)。usp7参与葡萄糖代谢可为糖尿病的临床干预以及包括肥胖症在内的其它代谢病症的治疗提供策略。此外，usp7与病毒蛋白，包括例如爱泼斯坦-巴尔病毒(epstein-bar)的ebna1蛋白或1型单纯疱疹病毒的icpo/vmw110蛋白的联系和相互作用(holowaty等人，j.biol.chem.(2003),278,29987-29994；everett等人，j.virol.(1999),73,417-426)强烈表明usp7抑制剂也可有益于病毒感染的治疗。最后，在体外和体内显示的usp7通过调节转录因子foxp3稳定性参与调节性t细胞(treg)功能(vanloosdregt等人，immunity(2013),39,259-271)可为以不适当免疫反应为特征的病症开辟新的治疗途径。

usp7和许多参与人类疾病的蛋白质之间已经建立并不断增加的联系表明，usp7的小分子抑制剂可能具有对人类健康有益的广泛治疗应用。小分子usp7抑制剂已在以下专利申请中报道：us2008/0103149a1、wo2010/114881a1、wo2010/081783a1、wo2011/086178a1、wo2013/030218a1、ep2565186a1、ep1749822a1、wo2016/109515a1、wo2016/109480a1、wo2016/126929a1、wo2016/126926a1、wo2016/126935a1、wo2016/150800a1、wo2017/158381和wo2017/158388。

技术实现要素：

usp7与许多疾病和病况相关，包括(但不限于)癌症和肿瘤病况、糖尿病和病毒感染。例如，前列腺癌、血液恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤与usp7相关。

本文描述的化合物能够选择性抑制usp7活性。因此，本文提供的化合物可适用于治疗和预防癌症和肿瘤病况，例如前列腺癌、血液恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤。所述化合物可用作单一疗法或与辐射和/或其它治疗剂的组合疗法。

因此，在第一方面中，提供式(i)化合物：

包括其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n-氧化物衍生物，其中：

r1是h、oh或任选取代的烷基；

r2是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的c3-c6环烷基、任选取代的c4-c6烷基环烷基、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c3-c6杂芳基、任选取代的c4-c8芳氧基、任选取代的c7-c10芳基烷基或任选取代的c5-c10杂芳基烷基；并且

q是任选取代的含氮杂环基。

在某些实施方案中，q选自：

其中：

w是n或c；

x是s、o、n或ch；

y是cr6a、cr9a、n或nr6a；

z是cr6b、n、nr6b、nr9b或o；

m不存在或为cr8a；

其中如果x是s，则z是n并且m不存在；并且其中如果m是cr8a，则y不是n；

r5a是h、卤素、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的氨基；

r5b是h、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6炔基、苄基、任选单取代的c3-c6杂芳基、任选取代的c3-c6杂环烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、nr’r”或r^anr’r”，

其中r^a是c1-c6烷基或c2-c6烯基；并且

其中r’和r”各自独立地选自h、氧代取代的c1-c6烷基、羟基取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的c3-c6环烷基、任选取代的c1-c7烷基胺、任选取代的c2-c7烯基胺、任选取代的c3-c10杂环烷基、任选取代的c4-c10芳基、任选取代的c3-c10杂芳基、任选取代的c5-c10烷基芳基、任选取代的c4-c10烷基杂环烷基和c4-c6烷基杂芳基，或者其中r’和r”一起形成包含它们所连接的n的任选取代的c3-c8杂环烷基；

r6a是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的氨基、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c1-c6硫醚、任选取代的c1-c6磺酰基或任选取代的氨基；

r6b是h、氰基、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的c3-c6环烷基、任选取代的c4-c6环烯基、任选取代的c2-c6炔醇、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c3-c6杂芳基、任选取代的氨基；

r7a是h；

r7b是h或任选取代的c4-c6芳基；

或者其中r7a和r7b与它们所连接的碳一起形成任选取代的c1-c6芳基；

r8a是h或任选取代的c4-c6芳基；

r9a是cl、f、br、i或氰基；

r9b是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c3-c8杂芳基、c1-c6烷氧基。

在第二方面中，本发明提供药物组合物，其包含根据第一方面的式(i)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在第三方面中，本发明提供根据第一方面的式(i)化合物或根据第二方面的包含式(i)化合物的药物组合物，其用于疗法中。

在第四方面中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，其包括向个体给药式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物。

在第五方面中，本发明提供式(i)化合物在制造用于治疗或预防癌症的药物中的用途。

本发明化合物的其它优选实施方案出现在整个说明书中，特别是在实施例中。特别优选的是那些经测试具有较高活性的命名化合物。活性较高的化合物比活性较低的化合物更优选。

除非明确表示相反的情况，否则如本文所定义的每个方面或实施方案可以与任何其它一个或多个方面或实施方案组合。特别地，指示为优选或有利的任何特征可以与指示为优选或有利的任何其它一个或多个特征组合。

附图说明

图1：实施例29的代表性靶点接合试验。将hct116细胞用媒介物(dmso)或化合物(如所示，以μm计)处理2小时，随后在冰上裂解并匀浆。然后将ub-vs探针加入细胞裂解物中，并在冰上孵育10分钟。通过蛋白质印迹探针技术针对usp7分析样品。+和-符号表示存在或不存在ub-vs。

图2：(a)实施例29对hct116中p53、p21和mdm2蛋白水平的影响。将hct116细胞用媒介物(dmso)或实施例29(如所示)处理24小时，在ripa缓冲液中裂解，随后通过蛋白质印迹探针技术针对usp7、p53、p21和mdm2分析样品(如所示)。观察到剂量依赖性p53稳定、p21诱导和伴随的mdm2水平下降。(b)实施例29对sjsa-1中p53、p21和mdm2蛋白水平的影响。具有已知功能性p53途径的该骨肉瘤细胞系被用作这些实验的第二个模型。如上所述处理细胞，并如所示通过蛋白质印迹分析样品。类似地观察到浓度依赖方式的p53稳定、p21诱导和mdm2水平下降。

图3：(a)实施例29的生化dub选择性分布。体外选择性针对一组38种dub(dubprofiler^tm,ubiquigent,dundee)进行评估。筛选在100μm的固定浓度下进行，测定活性水平，并表示为直方图。(b)通过免疫印迹评估的实施例29的代表性细胞整体dub选择性实验。将hct116细胞用媒介物(dmso)或化合物(如所示，以μm计)处理2小时，随后在冰上裂解并匀浆。然后将ha-ubvs探针加入细胞裂解物中，并在冰上孵育10分钟。通过蛋白质印迹探针技术针对ha分析样品。+和-符号表示存在或不存在ub-vs。标记的ha-ubvsusp7用红色箭头表示。(c)在几种特定的usp上评估的实施例29的代表性选择性实验(如所示)。如上图3b中所述，使用ub-vs进行实验，并针对usp4、usp47、usp11和usp30对样品进行探针分析。化合物浓度以μm显示(如所示)。作为与usp7最密切相关的dub，usp47被用作选择性的严格测试剂。usp4、usp11和usp30被用作dub家族的一般、非相关代表成员。+和-符号表示存在或不存在ub-vs。

图4：实施例29的代表性克隆形成试验。将hct116细胞在6孔板中用化合物实施例29进行处理。7天后固定菌落并评分，确定存活分数，并对照化合物浓度作图。

具体实施方式

除非本文另有定义，否则结合本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。然而，术语的含义和范围应该是清楚的，在任何潜在歧义的情况下，本文提供的定义优先于任何词典或外在定义。

如本说明书和所附权利要求书中所使用，除非有相反的规定，否则以下术语具有所指示的含义：

术语“烷基”(单独或与另一(些)术语组合)是指通常含有1-15个碳原子、例如1-10个、1-8个、1-6个或1-4个碳原子的直链或支链饱和烃取代基。“cn烷基”是指含有n个碳原子的脂族基团。例如，c1-c10烷基含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。烷基的连接通过碳原子发生。这种取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(支链或非支链)、己基(支链或非支链)、庚基(支链或非支链)、辛基(支链或非支链)、壬基(支链或非支链)和癸基(支链或非支链)。

术语“烯基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有一个或多个双键和通常2-15个碳原子、例如2-10个、2-8个、2-6个或2-4个碳原子的直链或支链烃取代基。这种取代基的实例包括乙烯基(ethenyl、vinyl)、1-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。

术语“炔基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有一个或多个三键和通常2-15个碳原子、例如2-10个、2-8个、2-6个或2-4个碳原子的直链或支链烃取代基。这种取代基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基和4-丁炔基。

术语“碳环基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有3-14个碳环原子的饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和(即“芳基”)烃取代基(“环原子”是结合在一起以形成环状取代基的一个或多个环的原子)。碳环基可以是单环(单环状)或多环结构。

术语“杂烷基”(单独或与另一(些)术语组合)是指通常含有1-15个原子、例如1-10个、1-8个、1-6个或1-4个原子的直链或支链饱和烃基取代基，其中至少一个原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余原子是碳原子，例如含有醚键的烷基。“cn杂烷基”是指含有n个碳原子以及一个或多个杂原子、例如一个杂原子的脂族基团。例如，c1-c10杂烷基除了一个或多个杂原子、例如一个杂原子之外，还含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。杂烷基的连接通过碳原子或杂原子发生。

术语“杂烯基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有一个或多个碳-碳双键和通常2-15个原子的直链或支链烃取代基；例如2-10个、2-8个、2-6个或2-4个原子，其中至少一个原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余原子是碳原子。“cn杂烯基”是指含有n个碳原子以及一个或多个杂原子、例如一个杂原子的脂族基团。例如，c2-c10杂烯基除了一个或多个杂原子、例如一个杂原子之外，还含有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。杂烯基的连接通过碳原子或杂原子发生。

术语“杂炔基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有一个或多个碳-碳三键和通常2-15个碳原子的直链或支链烃取代基；例如2-10个、2-8个、2-6个或2-4个碳原子，其中至少一个原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余原子是碳原子。“cn杂炔基”是指含有n个碳原子以及一个或多个杂原子、例如一个杂原子的脂族基团。例如，c2-c10杂炔基除了一个或多个杂原子、例如一个杂原子之外，还含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。杂炔基的连接通过碳原子或杂原子发生。

碳环基可以是单环结构，其通常含有3-8个环原子，更通常3-7个环原子，且更通常5-6个环原子。这种单环碳环基的实例包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基也可以是多环的(即可以含有一个以上的环)。多环碳环基的实例包括桥接、稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中，两个不同的环共用一个原子。螺环碳环基的实例是螺戊基。在桥接碳环基中，这些环共享至少两个共同的非相邻原子。桥接碳环基的实例包括二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠合环碳环基系统中，两个或更多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个公共键。两个或三个稠合环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基(tetrahydronaphthalenyl)(四氢萘基(tetralinyl))、茚基(indenyl)、二氢茚基(indanyl)(二氢茚基(dihydroindenyl))、蒽基、菲基和十氢萘基。

术语“环烷基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有3-14个碳环原子的饱和环状烃取代基。环烷基可以是单个碳环，其通常含有3-8个碳环原子，且更通常3-6个环原子。应当理解，与环烷基的连接是通过环烷基的环原子进行的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是多环的或含有一个以上的环。多环环烷基包括桥接、稠合和螺环环烷基。

术语“烷基环烷基”是指通过烷基链连接的环烷基取代基。烷基环烷基取代基的实例包括环己基乙烷，其中环己烷通过乙烷连接体连接。其它实例包括环丙基乙烷、环丁基乙烷、环戊基乙烷、环庚基乙烷、环己基甲烷。在“cn”烷基环烷基中，cn包括烷基链和环烷基环中的碳原子。例如，环己基乙烷是c8烷基环烷基。为避免疑问，cn烷基环烷基可被含碳取代基(例如环烷基)取代。在此类实施方案中，取代基的碳不包括在“n”个碳内。

术语“芳基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有5-14个碳环原子、任选5-8个、5-7个、任选5-6个碳环原子的芳族碳环基。“cn芳基”是指含有n个碳原子的芳族基团。例如，c3-c10芳基含有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。芳基的连接通过碳原子发生。芳基可为单环或多环(即可含有一个以上的环)。在多环芳族环的情况下，多环系统中仅需要一个环是不饱和的，而其余环可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。芳基的连接通过环中所含的碳原子发生。芳基的实例包括苯基、萘基、吖啶基、茚基、二氢茚基和四氢萘基。

术语“芳基烷基”是指通过烷基链连接的芳基取代基。芳基烷基取代基的实例包括苯基乙烷/乙基苯，其中乙烷链将苯基连接至连接点。在“cn”芳基烷基中，cn包括烷基链和芳基中的碳原子。例如，乙基苯是c8芳基烷基。

术语“杂环基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有总共3-14个环原子的饱和(即“杂环烷基”)、部分饱和(即“杂环烯基”)或完全不饱和(即“杂芳基”)环结构，其中至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子是碳原子。杂环基可例如含有一个、两个、三个、四个或五个杂原子。杂环基的连接可通过碳原子和/或环中所含的一个或多个杂原子发生。杂环基可为单环(单环状)或多环结构。

杂环基可为单环，其通常含有3-7个环原子，更通常3-6个环原子，且甚至更通常5-6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋呫基)或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基、二噁唑基、氧硫杂环戊二烯基、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(pyridinyl)(吖嗪基(azinyl))、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基))、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基。

杂环基也可以是多环的(即可含有一个以上的环)。多环杂环基的实例包括桥接、稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中，两个不同的环共用一个原子。在桥接杂环基中，这些环共享至少两个共同的非相邻原子。在稠合环杂环基中，两个或更多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个公共键。含有两个或三个环的稠合环杂环基的实例包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4h-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和蝶啶基。稠合环杂环基的其它实例包括苯并稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基(异苯并吡咯基、假异吲哚基)、亚吲哚基(假吲哚基)、异吲唑基(苯并吡唑基)、氮萘基(包括喹啉基(1-氮萘基)或异喹啉基(2-氮萘基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色满基或异色满基)和苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)。

术语“杂环烷基”(单独或与另一(些)术语组合)是指饱和杂环基。“cn杂环烷基”是指除了至少一个杂原子(例如氮)之外，还含有n个碳原子的环状脂族基团。例如，c1-c10杂环烷基除了含有至少一个杂原子之外，还含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳环原子。杂环烷基的连接通过碳原子或至少一个杂原子中的一个发生。

术语“烷基杂环烷基”是指通过烷基链连接的杂环烷基取代基。在“cn”烷基杂环烷基中，cn包括烷基链和杂环烷基环中的碳原子。例如，乙基哌啶是c7烷基杂环烷基。

术语“含氮杂环基”是指含有至少一个氮环原子的单环或二环杂环基，其中每个环包含3-7个环原子，并且除氮原子之外，任选地含有零个或一个或两个或更多个相同或不同的杂原子，但优选零个或一个选自由氧原子、氮原子和硫原子组成的组的附加杂原子；并且杂环基可以是饱和的(即“杂环烷基”)、部分饱和的(即“杂环烯基”)或完全不饱和的(即“杂芳基”)。二环杂环基可以具有两个环共享一个相同环原子的螺环结构，或者可以具有环共享两个或更多个环原子的二环结构，例如桥接或稠合环。含氮杂环基的实例包括例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1,2,4-三唑基、二氢-1,2,4-噁二唑基、二氢-1,3,4-噁二唑基、二氢-1,2,4-噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸基、2,7-二氮杂二环[3.3.0]辛基或3,6-二氮杂二环[3.3.0]辛基。

含氮杂环基可以任选被取代，即可以是未取代的含氮杂环基或取代的含氮杂环基。取代的含氮杂环基被一个或多个可相同或不同的取代基取代。下面列出了可能的取代基。

术语“杂芳基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有5-14个环原子的芳族杂环基。“cn杂芳基”是指含有n个碳原子和至少一个杂原子的芳族基团。例如，c2-c10芳基除含有至少一个杂原子之外还含有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。杂芳基的连接通过碳原子或杂原子发生。杂芳基可为单环或多环的。杂芳基可为单环或者2个或3个稠合环。单环杂芳基的实例包括6元环，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基以及1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5元环，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基。多环杂芳基可为2个或3个稠合环。多环杂芳基的实例包括6/5元稠合环基团，例如苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基和嘌呤基；和6/6元稠合环基团，例如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。在多环杂芳基的情况下，多环系统中仅需要一个环是不饱和的，而其余环可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。

含氮杂芳基是环中一个或多个杂原子中的至少一个为氮的杂芳基。

术语“杂芳基烷基”是指通过烷基链连接的杂芳基取代基。杂芳基烷基取代基的实例包括乙基吡啶，其中乙烷链将吡啶基团连接至连接点。

术语“氨基”是指-nr’r”基团。氨基可任选地被取代。在未经取代的氨基中，r’和r”是氢。在经取代氨基中，r’和r”各自独立地可为(但不限于)氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷氧基、磺酰基、烯基、烷酰基、芳基、芳基烷基或杂芳基，条件是r’和r”不都是氢。在经取代氨基中，r’和r”可以环化而形成包含它们所连接的氮的杂环基团(例如吡咯烷基)。由r’和r”形成的杂环基团可以任选地包含额外的杂原子，例如氮或氧(例如，nr’r”基团可以形成吗啉或哌嗪)。由r’和r”形成的杂环基团可以是单环、多环(例如二环)、螺环或桥环基团(例如二氮杂二环[3.2.1]辛烷基团)。这种环状氨基可以任选地被例如氨基、甲基、羟基或氧代基取代。

术语“氨基烷基”或“烷基胺”基团(这些术语在本文中可互换使用)是指-r^anr’r”基团，其中r^a是如上文所定义的烷基链，并且nr’r”是如上文所定义的任选取代的氨基。烷基链r^a可以是直链或支链的，或者可以是环状的。当烷基链r^a是环状时，该基团被称为“环烷基胺”，并且该基团通过环碳连接，nr’r’基团也连接至该环碳。“cn氨基烷基”是指含有n个碳原子的基团。例如，c1-c10氨基烷基含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。当氨基烷基的氨基是经取代氨基时，碳原子数包括取代基中的任何碳原子。氨基烷基的连接通过r^a烷基的碳原子发生。氨基烷基取代基的实例包括甲基胺、乙基胺、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、甲基吡咯烷和乙基吡咯烷。

术语“氨基烯基”或“烯基胺”基团(这些术语在本文中可互换使用)是指r^xnr’r”基团，其中r^x是如本文所定义的烯基链。烯基链r^x可以是直链或支链的。“cn氨基烯基”是指含有n个碳原子的基团。例如，c1-c10氨基烯基含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。当氨基烷基的氨基是经取代氨基时，碳原子数包括取代基中的任何碳原子。氨基烷基的连接通过r^x烯基的碳原子发生。

术语“酰胺基”是指-c(＝o)-nr-基团。连接可通过碳和/或氮原子进行。例如，酰胺基可仅通过碳原子连接为取代基，在所述情况下，氮原子具有两个连接的r基团(-c(＝o)-nr2)。酰胺基可仅通过氮原子连接，在所述情况下，碳原子具有连接的r基团(-nr-c(＝o)r)。

术语“烷氧基”是指-o-烷基。烷氧基可指直链、支链或环状、饱和或不饱和氧基烃链，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。烷氧基可任选地被一个或多个烷氧基取代基取代(“经取代烷氧基”)。

术语“芳氧基”是指-o-芳基，例如苯氧基或苄氧基。“cn芳氧基”是指具有n个碳的芳氧基。碳可以形成芳基环(例如c6芳氧基可以是苯氧基)或连接烷基链的一部分(例如c7芳氧基可以是苄氧基)。

术语“烷基酯”是指-c(o)or基团，其中r是如本文所定义的烷基。烷基酯的实例是甲酸乙酯，即r是乙基。

术语“羟基”是指-oh基团。

术语“氧代基”是指(＝o)基团，即取代基氧原子通过双键连接至另一原子。例如，羰基(-c(＝o)-)是通过双键连接至氧原子的碳原子，即连接至碳原子的氧代基。

术语“卤素”是指选自氯、氟、溴和碘的基团。优选地，卤素选自氯和氟。

术语“任选取代的”是指基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，或者基团可以没有取代基。术语“任选单取代的”是指基团可以具有单个取代基或者可以是未取代的。

取代基可通过烷基、烯基、炔基、碳环基(包括环烷基、环烯基和芳基)、杂环基(包括杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、含氮杂环基、含氮杂芳基)、氨基、酰胺基、酯、醚、烷氧基或磺酰胺基中的碳原子和/或杂原子连接。术语“取代基”(或“基团”)包括(但不限于)烷基、经取代烷基、杂烷基、经取代杂烷基、芳烷基、经取代芳烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、碳环基、环烷基、经取代环烷基、杂环烷基、经取代杂环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、硝基、硫基、烷酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代、烷基磺酰基、芳基磺酰基和亚砜亚氨基。

在某些方面中，取代基是烷基、经取代烷基、杂烷基、经取代杂烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、碳环基、环烷基、经取代环烷基、杂环烷基、经取代杂环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、硝基、硫基、烷酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代、烷基磺酰基和芳基磺酰基。

在某些实施方案中，任何任选取代的基团的一个或多个取代基中的每一个独立地选自oh、f、cl、br、i、cn、c1-c6烷基、cf3、chf2、ch2f、ch2oh、c(o)ch3、ch2nhc(o)och2ch3、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基胺、c5-c6芳基、c3-c6杂芳基、苄基、氧代和酰胺，或者两个相邻的取代基可一起构成环，例如二氧戊环。

若基团经另一个任选取代的基团取代，则应理解第一个取代基自身可未经取代或经取代。

为了完整起见，还应注意，本文使用的某些化学式定义了离域系统。此定义在本领域中已知为芳香性的定义，并且可以指示例如含有(4n+2)个电子的平面单环、二环或三环系统的存在，其中n是整数。换句话说，这些系统可能显示休克尔芳香性(hückelaromaticity)。

在任何方面，本发明的化合物可以具有立体化学的一些方面。例如，化合物可以具有手性中心和/或平面和/或对称轴。因此，除非另有说明，否则化合物可以作为单一立体异构体、单一非对映异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物提供。本领域已知立体异构体是具有相同分子式和键合原子序列，但原子和/或基团的空间取向不同的分子。

此外，本发明的化合物可以表现出互变异构现象。每种互变异构形式都落入本发明的范围内。

此外，本发明的化合物可以作为前药提供。前药通常在体内从一种形式转化为本文所述药物的活性形式。

此外，应理解，本文所述的元素可以是常见同位素或除了常见同位素之外的同位素。例如，氢原子可以是¹h、²h(氘)或³h(氚)。

此外，本发明的化合物可以其药学上可接受的盐的形式或共晶体的形式提供。

术语“药学上可接受的盐”是指通过向碱中添加酸而形成的离子化合物。该术语是指本领域认为适合与患者接触(例如在体内)使用的盐，并且通常选择药学上可接受的盐是因为其无毒、无刺激性特征。

术语“共晶体”是指多组分分子晶体，其可包含非离子相互作用。

药学上可接受的盐和共晶体可以通过离子交换色谱法制备，或者通过使化合物的游离碱或酸性形式与化学计量量或与过量的所需成盐无机酸或有机酸或碱在一种或多种合适的溶剂中反应，或者通过将所述化合物与另一种能够形成共晶体的药学上可接受的化合物混合来制备。

本领域已知的通常适于与患者接触使用的盐包括衍生自无机酸和/或有机酸的盐，包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。这些可以包含基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、钾、钙和镁，以及铵、四甲基铵、四乙基铵。进一步参考了大量调查合适的药学上可接受的盐的文献来源，例如iupac出版的药学盐手册。

此外，本发明的化合物有时可以作为两性离子存在，其被认为是本发明的一部分。

因此，在第一方面中，本发明提供式(i)化合物：

包括其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n-氧化物衍生物，其中：

r1是h、oh或任选取代的烷基；

r2是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的c3-c6环烷基、任选取代的c4-c6烷基环烷基、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c3-c6杂芳基、任选取代的c4-c8芳氧基、任选取代的c7-c10芳基烷基或任选取代的c5-c10杂芳基烷基；并且

q是任选取代的含氮杂环基。

在某些实施方案中，q选自：

其中：

w是n或c；

x是s、o、n或ch；

y是cr6a、cr9a、n或nr6a；

z是cr6b、n、nr6b、nr9b或o；

m不存在或为cr8a；

其中如果x是s，则z是n并且m不存在；并且其中如果m是cr8a，则y不是n；

r5a是h、卤素、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的氨基；

r5b是h、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6炔基、苄基、任选单取代的c3-c6杂芳基、任选取代的c3-c6杂环烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、nr’r”或r^anr’r”，

其中r^a是c1-c6烷基或c2-c6烯基；并且

其中r’和r”各自独立地选自h、氧代取代的c1-c6烷基、羟基取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的c3-c6环烷基、任选取代的c1-c7烷基胺、任选取代的c2-c7烯基胺、任选取代的c3-c10杂环烷基、任选取代的c4-c10芳基、任选取代的c3-c10杂芳基、任选取代的c5-c10烷基芳基、任选取代的c4-c10烷基杂环烷基和c4-c6烷基杂芳基，或者其中r’和r”一起形成包含它们所连接的n的任选取代的c3-c8杂环烷基；

r6a是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的氨基、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c1-c6硫醚、任选取代的c1-c6磺酰基或任选取代的氨基；

r6b是h、氰基、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的c3-c6环烷基、任选取代的c4-c6环烯基、任选取代的c2-c6炔醇、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c3-c6杂芳基、任选取代的氨基；

r7a是h；

r7b是h或任选取代的c4-c6芳基；

或者其中r7a和r7b与它们所连接的碳一起形成任选取代的c1-c6芳基；

r8a是h或任选取代的c4-c6芳基；

r9a是cl、f、br、i或氰基；

r9b是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c3-c8杂芳基、c1-c6烷氧基。

本领域技术人员应理解，稠环结构内的虚线表示法指示整数之间的所有键可以是单键，或者可以形成离域系统的一部分。换句话说，环可以是完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的(即芳香族的)。

在某些实施方案中，q选自：

并且

r5a是h、卤素、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的氨基；

r5b是h、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6炔基、苄基、任选单取代的c3-c6杂芳基、任选取代的c3-c6杂环烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、nr’r”或r^anr’r”，

其中r^a是c1-c6烷基或c2-c6烯基；并且

其中r’和r”各自独立地选自h、氧代取代的c1-c6烷基、羟基取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的c3-c6环烷基、任选取代的c1-c7烷基胺、任选取代的c2-c7烯基胺、任选取代的c3-c10杂环烷基、任选取代的c4-c10芳基、任选取代的c3-c10杂芳基、任选取代的c5-c10烷基芳基、任选取代的c4-c10烷基杂环烷基和c4-c6烷基杂芳基，或者其中r’和r”一起形成包含它们所连接的n的任选取代的c3-c8杂环烷基；

r6a是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的氨基、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c1-c6硫醚、任选取代的c1-c6磺酰基或任选取代的氨基；

r6b是h、氰基、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的c3-c6环烷基、任选取代的c4-c6环烯基、任选取代的c2-c6炔醇、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c3-c6杂芳基、任选取代的氨基；

r7a是h；

r7b是h或任选取代的c4-c6芳基；

或者其中r7a和r7b与它们所连接的碳一起形成任选取代的c1-c6芳基；

r8a是h或任选取代的c4-c6芳基；

r9a是cl、f、br、i或氰基；

r9b是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c3-c8杂芳基、c1-c6烷氧基。

在某些此类实施方案中，对于取代基是任选的任何官能团，任选的取代基独立地选自oh、f、cl、br、i、cn、c1-c6烷基、cf3、chf2、ch2f、ch2oh、cooh、c(o)ch3、ch2nhc(o)och2ch3、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基胺、c5-c6芳基、c3-c6杂芳基、苄基、氧代和酰胺。

在某些实施方案中，q是

r5a是h；

r5b选自任选被甲基或乙胺取代的吡唑，以及nr’r”，其中r’和r”各自独立地选自h、甲基、环己胺、任选被甲基、氟或氟苯基取代的c2-c7乙胺、任选取代的苯基，或者其中r’和r”一起形成包含它们所连接的n的任选取代的c3-c8杂环烷基。在某些优选实施方案中，r’是h，并且r”是任选被甲基、氟或氟苯基取代的乙基吡咯烷。

在优选实施方案中，r5b是氨基吡咯烷基、二甲基氨基哌啶基、任选取代的c1-c8氨基烷基取代的氨基或3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，其类型为：

其中r5c是氢或任选取代的c1-c6烷基。

在某些实施方案中，q是：

并且

r9a是cl、f、br、i或氰基；

r9b是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c4-c6芳基；

其中任选的取代基选自f、cl、br、甲氧基、oh、ch2oh、c1-c6烷基胺、环丙烷、二氧戊环、甲基吡唑。

在某些实施方案中，r9a是cl、f、br、i或氰基，并且r9b是任选被f、cl、br、甲氧基、oh、c1-c6烷基胺、环丙烷、二氧戊环、任选被f取代的甲基吡唑和吗啉取代的苯基。

在优选实施方案中，r9a是c1或f，优选c1。如表1中所示，其中r9a为c1的化合物与其中r9a＝h的直系类似物相比在usp7生化试验和lncap抗增殖试验中表现出更高的效力。此外，其中r9a为c1的化合物与其中r9a为br或i的化合物相比表现出更高的效力。此外，其中r9a＝cl的化合物与其中r9a＝h的化合物相比在动力学溶解度试验中表现出显著增加的溶解度(表2)。

表1

表2

在某些实施方案中，q是：

并且

r8a是h或苯基；并且任选地，其中r1是oh。

在某些实施方案中，q是：

并且

r6a是h或c1-c6烷基；

r6b是h或任选取代的c4-c6芳基；

其中任选的取代基选自c1-c6烷基胺。

在某些此类实施方案中，r6a是h或甲基，并且r6b是h或任选被ch2nh2或ch(ch3)nh2取代的苯基。

在某些实施方案中，q是：

并且

r6b是h或c4-c6芳基，任选地，其中r6b是苯基。

在某些实施方案中，q是：

并且

r6a是h或c1-c6烷基，任选地，其中r6a是甲基；

r6b是h或c1-c6烷基，任选地，其中r6b是丙基。

在某些实施方案中，q是：

并且

r6a是h或c1-c6烷基；

r6b是h、卤素、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的c3-c6环烷基、任选取代的c4-c6芳基、任选取代的c3-c6杂芳基；

其中任选的取代基独立地选自f、cn、oh、ch2oh、酰胺、nh2、c1-c6烷基胺、c3-c6环烷基胺、cf3、cooh、甲基吗啉、ch(cf3)nh2、ch(chf2)nh2和ch2nhc(o)och2ch3。

在某些此类实施方案中，r6a是h、甲基或乙基；r6b是h、br、任选取代的丙烯基、乙炔基、任选取代的丙炔基、任选取代的戊炔基、任选取代的环己烷、任选取代的苯基、吡唑、吡啶；

其中任选的取代基独立地选自f、cn、oh、ch2oh、酰胺、nh2、c1-c6烷基胺、c3-c6环烷基胺、cf3、ch(cf3)nh2、ch(chf2)nh2。

在某些此类实施方案中，r6a是甲基，并且r6b是任选被f、cn、oh、ch2oh、nh2、ch2nh2、ch2ch2nh2、ch(ch3)nh2、酰胺、环丙胺和环丁胺中的一种或多种取代的苯基。

在某些实施方案中，q是：

并且r6a是h或c1-c6烷基，并且r6b是c4-c6芳基。在某些实施方案中，r6a是苯基。

在某些优选实施方案中，r2处的取代基具有ch2cr^br^cr^d排列，其中r^b、r^c和r^d中不超过一个是氢。为避免疑问，虽然r^b、r^c和r^d处的取代基中不超过一个是氢，但r^b、r^c和r^d处的取代基可以是形成本文所述r2适用选项所必需的任何官能团。

在某些实施方案中，r2是任选取代的c3-c5杂芳基、任选取代的c4-c6烷基环烷基、任选取代的c5-c10芳基烷基或任选取代的c5-c10杂芳基烷基，其中每个任选的取代基独立地选自oh、f、甲基、cf3、chf2、ch2f、ch2oh、c1-c4烷氧基和c3-c4环烷基。

在某些实施方案中，r2是任选取代的乙基苯基，其中乙基任选被甲基、甲氧基甲基、cf3、chf2或ch2f取代，并且苯基任选被f取代。

在某些替代实施方案中，r2是任选被环丙烷取代的噁唑或任选被甲基取代的吡唑。

新近令人惊讶地发现，其中r2是ch2cr^ar^br^c并且其中r^a、r^b和r^c中不超过一个是氢的式(i)化合物具有令人惊讶的意想不到的优点：即，与其中r^a、r^b和r^c中超过一个是氢的化合物相比，usp7抑制效力显著增加。该令人惊讶的效果清楚地显示在下表3中。与r^a、r^b和r^c中超过一个是氢(中间栏)相比，当r^a、r^b和r^c中不超过一个是氢时(右栏)，usp7效力获得了意想不到的提高。

表3

优选地，式(i)化合物选自：

(r)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1h-吡唑-5-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(苯基氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-氨基-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-甲氧基嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

6-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-5-氨基-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-8-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-溴-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-乙炔基-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1h-吡唑-5-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酰胺

(r)-3-(3-氨基苯基)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-异丙基-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-异丙基-2-甲基-5,6-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(4h)-酮

(r)-6-((1-(3,4-二甲基戊-4-烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨萘-6-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(苯基氨基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲基嘧啶-4(3h)-酮

(r)-5-溴-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((s)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4(3h)-酮

6-((s)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r,e)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r,s)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4-甲氧基-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

6-((e)-3-((r)-3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

6-((e)-3-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((s)-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((r)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((s)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((r)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((s)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

6-((s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

外消旋-6-(((±-反式-1,2)-2-氨基环己基)氨基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

6-(((±-顺式-1,2)-2-氨基环己基)氨基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((s)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((s)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

6-((2-((r)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

6-((2-((s)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

3-(4-((r)-1-氨基乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

3-(4-((s)-1-氨基乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮

(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

(r)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-异丙基嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((2-(4-氟异吲哚啉-2-基)乙基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮

6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(甲基磺酰基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(甲基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮

6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-8-(三氟甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮

3-(2-氟苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄腈

3-(2-氨基苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-吗啉基嘧啶-4(3h)-酮

3-(羟基(4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-[4,5'-联嘧啶]-6(1h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-羟基苯基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

3-(羟基(4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酰胺

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(3-(吗啉基甲基)苯基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((r)-吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

4-((3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-甲基-7-氧代-2,7-二氢-6h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯

(r)-n-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)乙酰胺

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((r)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-1-(4-羟基-4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-苄基-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

3-(4-((r)-1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

3-(4-((s)-1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-乙基-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(苯基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-(4-((s)-1-氨基-2,2-二氟乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(s)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)吲哚啉-2-酮

3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-1-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

(r)-1-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

3-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-环己基-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(4-(吗啉基甲基)苯基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(异丙基氨基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-n-(2-((1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(苯基氨基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

((1-(1-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

4-(1-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-n,n,2-三甲基吗啉-2-甲酰胺

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(3-吗啉基吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(四氢-2h-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3h)-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-(4-(1h-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-((4-氯苄基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-2-((1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氨基)-n,n-二甲基乙酰胺

(r)-6-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-n-(环丙基甲基)-1-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

(r)-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-(环戊基氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-((1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-(5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-羟基乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((1r,5s)-3-甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((1s,5r)-3-甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

3-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

3-((1-(2,2-二环丁基乙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

(r)-1-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

1-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((4-羟基-1-(噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸乙酯

1-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

7-环丙基-3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮

6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-甲基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

7-(3-溴苯基)-6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

7-(3-溴苯基)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-环丙基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-7-(4-环丙基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-环丙基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-溴-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-溴-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-碘-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-吗啉基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-7-(3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-7-苯基-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈

7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮

3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮

6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

7-(4-(氨基甲基)苯基)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

7-(4-(氨基甲基)苯基)-6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸

(r)-3-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸

4-(6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸

或其药学上可接受的盐、互变异构体、同分异构体或n-氧化物衍生物。

在某些实施方案中，对于usp7，本发明化合物的ic50值为约1nm至约10,000nm，更优选约1nm至约1000nm，或约100nm至约1000nm，或约100nm至约500nm，或约100nm至约300nm，或约100nm至约250nm。在某些优选实施方案中，对于usp7，本发明化合物的ic50值小于500nm，最优选小于250nm。下面描述了确定化合物的usp7ic50值的方法(见实施例)。

在某些实施方案中，提供式(i)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在第二方面中，本发明提供药物组合物，其包含根据第一方面的任何实施方案的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

药物组合物可以根据其特定用途和目的通过混合例如赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣材料、乳化剂、悬浮剂、溶剂、稳定剂、吸收促进剂和/或软膏基质来配制。所述组合物可适用于口服、注射、直肠或局部给药。

合适的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，例如：脂肪、水、生理盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、增量剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、浓缩剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、用于实现储存效果的化学品、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂、糖类，例如乳糖或葡萄糖；玉米、小麦或大米淀粉；脂肪酸，例如硬脂酸；无机盐，例如偏硅酸铝镁或无水磷酸钙；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇；醇，例如硬脂醇或苯甲醇；合成纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；和其它常规使用的添加剂，例如明胶、滑石、植物油和阿拉伯树胶。

例如，药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。也可以通过直肠给药，例如使用栓剂，局部或经皮给药，例如使用软膏、乳膏、凝胶或溶液，或者通过非经肠给药，例如使用注射溶液。

为了制备片剂、包衣片剂或硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性、无机或有机赋形剂混合。合适的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。适用于软明胶胶囊的赋形剂包括例如植物油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。

对于溶液和糖浆的制备，赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。

对于注射溶液，赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。

对于栓剂以及局部和经皮施用，赋形剂包括例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。

药物组合物还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增味剂、缓冲剂、包衣剂和/或抗氧化剂。

对于组合疗法，第二种药物可以在本发明的药物组合物中提供，或者可以单独提供。

因此，口服给药的药物制剂可以是例如颗粒、片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、悬浮液或乳液。对于用于例如静脉内、肌内或皮下用途的非经肠注射，可以提供无菌水溶液，其可以含有其它物质，包括例如盐和/或葡萄糖，以使溶液等渗。抗癌剂也可以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或者可以洗剂、溶液、乳膏、软膏或喷粉的形式局部施用。

在第三方面中，本发明提供根据第一方面或第二方面的任何实施方案的化合物或组合物，其用于疗法中，优选用于治疗和/或预防癌症。适合用本发明的化合物或组合物治疗的癌症或肿瘤病况包括例如：前列腺癌、结肠癌、乳癌、肺癌、肾癌、cns癌(例如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤)、骨肉瘤、血液恶性肿瘤(例如白血病、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)。在某些优选实施方案中，癌症与p53失调相关。在某些优选实施方案中，癌症选自血液恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、前列腺癌、神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。

本发明的化合物或组合物可用于单一疗法和/或组合形式中。在这种与本发明的化合物或组合物的组合形式中使用的合适药剂包括抗癌剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、神经病学剂、抗糖尿病剂、抗病毒剂、抗菌剂和/或放射疗法中的一种或多种。

与本发明化合物组合使用的药剂可以靶向与本发明化合物所靶向的生物路径相同或相似的生物路径，或者可以作用于不同或不相关的路径。

根据要治疗的疾病，多种组合伴侣可以与本发明的化合物共同给药。第二活性成分可以包括(但不限于)：烷化剂，包括环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、噻替派(thiotepa)、美法仑(melphalan)、氯乙基亚硝基脲和苯达莫司汀(bendamustine)；铂衍生物，包括顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)和沙铂(satraplatin)；抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱(vincaalkaloid)(长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)和长春碱(vinblastine))、紫杉烷(taxane)(紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel))、埃坡霉素(epothilone)和有丝分裂激酶抑制剂，包括极光激酶(aurora)和polo激酶；拓扑异构酶抑制剂，包括蒽环类(anthracycline)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、喜树碱(camptothecin)和喜树碱类似物；抗代谢物，包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)和培美曲塞(premetrexed)；蛋白激酶抑制剂，包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、达沙替尼(dasatinib)和拉普替尼(lapatinib)；蛋白体抑制剂，包括硼替佐米(bortezomib)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括丙戊酸钠和saha；抗血管生成药物，包括贝伐单抗(bevacizumab)；单克隆抗体，包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)；单克隆抗体的结合物，包括吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)；激素疗法，包括抗雌激素(他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗雄激素(氟他胺(flutamide)、双谷酰胺(biclutamide))和黄体生成素(luteinisnghormone)类似物或拮抗剂。

在第四方面中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，其包括向个体给药根据本发明第一方面的任何实施方案的化合物或根据本发明第二方面的任何实施方案的组合物。适合根据这些方法治疗或预防的癌症或肿瘤病况包括例如前列腺癌、结肠癌、乳癌、肺癌、肾癌、cns癌(例如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤)、骨肉瘤、血液恶性肿瘤(例如白血病、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)。在某些优选实施方案中，癌症与p53失调相关。在某些优选实施方案中，癌症选自血液恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、前列腺癌、神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。

作为根据第四方面的方法的一部分，所述化合物或组合物可用于单一疗法和/或组合形式中。在这种与本发明的化合物或组合物的组合形式中使用的合适药剂包括抗癌剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、神经病学剂、抗糖尿病剂、抗病毒剂、抗菌剂和/或放射疗法中的一种或多种。

与本发明化合物组合使用的药剂可以靶向与本发明化合物所靶向的生物路径相同或相似的生物路径，或者可以作用于不同或不相关的路径。

根据要治疗的疾病，多种组合伴侣可以与本发明的化合物共同给药。第二活性成分可以包括(但不限于)：烷化剂，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、美法仑、氯乙基亚硝基脲和苯达莫司汀；铂衍生物，包括顺铂、奥沙利铂、卡铂和沙铂；抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱(长春新碱、长春瑞滨和长春碱)、紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、埃坡霉素和有丝分裂激酶抑制剂，包括极光激酶和polo激酶；拓扑异构酶抑制剂，包括蒽环类、表鬼臼毒素、喜树碱和喜树碱类似物；抗代谢物，包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、甲氨蝶呤和培美曲塞；蛋白激酶抑制剂，包括伊马替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼、厄洛替尼、达沙替尼和拉普替尼；蛋白体抑制剂，包括硼替佐米；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括丙戊酸钠和saha；抗血管生成药物，包括贝伐单抗；单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、阿仑珠单抗、托西莫单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗；单克隆抗体的结合物，包括吉妥珠单抗奥唑米星、替伊莫单抗；激素疗法，包括抗雌激素(他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)、抗雄激素(氟他胺、双谷酰胺)和黄体生成素类似物或拮抗剂。

在第五方面中，本发明提供根据第一方面的任何实施方案的化合物在制造用于治疗或预防癌症的药物中的用途。适合用这种药物治疗或预防的癌症或肿瘤病况包括例如前列腺癌、结肠癌、乳癌、肺癌、肾癌、cns癌(例如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤)、骨肉瘤、血液恶性肿瘤(例如白血病、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)。在某些优选实施方案中，癌症与p53失调相关。在某些优选实施方案中，癌症选自血液恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、前列腺癌、神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。

关于涉及本发明的化合物的治疗用途的本发明的方面，所述化合物可以“有效量”给药至需要治疗的个体。术语“有效量”是指在对个体单次或多次给药时，在疾病治疗中提供治疗功效的化合物的量或剂量。本发明的化合物的治疗有效量可以包括每单剂量约0.1mg/kg至约20mg/kg的量。任何单个患者的治疗有效量可以由保健专业人员通过本领域技术人员理解的方法确定。在任何给定时间点给药的化合物的量可以变化，从而在治疗过程中给药最佳量的化合物，无论是单独使用还是与任何其它治疗剂组合使用。也可以考虑将本发明的化合物或包含这种化合物的药物组合物与任何其它癌症治疗组合作为组合疗法给药。

当引入本公开或其优选实施方案的要素时，冠词“一(a、an)”、“所述(the)”和“这种(said)”旨在表示存在一个或多个要素。术语“包含(comprising)”、“包括(including)”和“具有(having)”旨在是包括性的，并且意味着除了列出的要素之外，可能还有其它要素。

前面的详细描述是通过解释和说明的方式提供，并不旨在限制所附权利要求书的范围。对本领域的普通技术人员来说，本文所说明的当前优选实施方案中的许多变化将是显而易见的，并且仍然在所附权利要求书和其等效物的范围内。

实施例

现在将结合几个实施例来描述本发明。

按照随后描述的方法来合成以下所示的实施例。ic50值如下文所述确定，并在下表中示出。

表4：生化试验中所例示化合物对usp7的抑制。

对于表4中的代表性实施例，usp7抑制活性分类如下：

实验部分

缩写和首字母缩略词

ac2o：乙酸酐；acoh：乙酸；aq：水性；dba：二亚苄基丙酮；boc：叔丁氧基羰基；dcm：二氯甲烷；br：宽峰；d：双重峰；dipea：二异丙基乙胺；dmap：4-(二甲基氨基)吡啶；dme：二甲氧基乙烷；dmf：n,n-二甲基甲酰胺；dmso：二甲基亚砜；dppf：1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁；edc：n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐；equiv.：当量；etoac：乙酸乙酯；etoh：乙醇；esi：电喷雾电离；h：小时；hatu：n-[(二甲基氨基)-1h-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物；hplc：高压液相色谱法；ipa：异丙醇；lc：液相色谱法；lcms：液相色谱-质谱法；lda：二异丙基氨基锂；m：摩尔；m/z：质荷比；mcpba：3-氯过苯甲酸；mecn：乙腈；meoh：甲醇；min：分钟；ms：甲磺酰基；ms：质谱法；m：多重峰(光谱)；nbs：n-溴琥珀酰亚胺；nmo：n-吗啉氧化物；nmp：n-甲基-2-吡咯烷酮；nmr：核磁共振；oac：乙酸盐；pe：石油醚(40-60℃)；q：四重峰；quint：五重峰；rt：滞留时间；rt：室温；ruphos：2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯；s：单峰；sem：2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；sm：起始材料；sxt：六重峰；t：三重峰；tert-butylx-phos：2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯；tfa：三氟乙酸；thf：四氢呋喃；ts：对甲苯磺酰基；v/v：体积/单位体积；walphossl-w008-2：(s)-1-{(sp)-2-[2-(二环己基膦基)苯基]二茂铁基}乙基双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦；xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。

一般实验条件

溶剂和试剂

反应中使用的常见有机溶剂(例如thf、dmf、dcm和甲醇)是从以sure/seal^tm瓶购得的无水物，并在氮气中适当处理。使用elgapurelaboption-q对水进行去离子化。所使用的所有其它溶剂(即用于后处理程序和纯化)通常为hplc级，并且是以各种商业来源供应原样使用。除非另有说明，否则所使用的所有起始材料都是从商业供应商处购得，并按供应原样使用。

微波合成

除非在使用由synergy1.5软件控制的cemdiscover^tm/explorer24^tm系统的情况下另有说明，否则微波实验使用biotageinitiator^tm8系统进行。两台机器在60-250℃范围内的温度和最大20巴的压力下都具有良好的再现性和控制能力。

快速色谱法

使用biotageisolera4系统通过快速色谱法来纯化化合物。除非另有说明，否则biotagekp-silsnap滤筒柱(10-340g)与所述溶剂系统和适当的溶剂梯度(取决于化合物极性)一起使用。在极性和碱性更强的化合物的情况下，使用biotagekp-nhsnap滤筒柱(11g)。

nmr光谱学

在环境温度下，使用brukeravance(300mhz)、brukeravanceiii(400mhz)或brukerascend(500mhz)光谱仪记录¹hnmr光谱。所有化学位移(δ)以ppm表示。使用残余溶剂信号作为内标，且特征溶剂峰被校正为j.org.chem.,1997,62，第7512-7515页中概述的参考数据；在其它情况下，nmr溶剂含有四甲基硅烷，其被用作内标。

液相色谱-质谱法(lcms)

使用以下方法进行液相色谱-质谱法(lcms)实验，以确定滞留时间(rt)和相关质量离子：

方法a：所述系统由agilenttechnologies6130四极质谱仪组成，所述质谱仪与agilenttechnologies1290infinitylc系统相连，所述lc系统带有uv二极管阵列检测器和自动进样器。光谱仪由以正离子和负离子模式操作的电喷雾电离源组成。使用以下条件对提交的每个样品进行lcms实验：lc柱：agilenteclipseplusc18rrhd,1.8μm,50×2.1mm，保持在40℃。流动相：a)0.1％(v/v)甲酸于水中；b)0.1％(v/v)甲酸于乙腈中。

方法b：所述系统由agilenttechnologies6140单四极质谱仪组成，所述质谱仪与agilenttechnologies1290infinitylc系统相连，所述lc系统带有uv二极管阵列检测器和自动进样器。光谱仪由以正离子和负离子模式操作的多模式电离源(电喷雾电离和大气压化学电离)组成。使用以下条件对提交的每个样品进行lcms实验：lc柱：zorbaxeclipseplusc18rrhd，1.8μm,50×2.1mm，保持在40℃。流动相：a)0.1％(v/v)甲酸于水中；b)0.1％(v/v)甲酸于乙腈中。

方法c：所述系统由agilenttechnologies6140单四极质谱仪组成，所述质谱仪与agilenttechnologies1290infinitylc系统相连，所述lc系统带有uv二极管阵列检测器和自动进样器。光谱仪由以正离子和负离子模式操作的多模式电离源(电喷雾电离和大气压化学电离)组成。使用以下条件对提交的每个样品进行lcms实验：lc柱：phenomenexxb-c18，1.7μm，50mm×2.1mm，保持在40℃。标准化梯度是在含有0.1％甲酸的hplc级水的hplc级2-98％乙腈(溶剂a)与0.1％甲酸(溶剂b)历时7分钟，并在平衡1.5分钟后在98％b下保持1.5分钟。

制备型高压液相色谱法

方法a：所述系统由agilenttechnologies6120单四极质谱仪组成，所述质谱仪与agilenttechnologies1200制备型lc系统相连，所述lc系统具有多波长检测器和自动进样器。质谱仪使用以正离子和负离子模式操作的多模式电离源(电喷雾电离和大气压化学电离)。流分收集是质量触发的(多模式正离子和负离子)。除非另有说明，否则纯化实验在碱性条件下以合适的溶剂梯度进行，所述溶剂梯度通常由使用lcms方法发现的滞留时间确定。在碱性条件不成功的情况下，采用酸性条件。

碱性条件：lc柱：watersxbridge^tmprepc185μmobdtm19×50mm柱，室温。流动相：a)0.1％(v/v)氢氧化铵于水中；b)0.1％(v/v)氢氧化铵于95:5乙腈/水中。总实验时间为约10min，并且给出实例方法：

酸性条件：lc柱：watersxbridge^tmprepc185μmobdtm19×50mm柱，室温。流动相：a)水，0.1％(v/v)甲酸于水中；b)0.1％(v/v)甲酸于95:5乙腈/水中。总实验时间为约10min，并且给出实例方法：

方法b：该系统由watersautopurificationhplc/ms组成，配有来自phenomenex的gemininx-c18柱，5μm，内径50mm×30mm，以60ml/min的流速运行，25℃，采用uv二极管阵列检测(210-400nm)和质量导向收集。典型梯度是在hplc级水+0.1％(v/v)氨溶液(流动相a)中的5-50％hplc级乙腈(流动相b)历时10分钟，或者根据需要改变。所使用的质谱仪是watersmicromasszq2000质谱仪，以正离子或负离子电喷雾电离模式操作，分子量扫描范围为150至1000。

除非另有说明，否则将纯流分合并，并使用genevacez-2elite浓缩。

超临界流体色谱法(sfc)

手性分离使用sfc进行。分离使用picsolutionincsfc-piclabprep100进行，配有来自daicel的chiralcelox柱，5μm，内径150mm×21mm，以70ml/min的流速运行，40℃和100巴，使用uv二极管阵列检测(210-400nm)收集流分。典型的分离使用在超临界二氧化碳(溶剂a)中的40％含有0.1％氢氧化铵的hplc级甲醇(溶剂b)进行等度洗脱，运行时间为6分钟，或者根据需要改变。对映体过量使用分析型sfc色谱法测定。使用watersupc2仪器进行分析，配有来自daicel的chiralcelox柱，3μm，内径50mm×4.6mm，以4.0ml/min的流速运行，40℃和105巴。典型的分析使用在超临界二氧化碳(溶剂a)中的45％含有0.1％氢氧化铵的hplc级甲醇(溶剂b)进行等度洗脱，运行时间为2.5分钟，或者根据需要改变。

质谱法(ms)

质谱使用watersmicromasszq2000质谱仪收集，以正离子或负离子电喷雾电离(esi)模式操作，分子量扫描范围为150至1000。

命名

除非另有说明，否则对于实施例1-234，使用chembiodrawultra12.0.2的“将结构转换为名称”功能，或者对于实施例235-245，使用chemdrawprofessional15.1.0的“将结构转换为名称”功能来确定结构的命名(cambridgesoft/perkinelmer)。

一般程序

一般程序1：用嘧啶酮打开环氧化物

将嘧啶酮(1当量)、环氧化物(1-3当量)和cs2co3(1-3当量)在dmf中的悬浮液在80℃下加热10-24小时。然后，将反应冷却至室温，加入饱和nh4cl(aq)，并使用biotage相分离器用dcm(×3)萃取混合物。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(biotagekp-sil和kp-nh，在环己烷或pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到产物。

一般程序2：n-boc去保护

将n-boc哌啶在dcm/tfa中的溶液搅拌1-24小时，然后浓缩。然后，将残余物溶解在三乙胺和dcm中，然后在biotagekp-nh柱(在环己烷或pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh，或在环己烷或pe中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-30％meoh)上纯化，得到产物。

一般程序3：edc偶联

将胺(1当量)、羧酸(1当量)和edc(3当量)在(dcm)中的溶液搅拌1-24小时。通过加入水猝灭反应，并使用biotage相分离器用dcm(×3)萃取所得混合物。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(biotagekp-sil和kp-nh，在环己烷或pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到产物。

一般程序4：在dcm中的hatu偶联

向胺(1当量)、羧酸(1.5当量)和hatu(1.5当量)在dcm中的悬浮液中加入dipea(4当量)。将反应搅拌1-24小时，然后通过加入饱和nahco3(aq)猝灭，并使用biotage相分离器用dcm(×3)萃取所得混合物。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(biotagekp-sil和kp-nh，在环己烷或pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到产物。

一般程序5：suzuki偶联

向反应瓶中装入溴化物(1当量)、有机硼试剂(1-3当量)、pd催化剂(0.05-0.1当量)和无机碱(2-5当量)在1,4-二噁烷/水或dme/水中的混合物，并通过抽空并用n2再填充三次来除去o2，然后密封反应管。将反应在指定条件下加热指定时间，然后冷却至室温，并加入饱和nh4cl(aq)。然后使用biotage相分离器用dcm(×3)萃取混合物。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(biotagekp-sil和kp-nh，在环己烷或pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到产物。

一般程序6：sonagashira偶联

向反应管中装入溴化物(1当量)、cu催化剂(0.2-0.4当量)和pd催化剂(0.1-0.2当量)，然后抽空并用n2再填充三次。向其中加入甲苯、三乙胺(20-40当量)，然后加入炔烃(1-4当量)，然后将混合物再次抽空并用n2再填充三次。密封反应管，并在指定条件下加热反应。将反应冷却至室温，并通过加入饱和nh4cl(aq)猝灭。使用biotage相分离器用dcm(×3)萃取混合物，浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(biotagekp-sil和kp-nh，在环己烷或pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对产物进行纯化，得到产物。

一般程序7：n-cbz去保护

将n-cbz化合物(1当量)、10％碳载钯(0.1当量)和甲酸铵(10-30当量)在etoh中的悬浮液回流加热指定时间，然后将反应混合物冷却至室温，用meoh稀释，并通过过滤。固体用meoh(×3)洗涤，然后浓缩合并的滤液，并通过快速色谱法(biotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到产物。

一般程序8：单环库的snar方法a

将6-氯-3-[[4-羟基-1-[(3r)-3-苯基丁酰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮，即中间体a(30.0mg,0.0769mmol)和所选胺(10当量)[例如，对于实施例140，d-脯氨醇(77.8mg,0.769mmol)]在1,4-二噁烷(2.6ml)中的混合物在微波辐照下于150℃下加热45分钟。冷却后，真空浓缩反应混合物。通过快速色谱法(例如，对于实施例140，在乙酸异丙酯中的0-100％meoh)，随后制备型hplc(方法b)对残余物进行纯化，获得产物(例如，对于实施例140，产率为36％)。

一般程序9：单环库的snar方法b

将6-氯-3-[[4-羟基-1-[(3r)-3-苯基丁酰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮，即中间体a(33.3mg,0.0854mmol)和所选胺(约5当量)[例如，对于实施例144，哌啶-4-醇(48.8mg,0.482mmol)]在1,4-二噁烷(2.0ml)中的混合物在密封容器中加热至100℃，保持14小时，冷却，并真空浓缩。通过制备型hplc(方法b)对粗制残余物进行纯化，获得产物(例如，对于实施例144，产率为54％)。

一般程序10：单环库的snar方法c

将6-氯-3-[[4-羟基-1-[(3r)-3-苯基丁酰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮，即中间体a(30mg,0.077mmol)、dipea(50ul,0.29mmol)和所选胺(2当量)在1,4-二噁烷(0.8ml)中的混合物在密封容器中加热至100℃，保持16小时，冷却，并真空浓缩。通过制备型hplc(方法b)对粗制残余物进行纯化，获得产物。

一般程序11：在dmf中的hatu偶联

向胺(1当量)、羧酸(1.5当量)和hatu(1.25当量)在dmf中的悬浮液中加入dipea(3当量)。将反应搅拌1-24小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液猝灭，并使用biotage相分离器用dcm(×3)萃取所得混合物。将合并的有机相使用盐水洗涤，干燥(na2so4)，真空除去溶剂。通过制备型hplc(方法b)，随后如果需要，使用反相柱的sfc对剩余残余物进行纯化，获得产物。

环氧化物1：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯

商购获得或根据文献程序(j.med.chem.2008,51,2170)的变化形式制备：在n2中，在250ml三颈圆底烧瓶中，向三甲基碘化亚砜(22.5g,102mmol)在dme(100ml)中的悬浮液中加入kot-bu(12.5g,111mmol)。30分钟后，将该悬浮液冷却至0℃，并历时45分钟从压力平衡滴液漏斗滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g,100mmol)在dme(20ml)中的溶液。然后，将反应升温至室温，保持16小时，然后通过加入水(150ml)猝灭。用et2o(3×100ml)萃取混合物，将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空除去挥发物。然后向所得油状物中加入甲苯(50ml)，并真空除去挥发物，得到作为无色固体的环氧化物1(16.5g，产率为83％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ3.81-3.58(m,2h),3.40(ddd,2h),2.67(s,2h),1.78(ddd,2h),1.56-1.30(m,2h),1.45(s,9h)。

环氧化物2：(r)-3-苯基-1-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丁-1-酮

步骤1：(r)-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-酮：向新制备的哌啶-4-酮盐酸盐(pctint.appl.,2011084402，2011年7月14日)(1.70g,12.6mmol)中加入edc(2.89g,15.1mmol)、dmap(153mg,1.26mmol)、dcm(15ml)和dipea(11ml,62.7mmol)。10分钟后，加入(r)-3-苯基丁酸(2.47g,15.1mmol)在dcm(10ml)中的溶液。20小时后，加入edc(2.89g,15.1mmol)，并将反应再搅拌4小时，然后通过加入饱和nahco3(aq)(150ml)猝灭反应。然后，用etoac(3×50ml)萃取混合物，将合并的有机相用水(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，用mgso4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(biotage50gkp-sil，在pe中的0-60％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的(r)-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-酮(2.93g,95％)。lcms(方法a)：rt＝1.07min，m/z＝246[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.44-7.13(m,5h),4.30-4.03(m,1h),3.77-3.58(m,1h),3.46(tdd,2h),3.11-2.93(m,2h),2.82-2.61(m,4h),1.86(m,1h),1.77-1.62(m,1h),1.54-1.33(m,2h)。

步骤2：(r)-3-苯基-1-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丁-1-酮(环氧化物2)：向三甲基碘化锍(6.09g,29.9mmol)在dmso(30ml)中的溶液中加入nah(1.19g,29.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后加入(r)-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-酮(2.93g,11.9mmol)在dmso(15ml)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并通过加入水(100ml)猝灭，并用et2o(3×50ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(biotagekp-sil，在pe中的0-70％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的环氧化物2(2.68g,87％)。lcms(方法a)：rt＝1.16min，m/z＝260[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.43-7.14(m,5h),4.30-3.95(m,1h),3.69-3.18(m,4h),2.84-2.47(m,4h),1.87-1.66(m,2h),1.51-1.31(m,2h),1.37(d,3h)。

环氧化物3：3-苯基-1-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙-1-酮

步骤1：1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-酮：向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,25.1mmol)在dcm(25ml)中的溶液中加入tfa(9.67ml,125mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时，然后真空除去溶剂，并在高真空下干燥产物。在n2中，历时5分钟向tfa盐在无水dcm(125ml)中的已搅拌悬浮液中滴加dipea(13.2ml,75.0mmol)，然后加入3-苯基丙酸(4.52g,30.1mmol)、edc(6.26g,32.6mmol)和dmap(0.307g,2.510mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用dcm(150ml)稀释，并用饱和nahco3(250ml)洗涤。分离各相，并用dcm(75ml)进一步萃取水层。将合并的有机相用3％hcl(aq)(150ml)洗涤，然后用盐水(150ml)洗涤，并使用biotage相分离器干燥。然后，浓缩所得溶液，并通过快速色谱法(biotagekp-sil100g，在pe中的0-100％etoac)进行纯化，得到作为无色油状物的产物。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.51-6.98(m,5h),3.89(t,2h),3.66(t,2h),3.04(t,2h),2.73(t,2h),2.44(t,2h),2.26(t,2h)。

步骤2：3-苯基-1-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙-1-酮(环氧化物3)：向三甲基碘化锍(4.59g,22.5mmol)在无水dmso(20ml)中的溶液中加入nah(0.899g,22.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后加入1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-酮(2.08g,8.99mmol)在无水dmso(10ml)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并通过加入水(100ml)猝灭，并用et2o(3×50ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(biotage50gkp-sil，在pe中的0-60％etoac)对产物进行纯化，得到作为无色油状物的环氧化物2(1.41g,64％)。lcms(方法a)：rt＝1.07min，m/z＝246[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.44-7.13(m,5h),4.30-4.03(m,1h),3.77-3.58(m,1h),3.46(tdd,2h),3.11-2.93(m,2h),2.82-2.61(m,4h),1.86(m,1h),1.77-1.62(m,1h),1.54-1.33(m,2h)。

环氧化物4：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯

在n2中，向三甲基碘化亚砜(11.7g,53.0mmol)在dme(50ml)中的悬浮液中加入kot-bu(6.49g,57.8mmol)。30分钟后，将该悬浮液冷却至0℃，并历时45分钟滴加4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(11.2g,48.2mmol)在dme(20ml)中的溶液。将反应升温至室温，保持16小时，然后通过加入水(150ml)猝灭。然后用et2o(3×100ml)萃取混合物，将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空除去挥发物。向所得油状物中加入甲苯(50ml)，并真空除去挥发物，得到作为黄色油状物的1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(9.00g,76％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.41-7.28(m,5h),5.16(s,2h),3.93-3.75(m,2h),3.55-3.39(m,2h),2.71(s,2h),1.93-1.73(m,2h),1.53-1.37(m,2h)。

实施例1：(r)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮(中间体a)

将6-氯嘧啶-4(3h)-酮(美国专利申请公开20090149466，2009年6月11日)(200mg,1.53mmol)、环氧化物2(397mg,1.53mmol)和dipea(401μl,2.30mmol)在dmf(3ml)中的悬浮液在80℃下加热16小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并通过加入饱和nh4cl(aq)(20ml)猝灭。用etoac(3×20ml)萃取混合物，将合并的有机萃取物用na2so4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(biotage25gkp-sil，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(350mg,59％)。lcms(方法a)：rt＝1.11min，m/z＝390,392[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.28(s,0.4h(构象异构体a)),8.24(s,0.6h(构象异构体b)),7.38-7.13(m,5h),6.58(s,1h),4.27-4.09(m,1h),4.00(dd,0.8h(构象异构体a)),3.84(dd,1.2h(构象异构体b)),3.74-3.57(m,1h),3.39-2.86(m,3h),2.86-2.67(m,1h),2.66-2.43(m,1h),1.66-1.20(m,7h),0.93-0.79(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例2：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3h)-酮

按照一般程序5，使用中间体a(25mg,0.064mmol)、吡啶-4-基硼酸(12mg,0.096mmol)、na2co3(14mg,0.128mmol)、pd(pph3)4(3.7mg,3.21μmol)、1,4-二噁烷(0.4ml)和水(0.16ml)，在密封管中在150℃的微波加热下，历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,86％)。lcms(方法a)：rt＝0.81min，m/z＝433[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.76-8.62(m,2h),8.23(s,0.4h(构象异构体a)),8.13(s,0.6h(构象异构体b)),7.83-7.71(m,2h),7.40-7.13(m,5h),6.95(s,1h),4.49-4.23(m,1h),4.21-3.80(m,3h),3.67-3.47(m,1h),3.44-2.87(m,3h),2.72-2.59(m,1h),2.59-2.42(m,1h),1.68-1.21(m,7h),0.94-0.71(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例3：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1h-吡唑-5-基)嘧啶-4(3h)-酮

按照一般程序5，使用中间体a(25mg,0.064mmol)、(1h-吡唑-5-基)硼酸(11mg,0.096mmol)、na2co3(14mg,0.128mmol)、pd(pph3)4(3.7mg,3.21μmol)、1,4-二噁烷(0.4ml)和水(0.16ml)，在密封管中在150℃的微波加热下，历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(19mg,70％)。lcms(方法a)：rt＝0.921min，m/z＝422[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.28(s,0.4h(构象异构体a)),8.18(s,0.6h(构象异构体b)),7.65-7.56(m,1h),7.37-7.14(m,5h),7.05-6.92(m,1h),6.81-6.71(m,1h),4.44-4.20(m,1h),4.21-3.79(m,2h),3.65-2.86(m,4h),2.71-2.57(m,1h),2.57-2.41(m,1h),1.63-1.21(m,7h),0.90-0.73(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例4：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(苯基氨基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(30mg,0.08mmol)在苯胺(175μl,1.92mmol)中的溶液在微波条件下于130℃下加热1小时，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(22mg,64％)。lcms(方法a)：rt＝1.20min，m/z＝447[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.23(d,0.4h(构象异构体a)),8.08(d,0.6h(构象异构体b)),7.43-6.92(m,10h),6.56(s,0.4h(构象异构体a)),5.65(s,0.6h(构象异构体b)),4.26-3.51(m,4h),3.35-2.85(m,3h),2.85-2.65(m,1h),2.64-2.41(m,1h),1.63-1.20(m,7h),0.95-0.73(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例5：(r)-6-氨基-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol)在6mnh3的meoh溶液(0.5ml,3.00mmol)中的溶液在微波条件下于120℃下加热20分钟，然后浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(16mg,67％)。lcms(方法a)：rt＝0.82min，m/z＝371[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.77(s,0.4h(构象异构体a)),7.66(s,0.6h(构象异构体b)),7.37-7.16(m,5h),5.48-5.42(m,1h),4.80(brs,2h),4.50-4.30(m,1h),4.03-3.17(m,6h),3.07-2.82(m,1h),2.72-2.58(m,1h),2.57-2.42(m,1h),1.78-1.11(m,7h),0.63-0.49(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例6：(r)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol)、n,n-二甲基乙二胺(85mg,0.962mmol)和乙醇(0.5ml)的混合物在微波条件下于120℃下加热20分钟，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(22mg,78％)。lcms(方法a)：rt＝0.60min，m/z＝442[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.71(s,0.4h(构象异构体a)),7.60(s,0.6h(构象异构体b)),7.36-7.15(m,5h),5.68-5.58(m,1h),5.29-5.23(m,1h),4.49-4.32(m,1h),4.00-3.48(m,3h),3.43-3.07(m,4h),3.05-2.84(m,1h),2.71-2.59(m,1h),2.56-2.42(m,3h),2.25(s,6h),1.61-1.11(m,7h),0.62-0.49(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例7：(r)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol),n,n,n′-三甲基乙二胺(0.083ml,0.641mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物在微波条件下于150℃下加热15分钟，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,82％)。lcms(方法a)：rt＝0.64min，m/z＝456[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.74(s,0.4h(构象异构体a)),7.63(s,0.6h(构象异构体b)),7.36-7.15(m,5h),5.38-5.30(m,1h),4.50-4.33(m,1h),4.00-3.17(m,8h),3.08-2.84(m,4h),2.72-2.59(m,1h),2.57-2.40(m,3h),2.28(d,6h),1.62-1.10(m,7h),0.63-0.50(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例8：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(27mg,0.069mmol)、1-甲基哌嗪(77μl,0.693mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物在微波条件下于150℃下加热15分钟，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(28mg,89％)。lcms(方法a)：rt＝0.67min，m/z＝454[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.78(s,0.4h(构象异构体a)),7.67(s,0.6h(构象异构体b)),7.37-7.14(m,5h),5.50-5.40(m,1h),5.00(brs,1h),4.50-4.30(m,1h),4.03-3.17(m,9h),3.06-2.83(m,1h),2.73-2.58(m,1h),2.56-2.28(m,8h),1.61-1.10(m,7h),0.68-0.52(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例9：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-甲氧基嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol)和甲醇钠(35mg,0.641mmol)在meoh(0.5ml)中的混合物在微波条件下于150℃下加热15分钟，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(14mg,56％)。lcms(方法a)：rt＝0.96min，m/z＝386[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.94(s,0.4h(构象异构体a)),7.82(s,0.6h(构象异构体b)),7.38-7.16(m,5h),5.76(s,1h),4.49-3.69(m,5h),3.66-2.82(m,6h),2.72-2.58(m,1h),2.57-2.42(m,1h),1.70-1.16(m,7h),0.64-0.50(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例10：(r)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(200μl,1.99mmol)的混合物在微波条件下于150℃下加热15分钟，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(17mg,59％)。lcms(方法a)：rt＝0.58min，m/z＝443[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.95(s,0.4h(构象异构体a)),7.83(s,0.6h(构象异构体b)),7.37-7.16(m,5h),5.78(s,1h),4.47-4.23(m,3h),4.11-4.02(m,0.6(仅构象异构体b),3.90-3.69(m,1.4h(0.4h＝构象异构体a)),3.64-3.49(m,1h),3.42-3.16(m,2h),3.10-2.85(m,1h),2.75-2.58(m,3h),2.56-2.42(m,1h),2.32(d,6h),1.58-1.16(m,7h),0.68-0.52(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例11：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙胺(81μl,0.641mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物在微波条件下于150℃下加热15分钟，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(22mg,73％)。lcms(方法a)：rt＝0.61min，m/z＝468[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.69(s,0.4h(构象异构体a)),7.58(s,0.6h(构象异构体b)),7.37-7.15(m,5h),5.31-5.23(m,1h),5.12(s,0.6h(构象异构体b)),4.94(s,0.4h(构象异构体a)),4.51-4.33(m,1h),3.99-3.09(m,8h),3.06-2.83(m,1h),2.77-2.58(m,3h),2.57-2.41(m,5h),1.85-1.08(m,10h),0.96-0.83(m,0.4h(构象异构体a)),0.60-0.46(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例12：6-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：((s)-1-(1-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：将中间体a(25mg,0.064mmol)、(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(119mg,0.641mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物在微波条件下于150℃下加热75分钟，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,69％)。lcms(方法a)：rt＝1.23min，m/z＝540[m+h]⁺。

步骤2：6-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序2，使用((s)-1-(1-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(24mg,0.048mmol)、tfa(0.5ml)和dcm(0.5ml)，得到作为无色固体的标题化合物(19mg,90％)。lcms(方法a)：rt＝0.60min，m/z＝440[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.75(s,0.4h(构象异构体a)),7.65(s,0.6h(构象异构体b)),7.40-7.16(m,5h),5.21(s,1h),4.50-4.32(m,1h),4.03-3.17(m,11h),3.05-2.83(m,1h),2.72-2.58(m,1h),2.57-2.42(m,1h),2.29-2.08(m,1h),1.91-1.70(m,1h),1.69-1.10(m,9h),0.64-0.50(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例13：(r)-6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：(r)-(1-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：将中间体a(25mg,0.064mmol)、氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.641mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物在微波条件下于150℃下加热15分钟，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,71％)。lcms(方法a)：rt＝1.19min，m/z＝526[m+h]⁺。

步骤2：(r)-6-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序2，使用(r)-(1-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯(21mg,0.040mmol)、tfa(0.5ml)和dcm(0.5ml)，得到作为无色固体的标题化合物(14mg,82％)。lcms(方法a)：rt＝0.56min，m/z＝426[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.75(s,0.4h(构象异构体a)),7.65(s,0.6h(构象异构体b)),7.38-7.15(m,5h),5.15-5.05(m,1h),4.50-4.19(m,3h),4.00-3.17(m,9h),3.05-2.83(m,1h),2.72-2.58(m,1h),2.58-2.42(m,1h),1.93-1.10(m,9h),0.63-0.49(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例14：(r)-5-氨基-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

按照一般程序1，使用环氧化物2(100mg,0.386mmol)、5-氨基-6-氯嘧啶-4(3h)-酮(56mg,0.386mmol)、dipea(101μl,0.578mmol)和dmf(0.8ml)，得到作为无色泡沫的标题化合物(90mg,46％)。lcms(方法a)：rt＝1.03min，m/z＝405,407[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.57(s,0.4h(构象异构体a)),7.46(s,0.6h(构象异构体b)),7.37-7.14(m,5h),4.45-4.21(m,3h),4.11-3.70(m,3h),3.63-3.45(m,1h),3.40-3.12(m,2h),3.08-2.83(m,1h),2.71-2.58(m,1h),2.57-2.40(m,1h),1.60-1.20(m,7h),0.75-0.60(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例15：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

按照一般程序1，使用环氧化物2(86mg,0.333mmol)、9-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(j.am.chem.soc.1957,79,490)(50mg,0.333mmol)、cs2co3(163mg,0.500mmol)和dmf(0.7ml)，得到作为无色固体的标题化合物(63mg,46％)。lcms(方法a)：rt＝0.85min，m/z＝410[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.22(s,0.4h(构象异构体a)),8.11(s,0.6h(构象异构体b)),7.74(s,1h),7.38-7.12(m,5h),4.58-4.01(m,4h),3.77(s,3h),3.65-3.48(m,1h),3.41-3.18(m,2h),3.10-2.86(m,1h),2.69-2.41(m,2h),1.65-1.23(m,7h),1.01-0.85(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例16：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-8-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

步骤1：8-溴-9-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：在反应管中，向9-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(190mg,1.27mmol)在acoh(1.3ml)中的已搅拌悬浮液中滴加br2(196μl,3.80mmol)。然后密封反应管，并将混合物在95℃下加热16小时，然后将反应冷却至室温。然后向该混合物中加入meoh(7ml)和et2o(7ml)。通过过滤收集所得沉淀，用et2o洗涤，并真空干燥，得到作为米色固体的标题化合物(246mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝0.38min，m/z＝229,231[m+h]⁺。

步骤2：(r)-8-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：按照一般程序1，使用环氧化物2(45mg,0.175mmol)、8-溴-9-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(40mg,0.175mmol)、cs2co3(85mg,0.262mmol)和dmf(0.35ml)，得到作为无色固体的标题化合物(55mg,64％)。lcms(方法a)：rt＝1.02min，m/z＝488,490[m+h]⁺。

步骤3：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-8-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：按照一般程序5，使用(r)-8-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(57mg,0.117mmol)、苯基硼酸(43mg,0.350mmol)、k3po4(74mg,0.350mmol)、pd(pph3)4(13.5mg,0.012mmol)、1,4-二噁烷(0.9ml)和水(0.23ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(46mg,81％)。lcms(方法a)：rt＝1.17min，m/z＝486[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.14(s,0.4h(构象异构体a)),8.01(s,0.6h(构象异构体b)),7.86-7.73(m,2h),7.61-7.45(m,3h),7.41-7.12(m,5h),4.42-3.94(m,3h),3.85(d,3h),3.66-2.84(m,5h),2.71-2.40(m,2h),1.65-1.24(m,7h),0.97-0.78(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例17：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

步骤1：9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：将6-氯-n⁴-苯基嘧啶-4,5-二胺(j.combinatorialchem.2003,5,653)(250mg,1.133mmol)和甲酸(1.78ml,46.5mmol)的溶液回流8小时。然后浓缩溶液，并向残余物中加入nh4oh，直至达到ph＝10。收集粗制产物并从水中重结晶，得到作为无色针状物的标题化合物(127mg,53％)。lcms(方法a)：rt＝0.63min，m/z＝213[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.48(s,1h),8.10(s,1h),7.82-7.73(m,2h),7.65-7.54(m,2h),7.53-7.44(m,1h)。

步骤2：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：按照一般程序1，使用环氧化物2(61mg,0.236mmol)、9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(50mg,0.236mmol)、cs2co3(115mg,0.353mmol)和dmf(0.5ml)，得到作为无色固体的标题化合物(61mg,55％)。lcms(方法a)：rt＝1.15min，m/z＝472[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.20(s,0.4h(构象异构体a)),8.09(s,0.6h(构象异构体b)),8.00(s,1h),7.63-7.41(m,5h),7.36-7.12(m,5h),4.41-3.95(m,3h),3.64-3.50(m,1h),3.39-2.89(m,3h),2.69-2.40(m,2h),1.68-1.24(m,7h),1.01-0.83(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例18：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

步骤1：(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：将2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(pctint.appl.,2004058763，2004年7月15日)(1g,3.92mmol)和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(1.21ml,5.88mmol)在甲苯(8ml)中的溶液在密封管中于90℃下加热24小时，然后真空除去挥发物。通过从dcm/meoh中结晶对粗制产物进行纯化，得到作为黄色固体的(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.650g,53％)。lcms(方法a)：rt＝1.14min，m/z＝311[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.16(t,1h),3.79(d,2h),3.37-3.19(m,2h),3.02(s,6h),2.86(s,2h),1.79(d,2h),1.66-1.52(m,2h),1.45(s,9h)。

步骤2：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：将(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(120mg,0.387mmol)、吡啶-2-胺(36mg,0.387mmol)和naoac(32mg,0.387mmol)在acoh(1.5ml)中的悬浮液回流16小时。将反应冷却至室温，然后加载至5gbiotagescx-2滤筒(用在dcm中的20％meoh预平衡)上，并将柱在重力下用在dcm中的20％meoh(2×50ml)冲洗，然后用在dcm中的20％7mnh3的meoh溶液(2×50ml)冲洗。所需产物含在nh3洗涤液中，浓缩，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在pe中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到大约30％纯的(3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(11mg)。在一般程序4中直接使用该材料，使用(r)-3-苯基丁酸(10.45mg,0.064mmol)、hatu(24mg,0.064mmol)、dipea(30μl,0.170mmol)和dcm(1ml)，得到作为无色固体的标题化合物(2.8mg,1.8％(2个步骤))。lcms(方法a)：rt＝0.99min，m/z＝406[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.12-9.05(m,1h),8.30-8.13(m,1h),7.83-7.68(m,2h),7.40-7.16(m,6h),4.53-4.44(m,1h),4.44-4.30(m,1h),3.61-3.47(m,1h),3.43-3.25(m,2h),3.08-2.86(m,2h),2.78-2.71(m,1h),2.71-2.61(m,1h),2.59-2.44(m,1h),1.60-1.28(m,6h),0.94-0.69(m,1h)。

实施例19：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

步骤1：3-溴-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：向9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(org.biomol.chem.,2011,9，第6559-6565页)(454mg,2.04mmol)在ccl4(20ml)中的溶液中加入nbs(436mg,2.45mmol)，并将反应在室温下搅拌44小时，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(10ml)猝灭反应。将混合物用dcm(20ml)萃取，并将有机层用饱和nahco3(aq)(20ml)洗涤。将有机层通过相分离器，浓缩，并通过快速色谱法(biotage50gkp-sil，在pe中的0-100％etoac)对粗制产物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(440mg,72％)，其在静置时变暗。lcms(方法a)：rt＝1.44min，m/z＝301,303[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.18(dd,1h),8.60(s,1h),7.81(dd,1h),7.67-7.57(m,2h),7.57-7.42(m,3h),7.32(t,1h)。

步骤2：4-((4-氧代-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用3-溴-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(346mg,1.15mmol)、4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(pctint.appl.,2013027001，2013年2月28日)(446mg,1.38mmol)、pd(pph3)4(66mg,0.057mmol)、na2co3(487mg,4.60mmol)、dme(5ml)和水(1ml)，在100℃下历时3天，得到作为黄色固体的标题化合物(354mg,74％)。lcms(方法a)：rt＝1.84min，m/z＝418[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.13(dd,1h),8.26(s,1h),7.69(dd,1h),7.65-7.55(m,2h),7.52-7.38(m,3h),7.21(t,1h),6.35(s,1h),3.52(t,2h),3.40(t,2h),2.52-2.19(m,4h),1.47(s,9h)。

步骤3：2-(4-氧代-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯：向4-((4-氧代-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.359mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入50-55％mcpba(186mg,0.539mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq.)(10ml)猝灭。然后，将混合物使用biotage相分离器用dcm(2×10ml)萃取，并将合并的有机层使用相分离器用饱和nahco3(aq)(10ml)洗涤。浓缩有机相，并通过快速色谱法(25gbiotagekp-sil，在pe中的0-100％etoac)对粗制材料进行纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(77mg,49％)。lcms(方法a)：rt＝1.71min，m/z＝434[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.11(dd,1h),8.28(d,1h),7.76(dd,1h),7.66-7.56(m,2h),7.53-7.39(m,3h),7.28(t,1h),4.11(s,1h),3.67(t,2h),3.55-3.29(m,2h),1.96-1.71(m,2h),1.56-1.35(m,2h),1.41(s,9h)。

步骤4：4-羟基-4-((4-氧代-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将2-(4-氧代-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(77mg,0.178mmol)、10％pd/c(19mg,0.018mmol)、et3n(248μl,1.776mmol)和甲酸(68μl,1.776mmol)在etoac(2ml)中的悬浮液在室温下搅拌18小时，然后将反应通过speedplus过滤，并将滤液在dcm(20ml)和水(20ml)之间分配。将混合物使用biotage相分离器用dcm(3×20ml)萃取，将合并的有机相浓缩，并通过快速色谱法(10gbiotagekp-sil，在pe中的0-100％etoac)对产物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(49mg,63％)。lcms(方法a)：rt＝1.54min，m/z＝436[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.14(dd,1h),8.25(s,1h),7.75(dd,1h),7.67-7.59(m,2h),7.56-7.42(m,3h),7.28(t,1h),4.41(brs,1h),3.99-3.60(m,2h),3.20(t,2h),2.89(s,2h),1.68-1.49(m,4h),1.45(s,9h)。

步骤5：3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：

按照一般程序2，使用4-羟基-4-((4-氧代-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(49mg,0.113mmol)、tfa(1ml)和dcm(1ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(31mg,81％)。lcms(方法a)：rt＝0.65min，m/z＝336[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.14(dd,1h),8.26(s,1h),7.74(dd,1h),7.70-7.58(m,2h),7.57-7.41(m,3h),7.26(t,1h),3.47(s,1h),3.28-2.66(m,4h),2.91(s,2h),2.00-1.40(m,5h)。

步骤6：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：按照一般程序4，使用3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(31mg,0.092mmol)、(r)-3-苯基丁酸(23mg,0.139mmol)、hatu(53mg,0.139mmol)、dipea(65μl,0.370mmol)和dcm(2ml)，得到作为无色固体的标题化合物(38mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝1.46min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.16-8.98(m,1h),8.32-8.03(m,1h),7.75-7.64(m,1h),7.62-7.51(m,2h),7.50-7.33(m,3h),7.30-7.06(m,6h),4.57-4.39(m,1h),4.37-4.18(m,1h),3.58-3.11(m,3h),3.05-2.34(m,5h),1.60-1.20(m,6h),0.84-0.64(m,1h)。

实施例20：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：4-羟基-4-((2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(284mg,1.33mmol)、2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(pctint.appl.,2007013964，2007年2月1日)(200mg,1.33mmol)、cs2co3(1.30mg,4.00mmol)和dmf(2.6ml)，得到作为无色固体的标题化合物(389mg,80％)。lcms(方法a)：rt＝0.99min，m/z＝386[m+na]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.02(s,1h),7.86(s,1h),4.38-4.02(m,5h),3.95-3.74(m,2h),3.26-3.12(m,2h),1.73-1.55(m,4h),1.44(s,9h)。

步骤2：6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序2，使用4-羟基-4-((2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.330mmol)、tfa(2ml)和dcm(2ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(82mg,94％)。lcms(方法a)：rt＝0.23min，m/z＝264[m+h]⁺。

步骤3：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序3，使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(28mg,0.106mmol)、(r)-3-苯基丁酸(18mg,0.106mmol)、edc(61mg,0.319mmol)和dcm(1ml)，得到作为无色固体的标题化合物(27mg,62％)。lcms(方法a)：rt＝0.91min，m/z＝410[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.91-7.74(m,2h),7.36-7.16(m,5h),4.38-3.88(m,6h),3.60-2.90(m,5h),2.69-2.43(m,2h),1.67-1.24(m,7h),0.92-0.78(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例21：(r)-3-溴-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(中间体b)

步骤1：3-溴-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在10ml小瓶中，向2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(400mg,2.66mmol)在acoh(2.664ml)中的已搅拌悬浮液中滴加br2(412μl,7.99mmol)。密封小瓶，并将混合物在95℃下加热16小时，然后冷却至室温。向该混合物中加入meoh(4ml)和et2o(4ml)。通过过滤收集所得沉淀，用et2o洗涤，并真空干燥，得到作为米色固体的标题化合物(555mg,91％)。lcms(方法a)：rt＝0.40min，m/z＝229,231[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ12.06(brs,1h),7.85(s,1h),4.07(s,3h)。

步骤2：(r)-3-溴-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(中间体b)：按照一般程序1，使用环氧化物2(453mg,1.75mmol)、3-溴-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(400mg,1.75mmol)和cs2co3(854mg,2.62mmol)，得到作为无色固体的标题化合物(529mg,62％)。lcms(方法a)：rt＝1.06min，m/z＝488,490[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.89(s,0.4h(构象异构体a)),7.77(s,0.6h(构象异构体b)),7.38-7.16(m,5h),4.45-4.38(m,1h),4.14(s,3h),4.00-3.84(m,2h),3.62-2.86(m,5h),2.71-2.42(m,2h),1.74-1.23(m,7h),0.80-0.68(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例22：(r)-3-乙炔基-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：4-((3-溴-2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体c)：按照一般程序1，使用环氧化物1(293mg,1.28mmol)、3-溴-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(300mg,1.41mmol)和cs2co3(500mg,1.54mmol)，得到作为无色固体的标题化合物(223mg,39％)。lcms(方法a)：rt＝1.06min，m/z＝464,466[m+na]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.92(s,1h),4.19-4.02(m,2h),4.16(s,3h),4.00-3.76(m,2h),3.26-3.07(m,2h),1.73-1.52(m,4h),1.46(s,9h)。

步骤2：4-羟基-4-((2-甲基-7-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序6，使用中间体i(60mg,0.136mmol)、cui(5.2mg,0.027mmol)、pd(pph3)2cl2(9.5mg,0.014mmol)、三乙胺(0.378ml,2.71mmol)、乙炔基三甲基硅烷(75μl,0.918mmol)和甲苯(1.4ml)，在110℃下历时16小时，得到作为黄色油状物的标题化合物(41mg,66％)。lcms(方法a)：rt＝1.60min，m/z＝460[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.94(s,1h),4.27-4.00(m,5h),4.00-3.77(m,2h),3.27-3.06(m,3h),1.75-1.39(m,13h),0.31(s,9h)。

步骤3：3-乙炔基-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序2，使用4-羟基-4-((2-甲基-7-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg,0.070mmol)、tfa(1ml)和dcm(1ml)，得到tms和脱硅炔烃的混合物。将该材料用在meoh(1ml)中的k2co3(29mg,0.209mmol)处理45分钟，然后通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在pe中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-40％meoh)直接对反应进行纯化，获得作为无色固体的标题化合物(16mg,80％(2个步骤))。lcms(方法a)：rt＝0.33min，m/z＝288[m+h]⁺。

步骤4：(r)-3-乙炔基-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序3，使用3-乙炔基-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(12mg,0.042mmol)、(r)-3-苯基丁酸(7mg,0.042mmol)、edc(24mg,0.125mmol)和dcm(0.4ml)，得到作为无色固体的标题化合物(9mg,50％)。lcms(方法a)：rt＝1.06min，m/z＝434[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.94(s,0.4h(构象异构体a)),7.82(s,0.6h(构象异构体b)),7.39-7.16(m,5h),4.42-4.32(m,1h),4.17(s,3h),4.01-3.88(m,2h),3.61-2.87(m,5h),2.71-2.41(m,2h),1.67-1.23(m,8h),0.89-0.75(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例23：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：向2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(150mg,0.999mmol)和三氟甲烷亚磺酸钠(468mg,3.00mmol)在dcm(4ml)和水(1.5ml)中的混合物中滴加t-buooh(484μl,5.00mmol)。在24小时后反应显示不完全转化，因此进一步加入三氟甲烷亚磺酸钠(468mg,3.00mmol)和t-buooh(484μl,5.00mmol)。24小时后，将反应混合物用水(20ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(5×10ml)萃取。将合并的有机层浓缩，然后真空干燥，得到作为米色固体的标题化合物(147mg,68％)。lcms(方法a)：rt＝0.61min，m/z＝219[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ12.29(brs,1h),7.96(d,1h),4.21(s,3h)。

步骤2：4-羟基-4-((2-甲基-7-氧代-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(207mg,0.972mmol)、2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(212mg,0.972mmol)、cs2co3(475mg,1.458mmol)和dmf(2ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(243mg,58％)。lcms(方法a)：rt＝1.22min，m/z＝432[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.30(s,1h),7.94(s,1h),4.11-3.71(m,7h),3.24-3.07(m,2h),1.76-1.39(m,13h)。

步骤3：6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序2，使用4-羟基-4-((2-甲基-7-氧代-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(124mg,0.287mmol)、tfa(2ml)和dcm(2ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(85mg,89％)。lcms(方法a)：rt＝0.37min，m/z＝332[m+h]⁺。

步骤4：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序3，使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(30mg,0.091mmol)、(r)-3-苯基丁酸(15mg,0.091mmol)、edc(52mg,0.272mmol)和dcm(0.9ml)，得到作为无色固体的标题化合物(23mg,53％)。lcms(方法a)：rt＝1.21min，m/z＝478[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.01(s,0.4h(构象异构体a)),7.90(s,0.6h(构象异构体b)),7.38-7.16(m,5h),4.41-3.86(m,6h),3.63-3.49(m,1h),3.39-2.86(m,4h),2.71-2.41(m,2h),1.67-1.22(m,7h),0.89-0.75(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例24：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序6，使用中间体b(40mg,0.061mmol)、cubrsme2(0.7mg,3.28μmol)、pd(pph3)4(1.9mg,1.64μmol)、三乙胺(0.46ml,3.28mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(8mg,0.090mmol)，在70℃下历时1小时，得到作为无色固体的标题化合物(27mg,68％)。lcms(方法a)：rt＝1.06min，m/z＝492[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.94(s,0.4h(构象异构体a)),7.86(s,0.6h(构象异构体b)),7.37-7.15(m,5h),4.45-3.83(m,6h),3.63-3.46(m,1h),3.39-3.19(m,2h),3.12-2.90(m,1h),2.71-2.41(m,2h),2.08(brs,2h),1.76-1.21(m,13h),1.01-0.82(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例25：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1h-吡唑-5-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(40mg,0.082mmol)、(1h-吡唑-5-基)硼酸(28mg,0.246mmol)、k3po4(52mg,0.246mmol)、pd(pph3)4(9mg,8.19μmol)、1,4-二噁烷(0.65ml)和水(0.16ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(26mg,67％)。lcms(方法a)：rt＝0.97min，m/z＝476[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.87(s,0.4h(构象异构体a)),7.81-7.71(m,1.6h(+构象异构体b)),7.39-7.15(m,6h),6.95(brs,1h),4.46-3.90(m,6h),3.77-3.47(m,2h),3.44-2.88(m,3h),2.72-2.42(m,2h),1.79-1.24(m,7h),0.97-0.74(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例26：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(50mg,0.102mmol)、吡啶-4-基硼酸(38mg,0.307mmol)、k3po4(65mg,0.307mmol)、pd(pph3)4(12mg,10.24μmol)、1,4-二噁烷(0.8ml)和水(0.2ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(37mg,74％)。lcms(方法a)：rt＝0.86min，m/z＝487[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.87-8.75(m,2h),7.93(s,0.4h(构象异构体a)),7.82(s,0.6h(构象异构体b)),7.58(d,2h),7.40-7.14(m,5h),4.43-3.91(m,6h),3.71-3.49(m,2h),3.41-2.87(m,3h),2.72-2.41(m,2h),1.68-1.24(m,7h),0.98-0.79(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例27：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(40mg,0.082mmol)、苯基硼酸(30mg,0.246mmol)、k3po4(52mg,0.246mmol)、pd(pph3)4(9.5mg,8.19μmol)、1,4-二噁烷(0.7ml)和水(0.15ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(31mg,78％)。lcms(方法a)：rt＝1.23min，m/z＝486[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.84(s,0.4h(构象异构体a)),7.73(s,0.6h(构象异构体b)),7.65-7.44(m,5h),7.39-7.14(m,5h),4.43-3.88(m,6h),3.68-3.44(m,2h),3.40-2.85(m,3h),2.71-2.41(m,2h),1.66-1.23(m,7h),0.93-0.73(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例28：(r)-3-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酰胺

按照一般程序5，使用中间体b(40mg,0.082mmol)、(3-氨基甲酰基苯基)硼酸(41mg,0.246mmol)、k3po4(52mg,0.246mmol)、pd(pph3)4(9.5mg,8.19μmol)、1,4-二噁烷(0.65ml)和水(0.16ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(29mg,67％)。lcms(方法a)：rt＝0.96min，m/z＝529[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.48-8.43(m,1h),8.19(s,0.4h(构象异构体a)),8.13-8.05(m,1.6h(+构象异构体b)),7.99-7.93(m,1h),7.63-7.54(m,1h),7.39-7.17(m,5h),6.97(s,1h),4.51-3.79(m,3h),3.66-3.48(m,1h),3.45-2.81(m,3h),2.75-2.44(m,2h),1.75-1.24(m,9h),0.76-0.60(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例29：(r)-3-(3-氨基苯基)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(40mg,0.082mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(34mg,0.246mmol)、k3po4(52mg,0.246mmol)、pd(pph3)4(9.5mg,8.19μmol)、1,4-二噁烷(0.65ml)和水(0.16ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(35mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝0.99min，m/z＝501[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.83(s,0.4h(构象异构体a)),7.73(s,0.6h(构象异构体b)),7.38-7.15(m,6h),6.87-6.71(m,3h),4.42-3.71(m,8h),3.59-3.43(m,1h),3.42-3.11(m,2h),3.09-2.82(m,1h),2.71-2.40(m,2h),1.93(s,1h),1.63-1.23(m,7h),0.96-0.73(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例30：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用中间体b(25mg,0.051mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(43mg,0.128mmol)、k3po4(33mg,0.154mmol)、pd(pph3)4(6mg,5.12μmol)、1,4-二噁烷(0.4ml)和水(0.1ml)，在微波中于130℃下历时15分钟，得到作为无色固体的标题化合物(19mg,60％)。lcms(方法a)：rt＝1.37min，m/z＝615[m+h]⁺。

步骤2：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序2，使用(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(16mg,0.026mmol)、tfa(0.5ml)和dcm(0.5ml)，得到作为无色固体的标题化合物(11mg,82％)。lcms(方法a)：rt＝0.71min，m/z＝515[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.74(s,0.4h(构象异构体a)),7.63(s,0.6h(构象异构体b)),7.51-7.41(m,4h),7.30-7.08(m,5h),4.37-4.27(m,0.6h(构象异构体b)),4.26-4.15(m,0.4h(构象异构体a)),4.15-3.78(m,7h),3.56-3.41(m,1h),3.34-3.07(m,2h),3.04-2.75(m,1h),2.64-2.50(m,1h),2.50-2.35(m,1h),1.54-1.14(m,9h),0.77-0.63(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例31：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：6-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序6，使用中间体b(30mg,0.061mmol)、cui(2.3mg,0.012mmol)、pd(pph3)2cl2(4.3mg,6.14μmol)、三乙胺(0.171ml,2.71mmol)、2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氢-2h-吡喃(34mg,0.246mmol)和甲苯(0.6ml)，在110℃下历时16小时，得到作为黄色油状物的标题化合物(15mg,45％)。lcms(方法a)：rt＝1.31min，m/z＝548[m+h]⁺。

步骤2：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：向6-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(12mg,0.022mmol)在meoh(0.2ml)中的溶液中加入p-tsoh·h2o(0.834mg,4.38μmol)，并将反应混合物搅拌16小时，然后加入k2co3(0.606mg,4.38μmol)，并将所得悬浮液搅拌30分钟。用水(20ml)稀释混合物，并使用biotage相分离器用dcm(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机相浓缩，并通过快速色谱法(10gbiotagekp-sil，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(8mg,79％)。lcms(方法a)：rt＝0.95min，m/z＝464[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.91(s,0.4h(构象异构体a)),7.81(s,0.6h(构象异构体b)),7.40-7.14(m,5h),4.61(s,2h),4.46-3.78(m,6h),3.65-3.47(m,1h),3.40-2.82(m,3h),2.72-2.41(m,2h),1.68-1.21(m,7h),0.93-0.77(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例32：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(75mg,0.154mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(68mg,0.461mmol)、k3po4(98mg,0.461mmol)、pd(pph3)4(18mg,0.015mmol)、1,4-二噁烷(1.2ml)和水(0.3ml)，在微波中于130℃下历时45分钟，得到作为无色固体的标题化合物(56mg,81％)。lcms(方法a)：rt＝1.12min，m/z＝450[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.85(s,0.4h(构象异构体a)),7.74(s,0.6h(构象异构体b)),7.37-7.13(m,5h),5.66-5.55(m,1h),5.32-5.25(m,1h),4.44-3.88(m,6h),3.77-3.46(m,2h),3.40-3.14(m,2h),3.11-2.85(m,1h),2.71-2.57(m,1h),2.57-2.41(m,1h),2.27(d,3h),1.66-1.21(m,7h),0.93-0.74(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例33：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-异丙基-2-甲基-2h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6h)-酮

将(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(50mg,0.111mmol)在meoh(10ml)中的溶液在(10％pd/c1mlmin^-1，50℃，60巴h2)中氢化。浓缩所得溶液，并通过快速色谱法(biotage10gkp-sil，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(20mg,40％)。lcms(方法a)：rt＝1.02min，m/z＝452[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.70(s,0.4h(构象异构体a)),7.59(s,0.6h(构象异构体b)),7.38-7.15(m,5h),4.48-4.26(m,1h),4.19-3.83(m,5h),3.65-2.84(m,6h),2.72-2.58(m,1h),2.58-2.42(m,1h),1.64-1.21(m,13h),0.79-0.63(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例34：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-异丙基-2-甲基-5,6-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(4h)-酮

在实施例33的制备过程中分离。作为无色固体的(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-异丙基-2-甲基-5,6-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(4h)-酮(22mg,43％)。lcms(方法a)：rt＝1.05min，m/z＝454[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.35-7.15(m,5h),4.57-4.23(m,3h),4.15-4.06(m,0.6h(仅构象异构体b),3.86(s,3h),3.69-3.17(m,6.4h),3.11-2.89(m,2h),2.71-2.58(m,1h),2.56-2.43(m,1h),1.74-1.17(m,13h),0.78-0.64(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例35：(r)-6-((1-(3,4-二甲基戊-4-烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(r)-3,4-二甲基戊-4-烯酸：将lioh(88mg,3.67mmol)加入(s)-3-((r)-3,4-二甲基戊-4-烯酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(tetrahedronlett.1998,39,8593)(501mg,1.83mmol)在thf(9ml)和水(9ml)中的溶液中，并将反应剧烈搅拌18小时，然后加入水(10ml)。然后，用dcm(3×5ml)萃取混合物以除去助剂，并通过滴加3mhcl(aq)将水相酸化至ph3-4。将酸化的水相使用biotage相分离器用dcm(5×5ml)萃取，并小心浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(114mg,49％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ4.80-4.69(m,2h),2.68(sxt,1h),2.58-2.45(m,1h),2.39-2.25(m,1h),1.74(s,3h),1.11(d,3h)。

步骤2：4-羟基-4-((2-甲基-7-氧代-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用中间体c(223mg,0.504mmol)、苯基硼酸(184mg,1.51mmol)、pdcl2(dppf)(9mg,0.013mmol)、k3po4(642mg,3.03mmol)、1,4-二噁烷(4ml)和水(0.8ml)，在90℃下历时16小时，得到作为淡黄色固体的标题化合物(161mg,73％)。lcms(方法a)：rt＝1.26min，m/z＝440[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.86(s,1h),7.60-7.41(m,5h),4.08(s,3h),4.22-3.94(m,2h),3.92-3.70(m,2h),3.62-3.41(m,1h),3.23-2.98(m,1h),1.67-1.47(m,4h),1.43(s,9h)。

步骤3：6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮，中间体d：按照一般程序2，使用4-羟基-4-((2-甲基-7-氧代-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(161mg,0.366mmol)、tfa(3ml)和dcm(3ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(89mg,72％)。lcms(方法a)：rt＝0.49min，m/z＝340[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.91(s,1h),7.66-7.44(m,5h),4.16(s,3h),4.12(s,2h),3.07-2.60(m,6h),1.78-1.50(m,4h)。

步骤4：(r)-6-((1-(3,4-二甲基戊-4-烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用中间体d(15mg,0.044mmol)、(r)-3,4-二甲基戊-4-烯酸(8.5mg,0.066mmol)、hatu(25mg,0.066mmol)、dipea(31μl,0.177mmol)和dcm(2ml)，得到作为无色固体的标题化合物(19mg,96％)。lcms(方法a)：rt＝1.17min，m/z＝450[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.84(m,1h),7.62-7.44(m,5h),4.71(s,2h),4.44-4.29(m,1h),4.21(dd,1h),4.12(s,3h),3.98(d,1h),3.69(d,1h),3.59(d,1h),3.49-3.31(m,1h),3.12-2.96(m,1h),2.74-2.55(m,1h),2.53-2.40(m,1h),2.33-2.18(m,1h),1.73(s,3h),1.68-1.49(m,4h),1.07(d,3h)。

实施例36：(r)-6-((4-羟基-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(s,e)-4-苯基-3-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)噁唑烷-2-酮：在0℃下，向(e)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(2.06g,14.7mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入草酰氯(1.07ml,12.3mmol)。5分钟后，加入dmf(50μl,0.646mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。在单独容器中，在室温下，将nah(60％分散液，735mg,18.4mmol)加入(s)-4-苯基噁唑烷-2-酮(2g,12.3mmol)在thf(20ml)中的溶液中，并将混合物搅拌2小时。然后，将酰氯的dmf溶液通过注射器加入钠化的(s)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶液中。搅拌18小时后，用水(50ml)稀释混合物，并使用biotage相分离器用dcm(3×20ml)萃取混合物。将合并的有机层浓缩，并通过快速色谱法(50gbiotagekp-sil，在pe中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(1.07g，产率为30％)。lcms(方法a)：rt＝1.33min，m/z＝286[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.93(dq,1h),7.49-7.22(m,5h),6.80(dq,1h),5.50(dd,1h),4.77(t,1h),4.36(dd,1h)。

步骤2：(s)-3-((r)-4-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮：在-60℃下，将丙-1-烯-2-基溴化镁在thf中的0.392m溶液(6.71ml,2.63mmol)加入cubr.sme2(541mg,2.63mmol)在thf(12ml)中的悬浮液中。1小时后，加入(s,e)-4-苯基-3-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)噁唑烷-2-酮(500mg,1.75mmol)在thf(6ml)中的溶液，并将反应在-60℃下搅拌3小时，然后升温至-20℃，保持18小时。然后通过加入饱和nh4cl(aq)(50ml)猝灭反应，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(50gbiotagekp-sil，在pe中的0-40％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(356mg,产率为62％)。lcms(方法a)：rt＝1.68min，m/z＝328[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.50-7.00(m,5h),5.35(dd,1h),4.87(d,2h),4.63(t,1h),4.20(dd,1h),3.56-3.27(m,2h),3.19(dd,1h),1.66(s,3h)。

步骤3：(r)-4-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酸：将lioh(48mg,2.02mmol)加入(s)-3-((r)-4-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(331mg,1.01mmol)在thf(5ml)和水(5ml)中的溶液中，并将反应剧烈搅拌18小时，然后加入水(10ml)。然后，用dcm(3×5ml)萃取混合物以除去助剂，并通过滴加3mhcl(aq)将水相酸化至ph3-4。将酸化的水相用dcm(5×5ml)萃取，将合并的dcm洗涤液使用biotage相分离器干燥并小心浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(116mg，产率为63％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ5.13(s,1h),5.05(s,1h),3.33(quint1h),2.87-2.65(m,2h),1.86(s,3h)。

步骤4：(r)-6-((4-羟基-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用中间体d(16mg,0.047mmol)、(r)-4-甲基-3-(三氟甲基)戊-4-烯酸(13mg,0.071mmol)、hatu(27mg,0.071mmol)、dipea(33μl,0.189mmol)和dcm(2ml)，得到作为无色固体的标题化合物(17mg,72％)。lcms(方法a)：rt＝1.29min，m/z＝504[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3，该分子表现为两种构象异构体a和b，比率为1:1)：δ7.91-7.70(m,1h),7.62-7.40(m,5h),5.14-5.06(m,1h),5.04-4.95(m,1h),4.43-4.28(m,1h),4.27-4.08(m,1h),4.13(s,3h),4.04-3.90(m,1h),3.81-3.33(m,4h),3.15-3.00(m,1h),2.82-2.61(m,2h),1.91-1.83(m,3h),1.80-1.49(m,4h)。

实施例37：(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(e)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸：在室温下，将lioh(132mg,5.5mmol)加入(e)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(j.fluorinechem.2013,152,56.)(1.22g,5mmol)在thf(10ml)和水(5ml)中的溶液中。1小时后，通过加入1mhcl(aq)将反应混合物的ph调节至ph4，并将混合物使用biotage相分离器用dcm(3×10ml)萃取。将合并的有机相浓缩，并真空干燥产物，得到作为无色固体的标题化合物(1.06g,98％)。lcms(方法a)：rt＝1.27min，m/z＝215[m-h]^-。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ13.22(brs,1h),7.54-7.38(m,3h),7.36-7.22(m,2h),6.84(s,1h)。

步骤2：(r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸：将双(降冰片二烯)铑(i)四氟硼酸盐(3.46mg,9.25μmol)和walphossl-w008-2(8.72mg,9.25μmol)在meoh(6ml)中的悬浮液用n2脱气。30分钟后，获得溶液，并加入(e)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸(200mg,0.925mmol)。然后，将反应在振荡器设备中在3.5-4巴h2下振荡22小时。由于没有转化，进一步加入双(降冰片二烯)铑(i)四氟硼酸盐(3.46mg,9.25μmol)和walphossl-w008-2(8.72mg,9.25μmol)，并将反应在振荡器设备中在5巴h2下振荡24小时。浓缩混合物，并通过快速色谱法(10gbiotagekp-sil，在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(100mg,49％)。lcms(方法a)：rt＝1.24min，m/z＝217[m-h]-。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ10.67(brs,1h),7.49-7.21(m,5h),3.89(m,1h),3.20-2.82(m,2h)。

步骤3：(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用中间体d(16mg,0.047mmol)、(r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(15mg,0.071mmol)、hatu(27mg,0.071mmol)、dipea(33μl,0.189mmol)和dcm(2ml)，得到作为无色固体的标题化合物(21mg,84％)。lcms(方法a)：rt＝1.35min，m/z＝540[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3，该分子表现为两种构象异构体a和b，比率为1:1)：δ7.79-7.71(m,1h),7.61-7.45(m,5h),7.43-7.28(m,5h),4.33-4.21(m,1h),4.17-3.83(m,6h),3.73-3.28(m,3h),3.04-2.84(m,3h),1.66-1.45(m,3h),1.30-1.08(m,1h)。

实施例38：6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序1，使用环氧化物3(65mg,0.266mmol)、2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(pctint.appl.,2007013964，2007年2月1日)(40mg,0.266mmol)和cs2co3(260mg,0.799mmol)，得到作为无色固体的标题化合物(54mg,51％)。lcms(方法a)：rt＝0.85min，m/z＝396[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.91(s,1h),7.78(s,1h),7.31-7.18(m,5h),4.32(d,1h),4.21-3.95(m,5h),3.60(d,1h),3.38-3.30(m,1h),3.10-3.01(m,1h),2.92(t,2h),2.66-2.55(m,2h),1.62-1.37(m,4h)。

实施例39：6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序1，使用环氧化物3(34mg,0.138mmol)、2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(30mg,0.138mmol)、cs2co3(54mg,0.165mmol)和dmf(0.3ml)，得到作为无色固体的标题化合物(27mg,42％)。lcms(方法a)：rt＝1.16min，m/z＝464[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.95(s,1h),7.38-7.19(m,5h),4.44-4.24(m,4h),4.13-3.95(m,2h),3.66-3.54(m,1h),3.37-3.30(m,1h),3.20-2.91(m,4h),2.70-2.56(m,2h),1.63-1.22(m,4h)。

实施例40：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4(3h)-酮

按照一般程序5，使用中间体a(20mg,0.051mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(16mg,0.077mmol)、na2co3(11mg,0.103mmol)、pd(pph3)4(3.0mg,2.56μmol)、1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.2ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为灰白色固体的标题化合物(12mg,54％)。lcms(方法b)：rt＝0.89min，m/z＝436[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.36(s,0.4h(构象异构体a)),8.33(s,0.6h(构象异构体b)),8.02(s,1h),7.35-7.17(m,5h),6.67(s,1h),4.25-4.13(m,1h),4.03(dd,1h),3.96(s,3h),3.88(dd,1h),3.72-3.65(m,1h),3.28-3.22(m,1h),3.09-2.92(m,1h),2.84-2.73(m,1h),2.64-2.49(m,1h),1.65-1.26(m,7h),0.96-0.89(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例41：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4(3h)-酮

按照一般程序5，使用中间体a(20mg,0.051mmol)、1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(19mg,0.077mmol)、na2co3(11mg,0.103mmol)、pd(pph3)4(3.0mg,2.56μmol)、1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.2ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为灰白色固体的标题化合物(22mg,91％)。lcms(方法b)：rt＝1.10min，m/z＝478[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.33(s,0.4h(构象异构体a)),8.29(s,0.6h(构象异构体b)),8.24(s,1h),8.05(s,1h),7.35-7.16(m,5h),6.68(s,1h),4.25-4.13(m,1h),4.03(dd,1h),4.01(d,2h),3.89(dd,1h),3.72-3.65(m,1h),3.26-3.15(m,1h),3.09-2.92(m,1h),2.84-2.73(m,1h),2.64-2.49(m,1h),2.23(septet,1h),1.66-1.31(m,7h),0.99-0.89(m,0.6h(构象异构体b)),0.94(d,6h)。

实施例42：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨萘-6-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮盐酸盐

将中间体a(20mg,0.051mmol)、6-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨萘-9-甲酸叔丁酯(20mg,0.077mmol)、xantphos(4.45mg,7.69μmol)和cs2co3(33mg,0.103mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的混合物通过将n2鼓泡通过混合物而脱气5分钟。加入pd2(dba)3(2.3mg,2.56μmol)，并将反应混合物在微波中于125℃下加热30分钟。用dcm稀释后，将混合物通过过滤，并通过快速色谱法(biotage10gkp-sil，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-20％meoh)进行纯化。将所得材料溶解在dcm(0.5ml)中，并加入在1,4-二噁烷中的4mhcl(0.5ml)。搅拌2小时后，加入et2o(2ml)，并将所得悬浮液搅拌10分钟。除去上清液，向剩余物中再加入et2o(2ml)，并将悬浮液搅拌10分钟。除去上清液后，将所得固体冻干，得到作为浅褐色固体的标题化合物(11mg,41％)。lcms(方法b)：rt＝0.71min，m/z＝514[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.22(s,0.4h(构象异构体a)),8.18(s,0.6h(构象异构体b)),7.66(s,1h),7.47(d,1h),7.38-7.17(m,5h),5.25(m,2h),4.25-4.13(m,1h),4.00(s,1h),3.86(dd,1h),3.75-3.64(m,2h),3.30-3.17(m,2h),3.09-2.94(m,1h),2.85-2.74(m,1h),2.65-2.50(m,1h),2.40-2.30(m,2h),1.71-1.31(m,9h),0.94-0.86(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例43：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(苯基氨基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

将中间体b(30mg,0.061mmol)溶解在1,4-二噁烷(1ml)中，并加入cs2co3(28mg,0.086mmol)，然后加入苯胺(5.61μl,0.061mmol)。混合物用n2脱气。加入pd(oac)2(1.379mg,6.14μmol)，然后加入xantphos(5.33mg,9.21μmol)，并密封管。将混合物在100℃下加热1小时。再加入2μl苯胺，并将混合物在100℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，浓缩，并通过快速色谱法(graceresolv4gsilica，用0-100％etoac/c-hex，然后0-30％meoh/etoac洗脱；然后biotage11gkp-nh，用0-100％etoac/c-hex，然后0-30％meoh/etoac洗脱)对残余物进行纯化，得到作为泡沫的标题化合物(11mg,36％)。lcms(方法a)：rt＝1.20min，m/z＝501[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.35(s,1h),7.85(d,1h),7.26(m,4h),7.15(m,3h),6.77(t,1h),6.69(d,2h),4.88(d,1h),3.90(m,6h),3.65(m,1h),3.18(m,2h),2.86(m,1h),2.57(m,2h),1.30(m,4h),1.21(d,3h)。

实施例44：(r)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲基嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：4-((4-氯-5-甲基-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：将6-氯-5-甲基嘧啶-4(3h)-酮(300mg,2.075mmol)、环氧化物1(443mg,2.075mmol)和dipea(0.54ml,3.11mmol)在dmf(2.5ml)中的溶液在80℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(20ml)猝灭反应，并用etoac萃取混合物。将合并的有机萃取物用na2so4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(24ggraceresolvsilica，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(148mg,20％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.93(s,1h),4.10-3.80(brm,4h),3.20-3.10(brm,3h),2.20(s,3h),1.63-1.50(brm,4h),1.45(s,9h)。

步骤2：6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-5-甲基嘧啶-4(3h)-酮.tfa：将4-((4-氯-5-甲基-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.419mmol)和tfa(0.5ml,6.49mmol)在dcm(1ml)中的溶液在室温下搅拌1小时，随后真空浓缩。通过三次加入dcm，然后真空浓缩来除去过量的tfa。将所得固体用et2o(×2)研磨，并真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(145mg,93％)，其未经纯化即使用。lcms(方法b)：rt＝0.39min，m/z＝258。

步骤3：(r)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲基嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-5-甲基嘧啶-4(3h)-酮.tfa(145mg,0.390mmol)、(r)-3-苯基丁酸(96mg,0.585mmol)、hatu(201mg,1.56mmol)和dipea(0.273ml,1.560mmol)在dcm(1ml)中，得到作为灰白色固体的标题化合物(63mg,40％)。lcms(方法b)：rt＝1.08min，m/z＝404[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.16(s,0.4h(构象异构体a)),8.11(s,0.6h(构象异构体b)),7.36-7.17(m,5h),4.24-4.12(m,1h),4.02(dd,1h),3.87(dd,1h),3.71-3.64(m,1h),3.28-3.16(m,1h),3.06-2.90(m,1h),2.84-2.72(m,1h),2.63-2.49(m,1h),2.17(s,1.8h(构象异构体b)),2.17(s,1.2h(构象异构体a)),1.63-1.27(m,7h),0.93-0.85(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例45：(r)-5-溴-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

将在dmf(1.5ml)中的(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮(50mg,0.107mmol)和nbs(19.0mg,0.107mmol)在室温下搅拌3天。再加入nbs(9mg,0.051mmol)，并将反应搅拌3小时。将反应混合物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用mgso4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，得到作为浅褐色固体的标题化合物(13mg,23％)。lcms(方法b)：rt＝0.69min，m/z＝546/548[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.07(s,0.4h(构象异构体a)),8.03(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),4.23-4.11(m,1h),4.11-3.79(m,3h),3.70-3.66(m,3h),3.27-3.16(m,2h),3.08-2.93(m,1h),2.87-2.49(m,7h),1.96-1.84(m,3h),1.61-1.24(m,7h),0.96-0.89(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例46：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：4-((3-溴-2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯：按照一般程序1，使用环氧化物4(3.24g,13.1mmol)、3-溴-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(2.00g,8.73mmol)、cs2co3(4.27g,13.10mmol)和dmf(40ml)，得到作为米色固体的标题化合物(4.16g，定量)。lcms(方法a)：rt＝1.13min，m/z＝476,478[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.88(s,1h),7.41-7.28(m,5h),5.13(s,2h),4.15(s,3h),4.25-3.87(m,4h),3.31-3.10(m,2h),2.88(s,1h),1.75-1.48(m,4h)。

步骤2：4-((3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯：按照一般程序5，使用4-((3-溴-2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(476mg,1.00mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.00g,3.00mmol)、pd(pph3)4(58mg,50.0μmol)、k3po4(1.27g,6.00mmol)、1,4-二噁烷(7.5ml)和水(2.5ml)，在微波中于130℃下历时30分钟，得到作为无色泡沫的标题化合物(448mg,74％)。lcms(方法a)：rt＝1.44min，m/z＝603[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.80(s,1h),7.52(d,2h),7.46(d,2h),7.39-7.28(m,5h),5.12(s,2h),4.39(d,2h),4.11(s,3h),4.08(s,2h),4.00-3.81(m,2h),3.40(s,1h),3.30-3.06(m,2h),1.65-1.51(m,4h),1.48(s,9h)。

步骤3：4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序7，使用4-((3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(448mg,0.743mmol)、10％碳载钯(79mg,0.074mmol)、甲酸铵(1.41g,22.3mmol)和etoh(7.4ml)，在45分钟后，得到作为无色固体的标题化合物(260mg,74％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.88(s,1h),7.56(d,2h),7.48(d,2h),5.02(br.s,1h),4.40(d,2h),4.15(s,3h),4.11(s,2h),3.01-2.82(m,4h),1.75-1.50(m,4h),1.48(s,9h)。

步骤4：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.171mmol)、(r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(56mg,0.256mmol)、hatu(97mg,0.256mmol)、dipea(0.119ml,0.683mmol)和dcm(3.4ml)，然后按照一般程序2，使用tfa(1.5ml)和dcm(1.5ml)，得到作为无色固体的标题化合物(79mg,81％(2个步骤))。lcms(方法b)：rt＝0.81min，m/z569[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.02-7.90(m,1h),7.65(d,2h),7.54(d,2h),7.44-7.22(m,5h),4.91(s,1h),4.11(s,3h),4.16-3.69(m,7h),3.26-3.09(m,2h),3.03-2.69(m,2h),2.04(br.s,2h),1.67-1.14(m,4h)。

实施例47：6-((s)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮盐酸盐

将中间体a(25mg,0.064mmol)、(s)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(64mg,0.321mmol)和1,4-二噁烷(1ml)的混合物在微波中于150℃下加热30分钟。将反应混合物在etoac和水之间分配，并用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用mgso4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-10％meoh)对残余物进行纯化。将所得材料溶解在dcm(0.5ml)中，并加入4mhcl/1,4-二噁烷(0.5ml)。搅拌2小时后，加入et2o(2ml)，并将悬浮液研磨10分钟。除去上清液，再加入et2o(2ml)，并将悬浮液研磨10分钟。除去上清液，并将固体冻干，得到作为白色固体的标题化合物(19mg,60％)。lcms(方法b)：rt＝0.66min，m/z＝454[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.06(s,0.4h(构象异构体a)),8.01(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.51(s,1h),4.61(brs,1h),4.23-4.09(m,2h),4.02-3.87(m,1h),3.78(dd,1h),3.70-3.64(m,1h),3.52-3.43(m,1h),3.28-2.94(m,4h),2.85-2.72(m,1h),2.63-2.49(m,1h),2.20-1.95(m,1h),1.85-1.75(m,1h),1.61-1.24(m,10h),0.96-0.90(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例48：(r)-6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮盐酸盐

将中间体a(25mg,0.064mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(64mg,0.321mmol)和1,4-二噁烷(1ml)的混合物在微波中于150℃下加热30分钟。将反应混合物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用mgso4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-10％meoh)对残余物进行纯化。将所得材料溶解在dcm(0.5ml)中，并加入4mhcl/1,4-二噁烷(0.5ml)。搅拌2小时后，加入et2o(2ml)，并将悬浮液研磨10分钟。除去上清液，再加入et2o(2ml)，并将悬浮液研磨10分钟。除去上清液，并将固体冻干，得到作为白色固体的标题化合物(29mg,92％)。lcms(方法b)：rt＝0.66min，m/z＝454[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.17(s,0.4h(构象异构体a)),8.13(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.19(m,5h),4.89(s,1h),4.49(brs,2h),4.25-4.13(m,1h),3.87(dd,1h),3.73-3.65(m,1h),3.57-3.42(m,2h),3.28-2.95(m,4h),2.84-2.74(m,1h),2.64-2.50(m,1h),2.31-2.26(m,1h),2.13-2.10(m,1h),1.95-1.85(m,1h),1.63-1.28(m,6h),0.92-0.86(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例49：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4(3h)-酮盐酸盐

将中间体a(20mg,0.051mmol)、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(62mg,0.256mmol)和1,4-二噁烷(1ml)的混合物在微波中于150℃下加热30分钟。将反应混合物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用mgso4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-10％meoh)对残余物进行纯化。将所得材料溶解在dcm(0.5ml)中，并加入4mhcl/1,4-二噁烷(0.5ml)。搅拌2小时后，加入et2o(2ml)，并将悬浮液研磨10分钟。除去上清液，再加入et2o(2ml)，并将悬浮液研磨10分钟。除去上清液，并将固体冻干，得到作为灰白色固体的标题化合物(6mg,24％)。lcms(方法b)：rt＝0.70min，m/z＝494[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.13(s,0.4h(构象异构体a)),8.09(s,0.6h(构象异构体b)),7.29-7.17(m,5h),4.89(s,1h),4.24-4.12(m,1h),3.95-3.94(m,1h),3.89-3.60(m,5h),3.46-3.42(m,1h),3.32-3.14(m,4h),3.10-2.89(m,2h),2.84-2.73(m,2h),2.62-2.50(m,1h),2.06-2.02(m,2h),1.73-1.28(m,10h),0.92-0.86(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例50：6-((s)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

向6-((s)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮盐酸盐(12mg,0.024mmol)和甲醛(37％水溶液)(12μl,0.163mmol)在甲醇(1ml)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg,0.408mmol)，并将混合物搅拌30分钟。真空浓缩后，将残余物溶解在dcm中，洗涤(nahco3水溶液)，干燥(biotage相分离器)，并再浓缩。冻干得到作为灰白色固体的标题化合物(8mg,70％)。lcms(方法b)：rt＝0.67min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.07(s,0.4h(构象异构体a)),8.02(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.49(s,1h),4.53-4.50(m,1h),4.23-4.05(m,2h),3.89(dd,1h),3.79(dd,1h),3.71-3.63(m,1h),3.28-3.15(m,2h),3.07-2.90(m,3h),2.83-2.72(m,1h),2.63-2.49(m,1h),2.4(s,6h),2.12-2.05(m,1h),1.89-1.82(m,1h),1.61-1.28(m,9h),0.96-0.89(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例51：(r,e)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(50mg,0.128mmol)、(e)-(3-氯丙-1-烯-1-基)硼酸(15.mg,0.128mmol)、吡咯烷(0.021ml,0.256mmol)和k2co3(44mg,0.321mmol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(0.4ml)中的混合物通过将n2鼓泡通过混合物而脱气，并加入pd(ph3p)4(7.41mg,6.41μmol)。将反应在微波中加热至160℃，保持20分钟，然后用etoac稀释，并通过过滤。将滤液在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物洗涤(水)，用mgso4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(biotage11gkp-nh柱，0-100％etoac/c-hex，然后0-20％meoh/etoac)对残余物进行纯化。通过制备型hplc(方法a)进一步纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(13mg,22％)。lcms(方法b)：rt＝0.70min，m/z＝465[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.28(s,0.4h(构象异构体a)),8.23(s,0.6h(构象异构体b)),7.31-7.17(m,5h),7.03(dt,1h),6.50(d,1h),6.35(s,1h),4.24-4.12(m,1h),4.01(dd,1h),3.86(dd,1h),3.71-3.64(m,1h),3.28-3.15(m,2h),3.08-2.91(m,2h),2.84-2.72(m,1h),2.66-2.60(m,4h),2.53-2.48(m,1h),1.87-1.84(m,4h),1.63-1.28(m,7h),0.94-0.86(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例52：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol)、2-(哌啶-1-基)乙胺(41mg,0.321mmol)和1,4-二噁烷(1ml)的混合物在微波中于150℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a)对残余物进行纯化，得到作为无色胶状物的标题化合物(14mg,44％)。lcms(方法b)：rt＝0.68min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.03(s,0.4h(构象异构体a)),7.98(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.29(s,1h),4.24-4.12(m,1h),3.97-3.64(m,3h),3.40-3.35(m,2h),3.28-3.15(m,2h),3.07-2.92(m,1h),2.83-2.72(m,1h),2.63-2.49(m,7h),1.67-1.28(m,12h),0.94-0.86(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例53：(r,s)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4-甲氧基-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(外消旋)-4-甲氧基-3-苯基丁酸乙酯：将磷酰基乙酸三乙酯(0.859ml,4.33mmol)溶解在thf(10ml)中，并将溶液冷却至-78℃。滴加丁基锂(2.5m己烷溶液，1.86ml,4.66mmol)，并将所得混合物搅拌15分钟。加入2-甲氧基-1-苯乙酮(0.459ml,3.33mmol)在thf(10ml)中的溶液。将混合物搅拌10分钟，然后返回至室温，并再搅拌90分钟。真空浓缩混合物。通过加入稀hcl来猝灭反应，然后用二氯甲烷(×3)萃取混合物。将合并的有机萃取物依次用稀nahco3和盐水洗涤，然后用mgso4干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法(graceresolv12gsi；用0-20％etoac/c-hex洗脱)对残余物进行纯化，得到无色油状物。将其在(10％pd/c1ml/min,50巴，室温)中氢化，并将所得溶液浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(510mg,69％)。lcms(方法a)：rt＝1.50min，m/z＝223[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.27(m,5h),4.06(m,2h),3.50(m,3h),3.33(s,3h),2.80(dd,1h),2.56(dd,1h),1.13(t,3h)。

步骤2：(外消旋)-4-甲氧基-3-苯基丁酸：将(外消旋)-4-甲氧基-3-苯基丁酸乙酯(505mg,2.272mmol)溶解在乙醇(10ml)中，并加入氢氧化钠(182mg,4.54mmol)在水(10ml)中的溶液。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。真空除去挥发性组分，然后用稀hcl酸化混合物，直至ph约为1。用乙酸乙酯(×2)萃取混合物。将合并的有机萃取物用mgso4干燥并浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(290mg,66％)。lcms(方法a)：rt＝1.00min，m/z＝195[m+h]⁺。

步骤3：(外消旋)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4-甲氧基-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用(外消旋)-4-甲氧基-3-苯基丁酸(8.3mg,0.043mmol)、4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.043mmol)、hatu(24mg,0.064mmol)、dipea(0.030ml,0.171mmol)和dcm(1ml)，得到作为无色玻璃状物的boc保护的化合物。将其溶解在dcm(1ml)和tfa(1ml)中，并搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在甲醇中，并加入2gscx-2滤筒中。用meoh冲洗柱，然后用2mnh3的meoh溶液洗脱。浓缩nh3流分，得到玻璃状物，通过色谱法(biotage11gkp-nh；用50-100％etoac/c-hex，然后0-40％meoh/etoac洗脱)进行纯化，得到玻璃状物，将其与乙醚，然后与水共沸，得到作为蜡状固体的标题化合物(13mg,56％)。lcms(方法a)：rt＝0.68min，m/z＝545[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ7.97(d,1h),7.64(d,2h),7.54(d,2h),7.25(m,4h),7.15(m,1h),4.87(d,1h),4.10(s,2h),3.97(m,3h),3.80(m,2h),3.65(m,1h),3.45(m,2h),3.20(d,3h),2.60-2.85(m,1h),2.63(m,2h),2.20(m,2h),1.50(m,1h),1.30(m,4h)。

实施例54：(r)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

步骤1：n,n-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙胺：将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(100mg,0.515mmol)、2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(82mg,0.567mmol)和cs2co3(504mg,1.546mmol)在乙腈(2ml)中的混合物在90℃下加热3天。冷却至室温后，将反应混合物在dcm和水之间分配。用dcm萃取水层，并将合并的萃取物洗涤(水)，干燥(mgso4)，真空浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(76mg,56％)。lcms(方法b)：rt＝0.61min，m/z＝266[m+h]⁺。

步骤2：(r)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸：将中间体a(50mg,0.128mmol)、n,n-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙胺(34mg,0.128mmol)和na2co3(27mg,0.256mmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.2ml)中的混合物通过将n2鼓泡通过混合物而脱气5分钟。加入pd(pph3)4(7.4mg,6.4μmol)，并将反应在微波中于150℃下加热10分钟。将反应混合物直接加载至2gscx-2滤筒上。静置5分钟后，用dcm:meoh(4:1)洗涤滤筒。然后用dcm:2mnh3的meoh溶液(4:1)洗脱产物。通过制备型hplc(方法a，酸性条件)进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(12mg,17％)。lcms(方法b)：rt＝0.69min，m/z＝493[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.46(s,1h),8.34(s,0.4h(构象异构体a)),8.31(s,1h),8.29(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),6.68(s,1h),4.45(t,2h),4.24-4.12(m,1h),4.01(dd,1h),3.89(dd,1h),3.74-3.65(m,1h),3.28-2.92(m,3h),3.14(t,2h),2.84-2.71(m,1h),2.64-2.49(m,1h),2.54(s,6h),1.66-1.24(m,7h),0.96-0.89(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例55：6-((e)-3-((r)-3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

步骤1：(r,e)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：将(e)-2-(3-氯丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(50mg,0.247mmol)、(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(92mg,0.494mmol)和k2co3(68.3mg,0.494mmol)在mecn(1ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用mgso4干燥并浓缩，得到作为黄色油状物的粗制标题化合物(80mg)，其未经纯化原样使用。lcms(方法b)：rt＝0.81min，m/z＝353[m+h]⁺。

步骤2：6-((e)-3-((r)-3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮.hco2h：将中间体a(50mg,0.128mmol)、(r,e)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(54mg,0.154mmol)和na2co3(27mg,0.256mmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.2ml)中的混合物通过将n2鼓泡通过混合物而脱气5分钟。加入pd(pph3)4(7.4mg,6.4μmol)，并将反应在微波中于150℃下加热10分钟。真空浓缩反应混合物。将粗制残余物溶解在dcm(0.5ml)中，并加入4mhcl/1,4-二噁烷(0.5ml)。搅拌30分钟后，将溶液直接加载至2gscx-2滤筒上。静置5分钟后，用dcm:meoh(4:1)洗涤滤筒。然后用dcm-2mnh3的meoh溶液(4:1)洗脱产物。通过制备型hplc(方法a，酸性条件)进行纯化，得到作为黄色胶状物的标题化合物(9mg,13％)。lcms(方法b)：rt＝0.57min，m/z＝480[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.38(s,1h),8.32(s,0.4h(构象异构体a)),8.29(s,0.6h(构象异构体b)),7.34-7.19(m,5h),6.99(dt,1h),6.54(d,1h),6.41(s,1h),4.23-4.11(m,1h),4.02-3.64(m,4h),3.56-3.35(m,1h),3.28-2.90(m,6h),2.85-2.46(m,3h),2.39-2.23(m,1h),2.19-2.12(m,1h),1.87-1.81(m,1h),1.64-1.29(m,6h),0.95-0.86(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例56：6-((e)-3-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

步骤1：(s,e)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：将(e)-2-(3-氯丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(50mg,0.247mmol)、(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(92mg,0.494mmol)和k2co3(68mg,0.494mmol)在mecn(1ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用mgso4干燥并浓缩，得到作为黄色油状物的粗制标题化合物(60mg)，其未经纯化即使用。lcms(方法b)：rt＝0.83min，m/z＝353[m+h]⁺。

步骤2：6-((e)-3-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮.hco2h：将中间体a(50mg,0.128mmol)、(s,e)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(54mg,0.154mmol)和na2co3(27mg,0.256mmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.2ml)中的混合物通过将n2鼓泡通过混合物而脱气5分钟。加入pd(pph3)4(7.4mg,6.4μmol)，并将反应在微波中于150℃下加热10分钟。真空浓缩反应混合物。将粗制残余物溶解在dcm(0.5ml)中，并加入4mhcl/1,4-二噁烷(0.5ml)。搅拌30分钟后，将溶液直接加载至2gscx-2滤筒上。静置5分钟后，用dcm-meoh(4:1)洗涤滤筒。然后用dcm-2mnh3的meoh溶液(4:1)洗脱产物。通过制备型hplc(方法a，酸性条件)进行纯化，得到作为黄色胶状物的标题化合物(12mg,18％)。lcms(方法b)：rt＝0.57min，m/z＝480[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.43(s,1h),8.32(s,0.4h(构象异构体a)),8.28(s,0.6h(构象异构体b)),7.36-7.19(m,5h),6.99(dt,1h),6.54(d,1h),6.40(s,1h),4.23-4.11(m,1h),4.02-3.64(m,4h),3.56-3.35(m,1h),3.28-2.90(m,6h),2.84-2.48(m,3h),2.39-2.23(m,1h),2.19-2.12(m,1h),1.87-1.81(m,1h),1.65-1.24(m,6h),0.96-0.86(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例57：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((s)-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

将中间体a(25mg,0.064mmol)、(s)-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-胺(66mg,0.321mmol)和1,4-二噁烷(1ml)的混合物在微波中于150℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(8mg,20％)。lcms(方法b)：rt＝0.83min，m/z＝558[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.56(s,1h),7.99(s,0.4h(构象异构体a)),7.95(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,10h),5.29(s,1h),4.22-4.11(m,1h),3.94-3.62(m,3h),3.32-2.50(m,13h),1.99-1.85(brm,4h),1.58-1.22(m,7h),0.92-0.86(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例58：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((r)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：(r)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺：向(r)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(685mg,5.50mmol)、k2co3(760mg,5.50mmol)和ki(2.74mg,0.016mmol)在乙腈(17ml)中的混合物中加入1,4-二溴丁烷(0.657ml,5.50mmol)。加热至80℃保持18小时后，将反应冷却至室温，并加入2nhcl(15ml)和dcm(20ml)。将水层用naoh水溶液碱化，然后依次用dcm、etoac和chcl3-ipa(4:1)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(362mg,46％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ6.85(brs,1h),5.25(brs,1h),2.90(brm,1h),2.50-2.70(brm,4h),1.40-1.60(brm,4h),1.35(d,3h)。

步骤2：(r)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺：将(r)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺(360mg,2.53mmol)在thf(15ml)中的溶液冷却至0℃。加入lialh4(384mg,10.13mmol)，并将混合物在50℃下加热18小时。进一步加入lialh4(384mg,10.13mmol)，并在50℃下继续加热3天。用少量40％koh水溶液猝灭反应，并搅拌30分钟。所得悬浮液通过过滤并真空浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(>100％)，其未经纯化即使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ3.76-3.72(m,4h),2.73(d,2h),2.34-2.26(m,1h),1.89-1.84(m,4h),1.10(d,3h)。

步骤3：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((r)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮.hco2h：将中间体a(50mg,0.128mmol)、((r)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(82mg,0.641mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物在微波中于175℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡橙色固体的标题化合物(27mg,40％)。lcms(方法b)：rt＝0.69min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.52(s,1h),8.12(s,0.4h(构象异构体a)),8.08(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.42(s,1h),4.22-4.10(m,1h),3.99-3.55(m,5h),3.51-2.93(m,10h),2.83-2.73(m,1h),2.63-2.50(m,1h),2.11-2.02(m,4h),1.62-1.28(m,7h),0.96-0.89(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例59：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((s)-2-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

将中间体a(50mg,0.128mmol)、((s)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(82mg,0.641mmol)(以与上文(r)-对映异构体相同的方式制备)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物在微波中于175℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡橙色固体的标题化合物(15mg,22％)。lcms(方法b)：rt＝0.66min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.53(s,1h),8.12(s,0.4h(构象异构体a)),8.08(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.42(s,1h),4.22-4.11(m,1h),3.98-3.55(m,5h),3.51-2.93(m,10h),2.83-2.73(m,1h),2.63-2.50(m,1h),2.10-2.00(m,4h),1.62-1.28(m,7h),0.97-0.90(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例60：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((r)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

步骤1：(r)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将(r)-2-氨基丙-1-醇(1ml,12.85mmol)在thf(10ml)中的溶液冷却至0℃，并加入na2co3(1.634g,15.42mmol)，然后加入水(2ml)。历时15分钟缓慢加入boc2o(3.04ml,13.10mmol)在thf(4ml)中的溶液，并将反应在0℃下再搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物。将残余物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用mgso4干燥并真空浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(2.35g,104％)，其未经进一步纯化原样使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ4.65(brs,1h),3.77(brs,1h),3.60-3.70(m,1h),3.48-3.53(m,1h),2.61(brs,1h),1.45(s,9h),1.14(d,3h)。

步骤2：(r)-甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯：将(r)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.25g,12.84mmol)和et3n(3.58ml,25.7mmol)在dcm(20ml)中的溶液冷却至0℃，并加入mscl(1.20ml,15.41mmol)。在室温下搅拌30分钟后，用稀nahco3水溶液猝灭反应。用dcm萃取水层，并将合并的有机萃取物干燥(biotage相分离器)，真空浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物(3.19g,98％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ4.61(brs,1h),4.28-4.20(brm,1h),4.17-4.14(dd,1h),4.05-3.95(brm,1h),3.04(s,3h),1.45(s,9h),1.24(d,3h)。

步骤3：(r)-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将(r)-甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯(500mg,1.97mmol)和吡咯烷(1.632ml,19.74mmol)在thf(5ml)中的溶液在70℃下加热18小时。将混合物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物洗涤(盐水)，用mgso4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(389mg,86％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ4.61(brs,1h),3.67(brm,1h),2.60-2.45(m,5h),2.33(dd,1h),1.80-1.72(m,4h),1.45(s,9h),1.17(d,3h)。

步骤4：(r)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-胺：将(r)-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(389mg,1.704mmol)和tfa(1.5ml,19.47mmol)在dcm(2.5ml)中的溶液搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，并加载至5gscx-2滤筒上。静置30分钟后，用dcm:meoh(4:1)洗涤滤筒。用dcm-2mnh3的meoh溶液(4:1)洗脱，然后真空浓缩，得到作为浅褐色油状物的标题化合物(178mg,81％)，其未经进一步纯化原样使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ3.09-3.02(m,1h),2.65-2.61(m,1h),2.51-2.35(brm,6h),2.25(dd,1h),1.88-1.74(m,4h),1.08(d,3h)。

步骤5：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((r)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸：将中间体a(50mg,0.128mmol)、(r)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-胺(82mg,0.641mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物在微波中于175℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡橙色固体的标题化合物(23mg,35％)。lcms(方法b)：rt＝0.66min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.52(s,1h),8.12(s,0.4h(构象异构体a)),8.08(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.42(s,1h),4.45(brs,1h),4.22-4.10(m,1h),3.94-3.61(m,3h),3.51-2.94(m,10h),2.83-2.73(m,1h),2.63-2.50(m,1h),2.10-2.00(m,4h),1.62-1.26(m,9h),0.98-0.91(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例61：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((s)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

将中间体a(50mg,0.128mmol)、(s)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-胺(82mg,0.641mmol)(以与上文(r)-对映异构体相同的方式制备)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物在微波中于175℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡橙色固体的标题化合物(15mg,22％)。lcms(方法b)：rt＝0.69min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.54(s,1h),8.11(s,0.4h(构象异构体a)),8.07(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.41(s,1h),4.45(brs,1h),4.23-4.11(m,1h),4.00-3.65(m,3h),3.51-2.93(m,10h),2.83-2.73(m,1h),2.63-2.50(m,1h),2.10-2.00(m,4h),1.62-1.26(m,9h),0.95-0.88(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例62：6-((s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

向6-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮.hco2h(50mg,0.103mmol)和甲醛(37％水溶液)(31μl,0.412mmol)在甲醇(2ml)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(218mg,1.03mmol)，并将混合物搅拌30分钟。真空浓缩后，将残余物溶解在dcm中，洗涤(nahco3水溶液)，干燥(biotage相分离器)，并再浓缩。冻干得到作为灰白色固体的标题化合物(28mg,59％)。lcms(方法b)：rt＝0.63min，m/z＝468[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.08(s,0.4h(构象异构体a)),8.01(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.22(s,1h),4.23-4.11(m,1h),4.02-3.64(m,5h),3.30-3.15(m,3h),3.08-2.92(m,2h),2.83-2.72(m,1h),2.63-2.49(m,1h),2.39(s,6h),2.42-2.27(m,1h),2.00-1.85(m,1h),1.62-1.27(m,7h),0.95-0.88(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例63：外消旋-6-(((±-反式-1,2)-2-氨基环己基)氨基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

将中间体a(50mg,0.128mmol)、(外消旋)-反式-1,2-二氨基环己烷(77μl,0.641mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物在微波中于175℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(14mg,21％)。lcms(方法b)：rt＝0.69min，m/z＝468[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.53(s,1h),8.10(s,0.4h(构象异构体a)),8.06(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.41(s,1h),4.22-4.10(m,1h),3.99-3.61(m,4h),3.29-2.93(m,4h),2.83-2.73(m,1h),2.63-2.50(m,1h),2.18-1.98(m,2h),1.90-1.80(m,2h),1.63-1.29(m,10h),0.99-0.88(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例64：6-(((±-顺式-1,2)-2-氨基环己基)氨基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

将中间体a(50mg,0.128mmol)、顺式-1,2-二氨基环己烷(77μl,0.641mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物在微波中于175℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(22mg,33％)。lcms(方法b)：rt＝0.69min，m/z＝468[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.53(s,1h),8.12(s,0.4h(构象异构体a)),8.08(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.55(s,1h),4.40(brs,1h),4.22-4.10(m,1h),4.00-3.61(m,3h),3.50-3.43(m,1h),3.29-2.96(m,3h),2.83-2.73(m,1h),2.63-2.50(m,1h),1.90-1.29(m,15h),0.98-0.88(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例65：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

将中间体a(50mg,0.128mmol)、(r)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(73mg,0.641mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物在微波中于150℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(24mg,37％)。lcms(方法b)：rt＝0.71min，m/z＝468[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.43(s,1h),8.15(s,0.4h(构象异构体a)),8.11(s,0.6h(构象异构体b)),7.36-7.17(m,5h),5.34(s,1h),4.55(brs,1h),4.21-4.08(m,1h),4.01-3.61(m,3h),3.51-3.43(m,1h),3.32-2.97(m,6h),2.74(s,3h),2.63-2.50(m,1h),2.25-1.91(m,4h),1.62-1.31(m,7h),1.02-0.92(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例66：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

将中间体a(50mg,0.128mmol)、(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(73mg,0.641mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物在微波中于150℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(26mg,39％)。lcms(方法b)：rt＝0.72min，m/z＝468[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.44(s,1h),8.15(s,0.4h(构象异构体a)),8.11(s,0.6h(构象异构体b)),7.36-7.17(m,5h),5.34(s,1h),4.55(brs,1h),4.21-3.61(m,4h),3.50-3.40(m,1h),3.32-2.97(m,6h),2.73(s,3h),2.63-2.50(m,1h),2.25-1.91(m,4h),1.62-1.31(m,7h),0.99-0.88(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例67：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

按照一般程序a，使用嘧啶-4(3h)-酮(22mg,0.23mmol)、cs2co3(94mg,0.29mmol)、环氧化物2(50mg,0.19mmol)和dmf(1ml)，得到作为白色固体的标题化合物(27mg,39％)。lcms(方法a)：rt＝0.88min，m/z＝356[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.92-8.10(m,2h),7.25(m，被溶剂部分遮蔽，推测5h),6.52(d,1h),4.25-4.50(m,1h),3.48-4.06(m,4h),2.80-3.46(m,3h),2.70(m,1h),2.51(m,1h),1.50(m,2h),1.28(m,4h),0.70(m,1h)。

实施例68：(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮

步骤1：4-((6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯：将4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯(2.36g,10.6mmol)(pctint.appl.,9905096，1999年2月4日)在thf(21ml)中的溶液使用压力平衡滴液漏斗缓慢加入4,6-二氯-5-硝基嘧啶(2.06g,10.6mmol)和net3(1.78ml,12.7mmol)在thf(21ml)中的溶液中。16小时后，通过加入饱和nahco3(aq)(150ml)猝灭反应，并用etoac(3×50ml)萃取混合物。合并的有机相具有细小的沉淀，因此加入dcm(200ml)得到均质溶液，使该溶液通过biotage相分离器，然后浓缩。将混合物在meoh和dcm的混合物(1:1约75ml)中制浆，并滤出沉淀。浓缩滤液，真空干燥残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(2.58g,64％)。该化合物未经进一步纯化即使用。lcms(方法a)：rt＝1.57min，m/z＝380,382[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.48(s,1h),7.41(d,2h),7.23(d,2h),4.10(s,2h),1.39(s,9h)。

步骤2：4-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯：将4-((6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(2.58g,6.79mmol)和fe(3.79g,67.9mmol)在acoh(68ml)中的悬浮液在80℃下加热1小时，然后冷却至室温，并过滤反应混合物以除去未反应的fe。浓缩滤液，加入饱和nahco3(aq)(500ml)，并将混合物使用biotage相分离器用dcm(3×200ml)萃取。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(120ggraceresolv^tm二氧化硅，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(900mg,38％)。lcms(方法a)：rt＝1.28min，m/z＝350,352[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.10(s,1h),7.47-7.30(m,2h),7.20-7.00(m,2h),5.03(br.s,1h),4.23(d,2h),3.90(br.s,2h),1.47(s,9h)。

步骤3：4-(6-氯-9h-嘌呤-9-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：将4-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(245mg,0.700mmol)、原甲酸三乙酯(0.583ml,3.50mmol)和net3(98μl,0.700mmol)在mecn(2.80ml)中的溶液在微波中于140℃下加热1小时。再加入原甲酸三乙酯(0.583ml,3.50mmol)，并将反应在140℃下加热5小时。浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(40ggraceresolv^tm二氧化硅，在环己烷中的0-70％etoac)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(228mg,90％)。lcms(方法a)：rt＝1.34min，m/z＝360,362[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.82(s,1h),8.39(s,1h),7.68(d,2h),7.53(d,2h),4.99(br.s,1h),4.42(d,2h),1.48(s,9h)。

步骤4：4-(6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：将4-(6-氯-9h-嘌呤-9-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(201mg,0.559mmol)、1mnaoh(aq)(2.24ml,2.235mmol)和meoh(2.24ml)的混合物在80℃下加热17小时，然后将反应冷却至室温。通过加入acoh将ph调节至ph4，并通过过滤分离沉淀。将沉淀用水(3×5ml)洗涤，然后在50℃下在高真空中干燥，得到作为粉色米色固体的标题化合物(89mg,46％)。然后使用biotage相分离器用dcm(3×20ml)萃取合并的滤液和水洗液。然后，浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(12ggraceresolv^tm二氧化硅，在dcm中的0-40％meoh)对残余物进行纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(52mg,27％)。lcms(方法a)：rt＝0.94min，m/z＝342[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ12.42(br.s,1h),8.45(s,1h),8.09(s,1h),7.71(d,2h),7.52(t,1h),7.42(d,2h),4.19(d,2h),1.40(s,9h)。

步骤5：4-((9-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-6-氧代-6,9-二氢-1h-嘌呤-1-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯：按照一般程序1，使用环氧化物4(120mg,0.486mmol)、4-(6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(83mg,0.243mmol)、cs2co3(87mg,0.267mmol)和dmf(0.8ml)，得到作为浊黄色胶状物的标题化合物(94mg,65％)。lcms(方法a)：rt＝1.36min，m/z＝589[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.03(s,1h),8.02(s,1h),7.58(d,2h),7.50(d,2h),7.39-7.30(m,5h),5.31(s,1h),5.13(s,2h),4.98(br.s,1h),4.41(d,2h),4.08-3.89(br.m,2h),3.34-3.17(br.m,2h),1.6-1.54(br.m,4h),1.48(s,9h)。

步骤6：4-(1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序7，使用4-((9-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-6-氧代-6,9-二氢-1h-嘌呤-1-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(90mg,0.153mmol)、10％碳载钯(16mg,0.015mmol)、甲酸铵(289mg,4.59mmol)和etoh(1.5ml)，在50分钟后，得到作为无色固体的标题化合物(54mg,78％)。lcms(方法a)：rt＝0.71min，m/z＝455[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.13(s,1h),7.99(s,1h),7.56(d,2h),7.48(d,2h),4.39(d,2h),4.18(s,2h),2.96-2.85(m,4h),1.75-1.50(m,4h),1.47(s,9h)。

步骤7：(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮：按照一般程序4，使用4-(1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(29mg,0.064mmol)、(r)-3-苯基丁酸(16mg,0.096mmol)、hatu(36mg,0.096mmol)、dipea(45μl,0.255mmol)和dcm(1.3ml)，然后按照一般程序2，使用tfa(1ml)和dcm(1ml)，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,65％(2个步骤))。lcms(方法a)：rt＝0.66min，m/z＝501[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.47(s,1h),8.29-8.22(m,1h),7.70(d,2h),7.54(d,2h),7.29-7.21(m,4h),7.20-7.11(m,1h),4.91(d,1h),4.25-3.84(m,3h),3.84-3.48(m,3h),3.30-3.08(m,2h),2.99-2.52(m,3h),1.61(m,4h),1.20(d,3h)。

实施例69：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((s)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

步骤1：甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯：将(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5ml,9.70mmol)和et3n(3.38ml,24.24mmol)在dcm(15ml)中的溶液冷却至0℃，并缓慢加入甲磺酰氯(0.907ml,11.64mmol)。在室温下搅拌30分钟后，用nahco3水溶液猝灭反应。用dcm萃取水层。将合并的萃取物干燥(biotage相分离器)并浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(2.54g,109％)，其未经纯化即使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ4.92(brs,1h),4.29(t,2h),3.50-3.46(m,2h),3.04(s,3h),1.45(s,9h)。

步骤2：(s)-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：将甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(200mg,0.836mmol)和(s)-2-甲基吡咯烷(0.211ml,2.09mmol)在thf(2ml)中的溶液加热至70℃，保持3小时。将反应混合物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用mgso4干燥并浓缩，得到作为黄色油状物的粗制标题化合物(181mg,<95％)，其未经纯化即使用。lcms(方法b)：rt＝0.56min，m/z＝229[m+h]⁺。

步骤3：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((s)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸：将(s)-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(181mg,0.793mmol)和tfa(0.5ml,6.49mmol)在dcm(2ml)中的溶液搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，然后加载至2gscx-2滤筒上。静置30分钟后，用dcm-meoh(4:1)洗涤滤筒。用dcm-2mnh3的meoh溶液(4:1)洗脱，然后真空浓缩，得到粗制(s)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙胺，将其与中间体a(40mg,0.103mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)合并，并在微波中于175℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡橙色固体的标题化合物(11mg,21％)。lcms(方法b)：rt＝0.68min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.53(s,1h),8.11(s,0.4h(构象异构体a)),8.06(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.38(s,1h),4.23-4.11(m,1h),3.94(dd,1h),3.80(dd,1h),3.77-3.55(m,3h),3.51-3.38(m,1h),3.29-3.15(m,2h),3.09-2.93(m,3h),2.83-2.72(m,1h),2.63-2.49(m,1h),2.30-2.21(m,1h),2.10-1.98(m,4h),1.74-1.26(m,10h),0.96-0.89(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例70：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：(r)-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：按照(s)-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的步骤，使(r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.26ml,2.09mmol)反应，得到粗制(r)-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(187mg,<87％)，其未经纯化即使用。lcms(方法b)：rt＝0.60min，m/z＝259[m+h]⁺。

步骤2：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮：按照3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((s)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸的步骤，使(r)-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(187mg,0.724mmol)和中间体a(40mg,0.103mmol)反应，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对混合物进行纯化，得到作为淡橙色固体的标题化合物(30mg,57％)。lcms(方法b)：rt＝0.82min，m/z＝512[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.03(s,0.4h(构象异构体a)),7.98(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.29(s,1h),4.24-4.12(m,1h),3.99-3.64(m,4h),3.43-2.92(m,7h),2.83-2.72(m,2h),2.63-2.49(m,2h),2.40-2.33(m,1h),2.05(s,3h),2.00-1.91(m,1h),1.83-1.72(m,2h),1.63-1.28(m,8h),0.95-0.87(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例71：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((s)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

步骤1：(s)-二甲磺酸2-甲基丁烷-1,4-二基酯：将(s)-2-甲基丁烷-1,4-二醇(0.5ml,4.76mmol)和et3n(3.32ml,23.81mmol)在dcm(10ml)中的溶液冷却至0℃，并缓慢加入甲磺酰氯(0.891ml,11.43mmol)。在室温下搅拌30分钟后，用nahco3水溶液猝灭反应。用dcm萃取水层。将合并的萃取物干燥(biotage相分离器)并浓缩，得到作为橙色油状物的标题化合物(粗制，1.39g)，其未经纯化即使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ4.37-4.27(m,2h),4.12(ddd,2h),3.03(s,6h),2.18-2.08(m,1h),2.00-1.91(m,1h),1.70-1.61(m,1h),1.07(d,3h)。

步骤2：(s)-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：将(s)-二甲磺酸2-甲基丁烷-1,4-二基酯(300mg,1.152mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.9ml,5.76mmol)的混合物在微波条件下加热至100℃，保持10分钟。将反应混合物在dcm和nahco3水溶液之间分配。用dcm萃取水层。将合并的萃取物洗涤(nahco3水溶液)，干燥(biotage相分离器)并浓缩，得到作为橙色油状物的标题化合物(粗制，374g)，其未经纯化即使用。lcms(方法b)：rt＝0.50min，m/z＝229[m+h]⁺。

步骤3：(s)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙胺：将(s)-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(263mg,1.152mmol)和tfa(1.0ml,12.98mmol)在dcm(2ml)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，然后加载至5gscx-2滤筒上。静置30分钟后，用dcm-meoh(4:1)洗涤滤筒。用dcm-2mnh3的meoh溶液(4:1)洗脱，然后真空浓缩，得到作为橙色油状物的标题化合物(粗制,135mg)，其未经纯化即使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ6.67(brs,2h),3.04-2.99(m,2h),2.91-2.63(m,5h),2.36-2.27(m,1h),2.21(dd,1h),2.11-2.03(m,1h),1.47-1.38(m,1h),1.06(d,3h)。

步骤4：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((s)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸：将中间体a(40mg,0.103mmol)、(s)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙胺(66mg,0.513mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)的混合物在微波中于175℃下加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对残余物进行纯化，得到作为淡橙色固体的标题化合物(10mg,19％)。lcms(方法b)：rt＝0.84min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.52(s,1h),8.11(s,0.4h(构象异构体a)),8.07(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.38(s,1h),4.22-4.10(m,1h),3.99-3.44(m,6h),3.29-2.93(m,6h),2.83-2.72(m,2h),2.63-2.44(m,2h),2.28-2.19(m,1h),1.70-1.28(m,8h),1.16(d,3h),0.96-0.89(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例72：(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

步骤1：4-(6-氯-8-甲基-9h-嘌呤-9-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：将4-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(264mg,0.755mmol)、原乙酸三甲酯(0.480ml,3.77mmol)和net3(0.105ml,0.755mmol)在mecn(3ml)中的溶液在微波中于140℃下加热1小时。再加入原乙酸三甲酯(0.480ml,3.77mmol)，并将反应在140℃下加热15小时。浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(40ggraceresolv^tm二氧化硅，在环己烷中的0-70％etoac)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(200mg,71％)。lcms(方法a)：rt＝1.30min，m/z＝374,376[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.67(s,1h),7.56(d,2h),7.37(d,2h),4.99(br.s,1h),4.45(d,2h),2.62(s,3h),1.49(s,9h)。

步骤2：4-(8-甲基-6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯乙酸盐：将4-(6-氯-8-甲基-9h-嘌呤-9-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(223mg,0.597mmol)、1mnaoh(aq)(2.39ml,2.39mmol)和meoh(2.39ml)的混合物在80℃下加热24小时。再加入1mnaoh(aq)(1ml)，并将反应在80℃下再加热16小时。将反应冷却至室温，并加入acoh以将ph调节至约ph4。将混合物用水(15ml)稀释，然后使用biotage相分离器用dcm(3×25ml)萃取。将合并的有机相浓缩，并真空干燥残余物，得到作为淡黄色固体的标题化合物(175mg,70％)。lcms(方法a)：rt＝0.94min，356[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ12.31(br.s,1h),11.95(br.s,1h),7.91(s,1h),7.53(t,1h),7.49-7.39(m,4h),4.23(d,2h),2.33(s,3h),1.91(s,3h),1.41(s,9h)。

步骤3：4-((9-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-8-甲基-6-氧代-6,9-二氢-1h-嘌呤-1-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯：按照一般程序1，使用环氧化物4(119mg,0.481mmol)、4-(8-甲基-6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(100mg,0.241mmol)、cs2co3(165mg,0.505mmol)和dmf(0.8ml)，得到作为无色固体的标题化合物(100mg,69％)。lcms(方法a)：1.35min，m/z＝603[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.96(s,1h),7.47(d,2h),7.41-7.23(m,7h),5.20(t,1h),5.11(s,2h),4.41(d,2h),4.25-3.83(m,5h),3.33-3.09(m,2h),2.42(s,3h),1.69-1.50(m,4h),1.48(s,9h)。

步骤4：4-(1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序7，使用4-((9-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-8-甲基-6-氧代-6,9-二氢-1h-嘌呤-1-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(100mg,0.166mmol)、10％碳载钯(18mg,0.017mmol)、甲酸铵(314mg,4.98mmol)和etoh(1.7ml)，在2小时后，得到作为无色固体的标题化合物(56mg,72％)。lcms(方法a)：rt＝0.71min，m/z＝469[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.04(s,1h),7.49(d,2h),7.31(d,2h),5.20(br.s,1h),4.41(d,2h),4.16(s,2h),3.02-2.66(m,4h),2.44(s,3h)1.74-1.50(m,4h),1.48(s,9h)。

步骤6：(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：按照一般程序4，使用4-(1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.065mmol)、(r)-3-苯基丁酸(16mg,0.097mmol)、hatu(37mg,0.097mmol)、dipea(45μl,0.260mmol)和dcm(1.3ml)，然后按照一般程序2，使用tfa(1ml)和dcm(1ml)，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,73％(2个步骤))。lcms(方法a)：rt＝0.66min，m/z＝515[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.15-8.09(m1h),7.55(d,2h),7.42(d,2h),7.32-7.22(m,4h),7.20-7.11(m,1h),4.90(s,1h),4.14-3.84(m,2h),3.82(s,2h),3.73-3.58(m,1h),3.26-3.05(m,3h),2.94-2.54(m,4h),2.34(s,3h),1.59-1.25(m,4h),1.21(d,3h)。

实施例73：6-((2-((r)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

将甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(200mg,0.836mmol)、et3n(0.47ml,3.34mmol)和(r)-3-氟吡咯烷盐酸盐(210mg,1.672mmol)的溶液在70℃下加热3小时。将反应混合物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用mgso4干燥，并浓缩。将残余物溶解在1,4-二噁烷中的4mhcl(2ml)中，并搅拌18小时，然后浓缩至干燥。将所得固体与中间体a(40mg,0.103mmol)、et3n(0.1ml,0.717mmol)和1,4-二噁烷(1.5ml)合并，并在微波中于175℃下加热60分钟。真空浓缩反应混合物，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对所得残余物进行纯化，得到作为淡橙色固体的标题化合物(3.0mg,6％)。lcms(方法b)：rt＝0.67min，m/z＝486[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.42(s,1h),8.06(s,0.4h(构象异构体a)),8.01(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.19(m,5h),5.32(s,1h),4.23-4.12(m,1h),3.92(dd,1h),3.79(dd,1h),3.72-3.38(m,4h),3.28-2.72(m,8h),2.63-2.49(m,1h),2.40-2.03(m,2h),1.63-1.28(m,8h),0.95-0.87(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例74：6-((2-((s)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

按照实施例73的步骤，使(s)-3-氟吡咯烷盐酸盐(210mg,1.672mmol)反应，得到作为淡橙色固体的标题化合物(4.1mg,8％)。lcms(方法b)：rt＝0.67min，m/z＝486[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.40(s,1h),8.06(s,0.4h(构象异构体a)),8.01(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,5h),5.33(s,1h),4.23-4.11(m,1h),3.92(dd,1h),3.79(dd,1h),3.72-3.38(m,4h),3.28-2.72(m,8h),2.63-2.49(m,1h),2.38-2.03(m,2h),1.63-1.28(m,8h),0.95-0.87(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例75：3-(4-((r)-1-氨基乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(r)-(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)硼酸：将naio4(5.99g,28.0mmol)和nh4cl(2.16g,28.0mmol)加入(r)-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.24g,9.33mmol)(pctint.appl.,2011123419，2011年10月6日)在丙酮(93ml)和水(93ml)中的悬浮液中，并将反应在室温下搅拌16小时，然后浓缩混合物以除去大部分丙酮。用水(50ml)和dcm(50ml)稀释所得的初始ph为ph6-7的水性悬浮液，然后通过加入1mhcl(aq)将ph调节至ph5。然后使用biotage相分离器分离各相，并用dcm(2×50ml)进一步萃取水相。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(80ggraceresolv^tm二氧化硅，在dcm中的0-15％meoh)对产物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(1.09g,44％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ7.97(s,1h),7.70(t,2h),7.38(d,1h),7.25(d,2h),4.60(m,1h),3.61(s,1h),1.36(s,9h),1.29(d,3h)和环硼氧烷信号。

步骤2：(r)-3-溴-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(中间体e)：按照一般程序4，使用3-溴-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(132mg,0.385mmol)、(r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(70mg,0.32mmol)、hatu(122mg,0.32mmol)、dipea(0.224ml,1.283mmol)和dcm(20ml)，得到作为白色固体的标题化合物(142mg,82％)。lcms(方法b)：rt＝1.19min，m/z542,544[m+h]⁺。

步骤3：3-(4-((r)-1-氨基乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序5，使用中间体e(30mg,0.055mmol)、(r)-(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)硼酸(29mg,0.111mmol)、pd(pph3)4(6.4mg,5.53μmol)、k3po4(47mg,0.221mmol)、1,4-二噁烷(0.415ml)和水(0.138ml)，在微波中于130℃下历时1小时，然后按照一般程序2，使用tfa(0.7ml)和dcm(0.7ml)，得到作为无色固体的标题化合物(12mg,35％(2个步骤))。lcms(方法a)：rt＝0.89min，m/z＝583[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.02-7.93(m,1h),7.70-7.49(m,4h),7.45-7.23(m,5h),4.90(s,1h),4.26-3.64(m,7h),3.56-2.76(m,8h),1.65-0.94(m,7h)。

实施例76：3-(4-((s)-1-氨基乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(s)-(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)硼酸：将naio4(5.53g,25.8mmol)和nh4cl(1.99g,25.8mmol)加入(s)-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.99g,8.61mmol)(pctint.appl.,2011123419，2011年10月6日)在丙酮(86ml)和水(86ml)中的悬浮液中，并将反应在室温下搅拌16小时，然后浓缩混合物以除去大部分丙酮。用水(50ml)和dcm(50ml)稀释所得的初始ph为ph6-7的水性悬浮液，然后通过加入1mhcl(aq)将ph调节至ph5。然后使用biotage相分离器分离各相，并用dcm(2×50ml)进一步萃取水相。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(80ggraceresolv^tm二氧化硅，在dcm中的0-15％meoh)对产物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(928mg,40％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ7.97(s,1h),7.70(t,2h),7.38(d,1h),7.25(d,2h),4.60(m,1h),3.61(s,1h),1.36(s,9h),1.29(d,3h)和环硼氧烷信号。

步骤2和3：3-(4-((s)-1-氨基乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序5，使用中间体e(30mg,0.055mmol)、(s)-(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)硼酸(29mg,0.111mmol)、pd(pph3)4(6.4mg,5.53μmol)、k3po4(47mg,0.221mmol)、1,4-二噁烷(0.415ml)和水(0.138ml)，在微波中于130℃下历时1小时，然后按照一般程序2，使用tfa(0.7ml)和dcm(0.7ml)，得到标题化合物(11mg,34％(2个步骤))。lcms(方法a)：rt＝0.89min，m/z＝583[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.00-7.93(m,1h),7.64(d,2h),7.57(d,2h),7.44-7.25(m,5h),4.90(s,1h),4.16-3.71(m,7h),3.54-2.70(8h),1.72-0.96(m,7h)。

实施例77：(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮

按照一般程序4，使用4-(1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.055mmol)、(r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(18mg,0.083mmol)、hatu(31mg,0.083mmol)、dipea(0.038ml,0.220mmol)和dcm(1.1ml)，然后按照一般程序2，使用tfa(0.7ml)和dcm(0.7ml)，得到作为无色固体的标题化合物(21mg,68％)。lcms(方法a)：rt＝0.82min，m/z＝555[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.47(s,1h),8.29-8.20(m,1h),7.70(d,2h),7.55(d,2h),7.46-7.26(m,5h),4.93(s,1h),4.21-3.72(m,7h),3.47-2.76(m,4h),1.72-0.98(m,4h)。

实施例78：(r)-9-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

按照一般程序4，使用4-(1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-6-氧代-1h-嘌呤-9(6h)-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(27mg,0.058mmol)、(r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(19mg,0.086mmol)、hatu(33mg,0.086mmol)、dipea(0.040ml,0.230mmol)和dcm(1.2ml)，然后按照一般程序2，使用tfa(0.7ml)和dcm(0.7ml)，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,73％(2个步骤))。lcms(方法a)：rt＝0.80min，m/z＝569[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.15-8.07(m,1h),7.55(d,2h),7.47-7.22(m,7h),4.91(s,1h),4.24-3.68(m,7h),3.30-3.06(m,2h),3.01-2.73(m,2h),2.34(s,3h),2.16(br.s,2h),1.66-0.97(m,4h)。

实施例79：(r)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

向(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(25mg,0.044mmol)和甲醛(37％水溶液，8μl,0.110mmol)在thf(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中的溶液中加入氰基硼氢化钠(7mg,0.110mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。再加入甲醛(37％水溶液，8μl,0.110mmol)和氰基硼氢化钠(7mg,0.110mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加载至预洗涤的2gbiotageisolutescx-2滤筒上，允许结合10分钟，用80:20dcm:甲醇洗涤，然后用80:20dcm:2m氨的甲醇溶液洗脱产物。将所得溶液减压浓缩至干燥，在乙醚中制浆，通过快速色谱法(graceresolv^tm二氧化硅4g滤筒，dcm:2m氨的甲醇溶液，从100:0至90:10梯度洗脱)进行纯化，随后通过快速色谱法(biotagekp-nh11g滤筒，dcm:甲醇，从100:0至90:10梯度洗脱)进行纯化，并冷冻干燥，得到作为无色固体的标题化合物(6mg,90％)。lcms(方法a)：rt＝0.85min，m/z＝597[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ7.98(d,1h),7.68(d,2h),7.50(d,2h),7.39-7.45(m,2h),7.28-7.39(m,3h),4.90(s,1h),4.04-4.19(m,4h),3.85-4.03(m,3h),3.71-3.83(m,1h),3.48(s,2h),3.11-3.32(m,2h),2.78-3.03(m,2h),2.20(s,6h),1.15-1.68(m,4h)。

实施例80：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：4,4-二氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯：将氢化钠(60％，在矿物油中，1.54g，38.4mmol)在无水thf(100ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后滴加膦酰基乙酸三乙酯(7.05ml,35.2mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，滴加2,2-二氟-1-苯乙酮(5.0g,32.0mmol)，并将混合物在0℃下再搅拌60分钟。将反应混合物通过加入水(100ml)猝灭，并萃取至etoac(3×50ml)中。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩至干燥，并通过快速色谱法(graceresolv^tm二氧化硅120g滤筒，环己烷:乙酸乙酯，从95:5至60:40梯度洗脱)进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(3.38g,47％)。

步骤2：4,4-二氟-3-苯基丁酸乙酯：将4,4-二氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(1.00g,4.42mmol)在甲醇(88ml)中的溶液通过(10％pd/c滤筒，60巴h2，60℃，1ml/min)氢化。将反应混合物减压浓缩至干燥，并通过快速色谱法(graceresolv^tm二氧化硅80g滤筒，环己烷:乙酸乙酯，从100:0至80:20梯度洗脱)进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(975mg,97％)。lcms(方法a)：rt＝1.55min，m/z＝229[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.23-7.39(m,5h),5.94(td,1h),3.98-4.15(m,2h),3.51-3.74(m,1h),2.96(dd,1h),2.78(dd,1h),1.15(t,3h)。

步骤3：4,4-二氟-3-苯基丁酸：向4,4-二氟-3-苯基丁酸乙酯(975mg,4.27mmol)在1,4-二噁烷(8.5ml)中的溶液中加入1m氢氧化钠溶液(8.5ml,8.54mmol)，并将反应在室温下搅拌60分钟。将反应混合物通过加入2mhcl(aq)酸化至ph4，接着萃取至etoac(3×30ml)中。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩至干燥，并在环己烷(20ml)中制浆，得到作为无色固体的标题化合物(682mg,80％)。lcms(方法a)：rt＝1.10min，m/z＝199[m-h]^-。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：7.20-7.40(m,5h),5.92(td,1h),3.48-3.72(m,1h),3.02(dd,1h),2.83(dd,1h)。

步骤4：(s)-4-苄基-3-((r)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基)噁唑烷-2-酮：将4,4-二氟-3-苯基丁酸(2.00g,10.0mmol)、(s)-4-苄基噁唑烷-2-酮(1.95g,11.0mmol)和氯化锂(850mg,20.0mmol)在无水thf(25ml)中的溶液冷却至-20℃，接着滴加新戊酰氯(3.07ml,25.0mmol)，然后滴加三乙胺(3.62ml,26.0mmol)。将所得混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后升温至室温，用饱和氯化铵溶液(30ml)稀释，并萃取至etoac(3×20ml)中。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤，减压浓缩至干燥，并通过快速色谱法(graceresolv^tm二氧化硅330g滤筒，环己烷:乙酸乙酯，从95:5至60:40梯度洗脱，稍后分离非对映异构体)进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(1.42g,40％)。lcms(方法a)：rt＝1.67min，m/z＝360[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.19-7.43(m,8h),6.96-7.06(m,2h),5.99(td,1h),4.59-4.69(m,1h),4.20(ddd,1h),4.14(dd,1h),3.76-3.90(m,1h),3.69(dd,1h),3.44(dd,1h),3.02(dd,1h),2.62(dd,1h)。

步骤5：(r)-4,4-二氟-3-苯基丁酸：将(s)-4-苄基-3-((r)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基)噁唑烷-2-酮(1.42g,3.95mmol)在thf(28ml)和水(5.6ml)的混合物中的溶液冷却至0℃，然后滴加30％过氧化氢水溶液(1.01ml,9.88mmol)，然后滴加氢氧化锂(237mg,9.88mmol)在水(5.6ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，然后通过加入2m硫代硫酸钠(aq)(19.8ml,39.5mmol)猝灭，用水(20ml)稀释，并用etoac(3×20ml)洗涤。将有机相萃取至饱和碳酸氢钠溶液(3×20ml)中，并将水相与来自上面的水相合并。将合并的水相通过加入2mhcl溶液调节至约ph4，接着萃取至etoac(3×20ml)中。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤，减压浓缩至干燥，并在环己烷(15ml)中制浆，得到作为无色固体的标题化合物(683mg,86％)。lcms(方法a)：rt＝1.11min，m/z＝199[m-h]^-。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.23-7.40(m,5h),5.92(td,1h),3.49-3.70(m,1h),3.02(dd,1h),2.82(dd,1h)。

步骤6：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.171mmol)、(r)-4,4-二氟-3-苯基丁酸(21mg,0.107mmol)、hatu(60.9mg,0.160mmol)、dipea(0.075ml,0.427mmol)和dcm(3.4ml)，然后按照一般程序2，使用tfa(1.5ml)和dcm(1.5ml)，得到作为白色固体的标题化合物。lcms(方法b)：rt＝0.74min，m/z551[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ7.97(d,1h),7.64(d,2h),7.55(d,2h),7.30(m,5h),6.23(td,1h),4.90(s,1h),3.50-4.15(m,9h),2.75-3.25(m,4h),2.30-1.95(m,2h),1.65-1.15(m,5h)。

实施例81：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-异丙基嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：将6-氯嘧啶-4(3h)-酮(3.72g,28.5mmol)、环氧化物1(6.08g,28.5mmol)和dipea(7.47ml,42.7mmol)在dmf(35ml)中的溶液在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(20ml)猝灭，并用etoac萃取所得混合物。将合并的有机萃取物用mgso4干燥，浓缩，并通过色谱法(grace120gresolv，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.87g,60％)。lcms(方法b)：rt＝0.99min，m/z＝342[m+h]⁺。

步骤2：3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序5，使用4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.29mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(73.3mg,0.44mmol)、二噁烷(2ml)、碳酸钠(61.7mg,0.58mmol)、水(1ml)和pd(pph3)4(16.8mg,0.015mmol)，于150℃下历时15分钟(微波)，得到玻璃状固体。将其溶解在dcm(1ml)和tfa(1ml)中，并搅拌15分钟，然后浓缩。将残余物溶解在meoh中，并加入2gscx-2滤筒中。将柱用meoh洗涤，然后用2mnh3/meoh洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(61mg,84％)。¹hnmr(cdcl3,300mhz)：δ8.08(s,1h),6.51(s,1h),6.24(brs,1h),5.44(brs,1h),4.00(s,2h),2.92(m,4h),2.06(s,3h),1.56(m,4h),1.43(s,1h)。

步骤3：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序4，使用(r)-3-苯基丁酸(39.5mg,0.241mmol)、3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4(3h)-酮(60mg,0.241mmol)、dipea(0.050ml,0.289mmol)、dcm(2ml)和hatu(101mg,0.265mmol)，得到作为白色泡沫的标题化合物(69mg,73％)。lcms(方法a)：rt＝1.12min，m/z＝396[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.24(d,1h),7.25(m,4h),7.17(m,1h),6.41(s,1h),6.17(s,1h),5.42(s,1h),4.95(s,1h),4.00(m,1h),3.89(d,1h),3.82(m,1h),3.63(m,1h),3.15(m,2h),2.87(m,1h),2.60(m,2h),2.02(s,3h),1.25-1.55(m,4h),1.20(d,3h)。

步骤3：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-异丙基嘧啶-4(3h)-酮：将(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4(3h)-酮(49mg,0.124mmol)溶解在乙醇(2ml)中，并加入甲酸铵(78mg,1.24mmol)，然后加入10％碳载钯(13mg,0.012mmol)。将混合物回流加热1小时，然后冷却，通过过滤，并浓缩。将残余物溶解在水中，并用dcm萃取；使用相分离器滤筒分离各层，然后浓缩有机层。通过色谱法(grace12g柱；在环己烷中的20-100％etoac，然后在etoac中的0-15％meoh)对残余物进行纯化，并将所得玻璃状物与水共沸，得到作为玻璃状固体的标题化合物(18mg,37％)。lcms(方法a)：rt＝1.15min，m/z＝398[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.23(d,1h),7.26(m,4h),7.21(m,1h),6.20(m,1h),4.94(m,1h),3.99(m,1h),3.86(m,2h),3.63(m,1h),3.15(m,2h),2.88(m,1h),2.68(m,3h),1.10-1.55(m,13h)。

实施例82：(r)-3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体e(24mg,0.045mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸酯(47mg,0.134mmol)(pctint.appl.,2013134219，2013年9月12日)、pd(pph3)4(5.15mg,4.46μmol)、k3po4(57mg,0.268mmol)、1,4-二噁烷(0.45ml)和水(0.15ml)，在微波中于130℃下历时30分钟，然后按照一般程序2，使用tfa(0.7ml)和dcm(0.7ml)，得到作为无色固体的标题化合物(10mg,39％)。lcms(方法a)：rt＝0.86min，m/z＝587[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.02-7.96(m,1h),7.74-7.66(m,1h),7.57-7.50(m,2h),7.44-7.26(m,5h),4.91(s,1h),4.13(s,3h),4.16-3.88(m,4h),3.85-3.70(m,3h),3.30-3.10(m,2h),3.02-2.74(m,2h),2.20(br.s,2h),1.66-1.18(m,4h)。

实施例83：(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：将4-溴苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.50mmol)、双(频哪醇基)二硼(190mg,0.75mmol)和乙酸钾(147mg,1.50mmol)在无水1,4-二噁烷(2ml)中的溶液通过将氮气鼓泡通过溶液而脱气10分钟，然后加入pdcl2(dppf)-dcm加合物(20mg,0.025mmol)。将反应混合物在氮气气氛下加热至95℃，过夜，冷却至室温，用水(5ml)稀释，并萃取至etoac(3×5ml)中。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤，减压浓缩至干燥，通过快速色谱法(graceresolv^tm二氧化硅12g滤筒，环己烷:乙酸乙酯，从95:5至70:30梯度洗脱)进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(72mg,42％)。lcms(方法a)：rt＝2.02min，m/z＝292[m-丁烯+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.77(d,2h),7.20(brd,2h),4.43(brs,2h),2.68-2.89(m,3h),1.39-1.53(m,9h),1.33(s,12h)。

步骤2：(r)-4-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用中间体e(42mg,0.077mmol)、甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.116mmol)、k3po4(41mg,0.232mmol)、pdcl2(dppf)-dcm加合物(3.2mg,3.87μmol)、1,4-二噁烷(1.7ml)和水(0.4ml)，在微波中于150℃下历时15分钟，得到作为无色油状物的标题化合物(24mg,45％)。lcms(方法a)：rt＝1.38min，m/z＝683[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.74(d,1h),7.55(d,2h),7.42(d,2h),7.29-7.39(m,5h),4.51(brs,2h),4.22-4.35(m,1h),3.85-4.22(m,6h),3.58-3.73(m,1h),3.27-3.45(m,2h),2.79-3.03(m,6h),1.44-1.64(m,11h),1.23-1.32(m,1h),1.01-1.10(m,1h)。

步骤3：(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：向(r)-4-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(24mg,0.035mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(1ml)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加载至预洗涤的5gbiotageisolutescx-2滤筒上，允许结合10分钟，用80:20dcm:甲醇洗涤，然后用80:20dcm:2m氨的甲醇溶液洗脱产物。将所得溶液减压浓缩至干燥，在乙醚中制浆，并冷冻干燥，得到作为无色固体的标题化合物(13mg,64％)。lcms(方法a)：rt＝0.80min，m/z＝583[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.97(d,1h),7.67(d,2h),7.53(d,2h),7.38-7.44(m,2h),7.27-7.38(m,3h),4.89(s,1h),4.03-4.19(m,4h),3.86-4.03(m,3h),3.70-3.83(m,3h),3.09-3.30(m,2h),2.77-3.03(m,2h),2.32(s,3h),1.13-1.67(m,4h)。

实施例84：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(e)-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸：将1-(3,5-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮(860mg,4.09mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.893ml,4.50mmol)和k3po4(2.17g,10.2mmol)在etoh(8ml)中的悬浮液在室温下搅拌2.5小时，然后将温度升高至30℃，并将混合物再搅拌21小时。将混合物用水(16ml)稀释，并使用旋转蒸发器浓缩。向残余物中加入3mhcl(aq)，并通过过滤来分离所得沉淀。将产物用水(3×10ml)洗涤，并在65℃的高真空下干燥，得到作为无色固体的标题化合物(800mg,78％(9:1e/z))。lcms(方法a)：rt＝1.36min，m/z＝251[m-h]-。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.44(br.s,1h),6.91(tt,1h),6.86-6.77(m,2h),6.64(d,1h)。

步骤2：3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸：将(e)-3-(3,5-二氟苯基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸(766mg，3.04mmol)在meoh(30ml)中的溶液使用(10％pd/c1mlmin-¹，50℃，50巴h2，然后1mlmin-¹，60℃，60巴)还原。浓缩溶液，并真空干燥产物，得到作为无色固体的标题化合物(660mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝1.33min，m/z＝253[m-h]^-。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.98(br.s,1h),6.93-6.76(m,3h),3.87(m,1h),3.07(dd,1h),2.88(dd,1h)。

步骤3：(r)-4-苄基-3-((r)-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酰基)噁唑烷-2-酮：在-20℃下，将三甲基乙酰氯(0.781ml,6.34mmol)，然后net3(0.920ml,6.60mmol)加入3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸(645mg,2.54mmol)、(r)-4-苄基噁唑烷-2-酮(495mg,2.79mmol)和licl(215mg,5.08mmol)在thf(6ml)中的悬浮液中。30分钟后，使反应升温至室温，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(50ml)猝灭。用etoac(3×30ml)萃取混合物，将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，并用mgso4干燥。浓缩混合物，并通过快速色谱法(120ggraceresolv^tm二氧化硅，在环己烷中的0-40％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(433mg,41％)。lcms(方法a)：rt＝1.81min，m/z＝414[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.40-7.24(m,3h),7.23-7.12(m,2h),7.01-6.88(m,2h),6.81(tt,1h),4.64-4.52(m,1h),4.20(d,2h),4.19-4.03(m,1h),3.68(dd,1h),3.58(dd,1h),3.27(dd,1h),2.75(dd,1h)。(r)-4-苄基-3-((r)-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酰基)噁唑烷-2-酮的nmr与org.processrev.dev.2009,13,1161-1168中所报道的(s)-4-苄基-3-((s)-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酰基)噁唑烷-2-酮的nmr一致。

步骤4：(r)-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸：在0℃下，将lioh(12mg,0.484mmol)加入(r)-4-苄基-3-((r)-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酰基)噁唑烷-2-酮(100mg,0.242mmol)和h2o2(30％水溶液)(0.099ml,0.968mmol)在thf(1.2ml)和水(1.2ml)中的溶液中。1小时后，将反应混合物在不加热下在旋转蒸发器上浓缩，以除去thf。将混合物用水(3ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(2×5ml)萃取以除去手性助剂。水相中的h2o2通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(0.2ml)猝灭，通过加入3mhcl(aq)将ph调节至约ph1-2，并使用biotage相分离器用dcm(3×5ml)萃取水相。将来自酸性萃取的合并有机相浓缩，并真空干燥残余物，得到作为无色固体的标题化合物(42mg,67％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ6.93-6.76(m,3h),3.87(m,1h),3.07(dd,1h),2.88(dd,1h)。

步骤5：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(33mg,0.071mmol)、(r)-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸(27mg,0.106mmol)、hatu(40mg,0.106mmol)、dipea(49μl,0.683mmol)和dcm(1.4ml)，然后按照一般程序2，使用tfa(0.7ml)和dcm(0.7ml)，得到作为无色固体的标题化合物(29mg,68％(2个步骤))。lcms(方法b)：rt＝0.85min，m/z＝605[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.00-7.94(m,1h),7.64(d,2h),7.53(d,2h),7.34-7.14(m,3h),4.92(s,1h),4.29-4.14(m,1h),4.10(s,3h),4.03-3.86(m,3h),3.80(s,2h),3.78-3.68(m,1h),3.33-3.17(m,2h),3.05-2.78(m,2h),2.16(br.s,2h),1.70-1.19(m,4h)。

实施例85：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(e)-4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁-2-烯酸：将2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(961mg,5mmol)、naoac(820mg,10.0mmol)和ac2o(10ml,106mmol)的混合物在密封管中于130℃下加热20小时，然后将反应冷却至室温。将混合物用水(40ml)稀释，并用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(40ggraceresolv^tm二氧化硅，在环己烷中的0-70％etoac)对残余物进行纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(470mg,40％(4:1e/z))。lcms(方法a)：rt＝1.31min，m/z＝233[m-h]^-。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.31-7.20(m,2h),7.14-7.03(m,2h),6.59(d,1h)。

步骤2：4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁酸：将(e)-4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁-2-烯酸(450mg,1.92mmol)在meoh(30ml)中的溶液使用(10％pd/c1mlmin^-1，50℃，50巴h2)还原。浓缩溶液，并真空干燥产物，得到作为无色固体的标题化合物(380mg,84％)。lcms(方法a)：rt＝1.27min，m/z＝235[m-h]^-。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.36-7.20(m,2h),7.11-6.97(m,2h),3.86(m,1h),3.07(dd,1h),2.90(dd,1h)。

步骤3：(r)-4-苄基-3-((r)-4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁酰基)噁唑烷-2-酮：在-20℃下，将三甲基乙酰氯(0.490ml,3.98mmol)，然后net3(0.577ml,4.14mmol)加入4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁酸(376mg,1.59mmol)、(r)-4-苄基噁唑烷-2-酮(310mg,2.79mmol)和licl(135mg,3.18mmol)在thf(4ml)中的悬浮液中。30分钟后，使反应升温至室温，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(30ml)猝灭，并用etoac(3×20ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用mgso4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(80ggraceresolv^tm二氧化硅，在环己烷中的0-40％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色粘性油状物的标题化合物(291mg,46％)。lcms(方法a)：rt＝1.78min，m/z＝396[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.43-7.24(m,5h),7.22-7.14(m,2h),7.12-7.01(m,2h),4.56(ddt,1h),4.21-4.04(m,3h),3.72(dd,1h),3.57(dd,1h),3.25(dd,1h),2.73(dd,1h)。

步骤4：(r)-4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁酸：在0℃下，将lioh(20mg,0.814mmol)加入(r)-4-苄基-3-((r)-4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(161mg,0.407mmol)和h2o2(30％水溶液)(0.166ml,1.63mmol)在thf(2ml)和水(2ml)中的溶液中。1小时后，将反应混合物在不加热下在旋转蒸发器上浓缩，以除去thf。将混合物用水(3ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(2×5ml)萃取以除去手性助剂。水相中的h2o2通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(0.3ml)猝灭，通过加入3mhcl(aq)将ph调节至约ph1-2，并使用biotage相分离器用dcm(3×5ml)萃取水相。将来自酸性萃取的合并有机相浓缩，并真空干燥残余物，得到作为无色固体的标题化合物(76mg,79％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.35-7.25(m,2h),7.11-7.01(m,2h),3.87(m,1h),3.08(dd,1h),2.90(dd,1h)。

步骤5：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(36mg,0.076mmol)、(r)-4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)丁酸(27mg,0.114mmol)、hatu(43mg,0.114mmol)、dipea(53μl,0.305mmol)和dcm(1.5ml)，然后按照一般程序2，使用tfa(0.7ml)和dcm(0.7ml)，得到作为无色固体的标题化合物(33mg,74％(2个步骤))。lcms(方法b)：rt＝0.80min，m/z＝587[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.01-7.93(m,1h),7.64(d,2h),7.57-7.41(m,4h),7.24-7.12(m,2h),4.91(s,1h),4.26-4.11(m,1h),4.10(s,3h),4.02-3.86(m,3h),3.81(s,2h),3.78-3.68(m,1h),3.29-3.11(m,2h),3.04-2.75(m,2h),1.64-1.16(m,4h)。

实施例86：(r)-6-((2-(4-氟异吲哚啉-2-基)乙基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

步骤1：(2-(4-氟异吲哚啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：将甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(200mg,0.836mmol)、4-氟异吲哚啉.hcl(218mg,1.254mmol)和et3n(0.349ml,2.51mmol)在thf(2ml)中的混合物在70℃下加热18小时。将混合物在etoac和水之间分配。将水层用etoac萃取，并将合并的有机萃取物洗涤(盐水)，用mgso4干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法(biotage11gkp-nh，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(52mg,22％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.21-7.16(m,1h),6.99(d,1h),6.91-6.86(m,1h),5.09(brs,1h),4.01(s,2h),3.97(s,2h),3.34-3.30(m,2h),2.87(t,2h),1.45(s,9h)。

步骤2：(r)-6-((2-(4-氟异吲哚啉-2-基)乙基)氨基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸：将(2-(4-氟异吲哚啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(53.9mg,0.192mmol)和hcl(4m，在1,4-二噁烷中)(1ml,32.9mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液搅拌30分钟。加入et2o(2ml)，并将悬浮液搅拌10分钟。除去上清液，再加入et2o(2ml)，并将悬浮液搅拌10分钟。除去上清液后，将所得固体真空干燥5分钟，并与在nmp(0.5ml)中的中间体a(30mg,0.077mmol)和et3n(0.054ml,0.385mmol)合并。将混合物在微波中于175℃下加热30分钟，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对反应混合物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(12.7mg,28％)。lcms(方法b)：rt＝0.77min，m/z＝534[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.35(s,1h),8.06(s,0.4h(构象异构体a)),8.01(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.17(m,6h),7.09(d,1h),6.96(dd,1h),5.35(s,1h),4.23-4.10(m,1h),4.12(s,2h),4.10(s,2h),4.00-3.65(m,3h),3.60-3.40(m,1h),3.28-3.15(m,2h),3.10-2.92(m,3h),2.85-2.72(m,1h),2.63-2.46(m,1h),1.63-1.28(m,7h),0.95-0.87(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例87：(r)-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(r)-4-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用中间体e(30mg,0.055mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(pctint.appl.,2011123419，2011年10月6日)(29mg,0.083mmol)、k3po4(30mg,0.166mmol)、pdcl2(dppf)-dcm加合物(2.3mg,2.77μmol)、1,4-二噁烷(1.2ml)和水(0.3ml)，在微波中于150℃下历时15分钟，得到作为黄色油状物的标题化合物(23mg,61％)。lcms(方法a)：rt＝1.33min，m/z＝683[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.73(d,1h),7.27-7.61(m,9h),5.30(s,1h),4.55-4.72(m,2h),3.80-4.36(m,7h),3.65(t,1h),3.24-3.49(m,3h),2.77-3.04(m,4h),1.35-1.67(m,11h),1.16-1.35(m,1h),0.96-1.17(m,1h)。

步骤2：(r)-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：向(r)-4-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(24mg,0.035mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(1ml)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加载至预洗涤的5gbiotageisolutescx-2滤筒上，允许结合10分钟，用80:20dcm:甲醇洗涤，然后用80:20dcm:2m氨的甲醇溶液洗脱产物。将所得溶液减压浓缩至干燥，在乙醚中制浆，并冷冻干燥，得到作为无色固体的标题化合物(16mg,78％)。lcms(方法a)：rt＝0.79min，m/z＝583[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.97(d,1h),7.62(d,2h),7.38-7.45(m,4h),7.27-7.38(m,3h),4.89(s,1h),4.03-4.17(m,4h),3.84-4.03(m,3h),3.71-3.82(m,1h),3.12-3.30(m,2h),2.77-3.03(m,4h),2.73(t,2h),1.11-1.82(m,6h)。

实施例88：(r)-3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体e(80mg,0.148mmol)、(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯基)硼酸(86mg,0.295mmol)、pd(pph3)4(17mg,15.2μmol)、k3po4(56mg,0.490mmol)、1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)，在微波中于130℃下历时1小时，然后按照一般程序2，使用tfa(1ml)和dcm(1ml)，得到作为白色固体的标题化合物(51mg,35％(2个步骤))。lcms(方法a)：rt＝0.87min，m/z＝609[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ7.99(d,1h),7.7-7.6(m,4h),7.45-7.25(m,5h),4.91(s,1h),4.12(s,3h),4.0-3.4(m,7h),3.2-3.1(m,2h),3-2.8(m,2h),2.16(m,2h),2.07(m,1h),1.8-1.6(m,2h),1.4-1.2(4h)。

实施例89：(r)-3-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

步骤1：6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮：将4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.87g,17.1mmol)和tfa(20ml,260mmol)在dcm(40ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，随后真空浓缩。通过三次溶解在dcm中，然后真空除去溶剂来除去过量的tfa。将残余物溶解在4:1chcl3/ipa中，并用nahco3水溶液碱化。分离各层，并用10％meoh/etoac萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(3.09g,74％)，其未经纯化即使用。lcms(方法b)：rt＝0.15min，m/z＝244[m+h]⁺。

步骤2：(r)-6-氯-3-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮(80mg,0.328mmol)、(r)-4,4-二氟-3-苯基丁酸(99mg,0.492mmol)、dipea(0.229ml,1.313mmol)、hatu(187mg,0.492mmol)和dcm(1ml)，得到作为无色油状物的标题化合物(68mg,48％)。lcms(方法b)：rt＝1.01min，m/z＝426[m+h]⁺。

步骤3：(r)-3-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸：将(r)-6-氯-3-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮(60mg,0.141mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.089ml,0.704mmol)和et3n(0.098ml,0.704mmol)在nmp(1ml)中的溶液在微波中于175℃下加热30分钟。通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对反应混合物进行纯化，得到作为浅褐色固体的标题化合物(22.4mg,31％)。lcms(方法b)：rt＝0.67min，m/z＝504[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.51(s,1h),8.12(s,0.4h(构象异构体a)),8.08(s,0.6h(构象异构体b)),7.40-7.29(m,5h),6.11(tt,1h),5.39(s,0.4h(构象异构体a)),5.38(s,0.6h(构象异构体b)),4.16-4.08(m,1h),3.95(dd,1h),3.86-3.55(m,6h),3.07-2.91(m,3h),2.87-2.82(m,1h),2.12-2.02(m,7h),1.66-1.31(m,5h),1.19-1.11(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例90：6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序1，使用环氧化物3(55mg,0.224mmol)、2-(甲硫基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮(按照liebigsannalenderchemie,1989，第409-411页制备)(41mg,0.204mmol)、cs2co3(80mg,0.245mmol)和dmf(1.5ml)，得到作为无色泡沫的标题化合物(36mg,40％)。lcms(方法a)：rt＝1.12min，m/z＝445[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.20(s,1h),7.47-7.06(m,5h),4.69-4.28(m,2h),4.17-3.90(m,2h),3.62(d,1h),3.49-3.26(m,1h),3.19-2.87(m,3h),2.74(s,3h),2.69-2.50(m,2h),1.87-1.32(m,4h)。

实施例91：3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮

按照一般程序1，使用环氧化物3(81mg,0.331mmol)、呋喃并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(按照wo2010014930，第39页，化合物23制备)(45mg,0.331mmol)、cs2co3(323mg,0.992mmol)和dmf(0.6ml)，得到作为无色固体的标题化合物(100mg,79％)。lcms(方法a)：rt＝0.94min，m/z＝382[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.10(s,1h),7.81(d,1h),7.32-7.19(m,5h),6.80(d,1h),4.35(d,1h),4.17-4.00(m,2h),3.92(s,1h),3.60(d,1h),3.33(t,1h),3.09-2.92(m,3h),2.65-2.58(m,2h),1.61-1.26(m,4h)。

实施例92：6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(甲基磺酰基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

将(763mg,1.24mmol)在水(3ml)中的溶液加入6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮(138mg,0.310mmol)在meoh(3ml)和thf(3ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌30分钟，然后将温度升高至50℃。4.5小时后，将反应冷却至室温，然后倒入饱和nahco3(aq)(50ml)中，并用etoac(3×30ml)萃取混合物。将合并的有机相用na2so4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(25gbiotagekp-sil，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(77mg,52％)。lcms(方法a)：rt＝1.07min，m/z＝477[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.45(s,1h),7.63-6.91(m,5h),4.51-3.81(m,4h),3.58(d,1h),3.41(s,3h),3.36-3.19(m,1h),3.06-2.79(m,3h),2.74-2.44(m,2h),1.75-1.32(m,4h)。

实施例93：6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(甲基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

将6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(甲基磺酰基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮(20mg,0.042mmol)和2mmenh2的meoh溶液(0.525ml,1.05mmol)的混合物在微波中于100℃下加热30分钟。浓缩反应，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-40％meoh)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(11mg,62％)。lcms(方法a)：rt＝0.88min，m/z＝428[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.02(s,1h),7.59-7.19(m,5h),6.52(br.s,1h),4.45(d,1h),4.24-3.94(m,3h),3.62(d,1h),3.43-3.27(m,1h),3.11(s,3h),3.06-2.90(m,2h),2.73-2.51(m,2h),1.56-1.33(m,4h)。

实施例94：3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：4-羟基-4-((2-碘呋喃-3-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(按照bioorg.med.chem.lett.,2010,20，第7458页制备)(100mg,0.434mmol)、2-碘呋喃-3-甲酸(103mg,0.434mmol)、edc(166mg,0.868mmol)和dcm(5.4ml)，得到作为黄色固体的标题化合物(123mg,63％)。lcms(方法a)：rt＝1.22min，m/z＝473[m+na]⁺。

步骤2：4-羟基-4-((4-氧代呋喃并[2,3-d]嘧啶-3(4h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将4-羟基-4-((2-碘呋喃-3-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.888mmol)、甲脒盐酸盐(358mg,4.44mmol)、cui(17mg,0.089mmol)和k2co3(368mg,2.67mmol)在dmf(6ml)中的悬浮液在微波中于150℃下加热8小时。将混合物在1:1盐水/水(40ml)和etoac(10ml)之间分配，并将混合物通过塞过滤。分离水层，并使用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用1:1盐水/水(40ml)洗涤，用na2so4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(50gbiotagekp-sil，在pe中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(34mg,11％)。lcms(方法a)：rt＝1.17min，m/z＝372[m+na]⁺。

步骤3：3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序2，使用4-羟基-4-((4-氧代呋喃并[2,3-d]嘧啶-3(4h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34mg,0.097mmol)、tfa(0.6ml)和dcm(0.6ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(23mg,95％)。lcms(方法a)：rt＝0.23min，m/z＝250[m+h]⁺。

步骤4：3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序3，使用3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮(23mg,0.092mmol)、3-苯基丙酸(14mg,0.092mmol)、edc(53mg,0.277mmol)和dcm(0.9ml)，得到作为无色固体的标题化合物(13mg,37％)。lcms(方法a)：rt＝0.91min，m/z＝382[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.99(s,1h),7.49(d,1h),7.33-7.21(m,5h),6.92(d,1h),4.41(d,1h),4.16-4.00(m,2h),3.56(d,1h),3.32(t,1h),3.08-2.94(m,4h),2.66-2.60(m,2h),1.65-1.27(m,4h)。

实施例95：6-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序1，使用环氧化物3(34mg,0.138mmol)、2-甲基-3-(三氟甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(30mg,0.138mmol)、cs2co3(54mg,0.165mmol)和dmf(0.3ml)，得到作为无色固体的标题化合物(27mg,42％)。lcms(方法a)：rt＝1.16min，m/z＝464[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.95(s,1h),7.38-7.19(m,5h),4.44-4.24(m,4h),4.13-3.95(m,2h),3.66-3.54(m,1h),3.37-3.30(m,1h),3.20-2.91(m,4h),2.70-2.56(m,2h),1.63-1.22(m,4h)。

实施例96：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-8-(三氟甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮

步骤1：9-甲基-8-(三氟甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮：向9-甲基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(100mg,0.666mmol)和三氟甲烷亚磺酸钠(312mg,2.00mmol)在dcm(2ml)和水(0.75ml)中的混合物中滴加t-buooh(323μl,3.33mmol)。在24小时后反应显示不完全转化，因此加入三氟甲烷亚磺酸钠(312mg,2.00mmol)和t-buooh(323μl,3.33mmol)。24小时后，将反应混合物用水(20ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(5×10ml)萃取。将合并的有机层浓缩，然后真空干燥，得到作为米色固体的标题化合物(110mg,76％)。lcms(方法a)：rt＝0.58min，m/z＝219[m+h]⁺。

步骤2：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-8-(三氟甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮：按照一般程序1，使用环氧化物2(149mg,0.573mmol)、9-甲基-8-(三氟甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮(125mg,0.573mmol)、cs2co3(280mg,0.860mmol)和dmf(1.1ml)，得到作为无色固体的标题化合物(76mg,28％)。lcms(方法a)：rt＝1.19min，m/z＝478[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ8.27(s,0.4h(构象异构体a)),8.16(s,0.6h(构象异构体b)),7.35-7.15(m,5h),4.39-3.93(m,4h),3.89(s,3h),3.63-3.49(m,1h),3.40-2.87(m,3h),2.70-2.41(m,2h),1.68-1.23(m,7h),0.99-0.83(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例97：3-(2-氟苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(33mg,0.068mmol)、(2-氟苯基)硼酸(28mg,0.203mmol)、k3po4(43mg,0.203mmol)、pd(pph3)4(7.8mg,6.76μmol)、1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.13ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,71％)。lcms(方法a)：rt＝1.23min，m/z＝504[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.86(s,0.4h(构象异构体a)),7.74(s,0.6h(构象异构体b)),7.61-7.44(m,2h),7.41-7.15(m,7h),4.44-3.89(m,6h),3.62-2.86(m,5h),2.70-2.41(m,2h),1.63-1.23(m,7h),0.98-0.71(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例98：(r)-3-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄腈

按照一般程序5，使用中间体b(33mg,0.068mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(30mg,0.203mmol)、k3po4(43mg,0.203mmol)、pd(pph3)4(7.8mg,6.76μmol)、1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.13ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,70％)。lcms(方法a)：rt＝1.20min，m/z＝511[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.92-7.67(m,5h),7.33-7.18(m,5h),4.43-3.90(m,6h),3.65-2.86(m,5h),2.72-2.41(m,2h),1.66-1.23(m,7h),0.92-0.77(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例99：3-(2-氨基苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(40mg,0.082mmol)、2-氨基苯基硼酸盐酸盐(36mg,0.205mmol)、k3po4(70mg,0.328mmol)、pd(pph3)4(9.5mg,8.19μmol)、1,4-二噁烷(0.7ml)和水(0.16ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(33mg,80％)。lcms(方法a)：rt＝1.14min，m/z＝501[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.82(s,0.4h(构象异构体a)),7.72(s,0.6h(构象异构体b)),7.39-7.13(m,5h),7.13-7.05(m,1h),6.93-6.57(m,3h),4.40-3.84(m,6h),3.62-2.84(m,5h),2.70-2.41(m,2h),1.64-1.24(m,7h),0.92-0.77(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例100：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-吗啉基嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(30mg,0.077mmol)、吗啉(67μl,0.769mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物在微波中于150℃下加热15分钟。通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物直接进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(31mg,91％)。lcms(方法a)：rt＝1.00min，m/z＝441[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.78(s,0.4h(构象异构体a)),7.67(s,0.6h(构象异构体b)),7.37-7.14(m,5h),5.49-5.40(m,1h),5.02(s,0.6h(构象异构体b)),4.84(s,0.4h(构象异构体a)),4.51-4.31(m,1h),4.16-3.43(m,11h),3.43-3.17(m,2h),3.07-2.84(m,1h),2.71-2.42(m,2h),1.65-1.11(m,7h),0.68-0.52(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例101：3-(羟基(4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

步骤1：4-((4-氧代-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用3-溴-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(按照heterocycles,2009,78，第2477页制备)(200mg,0.889mmol)、4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(按照wo2013027001制备)(345mg,1.07mmol)、pd(pph3)4(51mg,0.044mmol)、na2co3(376mg,6.27mmol)、dme(4ml)和水(0.8ml)，在80℃下3天后，得到作为黄色固体的标题化合物(216mg,71％)。lcms(方法a)：rt＝1.29min，m/z＝342[m+h]⁺。

步骤2：4-羟基-4-(羟基(4-氧代-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将水(0.25ml)加入4-((4-氧代-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg,0.103mmol)、k2oso4.2h2o(3.8mg,10.3μmol)和nmo(14mg,0.123mmol)在dcm(0.75ml)中的剧烈搅拌的混合物中。24小时后，将混合物通过加入水(10ml)稀释，然后使用biotage相分离器用dcm(3×10ml)萃取。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(10gbiotagekp-sil，在dcm中的0-40％meoh)对产物进行纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(14mg,36％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.09(d,1h),8.34(s,1h),7.89-7.69(m,2h),7.33-7.20(m,1h),4.48(br.s.,1h),4.32-3.73(m,3h),3.24-2.99(m,2h),1.94(dd,1h),1.18-1.69(m,3h),1.44(s,9h)。

步骤3：3-(羟基(4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：按照一般程序2，使用4-羟基-4-(羟基(4-氧代-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14mg,0.037mmol)、dcm(1ml)和tfa(1ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(9mg,88％)。¹hnmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.17-8.90(m,1h),8.61-8.28(m,1h),8.02-7.83(m,1h),7.75-7.51(m,1h),7.44-7.13(m,1h),3.42-3.07(m,4h),3.00-2.54(m,4h),2.10-0.71(m,4h)。

步骤4：3-(羟基(4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：按照一般程序4，使用3-(羟基(4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9mg,0.033mmol)、(r)-3-苯基丁酸(8mg,0.049mmol)、hatu(19mg,0.049mmol)、dipea(23μl,0.131mmol)和dcm(1ml)，得到作为无色固体的标题化合物(10mg,73％)。lcms(方法a)：rt＝0.86分钟和0.85分钟(两种非对映异构体)，m/z＝422[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.08(d,1h),8.41-8.24(m,1h),7.90-7.71(m,2h),7.34-7.09(m,6h),4.58-4.33(m,2h),4.27(d,1h),3.73-3.44(m,1h),3.41-3.14(m,2h),2.98-2.82(m,1h),2.72-2.37(m,2h),1.98-1.71(m,2h),1.61-1.09(m,5h),1.05-0.62(m,1h)。

实施例102：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-[4,5'-联嘧啶]-6(1h)-酮

按照一般程序5，使用中间体a(25mg,0.064mmol)、(嘧啶-5-基)硼酸(12mg,0.096mmol)、na2co3(14mg,0.128mmol)、pd(pph3)4(3.7mg,3.21μmol)、1,4-二噁烷(0.4ml)和水(0.16ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(24mg,86％)。lcms(方法a)：rt＝0.93min，m/z＝434[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ9.37-9.21(m,3h),8.28(s,0.4h(构象异构体a)),8.17(s,0.6h(构象异构体b)),7.41-7.14(m,5h),6.96(s,1h),4.48-4.35(m,0.6h(构象异构体b)),4.35-4.22(m,0.4h(构象异构体a)),4.22-3.82(m,2h),3.67-2.86(m,5h),2.74-2.58(m,1h),2.58-2.42(m,1h),1.64-1.24(m,7h),0.84-0.67(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例103：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol)、2-氨基乙醇(59mg,0.962mmol)和乙醇(0.5ml)的混合物在微波中于120℃下加热20分钟。通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(20mg,75％)。lcms(方法a)：rt＝0.81min，m/z＝415[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.83(s,0.4h(构象异构体a)),7.74(s,0.6h(构象异构体b)),7.37-7.15(m,5h),6.08-5.94(m,1h),5.26(s,1h),5.07-4.84(m,1h),4.42-4.23(m,1h),4.02-3.47(m,6h),3.40-3.15(m,4h),3.07-2.82(m,1h),2.72-2.57(m,1h),2.57-2.43(m,1h),1.54-1.22(m,6h),0.92-0.80(m,0.4h(构象异构体a)),0.80-0.65(m,0.6h(构象异构体b))。

实施例104：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-羟基苯基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(32mg,0.066mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(27mg,0.197mmol)、k3po4(42mg,0.197mmol)、pd(pph3)4(7.6mg,6.55μmol)、1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.13ml)，在微波中于150℃下历时10分钟，得到作为无色固体的标题化合物(21mg,64％)。lcms(方法a)：rt＝1.09min，m/z＝502[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz，甲醇-d4，该分子分别表现为两种构象异构体a和b，比率为2:3)：δ7.89(s,0.4h(构象异构体a)),7.83(s,0.6h(构象异构体b)),7.34-7.01(m,6h),7.00-6.89(m,2h),6.89-6.78(m,1h),4.19-3.70(m,6h),3.66-3.47(m,1h),3.26-2.31(m,5h),1.60-1.08(m,7h),0.85-0.69(m,0.6h(仅构象异构体b))。

实施例105：3-(羟基(4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

步骤1：4-羟基-4-(羟基(4-氧代-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将水(0.500ml)加入4-((4-氧代-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.240mmol)、k2oso4.2h2o(2.2mg,5.99μmol)和nmo(34mg,0.287mmol)在dcm(1.5ml)中的剧烈搅拌的混合物中。24小时后，再加入t-buoh(0.5ml)。4天后，加入k2oso4.2h2o(2.2mg,5.99μmol)，并将反应再搅拌24小时。将混合物用水(10ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(3×10ml)萃取。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(biotage10gkp-sil，在dcm中的0-40％meoh)对残余物进行纯化，得到作为黄色泡沫的标题化合物(93mg,86％)。lcms(方法a)：rt＝1.32min，m/z＝452[m+h]⁺。

步骤2：3-(羟基(4-羟基哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：按照一般程序2，使用4-羟基-4-(羟基(4-氧代-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(93mg,0.206mmol)、tfa(2ml)和dcm(2ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(65mg,90％)。lcms(方法a)：rt＝0.46min，m/z＝352[m+h]⁺。

步骤3：3-(羟基(4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：按照一般程序4，使用3-(羟基(4-羟基哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(37mg,0.105mmol)、(r)-3-苯基丁酸(26mg,0.158mmol)、hatu(60mg,0.158mmol)、dipea(74μl,0.421mmol)和dcm(2ml)，得到作为无色固体的标题化合物(37mg,71％)。lcms(方法a)：rt＝1.28分钟和1.27分钟(两种非对映异构体)，m/z＝498[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ9.15-9.08(m,1h),8.39-8.22(m,1h),7.85-7.76(m,1h),7.68-7.57(m,2h),7.56-7.44(m,3h),7.37-7.07(m,6h),4.57-4.18(m,3h),3.69-3.44(m,1h),3.41-3.11(m,2h),2.99-2.81(m,1h),2.72-2.38(m,2h),1.97-1.74(m,1h),1.62-1.29(m,5h),0.98-0.73(m,1h)。

实施例106：(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酰胺

按照一般程序5，使用中间体b(25mg,0.051mmol)、(4-氨基甲酰基苯基)硼酸(21mg,0.128mmol)、k3po4(33mg,0.154mmol)、pd(pph3)4(6mg,5.12μmol)、1,4-二噁烷(0.4ml)和水(0.1ml)，在微波中于130℃下历时15分钟，得到作为无色固体的标题化合物(22mg,81％)。lcms(方法a)：rt＝0.94min，m/z＝529[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.11(s,1h),8.06(d,j＝8.2hz,2h),8.01(d,j＝12.4hz,1h),7.82(d,j＝8.2hz,2h),7.49(s,1h),7.30-7.21(m,4h),7.19-7.13(m,1h),4.87(d,j＝5.7hz,1h),4.15(s,3h),4.05-3.89(m,3h),3.69-3.61(m,1h),3.28-3.12(m,3h),2.90-2.84(m,1h),2.62-2.56(m,1h),1.55-1.29(m,4h),1.21(d,j＝6.9hz,3h)。

实施例107：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(25mg,0.051mmol)、(4-(羟基甲基)苯基)硼酸(19mg,0.128mmol)、k3po4(33mg,0.154mmol)、pd(pph3)4(6mg,5.12μmol)、1,4-二噁烷(0.4ml)和水(0.1ml)，在微波中于130℃下历时15分钟，得到作为无色固体的标题化合物(19mg,72％)。lcms(方法a)：rt＝1.01min，m/z＝516[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.98(d,j＝12.6hz,1h),7.69-7.65(m,2h),7.54-7.49(m,2h),7.29-7.23(m,4h),7.17-7.14(m,1h),5.32(t,j＝5.7hz,1h),4.86(d,j＝5.9hz,1h),4.60(d,j＝5.7hz,2h),4.10(s,3h),4.07-3.87(m,3h),3.69-3.61(m,1h),3.27-3.13(m,2h),2.92-2.83(m,1h),2.66-2.55(m,2h),1.57-1.28(m,4h),1.21(d,j＝6.9hz,3h)。

实施例108：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(3-(吗啉基甲基)苯基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序5，使用中间体b(25mg,0.051mmol)、4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉(39mg,0.128mmol)、k3po4(33mg,0.154mmol)、pd(pph3)4(6mg,5.12μmol)、1,4-二噁烷(0.4ml)和水(0.1ml)，在微波中于130℃下历时15分钟，得到作为无色固体的标题化合物(19mg,63％)。lcms(方法b)：rt＝0.76min，m/z＝585[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.99(d,j＝12.7hz,1h),7.64(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.54(t,j＝7.6hz,1h),7.46(d,j＝7.5hz,1h),7.26(t,j＝6.4hz,4h),7.18-7.12(m,1h),4.88(d,j＝5.9hz,1h),4.11(s,3h),4.14-3.86(m,4h),3.70-3.53(m,6h),3.27-3.13(m,2h),2.92-2.83(m,1h),2.66-2.55(m,2h),2.44-2.35(m,4h),1.58-1.25(m,4h),1.21(d,j＝6.9hz,3h)。

实施例109：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol)、2-甲氧基乙胺(0.056ml,0.641mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物在微波中于150℃下加热15分钟。将反应混合物用盐水(15ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(10ml)萃取。浓缩有机层，并通过快速色谱法对残余物进行纯化，获得作为无色固体的标题化合物(17mg,62％)。lcms(方法a)：rt＝0.85min，m/z＝429[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.97(d,j＝13.6hz,1h),7.31-7.21(m,4h),7.20-7.12(m,1h),6.95(s,1h),5.09(s,1h),4.99(d,j＝3.3hz,1h),4.03-3.94(m,1h),3.84-3.58(m,4h),3.42(t,j＝5.6hz,2h),3.25(s,3h),3.28-3.12(m,3h),2.93-2.86(m,1h),2.62-2.53(m,2h),1.48-1.22(m,4h),1.20(d,j＝6.8hz,3h)。

实施例110：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(((r)-吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

将中间体a(25mg,0.064mmol)、(r)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.109ml,0.641mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物在微波中于150℃下加热75分钟。将反应混合物用盐水(15ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(10ml)萃取。浓缩有机层，并通过快速色谱法对残余物进行纯化，获得(r)-3-((1-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将该材料在dcm(0.2ml)和tfa(0.2ml)中搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶解在dcm(1ml)和net3(1ml)中，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在pe中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-20％meoh)对混合物直接进行纯化，获得作为淡黄色固体的标题化合物(13mg,89％)。lcms(方法b)：rt＝0.64min，m/z＝440[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.97(d,j＝13.6hz,1h),7.32-7.19(m,4h),7.19-7.13(m,1h),7.03(d,j＝6.5hz,1h),5.03(s,1h),4.98(s,1h),4.03-3.93(m,1h),3.87-3.57(m,4h),3.23-3.09(m,2h),2.99-2.83(m,3h),2.79-2.71(m,1h),2.64-2.53(m,2h),2.00-1.90(m,1h),1.64-1.54(m,1h),1.49-1.22(m,5h),1.20(d,j＝6.9hz,3h)。

实施例111：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

在10ml小瓶中装入在1,4-二噁烷(1.0ml)中的(r)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲基嘧啶-4(3h)-酮(40mg,0.099mmol)(实施例44)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.126ml,0.990mmol)，得到淡黄色溶液。将容器密封，并加热至150℃，保持15分钟(biotage微波)。由于反应不完全，将反应加热至175℃，保持1小时(biotage微波)。将反应混合物在etoac和水之间分配，分离所得两相混合物，使用etoac(×2)萃取水相，干燥(mgso4)合并的有机相，真空除去溶剂，并通过快速色谱法(11gkp-nh柱，0-100％etoac/环己烷，然后0-20％meoh/etoac)对剩余残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(12mg,25％)。lcms(方法b)：rt＝0.70min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ7.99(m,1h),7.35–7.14(m,5h),4.25-4.10(m,1h),4.02–3.59(m,5h),3.28-3.12(m,2h，重叠溶剂峰),3.05-2.88(m,1h),2.83–2.45(m,8h),1.90–1.77(m,6h),1.62–0.85(m,8h)。

实施例112：4-((3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-甲基-7-氧代-2,7-二氢-6h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯

将4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.043mmol)溶解在dcm(1ml)中，并加入dipea(0.022ml,0.13mmol)，然后加入氯甲酸苄酯(6.7μl,0.047mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入tfa(1ml)。将混合物在室温下再搅拌10分钟，然后浓缩。将残余物溶解在甲醇中，并加入2gscx-2滤筒中。用meoh冲洗柱，然后用2mnh3的meoh溶液洗脱。浓缩nh3流分，得到玻璃状物，通过快速色谱法(biotage11gkp-nh；用在环己烷中的50-100％etoac，然后在etoac中的0-35％meoh洗脱)进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(14mg,65％)。lcms(方法a)：rt＝0.77min，m/z＝503[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ7.99(s,1h),7.63(d,2h),7.53(d,2h),7.35(m,5h),5.07(s,2h),4.92(s,1h),4.10(s,3h),3.99(s,2h),3.81(m,4h),3.14(m,2h),2.13(m,2h),1.50(m,2h),1.42(m,2h)。

实施例113：(r)-n-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)乙酰胺，甲酸

在室温下，在密封小瓶中，将dipea(0.045ml,0.257mmol)和ac2o(0.022ml,0.235mmol)加入中间体a(100mg,0.214mmol)在thf(1ml)中的已搅拌溶液中。1小时后，再加入dipea(0.045ml,0.257mmol)和ac2o(0.022ml,0.235mmol)。另外1小时后，再加入dipea(0.045ml,0.257mmol)和ac2o(0.022ml,0.235mmol)。另外的1小时后，真空除去溶剂，并通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对剩余残余物进行纯化，得到作为淡橙色固体的标题化合物(6.9mg,6％)。lcms(方法b)：rt＝0.72min，m/z＝510[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ8.48(brs,1h),8.39-8.28(m,1h),7.38-7.14(m,5h),6.50(s,1h),4.28-3.98(m,4h),3.96-3.77(m,1h),3.75-3.58(m,1h),3.20-2.43(m,8h，重叠溶剂峰),2.25(s,3h),2.15-1.88(m,5h),1.67-0.78(m,9h)。

实施例114：3-((4-羟基-1-((r)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-((2-((r)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

在微波反应器管中装入在1,4-二噁烷(1.5ml)中的中间体a(40mg,0.103mmol)和(r)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙胺(65.8mg,0.513mmol)，得到淡黄色溶液。将反应混合物使用微波辐照加热至150℃，保持30分钟。由于反应不完全，将反应混合物使用微波辐照加热至175℃，保持30分钟。由于反应不完全，将反应混合物使用微波辐照加热至175℃，保持1小时。通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对反应混合物直接进行纯化，得到标题化合物(8.8mg,16％)。lcms(方法b)：rt＝0.73min，m/z＝482[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ8.50(s,1h),8.12-8.01(m,1h),7.35-7.14(m,5h),5.37(s,1h),4.15(ddt,1h),3.98-3.52(m,3h),3.50-3.38(m,1h),3.28-3.15(m,1h，重叠溶剂峰),3.11–2.88(m,3h),2.84–2.69(m,1h),2.66(s,1h),2.54(ddd,1h),2.30–2.19(m,1h),2.11-1.94(m,5h),1.77-0.84(m,12h)。

实施例115：(r)-1-(4-羟基-4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮

步骤1：4-羟基-4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将2-甲基-5-苯基吡嗪(200mg,1.18mmol)(商购获得)溶解在thf(3ml)中，并将溶液在n2下冷却至-78℃。加入lda(2m，在thf/庚烷/乙苯中，1.18ml,2.36mmol)，并将混合物搅拌1小时。加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(351mg,1.76mmol)在thf(3ml)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在搅拌下返回室温，保持3小时。加入饱和氯化铵(aq)溶液，并将混合物萃取至乙酸乙酯(×3)中。将合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，并浓缩。通过快速色谱法(graceresolv^tm12g；用在环己烷中的0-50％etoac洗脱)对残余物进行纯化，得到作为玻璃状物的4-羟基-4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(102mg,24％)。lcms(方法a)：rt＝1.55min，m/z＝370[m+h]⁺。

步骤2：4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-醇：将4-羟基-4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(102mg,0.28mmol)溶解在dcm(2ml)中，并加入tfa(2ml)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后浓缩。将残余物溶解在甲醇中，并加入2gscx-2滤筒中。用meoh冲洗柱，然后用2mnh3的meoh溶液洗脱。浓缩nh3流分，得到玻璃状物，通过快速色谱法(biotage11gkp-nh；用在环己烷中的30-100％etoac洗脱)进行纯化，得到作为脂样固体的4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-醇(38mg,51％)。lcms(方法a)：rt＝0.59min，m/z＝270[m+h]⁺。

步骤3：(r)-1-(4-羟基-4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮：按照一般程序4，使用4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-醇(35mg,0.13mmol)、hatu(54mg,0.14mmol)、(r)-3-苯基丁酸(24mg,0.14mmol)、dipea(0.030ml,0.17mmol)和dcm(2ml)，得到作为无色玻璃状物的标题化合物(39mg,72％)。lcms(方法a)：rt＝1.46min，m/z＝416[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ9.15(s,1h),8.58(d,1h),8.12(d,2h),7.51(m,3h),7.24(m,4h),7.14(m,1h),4.71(d,1h),4.02(m,1h),3.62(m,1h),3.15(m,2h),2.85(m,3h),2.60(m,2h),1.05-1.50(m,7h)。

实施例116：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(6.08g,28.5mmol)、6-氯嘧啶-4(3h)-酮(3.72g,28.5mmol)、dipea(7.47ml,42.7mmol)和dmf(35ml)，得到作为灰白色固体的标题化合物(5.87g,60％)。lcms(方法b)：rt＝0.99min，m/z＝224[m+h-boc]⁺。

步骤2：3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4(3h)-酮：将4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.29mmol)和三甲胺(0.24ml,1.75mmol)溶解在dmf(1ml)中，并加入苯乙炔(0.07ml,0.64mmol)。将混合物抽空，并用n2再填充三次。加入三苯基膦氯化金(i)(7.2mg,0.015mmol)，并密封管。将混合物在60℃下加热16小时，然后冷却至室温。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，并浓缩。通过快速色谱法(graceresolv12g；用在环己烷中的0-100％etoac洗脱)对残余物进行纯化，得到橙色浆体。将其溶解在dcm(1ml)和tfa(1ml)中，并搅拌5分钟，然后浓缩。将残余物溶解在甲醇中，并加入2gscx-2滤筒中。用甲醇冲洗柱，然后用2mnh3的甲醇溶液洗脱。浓缩nh3流分，得到标题化合物(60mg,67％)。lcms(方法a)：rt＝0.73min，m/z＝310[m+h]⁺。

步骤3：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序4，使用3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4(3h)-酮(58mg,0.19mmol)、(r)-3-苯基丁酸(33.9mg,0.21mmol)、dipea(0.043ml,0.24mmol)、hatu(82mg,0.22mmol)和dcm(2ml)，得到作为无色玻璃状物的标题化合物(9mg,11％)。lcms(方法b)：rt＝1.25min，m/z＝456[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.28(d,1h),7.60(d,2h),7.50(m,3h),7.26(m,4h),7.22(m,1h),6.68(m,1h),4.96(m,1h),4.00(m,1h),3.94(m,2h),3.71(m,1h),3.21(m,2h),2.90(m,1h),2.55(m,2h),1.05-1.55(m,7h)。

实施例117：(r)-6-苄基-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：6-苄基-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮：将4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.18mmol)和苄基三氟硼酸盐(31mg,0.19mmol)溶解在甲苯(2ml)中。加入三乙胺(0.036ml,0.26mmol)，然后加入水(0.2ml)。将混合物抽空，并用n2再填充三次，然后加入pdcl2(dppf)(12.8mg,0.017mmol)。密封管，并将混合物在110℃下加热16小时。将混合物冷却，用水稀释，然后萃取至乙酸乙酯(×3)中。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(mgso4)，并浓缩。通过快速色谱法(graceresolv12g；用在环己烷中的10-100％etoac，然后在etoac中的0-15％meoh洗脱)对残余物进行纯化，得到无色玻璃状物。将其溶解在dcm(1ml)和tfa(1ml)中，并搅拌10分钟，然后浓缩。将残余物溶解在甲醇中，并加入2gscx-2滤筒中。用甲醇冲洗柱，然后用2mnh3的甲醇溶液洗脱。浓缩nh3流分，得到作为无色玻璃状物的标题化合物(11mg,21％)。lcms(方法a)：rt＝0.55min，m/z＝300[m+h]⁺。

步骤2：(r)-6-苄基-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序4，使用6-苄基-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮(11mg,0.037mmol)、(r)-3-苯基丁酸(6.6mg,0.04mmol)、hatu(15.4mg,0.040mmol)、dipea(7.7μl,0.044mmol)和dcm(1ml)，得到作为白色固体的标题化合物(11mg,67％)。lcms(方法b)：rt＝1.14min，m/z＝446[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.20(d,1h),7.27(m,9h),7.22(m,1h),6.21(m,1h),4.92(m,1h),3.86(m,2h),3.76(s,3h),3.60(m,1h),3.14(m,2h),2.80(m,1h),2.55(m,2h),1.10-1.50(m,7h)。

实施例118：3-(4-((r)-1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(s,z)-n-(4-溴亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在250ml圆底烧瓶中加入在甲苯(43.2ml)中的4-溴苯甲醛(10g,54.0mmol)，得到无色溶液。向其中分批加入(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.55g,54.0mmol)，然后在室温下搅拌15分钟。向所得混合物中加入氢氧化钠(2.16g,54.0mmol)。16小时后，加入硫酸钠(2.5g)和(2.5g)。15分钟后，通过过滤除去固体，并真空浓缩滤液，然后通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅330g滤筒，5-30％etoac/环己烷)进行纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(13.5g，87％)，其在静置后固化。lcms(方法a)：rt＝1.57min，m/z＝288,290[m+h]⁺。

步骤2：(s)-n-((r)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在40ml反应管中加入在dmf(10ml)中的(s,z)-n-(4-溴亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.00g,3.47mmol)和四丁基乙酸铵(1.03g,3.47mmol)，得到无色溶液。搅拌反应混合物并冷却至0℃，然后滴加三甲基(三氟甲基)硅烷(1.28ml,8.67mmol)。90分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵(aq)溶液(50ml)稀释，并萃取至乙酸乙酯(3×25ml)中。将合并的有机相用1:1水/盐水(3×25ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩至干燥。使用环己烷(30ml)将所得固体材料制浆，收集得到作为黄褐色固体的标题化合物(878mg,71％)。lcms(方法a)：rt＝1.57min，m/z＝358,360[m+h]⁺。

步骤3：(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺：在40ml反应管中加入在无水1,4-二噁烷(5.6ml)中的(s)-n-((r)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,1.40mmol)、双(频哪醇基)二硼(532mg,2.09mmol)和乙酸钾(411mg,4.19mmol)。将所得无色溶液脱气(氮气鼓泡)10分钟，然后加入pdcl2(dppf).dcm(57.0mg,0.070mmol)，并在氮气气氛下将温度升高至95℃，过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并萃取至乙酸乙酯(3×10ml)中。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩至干燥。通过快速色谱法(grace80g滤筒，在环己烷中的5-60％etoac)对残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(333mg,59％)。lcms(方法a)：rt＝1.78min，m/z＝406[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.84(d,2h),7.42(d,2h),4.83(quin,1h),3.63(d,1h),1.34(s,12h),1.25(s,9h)。

步骤4：(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺：在10ml微波管中加入在1,4-二噁烷(1.2ml)和水(0.3ml)的混合物中的中间体e(30mg,0.055mmol)、(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(33.6mg,0.083mmol)和磷酸三钾(28.9mg,0.166mmol)，得到黄色溶液。通过氮气鼓泡将其脱气10分钟，然后加入pdcl2(dppf).dcm(2.3mg,2.77μmol)，并在微波辐照下加热至120℃，保持15分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，并萃取至乙酸乙酯(3×10ml)中。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。通过快速色谱法(kp-nh28g滤筒，10-100％etoac/环己烷，然后0-20％meoh/etoac)对残余物进行纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(20mg,49％)。lcms(方法b)：rt＝1.31min，m/z＝685[m-丁烯+h]⁺。

步骤5：3-(4-((r)-1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在25ml圆底烧瓶中加入在甲醇(1ml)中的(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(20mg,0.027mmol)，得到黄色溶液。向其中加入在1,4-二噁烷中的4m盐酸(0.027ml,0.108mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加载至预平衡的2gscx-2滤筒上。10分钟后，使用20％meoh/dcm洗涤滤筒，然后使用20％2m氨的甲醇溶液/dcm洗脱。将所得溶液减压浓缩至干燥，使用乙醚研磨，并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(12mg,70％)。lcms(方法b)：rt＝0.98min，m/z＝637[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.98(d,1h),7.67-7.77(m,4h),7.27-7.44(m,5h),4.89(s,1h),4.61(sex,1h),4.04-4.19(m,4h),3.86-4.02(m,3h),3.71-3.82(m,1h),3.10-3.29(m,2h),2.78-3.02(m,2h),2.61(d,2h),1.12-1.68(m,4h)。

实施例119：3-(4-((s)-1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(r,z)-n-(4-溴亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在100ml圆底烧瓶中加入在甲苯(22ml)中的4-溴苯甲醛(5g,27.0mmol)，得到无色溶液。向其中分批加入(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.28g,27.0mmol)，然后在室温下搅拌15分钟。向所得混合物中加入氢氧化钠(1.08g,27.0mmol)，然后在室温下搅拌。另外的16小时后，加入固体硫酸钠(1.3g)和(1.3g)，并将所得悬浮液搅拌15分钟。通过过滤除去固体，并将滤液减压浓缩至干燥，然后通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅120g滤筒，5-30％etoac/环己烷)进行纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(5.10g,66％)，其在静置后固化。lcms(方法b)：rt＝1.45min，m/z＝288,290[m+h]⁺。

步骤2：(r)-n-((s)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在40ml反应管中加入在dmf(10ml)中的(r,z)-n-(4-溴亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.00g,3.47mmol)和四丁基乙酸铵(1.03g,3.47mmol)，得到无色溶液。将其冷却至0℃，然后滴加三甲基(三氟甲基)硅烷(1.28ml,8.67mmol)，并在0℃下搅拌90分钟。将反应混合物用饱和氯化铵(aq)溶液(50ml)稀释，并萃取至乙酸乙酯(3×25ml)中。将合并的有机相用1:1水/盐水(3×25ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩至干燥，并在乙醚(20ml)中制浆，得到作为黄褐色固体的标题化合物(336mg,27％)。lcms(方法b)：rt＝1.35min，m/z＝358,360[m+h]⁺。

步骤3：(r)-2-甲基-n-((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺：在15ml反应管中加入在无水1,4-二噁烷(3.7ml)中的(r)-n-((s)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(336mg,0.938mmol)、双(频哪醇基)二硼(357mg,1.41mmol)和乙酸钾(276mg,2.81mmol)，得到无色溶液。通过将氮气鼓泡通过溶液而将其脱气10分钟，然后加入pdcl2(dppf).dcm(38.3mg,0.047mmol)，并在氮气下加热至95℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并萃取至乙酸乙酯(3×10ml)中。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅80g滤筒，5-60％etoac/环己烷)对残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(184mg,48％)。lcms(方法b)：rt＝1.52min，m/z＝406[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.84(d,2h),7.42(d,2h),4.83(quin,1h),3.63(d,1h),1.34(s,12h),1.25(s,9h)。

步骤4：(r)-2-甲基-n-((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺：在10ml微波管中加入在1,4-二噁烷(1.2ml)和水(0.3ml)的混合物中的中间体e(30mg,0.055mmol)、(r)-2-甲基-n-((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(33.6mg,0.083mmol)和磷酸三钾(28.9mg,0.166mmol)，得到黄色溶液。通过氮气鼓泡将其脱气10分钟，然后加入pdcl2(dppf).dcm(2.3mg,2.77μmol)，并在微波辐照下加热至120℃，保持20分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，并萃取至乙酸乙酯(3×10ml)中。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。通过快速色谱法(kp-nh28g滤筒，10-100％etoac/环己烷，0-20％meoh/etoac)对残余物进行纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(30mg,73％)。lcms(方法b)：rt＝1.31min，m/z＝685[m-丁烯+h]⁺。

步骤5：3-(4-((s)-1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在25ml圆底烧瓶中加入在甲醇(1ml)中的(r)-2-甲基-n-((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(30mg,0.040mmol)，得到黄色溶液。向其中加入在1,4-二噁烷中的4m盐酸(0.040ml,0.162mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加载至预平衡的2gscx-2滤筒上，允许结合10分钟，使用20％meoh/dcm洗涤，然后使用20％2m氨的甲醇溶液/dcm洗脱。将所得溶液减压浓缩至干燥，在乙醚中制浆，并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(19mg,74％)。lcms(方法b)：rt＝0.99min，m/z＝637[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.98(d,1h),7.67-7.77(m,4h),7.27-7.44(m,5h),4.89(s,1h),4.61(sex,1h),4.04-4.19(m,4h),3.86-4.02(m,3h),3.71-3.82(m,1h),3.10-3.29(m,2h),2.78-3.02(m,2h),2.61(d,2h),1.12-1.68(m,4h)。

实施例120：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-乙基-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：1-乙基-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯：在0℃下，将60％氢化钠在矿物油中的分散液(720mg,18mmol)加入4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(2.57g,15mmol)在thf(30ml)中的悬浮液中。1小时后，加入碘乙烷(1.46ml,18mmol)，并将反应升温至室温，然后在60℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用水(60ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(3×60ml)萃取混合物。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(120ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-70％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(1.76g,59％)。lcms(方法a)：rt＝0.97min，m/z＝200[m+h]⁺。

步骤2：4-氨基-1-乙基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯：将1-乙基-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(1.75g,8.79mmol)在meoh(88ml)中的溶液在(10％pd/c1mlmin^-1，rt，20巴h2；然后1mlmin^-1，40℃，40巴h2；然后1.5mlmin^-1，50℃，50巴h2)中还原。浓缩所得溶液，得到作为紫色油状物的标题化合物(1.45g,98％)。lcms(方法a)：rt＝0.35min，m/z＝170[m+h]⁺。

步骤3：2-乙基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：将4-氨基-1-乙基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(1.45g,8.57mmol)和甲脒乙酸盐(0.982g,9.43mmol)在dipea(8ml,45.8mmol)和etoh(8ml)中的悬浮液在微波中于110℃下加热1小时。反应过夜，并通过过滤分离沉淀。将沉淀用et2o(30ml)洗涤，然后在75℃下在高真空中干燥，得到作为无色固体的标题化合物(1.15g,82％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ11.82(s,1h),8.36(s,1h),7.76(s,1h),4.35(q,j＝7.3hz,2h),1.45(t,j＝7.3hz,3h)。

步骤4：3-溴-2-乙基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：将br2(1.06ml,20.7mmol)加入反应管中的2-乙基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(1.13g,6.88mmol)在acoh(7ml)中的悬浮液中。将管密封，并将混合物在95℃下加热18小时，然后冷却至室温，并加入1:1etoh/et2o(50ml)。然后，通过过滤分离所得沉淀，并用et2o(2×30ml)洗涤。然后，将沉淀悬浮在饱和硫代硫酸钠(aq)(50ml)中，并剧烈搅拌30分钟，然后通过过滤分离固体。然后用水(3×30ml)洗涤产物，并在80℃下在高真空中干燥，得到作为无色固体的标题化合物(1.47g,88％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ12.04(s,1h),7.85(d,j＝3.6hz,1h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)。

步骤5：4-((3-溴-2-乙基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(427mg,2.00mmol)、3-溴-2-乙基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(243mg,1mmol)、cs2co3(358mg,1.10mmol)和dmf(3.3ml)，得到作为无色固体的标题化合物(430mg,94％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.91(s,1h),4.47(q,j＝7.3hz,2h),4.24-3.98(m,2h),3.98-3.73(m,2h),3.27-3.03(m,2h),1.77-1.47(m,7h),1.44(s,9h)。

步骤6：3-溴-2-乙基-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：将4-((3-溴-2-乙基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(430mg,0.942mmol)在dcm(5ml)和tfa(5ml)中的溶液搅拌20分钟，然后使用平行的3×10gbiotagescx-2滤筒(在dcm中的10％meoh，然后在dcm中的20％7mnh3的meoh溶液)对反应进行纯化，浓缩碱相，得到作为无色固体的标题化合物(326mg,97％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.05(s,1h),4.69(s,1h),4.41(q,j＝7.2hz,2h),3.93(s,2h),2.90-2.56(m,4h),1.51-1.22(m,7h)。

步骤7：(r)-3-溴-2-乙基-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用3-溴-2-乙基-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(47mg,0.131mmol)、(r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(43mg,0.197mmol)、hatu(75mg,0.197mmol)、dipea(92μl,0.526mmol)和dcm(2.6ml)，得到作为米色泡沫的标题化合物(59mg,81％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.93-7.69(m,1h),7.44-7.27(m,5h),4.48(q,j＝7.3hz,2h),4.35-3.83(m,4h),3.75-3.56(m,1h),3.43-3.26(m,1h),3.10-2.81(m,4h),1.66-0.96(m,7h)。

步骤8：(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-乙基-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序5，使用(r)-3-溴-2-乙基-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(59mg,0.106mmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(80mg,0.318mmol)、k3po4(135mg,0.636mmol)、pd(pph3)4(6mg,5.30μmol)、1,4-二噁烷(0.9ml)和水(0.3ml)，在微波中于130℃下历时1小时，得到作为无色固体的(r)-4-(2-乙基-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。将该材料在dcm(2ml)和tfa(2ml)中搅拌10分钟，然后浓缩。将残余物溶解在dcm(2ml)和net3(2ml)中，并通过快速色谱法(28gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-30％meoh)直接进行纯化，在冻干后获得作为无色固体的标题化合物(327mg,53％)。lcms(方法b)：rt＝0.81min，m/z＝583[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ7.99-7.91(m,1h),7.59-7.48(m,4h),7.46-7.24(m,5h),4.89(s,1h),4.38(q,j＝7.2hz,2h),4.16-4.03(m,1h),4.02-3.86(m,3h),3.81(s,3h),3.29-3.11(m,2h),3.03-2.79(m,2h),2.04(s,2h),1.39(q,j＝8.0,7.6hz,7h)。

实施例121：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(苯基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮，甲酸

在反应管中，将pd2(dba)3(5.9mg,6.41μmol)加入中间体a(50mg,0.128mmol)、n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺(36.6mg,0.192mmol)、xantphos(11.1mg,0.019mmol)和cs2co3(84mg,0.256mmol)在1,4-二噁烷(1.0ml)中的已搅拌悬浮液中。将容器密封，并将温度升高至80℃。16小时后，将反应混合物用dcm稀释，过滤，并真空除去溶剂。通过制备型hplc(方法a，酸性条件)对剩余残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(3.3mg,4％)。lcms(方法b)：rt＝0.83min，m/z＝544[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ8.53(brs,1h),8.21-8.12(m,1h),7.54(t,2h),7.43(t,1h),7.36-7.14(m,7h),7.01(t,1h),4.26-3.59(m,6h),3.25-2.46(m,8h，重叠溶剂峰),2.09-1.86(m,5h),1.63-0.78(m,9h)。

实施例122：3-(4-((s)-1-氨基-2,2-二氟乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(r)-n-((s)-1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在100ml圆底烧瓶中加入在无水thf(20ml)中的(r,z)-n-(4-溴亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.00g,3.47mmol)和(二氟甲基)三甲基硅烷(1.08g,8.67mmol)，得到无色溶液。搅拌并冷却至-78℃，然后加入叔丁醇钾(0.973g,8.67mmol)在无水thf(15ml)中的溶液。15分钟后，使温度升高至室温。将反应混合物用水(30ml)猝灭，并使用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，并真空除去溶剂。通过快速色谱法(grace120g，在环己烷中的10-60％etoac)对残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(750mg,64％)。lcms(方法b)：rt＝1.24min，m/z＝340,342[m+h]⁺。

步骤2：(r)-n-((s)-2,2-二氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在100ml圆底烧瓶中加入在无水1,4-二噁烷(8.8ml)中的(r)-n-((s)-1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(750mg,2.20mmol)、双(频哪醇基)二硼(840mg,3.31mmol)和乙酸钾(649mg,6.61mmol)。将所得无色溶液脱气(氮气鼓泡)10分钟。加入pdcl2(dppf).dcm(90mg,0.110mmol)，将温度升高至95℃，并在氮气下搅拌反应混合物。16小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(30ml)稀释，并使用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，并真空除去溶剂。通过快速色谱法(grace80g，在环己烷中的5-60％etoac)对剩余残余物进行纯化，得到作为黄褐色固体的标题化合物(640mg,75％)。lcms(方法b)：rt＝1.40min，m/z＝388[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.84(dt,2h),7.38(dt,2h),5.96(td,1h),4.66(tdd,1h),3.66(d,1h),1.34(s,12h),1.23(s,9h)。

步骤3：(r)-n-((s)-2,2-二氟-1-(4-(6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在10ml微波管中加入在1,4-二噁烷(1.2ml)和水(0.3ml)的混合物中的中间体e(30mg,0.055mmol)、(r)-n-((s)-2,2-二氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(32.1mg,0.083mmol)和磷酸三钾(28.9mg,0.166mmol)。将所得黄色溶液脱气(氮气鼓泡)10分钟。加入pdcl2(dppf).dcm(2.3mg,2.77μmol)，并将反应混合物在微波辐照下加热至120℃，保持20分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，并使用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并真空除去溶剂。通过快速色谱法(kp-nh28g滤筒，在环己烷中的10-100％etoac，然后在etoac中的0-20％meoh)对剩余残余物进行纯化，得到作为浅褐色固体的标题化合物(28mg,70％)。lcms(方法b)：rt＝1.23min，m/z＝667[m-丁烯+h]⁺。

步骤4：3-(4-((s)-1-氨基-2,2-二氟乙基)苯基)-6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在25ml圆底烧瓶中加入在甲醇(1ml)中的(r)-n-((s)-2,2-二氟-1-(4-(6-((4-羟基-1-((r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28mg,0.039mmol)，得到黄色溶液。向其中加入在1,4-二噁烷中的4m盐酸(0.039ml,0.155mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌60分钟。将反应混合物加载至预平衡的2gscx-2滤筒上。10分钟后，用4:1dcm/甲醇洗涤滤筒，然后用4:1dcm/2m氨的甲醇溶液洗脱产物。将所得溶液减压浓缩至干燥，在乙醚中制浆，并冷冻干燥，得到白色固体，通过快速色谱法(grace4g滤筒，0-25％2m氨的甲醇溶液/dcm)对其进行纯化，并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(5mg,21％)。lcms(方法b)：rt＝0.84min，m/z＝619[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.98(d,1h),7.71(d,2h),7.63(d,2h),7.38-7.44(m,2h),7.27-7.38(m,3h),6.06(td,1h),4.90(s,1h),4.03-4.26(m,5h),3.85-4.02(m,3h),3.71-3.82(m,1h),3.11-3.32(m,2h),2.77-3.02(m,2h),2.25(brs,2h),1.12-1.67(m,4h)。

实施例123：(r)-3-(4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：4-溴-2-(三氟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯：在50ml圆底烧瓶中加入在thf(10ml)中的(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(872mg,3.43mmol)(商购获得)，得到无色溶液。将其冷却至0℃，然后滴加氢氧化钠(549mg,13.7mmol)在水(5ml)中的溶液，然后滴加二碳酸二叔丁酯(1.59ml,6.86mmol)在thf(5ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌60分钟。将反应混合物升温至室温，并使用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩至干燥，并通过快速色谱法(grace40g滤筒，在环己烷中的0-30％etoac)进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(1.02g,84％)。lcms(方法a)：rt＝1.86min，m/z＝298[m-丁烯+h]⁺。

步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯：在40ml反应管中加入在无水1,4-二噁烷(11.3ml)中的4-溴-2-(三氟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.00g,2.82mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.08g,4.24mmol)和乙酸钾(0.831g,8.47mmol)。将所得无色溶液搅拌并脱气(氮气鼓泡)10分钟。加入pdcl2(dppf).dcm(0.115g,0.141mmol)，并将温度在氮气下升高至95℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，并使用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩至干燥。通过快速色谱法(grace80g滤筒，在环己烷中的0-30％etoac)对剩余残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(884mg,78％)。lcms(方法a)：rt＝2.04min，m/z＝346[m-丁烯+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.05(s,1h),7.94(d,1h),7.56(d,1h),4.91(t,1h),4.51(d,2h),4.44(s,9h),1.34(s,12h)。

步骤3：(r)-4-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯：在10ml微波管中加入在1,4-二噁烷(1.2ml)和水(0.3ml)的混合物中的中间体e(30mg,0.055mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(33.3mg,0.083mmol)和磷酸三钾(28.9mg,0.166mmol)。将所得黄色溶液搅拌并脱气(氮气鼓泡)10分钟。加入pdcl2(dppf).dcm(2.3mg,2.77μmol)，并将反应混合物在微波辐照下加热至150℃，保持15分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，并使用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩至干燥。通过快速色谱法(kp-nh28g滤筒，在环己烷中的10-100％etoac，然后在etoac中的0-20％meoh)和另外的快速色谱法(grace12g滤筒，0-10％2m氨的甲醇溶液/dcm)对剩余残余物进行纯化，得到作为浅褐色固体的标题化合物(17mg,42％)。lcms(方法a)：rt＝1.63min，m/z＝737[m+h]⁺。

步骤4：(r)-3-(4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在25ml圆底烧瓶中加入在dcm(1ml)中的(r)-4-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(17mg,0.023mmol)，得到无色溶液。向其中加入三氟乙酸(1.0ml,13.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加载至预平衡的2gscx-2滤筒上。10分钟后，使用4:1dcm/甲醇洗涤滤筒，然后用4:1dcm/2m氨的甲醇溶液洗脱。将所得溶液减压浓缩至干燥，在乙醚中制浆，并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(10mg,68％)。lcms(方法a)：rt＝0.91min，m/z＝637[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.96-8.08(m,4h),7.27-7.45(m,5h),4.91(s,1h),4.03-4.18(m,4h),3.85-4.03(m,5h),3.71-3.83(m,1h),3.11-3.31(m,2h),2.77-3.02(m,2h),1.13-1.68(m,4h)。

实施例124：(r)-3-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(r)-(1-(4-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯：在10ml微波管中加入在1,4-二噁烷(1.2ml)和水(0.3ml)的混合物中的中间体e(30mg,0.055mmol)、(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(29.8mg,0.083mmol)(商购获得)和磷酸三钾(28.9mg,0.166mmol)。将所得黄色溶液搅拌并脱气(氮气鼓泡)10分钟。加入pdcl2(dppf).dcm(2.3mg,2.77μmol)，并将反应混合物在微波辐照下加热至150℃，保持15分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，并使用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩至干燥。通过快速色谱法(kp-nh28g滤筒，在环己烷中的10-100％etoac，然后在etoac中的0-20％甲醇)和另外的快速色谱法(grace12g滤筒，0-10％2m氨的甲醇溶液/dcm)对残余物进行纯化，得到作为浅褐色固体的标题化合物(16mg,42％)。lcms(方法a)：rt＝1.54min，m/z＝695[m+h]⁺。

步骤2：(r)-3-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在25ml圆底烧瓶中加入在dcm(1ml)中的(r)-(1-(4-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(16mg,0.023mmol)，得到无色溶液。向其中加入三氟乙酸(1ml,13.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加载至预平衡的2gscx-2滤筒上。10分钟后，使用4:1dcm/甲醇洗涤滤筒，然后用4:1dcm/2m氨的甲醇溶液洗脱产物。将所得溶液减压浓缩至干燥，在乙醚中制浆，并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(8mg,58％)。lcms(方法a)：rt＝0.87min，m/z＝595[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.96(d,1h),7.61(d,2h),7.49(d,2h),7.38-7.44(m,2h),7.27-7.38(m,3h),4.90(s,1h),4.03-4.19(m,4h),3.82-4.03(m,3h),3.69-3.82(m,1h),3.10-3.32(m,2h),2.76-3.03(m,2h),2.69(brs,2h),1.12-1.70(m,4h),0.95-1.12(m,4h)。

实施例125：(s)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(z)-4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁-2-烯酸乙酯：在0℃下，向nah在矿物油中的60％分散液(205mg,5.13mmol)在thf(7ml)中的悬浮液中加入膦酰基乙酸三乙酯(0.685ml,3.42mmol)。将混合物搅拌30分钟，得到黄色溶液，向其中加入2,2,2-三氟-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮(664mg,3.42mmol)。将混合物在室温下再搅拌16小时，然后通过加入水(30ml)猝灭反应。将混合物使用biotage相分离器用dcm(3×30ml)萃取，浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(40ggrace柱，在环己烷中的0-50％etoac)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(537mg,59％)(e/z＝1:8)。lcms(方法a)：rt＝1.82min，m/z＝265[m+h]⁺。

步骤2：4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酸乙酯：将(z)-4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁-2-烯酸乙酯(524mg,1.98mmol)在meoh(20ml)中的溶液使用(10％pd/crt，1mlmin^-1，60℃，60巴h2(重复运行以实现完全转化))还原，浓缩所得溶液，得到作为黄色油状物的标题化合物(450mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝1.76min，m/z＝266[m-h]^-。

步骤3：4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酸：向4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酸乙酯(450mg,1.69mmol)在1,4-二噁烷(3.4ml)中的溶液中加入1mnaoh(aq)(3.4ml,3.4mmol)，在室温下搅拌2小时后，通过加入3mhcl(aq)将ph调节至约ph2。将混合物用水(10ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(3×15ml)萃取。浓缩合并的有机相，得到作为淡黄色固体的标题化合物(391mg,97％)。lcms(方法a)：rt＝1.34min，m/z＝237[m-h]^-。

步骤4：(r)-4-苄基-3-((s)-4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酰基)噁唑烷-2-酮：在-20℃下，将pivcl(0.491ml,3.99mmol)，然后net3(0.578ml,4.15mmol)加入4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酸(380mg,1.60mmol)、(r)-4-苄基噁唑烷-2-酮(311mg,1.76mmol)和licl(135mg,3.19mmol)在thf(4ml)中的悬浮液中。30分钟后，使反应升温至室温，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(30ml)猝灭。将混合物使用biotage相分离器用dcm(3×20ml)萃取，浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(80ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-40％etoac)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(276mg,43％)和作为黄色油状物的(r)-4-苄基-3-((r)-4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(303mg,47％)。(r)-4-苄基-3-((s)-4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酰基)噁唑烷-2-酮：lcms(方法a)：rt＝1.86min，m/z＝398[m+h]⁺。(r)-4-苄基-3-((r)-4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酰基)噁唑烷-2-酮：lcms(方法a)：rt＝1.82min，m/z＝398[m+h]⁺。

步骤5：(s)-4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酸：在0℃下，将lioh(0.033g,1.389mmol)加入(r)-4-苄基-3-((s)-4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(276mg,0.694mmol)和过氧化氢(30重量％水溶液)(0.284ml,2.78mmol)在thf(3.5ml)和水(3.5ml)中的溶液中。10分钟后，加入饱和硫代硫酸钠(aq)(0.5ml)，并将混合物升温至室温。将混合物用水(30ml)稀释，并用dcm(3×20ml)萃取。然后通过加入3mhcl(aq)将水相酸化至约ph2，并用dcm(3×20ml)萃取混合物。将来自酸性萃取的合并有机相通过biotage相分离器，浓缩，并真空干燥残余物，得到作为无色固体的标题化合物(161mg,97％)。lcms(方法a)：rt＝1.37min，m/z＝237[m-h]^-。

步骤6：(s)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序4，使用4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(17mg,0.036mmol)、(s)-4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酸(13mg,0.054mmol)、hatu(21mg,0.054mmol)、dipea(0.025ml,0.145mmol)和dcm(0.7ml)，得到作为无色泡沫的(s)-4-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。然后，将该材料在dcm(0.7ml)和tfa(0.7ml)中搅拌10分钟，然后浓缩反应。将残余物溶解在et3n(1ml)和dcm(1ml)中，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-30％meoh)进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(14mg,67％)。lcms(方法a)：rt＝0.89min，m/z＝589[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.01-7.94(m,1h),7.68-7.61(m,2h),7.57-7.41(m,2h),6.96-6.88(m,1h),6.71-6.64(m,1h),4.92(s,1h),4.37-4.24(m,1h),4.10(s,3h),4.06-3.90(m,3h),3.80(s,2h),3.78-3.67(m,1h),3.30-3.17(m,1h),3.16-2.77(m,3h),2.44-2.34(m,3h),2.11(s,2h),1.72-1.27(m,4h)。

实施例126：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)吲哚啉-2-酮

在加盖的小瓶中加入在dmf(1.0ml)中的吲哚啉-2-酮(25.7mg,0.193mmol)和环氧化物2(50mg,0.193mmol)，得到无色溶液。加入在矿物油中的60％nah(8.5mg,0.212mmol)，并在80℃下搅拌反应混合物。4小时后，将反应混合物在etoac和水之间分配，分离所得两相混合物，并萃取水相(etoac×3)。将合并的有机相使用水洗涤，干燥(mgso4)，并真空除去溶剂。通过快速色谱法(grace4g柱，0-100％etoac/环己烷，然后0-10％meoh/etoac)对剩余残余物进行纯化，得到作为浅褐色固体的标题化合物(28.4mg,38％)。lcms(方法b)：rt＝1.11min，m/z＝393[m+h]⁺。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ7.33-7.01(m,9h),4.31-4.16(m,1h),3.75-3.50(m,5h),3.28-3.10(m,2h，重叠溶剂峰),2.97-2.68(m,2h),2.62-2.43(m,1h),1.67-0.85(m,7h)。

实施例127：3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：4-(6-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：在25ml圆底烧瓶中加入在无水dcm(3.2ml)中的4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.064mmol)、3,3-二环丙基丙酸(9.9mg,0.064mmol)和hatu(29.2mg,0.077mmol)。在室温下，向已搅拌的溶液中加入dipea(22.37μl,0.128mmol)。2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠(aq)溶液(10ml)稀释，并萃取至dcm(3×5ml)中。干燥(na2so4)合并的有机相，过滤，真空除去溶剂，并通过快速色谱法(kp-nh28g滤筒，5-100％etoac/环己烷，然后0-20％meoh/etoac)对残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(34mg,88％)。lcms(方法a)：rt＝1.34min，m/z＝605[m+h]⁺。

步骤2：3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在25ml圆底烧瓶中加入在dcm(3ml)中的4-(6-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(17mg,0.028mmol)。搅拌所得无色溶液并冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(1ml,13.0mmol)。10分钟后，使温度升高至室温。另外的30分钟后，将反应混合物加载至预平衡的5gscx-2滤筒上。10分钟后，用4:1dcm/甲醇洗涤滤筒，然后使用4:1dcm/2m氨的甲醇溶液洗脱。将所得溶液减压浓缩至干燥，并通过快速色谱法(kp-nh11g滤筒，0-20％meoh/dcm)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(9mg,63％)。lcms(方法a)：rt＝0.72min，m/z＝505[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(s,1h),7.65(dt,2h),7.54(dt,2h),4.91(s,1h),3.94-4.12(m,6h),3.81(s,2h),3.74(dt,1h),2.94(ddd,1h),2.49-2.54(m,1h),2.38-2.43(m,2h),2.24(brs,2h),1.54(ddd,1h),1.35-1.49(m,3h),0.57-0.75(m,3h),0.32-0.42(m,2h),0.23-0.32(m,2h),0.13-0.22(m,2h),0.00-0.10(m,2h)。

实施例128：(r)-1-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

步骤1：4-羟基-4-((6-氧代-9-苯基-6,9-二氢-1h-嘌呤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(121mg,0.565mmol)、9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(60mg,0.283mmol)、cs2co3(101mg,0.311mmol)和dmf(0.9ml)，得到作为米色泡沫的标题化合物(107mg,89％)。lcms(方法a)：rt＝1.16min，m/z＝426[m+h]⁺。

步骤2：1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：按照一般程序2，使用4-羟基-4-((6-氧代-9-苯基-6,9-二氢-1h-嘌呤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(107mg,0.251mmol)、dcm(1ml)和tfa(1ml)，得到作为无色泡沫的标题化合物(80mg,98％)。lcms(方法a)：rt＝0.40min，m/z＝326[m+h]⁺。

步骤3：(r)-1-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：按照一般程序4，使用1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(35mg,0.108mmol)、(r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(35mg,0.161mmol)、hatu(61mg,0.161mmol)、dipea(75μl,0.430mmol)和dcm(2ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(38mg,67％)。lcms(方法a)：rt＝1.27min，m/z＝526[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.51(s,1h),8.26(d,j＝6.0hz,1h),7.83-7.75(m,2h),7.66-7.55(m,2h),7.54-7.46(m,1h),7.45-7.26(m,5h),4.92(s,1h),4.19-3.88(m,4h),3.85-3.71(m,1h),3.30-3.11(m,2h),3.04-2.75(m,2h),1.68-1.27(m,4h)。

实施例129：(r)-1-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

按照一般程序4，使用1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(32mg,0.098mmol)、(r)-4,4-二氟-3-苯基丁酸(30mg,0.148mmol)、hatu(56mg,0.148mmol)、dipea(69μl,0.393mmol)和dcm(2ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(39mg,78％)。lcms(方法a)：rt＝1.17min，m/z＝508[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.51(s,1h),8.26(d,j＝6.2hz,1h),7.83-7.72(m,2h),7.68-7.56(m,2h),7.56-7.45(m,1h),7.38-7.18(m,5h),6.24(td,j＝56.5,3.1hz,1h),4.92(s,1h),4.15-3.90(m,3h),3.80-3.51(m,2h),3.30-3.14(m,1h),3.01-2.73(m,3h),1.63-1.20(m,4h)。

实施例130：(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

在10ml微波管中加入在1,4-二噁烷(2.8ml)和水(0.7ml)的混合物中的中间体e(70mg,0.129mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(43.2mg,0.194mmol)和磷酸三钾(67.4mg,0.387mmol)。将所得黄色溶液搅拌并脱气(氮气鼓泡)10分钟。加入pdcl2(dppf).dcm(5.3mg,6.45μmol)，并将反应混合物在微波辐照下加热至150℃，保持15分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，并使用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩至干燥。通过快速色谱法(kp-nh28g滤筒，10-100％etoac/环己烷，然后0-20％meoh/etoac)和另外的快速色谱法(grace24g滤筒，0-30％2m氨的甲醇溶液/dcm)对所得黄色油状物进行纯化，得到无色固体，将其在乙醚(3ml)中制浆并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(18mg,25％)。lcms(方法a)：rt＝0.78min，m/z＝559[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.93(d,1h),7.38-7.43(m,2h),7.27-7.38(m,3h),6.12(t,1h),4.88(s,1h),4.03-4.17(m,1h),4.04(s,3h),3.82-4.00(m,3h),3.69-3.81(m,1h),3.08-3.30(m,4h),2.75-3.04(m,2h),2.59-2.72(m,4h),2.30-2.40(m,3h),1.11-1.65(m,4h)。

实施例131：6-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：3-溴-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：将4-((3-溴-2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g,1.81mmol)在二氯甲烷(8ml)和三氟乙酸(8ml)中搅拌20分钟，然后真空浓缩反应。使用平行的4×10gscx-2滤筒(在二氯甲烷中的10％甲醇，然后在二氯甲烷中的10％7m氨的甲醇溶液)对残余物进行纯化，获得作为无色固体的标题化合物(0.333g,54％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.96(s,1h),4.14(s,3h),4.09(s,2h),2.95-2.83(m,4h),1.95-1.46(m,4h)。

步骤2：6-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-溴-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在加盖的小瓶中加入在二氯甲烷(1ml)中的3-溴-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(50mg,0.146mmol)、乙酸酐(0.028ml,0.292mmol)和三乙胺(0.061ml,0.438mmol)。2小时后，将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠(aq)溶液之间分配。通过过滤来收集固体沉淀。分离各相，干燥有机相(相分离器)，并真空除去溶剂。将固体与沉淀合并，获得标题化合物(41.0mg,73％)，其未经进一步纯化即使用。lcms(方法a)：rt＝0.27min，m/z＝384[m+h]⁺。

步骤3：6-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：将6-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-溴-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(41mg,0.107mmol)、苯基硼酸(39mg,0.320mmol)和磷酸三钾(136mg,0.640mmol)在1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.3ml)中的搅拌悬浮液用氮气脱气5分钟。然后加入pdcl2(dppf).dcm(2.2mg,2.67μmol)，并将反应混合物用氮气脱气5分钟，然后加热至90℃，并搅拌16小时。冷却后，真空除去溶剂，并将剩余混合物在饱和氯化铵(aq)溶液(5ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。分离各层，并用二氯甲烷(3×5ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(相分离器)，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法(梯度为在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-50％甲醇)对所得残余物进行纯化。将残余物悬浮在甲醇(1ml)和水(10ml)中，并冷冻干燥，获得标题化合物(32.7mg,80％)。lcms(方法a)：rt＝0.79min，m/z＝382[m+h]+。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.01(s,1h),7.72(d,2h),7.59(t,2h),7.48-7.55(m,1h),4.90(s,1h),4.11(s,3h),3.94-4.07(m,3h),3.58(d,1h),3.28(t,1h),2.92(td,1h),1.98(s,3h),1.57(td,1h),1.34-1.50(m,3h)。

实施例132：3-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，hcl：在25ml圆底烧瓶中加入在dcm(2ml)中的4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(257mg,0.748mmol)和在1,4-二噁烷中的4mhcl(2ml,8.00mmol)。在室温下搅拌所得淡黄色溶液。2小时后，真空除去溶剂，并将残余物使用et2o(×2)制浆。真空除去残余溶剂，得到作为白色固体的标题化合物(粗制，201mg)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2：3-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-氯嘧啶-4(3h)-酮：向反应小瓶中装入在dcm(1ml)中的6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，hcl(粗制，100mg，推测0.357mmol)、ac2o(0.067ml,0.714mmol)和et3n(0.149ml,1.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物。2小时后，真空除去溶剂，得到标题化合物(粗制，100mg)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3：3-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮：向10ml小瓶中装入3-((1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-氯嘧啶-4(3h)-酮(粗制，100mg，推测0.350mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.222ml,1.75mmol)和1,4-二噁烷(2.0ml)。将容器密封，并将所得淡黄色溶液使用微波辐照加热至150℃，保持30分钟。真空除去溶剂，并通过快速色谱法(11gkp-nh柱，0-100％etoac/环己烷，然后0-20％meoh/etoac)对剩余残余物进行纯化，冷冻干燥，得到作为淡黄色固体的标题化合物(70.4mg,55％)，其看起来是吸湿性的(静置时变成油状物)。lcms(方法a)：rt＝0.78min，m/z＝559[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.05(s,1h),6.90(brs,1h),5.11(brs,2h),4.05(dt,1h),3.85(q,2h),3.62(dt,1h),3.33(ddd,1h),2.99(ddd,1h),2.67(t,1h),2.61(表观brd,1h),2.54-2.41(m,6h，重叠溶剂峰),2.03(s,3h),1.79-1.28(m,8h)。

实施例133：3-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：6-氯-3-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮：在加盖的小瓶中装入在dcm(1ml)中的6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮，hcl(50mg,0.178mmol)、3,3-二环丙基丙酸(41.3mg,0.268mmol)和dipea(0.125ml,0.714mmol)。搅拌反应混合物，并加入hatu(102mg,0.268mmol)。1小时后，加入水，分离所得两相混合物，干燥有机相(相分离器)，真空除去溶剂，并通过快速色谱法(kp-nh11g柱，0-100％etoac/环己烷，然后0-10％meoh/etoac)对剩余残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(46mg,68％)。lcms(方法a)：rt＝1.12min，m/z＝380[m+h]⁺。

步骤2：3-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮：在微波反应器管中装入在1,4-二噁烷(2ml)中的6-氯-3-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3h)-酮(45mg,0.118mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.075ml,0.592mmol)。将所得淡黄色溶液使用微波辐照加热至150℃，保持30分钟。真空除去溶剂，并通过快速色谱法(grace4g柱，0-100％etoac/环己烷，然后0-30％meoh/etoac)和另外的快速色谱法(kp-nh11g柱，0-100％etoac/环己烷，然后0-20％meoh/etoac)对剩余残余物进行纯化，冷冻干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(25.6mg,47％)。lcms(方法a)：rt＝0.66min，m/z＝458[m+h]⁺。

1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.99(s,1h),6.82(brs,1h),5.10-4.96(m,2h),4.03(brdt,1h),3.86-3.67(m,3h),3.30-3.06(m,3h，重叠溶剂峰),2.95(ddd,1h),2.57-2.36(m,8h),1.72-1.62(m,4h),1.51-1.20(m,4h),0.74-0.57(m,3h),0.41-0.01(m,8h)。

实施例134：(r)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

在反应管中加入中间体e(50mg,0.092mmol)、环己-1-烯-1-基硼酸(11.6mg,0.092mmol)和磷酸三钾(78mg,0.369mmol)在1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)中的悬浮液。将反应混合物预脱气(氮气鼓泡)20分钟。加入pd(pph3)4(10.7mg,9.22μmol)，并密封容器。将反应混合物在微波辐照下于130℃下加热30分钟。将容器冷却至室温，并通过加入饱和nh4cl(aq)溶液来猝灭反应。使用dcm(×3)(相分离器)萃取所得两相混合物。真空除去溶剂，并通过使用kp-nh柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(44.5mg,88％)。lcms(方法a)：rt＝1.45min，m/z＝544[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.67(d,1h),7.42-27(m,5h),6.09-6.02(m,1h),4.30(t,1h),4.20-4.04(m,4h),4.03-3.83(m,1h),3.72-3.57(m,1h),3.44-3.28(m,2h),3.03-2.82(m,3h),2.50-2.39(m,2h),2.36-2.25(m,2h),1.90-1.70(m,4h),1.65-1.43(m,2h),1.33-1.17(m,3h),1.07-0.81(m,1h)。

实施例135：(r)-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：(r)-(3-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯：在微波小瓶中，将碘化亚铜(i)(0.4mg,2.31μmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(3.2mg,4.61μmol)加入中间体e(50.0mg,0.092mmol)、丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(28.6mg,0.184mmol)和四丁基碘化铵(68.1mg,0.184mmol)在三乙胺(0.2ml,1.44mmol)/dmf(1.0ml)中的预脱气溶液中。将反应容器密封，并将反应混合物使用微波辐照在100℃(最高80w)下加热15分钟。将反应混合物在乙醚和1:1水/盐水之间分配，分离，萃取(乙醚×3)，干燥(相分离器)，真空除去溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-10％meoh)对剩余残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(41.4mg,73％)。lcms(方法a)：rt＝1.41min，m/z＝617[m+h]⁺。

步骤2：(r)-3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在室温下，在氮气下，将三氟乙酸(1.0ml,13.0mmol)加入(r)-(3-(6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(41.4mg,0.067mmol)在dcm(2.0ml)中的已搅拌溶液中。30分钟后，将反应混合物直接加载至预平衡的5gscx-2滤筒上，用甲醇洗涤，并用2m氨的meoh溶液洗脱产物。真空除去溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-10％meoh)对剩余残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(13.0mg,38％)。lcms(方法a)：rt＝0.86min，m/z＝517[m+h]⁺。

步骤3：(r)-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在室温下，在氮气下，将三乙酰氧基硼氢化钠(26.7mg,0.126mmol)加入(r)-3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(13.0mg,0.025mmol)和甲醛(37％水溶液)(6μl,0.076mmol)在甲醇(1.0ml)中的已搅拌溶液中。1小时后，将温度升高至50℃。18小时后，将反应混合物冷却至室温，再加入甲醛(37％水溶液)(5.6μl,0.076mmol)和催化量的乙酸(3滴)。30分钟后，加入氰基硼氢化钠(7.9mg,0.126mmol)。另外的1小时后，将反应混合物直接加载至预平衡的2gscx-2滤筒上，用甲醇洗涤，使用2m氨的meoh溶液洗脱产物。真空除去溶剂，并通过使用kp-nh柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-10％meoh)和另外的使用grace12g柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-25％meoh)对剩余残余物进行纯化，冷冻干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(5.8mg,40％)。lcms(方法a)：rt＝0.88min，m/z＝545[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.01(d,1h),7.43-7.22(m,5h),4.89(s,1h),4.17-4.03(m,4h),4.01-3.82(m,3h),3.80-3.70(m,1h),3.66(s,2h),3.29-3.10(m,2h),3.00-2.71(m,2h),2.28(s,6h),1.63-0.85(m,4h)。

实施例136：(r)-3-环己基-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

将(r)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(39.4mg,0.072mmol)(实施例134)在甲醇(10ml)中的溶液在以下设置下通过装配有10％pd-c滤筒的设备：1.0ml/min流速，室温，氢气(完全h2模式)。真空除去溶剂，并通过使用grace12g柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(18.2mg,46％)。lcms(方法a)：rt＝1.52min，m/z＝546[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.87(d,1h),7.45-7.25(m,5h),4.87(s,1h),4.16-4.04(m,1h),4.02(s,3h),3.99-3.80(m,3h),3.79-3.70(m,1h),3.28-3.10(m,2h),3.05-2.77(m,3h),2.02-1.68(m,6h),1.62-1.12(m,8h)。

实施例137：(r)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(4-(吗啉基甲基)苯基)-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

将在反应管中的中间体e(50mg,0.092mmol)、(4-(吗啉基甲基)苯基)硼酸(40.8mg,0.184mmol)和磷酸三钾(78mg,0.369mmol)在1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)中的悬浮液预脱气(氮气鼓泡)20分钟。加入pd(ph3p)4(10.7mg,9.22μmol)，并将反应容器密封。将反应混合物使用微波辐照在130℃下加热30分钟。将容器冷却至室温，通过加入饱和氯化铵(aq)溶液猝灭，混合物使用dcm(×3)萃取并干燥(相分离器)。真空除去溶剂，并通过使用kp-nh滤筒的快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac，在etoac中的0-10％meoh)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色蓬松固体的标题化合物(48.0mg,82％)。lcms(方法a)：rt＝0.90min，m/z＝639[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.97(d,1h),7.67(d,2h),7.51(d,2h),7.44-7.27(m,5h),4.88(s,1h),4.18-4.03(m,4h),4.02-3.84(m,3h),3.82-3.70(m,1h),3.60(t,4h),3.55(s,2h),3.30-3.10(m,2h),3.02-2.78(m,2h),2.40(t,4h),1.66-1.14(m,4h)。

实施例138：3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：4-(6-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：在室温下，在氮气下，将dipea(0.023ml,0.132mmol)加入4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(31mg,0.066mmol)、3-环丁基丙酸(9.33mg,0.073mmol)和hatu(30.2mg,0.079mmol)在无水dcm(5.0ml)中的已搅拌溶液中。2小时后，lcms显示反应完成。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(aq)溶液稀释，并萃取至dcm(×3)中。将合并的有机相干燥(相分离器)，真空除去溶剂，并通过使用kp-nh柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-10％meoh)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(34.5mg,90％)。lcms(方法a)：rt＝1.39min，m/z＝579[m+h]⁺。

步骤2：3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：在室温下，在氮气下，将三氟乙酸(1.0ml,13.0mmol)加入4-(6-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(34.5mg,0.060mmol)在dcm(2.0ml)中的已搅拌溶液中。30分钟后，lcms显示反应完成。将反应混合物直接加载至预平衡的5gscx-2滤筒上，用甲醇洗涤，用2m氨的meoh溶液洗脱产物。真空除去溶剂，并通过使用kp-nh柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-10％meoh)对剩余残余物进行纯化。浓缩纯流分并冷冻干燥，得到作为白色蓬松固体的标题化合物(20.5mg,71％)。lcms(方法a)：rt＝0.75min，m/z＝479[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.00(s,1h),7.65(d,2h),7.54(d,2h),4.92(s,1h),4.14-3.92(m,6h),3.81(s,2h),3.61(brd,1h),3.31-3.20(m,1h),2.97-2.86(m,1h),2.30-2.06(m,4h),2.04-1.93(m,2h),1.86-1.70(m,2h),1.62-1.18(m,9h)。

实施例139：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3h)-酮

步骤1：4-羟基-4-((8-碘-4-氧代吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3h)-酮(300mg,1.14mmol)(商购获得)、环氧化物1(244mg,1.14mmol)和dipea在无水dmf(3ml)中的混合物在80℃下搅拌23小时，并冷却。将混合物用乙酸异丙酯稀释，并将分离的有机相使用1:1水/盐水洗涤，然后用盐水洗涤。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，并真空浓缩。残余物用dcm研磨，通过过滤收集固体，并在高真空下干燥，获得作为白色固体的标题化合物(315mg)。浓缩滤液，并通过快速色谱法(在庚烷中的10-100％乙酸异丙酯)进行纯化，获得更多量(110mg)的标题化合物(425mg,78％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.17(s,1h),8.16(s,1h),4.90(s,1h),3.95(s,2h),3.75-3.65(m,2h),3.15-2.9(brs,2h),1.56-1.39(m,4h),1.39(s,9h)。ms(esi)：m/z＝420[m-丁烯+h]⁺。

步骤2：4-羟基-4-((4-氧代-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将4-羟基-4-((8-碘-4-氧代吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(166mg0.35mmol)、苯基硼酸(63.7mg,0.52mmol)、乙酸钾(61.5mg,0.63mmol)、碳酸钠(62.7mg,0.59mmol)和pdcl2(dppf).dcm(23.2mg,0.028mmol)一起悬浮在脱气的乙腈(3.5ml)和水(0.7ml)中。将混合物真空吹扫并用氮气回填三次，并在微波辐照下于100℃下加热30分钟。冷却的混合物通过垫过滤，所述垫用乙酸异丙酯漂洗，滤液用乙酸异丙酯稀释。将分离的有机相用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法(在庚烷中的50-100％乙酸异丙酯)对残余物进行纯化，获得标题化合物(78.5mg,53％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.27(s,1h),7.94(s,1h),7.85(dd,j＝7.5,1.9hz,2h),7.43(t,j＝7.7hz,2h),7.34-7.28(m,1h),4.08(s,2h),3.87(s,2h),3.25-3.12(m,2h),2.44(s,1h),1.79-1.52(m,4h),1.45(s,9h)。ms(esi)：m/z＝370[m-丁烯+h]⁺。

步骤3：3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3h)-酮：向4-羟基-4-((4-氧代-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(78.5mg,0.18mmol)在dcm(0.6ml)和meoh(0.6ml)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4mhcl(0.46ml)，并将混合物在40℃下加热5小时。真空除去溶剂，并通过使残余物通过离子交换滤筒(stratax-c33μm聚合强阳离子树脂)使残余物不含盐，获得作为白色固体的标题化合物(56.4mg,94％)。¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)：δ8.45(s,1h),8.12(s,1h),8.01-7.95(m,2h),7.45-7.38(m,2h),7.32-7.25(m,1h),4.08(s,2h),3.60(s,1h),3.01-2.84(m,4h),1.81-1.68(m,2h),1.64-1.52(m,2h)。ms(esi)：m/z＝326[m+h]⁺。

步骤4：(r)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3h)-酮：将3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3h)-酮(55.0mg,0.17mmol)和(r)-3-苯基丁酸(41.6mg,0.25mmol)在dcm(3.4ml)中的溶液在室温下用dipea(0.12ml,0.68mmol)和hatu(105mg,0.27mmol)处理。将混合物在40℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌18小时，用饱和碳酸氢钠(aq)溶液猝灭，并使用dcm(×3)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法(在乙酸异丙酯中的0-50％甲醇)，随后通过制备型hplc(方法b)对残余物进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物(32.0mg,36％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.63(s,1h),8.16(d,1h),8.03(dd,1h),8.02(dd,1h),7.47-7.41(m,2h),7.35-7.20(m,5h),7.19-7.12(m,1h),4.95(s,1h),4.14-4.03(m,1h),3.99(q,1h),3.90(s,1h),3.73-3.63(m,1h),3.23-3.13(m,2h),2.85(t,1h),2.66-2.52(m,3h),1.51-1.37(m,3h),1.21(d,3h)。ms(esi)：m/z＝472[m+h]⁺。

以下实施例按照表中所示的一般程序(generalprocedure，gen.proc.)制备。实施例180和181通过sfc手性分离相应的外消旋混合物(使用一般程序9制备)而制备，得到作为单一未知立体异构体的实施例180(第一洗脱)和实施例181(第二洗脱)。

实施例182：(r)-3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：4-((3-(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯基)-2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯：将4-((3-溴-2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(200mg,0.420mmol)、(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯基)硼酸(367mg,1.26mmol)和磷酸三钾(535mg,2.52mmol)在1,4-二噁烷(6ml)和水(1.2ml)中的已搅拌悬浮液用氮气脱气5分钟。加入pdcl2(dppf).dcm(8.6mg,10.50μmol)，并将反应混合物用氮气脱气5分钟，然后加热至90℃，并搅拌2小时。冷却后，真空除去溶剂，并将剩余混合物在饱和氯化铵(aq)溶液(20ml)和二氯甲烷(40ml)之间分配。分离各层，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(相分离器)，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac)对所得残余物进行纯化，获得标题化合物(110mg,41％)。lcms(方法a)：rt＝1.66min，m/z＝643[m+h]⁺。

步骤2：(1-(4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯：将4-((3-(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯基)-2-甲基-7-氧代-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(110mg,0.172mmol)在乙醇(2ml)中的已搅拌溶液加热至回流。加入10％w/w碳载钯(18.3mg,0.017mmol)，然后分批加入甲酸铵(325mg,5.15mmol)，并将悬浮液搅拌1小时。将悬浮液通过用热甲醇(4×20ml)洗涤的过滤。真空除去有机溶剂。通过使用kp-nh柱的快速色谱法(化合物使用约3ml1:1dcm/三乙胺加载，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-30％甲醇)对所得残余物进行纯化，获得标题化合物(85.5mg,98％)。lcms(方法a)：rt＝0.96min，m/z＝509[m+h]⁺。

步骤3：(r)-(1-(4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯：向(1-(4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(85.5mg,0.168mmol)和二异丙基乙胺(0.060ml,0.336mmol)在无水dcm(4ml)中的已搅拌溶液中加入(r)-3-苯基丁酸(27.6mg,0.168mmol)，然后加入hatu(77mg,0.202mmol)，并将溶液在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠(aq)溶液(10ml)洗涤混合物。分离水相，并用二氯甲烷(3×7ml)萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)，并真空浓缩。通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-5％甲醇)对所得残余物进行纯化，获得标题化合物(45.7mg,42％)。lcms(方法a)：rt＝1.60min，m/z＝655[m+h]⁺。

步骤4：(r)-3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮：向(r)-(1-(4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(45.7mg,0.070mmol)在无水dcm(2ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.5ml,0.070mmol)，并将溶液搅拌10分钟。用在二氯甲烷中的20％v/v甲醇(50ml)预处理scx-2滤筒(5g)。使用dcm(3×1ml)直接加载反应混合物，以从反应烧瓶加载残余材料。5分钟后，用在二氯甲烷中的20％v/v甲醇(50ml)冲洗柱，然后用在二氯甲烷中的20％v/v(7m氨的甲醇溶液)(50ml)冲洗柱。真空还原含氨流分。将残余物溶解在甲醇(1ml)和水(8ml)中，并冷冻干燥，获得标题化合物(36.8mg,95％)。lcms(方法a)：rt＝0.89min，m/z＝555[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.98(d,1h),7.62-7.71(m,4h),7.21-7.31(m,4h),7.12-7.20(m,1h),4.87(d,1h),4.11(s,3h),3.85-4.08(m,3h),3.59-3.71(m,1h),3.12-3.28(m,2h),2.81-2.94(m,1h),2.52-2.80(m,4h),2.40-2.47(m,2h),2.09-2.23(m,2h),1.95-2.09(m,1h),1.64-1.78(m,1h),1.25-1.59(m,4h),1.21(d,3h)。

实施例183：3-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

步骤1：3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮：将4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.83g,8.23mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(5.22ml,41.2mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液使用微波辐照在140℃下加热1小时。用饱和碳酸氢钠(aq)(200ml)稀释反应混合物，并使用dcm(3×60ml)萃取混合物。将合并的有机相干燥(相分离器)，真空浓缩，并将剩余残余物在1:1dcm/tfa(20ml)中搅拌。5分钟后，真空浓缩混合物，并使用平行的2个预平衡的10gbiotagescx-2滤筒(在dcm中的10％meoh，然后4:1dcm/7nnh3的meoh溶液)对剩余残余物进行纯化。真空浓缩碱性洗涤液，得到作为橙色泡沫的标题化合物(1.52g,57％)。lcms(方法a)：rt＝0.27min，m/z＝322[m+h]⁺。

步骤2：3-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮：按照一般程序4，使用3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮(50mg,0.156mmol)、3-环丁基丙酸(24mg,0.187mmol)、hatu(71mg,0.187mmol)、dipea(109μl,0.622mmol)和dcm(3ml)，在冷冻干燥后得到作为无色固体的标题化合物(46mg,68％)。lcms(方法a)：rt＝0.67min，m/z＝432[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.98(s,1h),6.80(br.s,1h),5.05(s,1h),5.02(s,1h),3.99(ddd,1h),3.78(dd,2h),3.58(ddd,1h),3.29-3.06(m,3h),2.93(ddd,1h),2.54(t,2h),2.48-2.40(m,4h),2.23(dd,1h),2.16(t,2h),2.03-1.93(m,2h),2.84-1.71(m,2h),1.71-1.61(m,4h),1.61-1.25(m,8h)。

实施例184：3-((1-(2,2-二环丁基乙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮

按照一般程序4，使用3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4(3h)-酮(50mg,0.156mmol)、2,2-二环丁基乙酸(31mg,0.187mmol)、hatu(71mg,0.187mmol)、dipea(109μl,0.622mmol)和dcm(3ml)，在冷冻干燥后得到作为无色固体的标题化合物(51mg,69％)。lcms(方法a)：rt＝0.85min，m/z＝472[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.99(s,1h),6.80(br.s,1h),5.05(s,1h),5.02(s,1h),4.01(ddd,1h),3.84(ddd,1h),3.79(dd,2h),3.37-3.27(m,1h(信号被hdo部分遮蔽)),3.17(br.s,2h),3.02-2.93(m,1h),2.85(t,1h),2.58-2.31(m,9h(信号被dmso部分遮蔽)),1.94-1.21(m,19h)。

实施例185：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

步骤1：4-羟基-4-((7-氧代-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮(1.00g,4.71mmol)(商购获得)和环氧化物1(1.01g,4.72mmol)在dmf(10ml)中的溶液用dipea(1.24ml,7.08mmol)处理，并加热至80℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，用第二部分的环氧化物1(502mg,2.35mmol)处理，并加热至80℃。3天后，用水稀释冷却的混合物，并两次萃取至乙酸乙酯中。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，通过垫过滤，并真空浓缩，获得米色固体(2.25g)。将残余物吸附至硅胶上，并通过快速色谱法(在dcm中的1-20％meoh)进行纯化，获得白色固体(1.82g)。将其从热乙醇重结晶，获得作为白色结晶固体的标题化合物(1.38g,69％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.48(s,1h),8.08-7.99(m,2h),7.68(dd,j＝8.5,7.1hz,2h),7.63-7.54(m,1h),4.91(s,1h),4.09(s,2h),3.68(d,j＝13.2hz,2h),3.05(s,2h),1.51(ddd,j＝13.3,11.2,4.6hz,2h),1.40(s,9h),1.43-1.36(m,2h)。ms(esi)：m/z＝427[m+h]⁺。

步骤2：6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮：将4-羟基-4-((7-氧代-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-6(7h)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.11g,2.60mmol)在dcm(30ml)中的悬浮液用tfa(6ml,80mmol)处理，并在室温下搅拌所得溶液。30分钟后，真空除去溶剂，得到白色泡沫。将残余物溶解在水中，用饱和碳酸氢钠(aq)溶液处理，过滤以回收作为游离碱的材料，在高真空下干燥，获得作为白色固体的标题化合物(703mg,83％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.49(s,1h),8.08-7.99(m,2h),7.73-7.63(m,2h),7.63-7.54(m,1h),4.92(s,1h),4.10(s,2h),2.95-2.79(m,4h),1.61(ddd,j＝14.7,10.5,4.7hz,2h),1.45(d,j＝13.6hz,2h)。ms(esi)m/z：327[mh⁺]。

步骤3：(r)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮：按照一般程序11，使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮(61.7mg,0.189mmol)、(r)-3-苯基丁酸(45.1mg,0.275mmol)、hatu(91.5mg,0.238mmol)、dipea(100μl,0.570mmol)和dmf(1.0ml),然后使用制备型hplc(方法b)和sfc进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(18.9mg,21％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.47(d,j＝8.4hz,1h),8.04(d,j＝7.3hz,2h),7.68(t,j＝7.9hz,2h),7.58(t,j＝7.4hz,1h),7.33-7.22(m,4h),7.20-7.12(m,1h),4.92(s,1h),4.17-3.99(m,3h),3.67(s,1h),3.32-3.10(m,2h),2.87(t,j＝11.4hz,1h),2.68-2.52(m,2h),1.61-1.23(m,4h),1.21(d,j＝6.9hz,3h)。ms(esi)：m/z＝473[m+h]⁺。

实施例186：6-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮和3-环丁基丙酸，以与实施例185中所述的程序类似的方式实施一般程序11，得到标题化合物(产率为16％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.49(s,1h),8.04(d,j＝7.3hz,2h),7.68(t,j＝7.8hz,2h),7.58(t,j＝7.4hz,1h),4.95(s,1h),4.10(m,3h),3.63(d,j＝13.7hz,1h),3.29-3.19(m,1h),2.91(t,j＝10.6hz,1h),2.30-2.14(m,3h),2.04-1.93(m,2h),1.86-1.70(m,2h),1.63-1.37(m,8h)。ms(esi)：m/z＝437[m+h]⁺。

实施例187：6-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮和3,3-二环丙基丙酸，以与实施例185中所述的程序类似的方式实施一般程序11，得到标题化合物(产率为30％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.49(s,1h),8.04(d,j＝7.4hz,2h),7.68(t,j＝7.8hz,2h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),4.96(s,1h),4.18-4.03(m,3h),3.76(brd,j＝13.5hz,1h),3.38-3.24(m,1h),2.99-2.87(m,1h),2.41(d,j＝6.1hz,2h),1.65-1.38(m,4h),0.76-0.59(m,3h),0.42-0.23(m,4h),0.23-0.13(m,2h),0.12-0.02(m,2h)。ms(esi)：m/z＝463[m+h]⁺。

实施例188：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

步骤1：6-氯-8-甲基-9-苯基-9h-嘌呤：将6-氯-n⁴-苯基嘧啶-4,5-二胺(400mg,1.81mmol)、原乙酸三甲酯(0.461ml,3.63mmol)、3mhcl(aq)(10μl,0.030mmol)和etoh(3.6ml)的混合物使用微波辐照在150℃下加热20分钟，然后在175℃下加热5分钟。再加入原乙酸三甲酯(0.461ml,3.63mmol)和3mhcl(aq)(10μl,0.030mmol)，并将反应使用微波辐照在175℃下再加热2小时，然后在200℃下再加热40分钟。真空浓缩反应混合物，并将残余物溶解在dcm(30ml)中，然后用饱和nahco3(aq)(40ml)洗涤，用dcm(2×30ml)萃取水相，将合并的有机相干燥(相分离器)，真空浓缩，并通过快速色谱法(80ggrace二氧化硅，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为橙色固体的标题化合物(230mg,51％)。lcms(方法a)：rt＝1.05min，m/z＝245,247[m+h]⁺。

步骤2：8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮盐酸盐：将6-氯-8-甲基-9-苯基-9h-嘌呤(230mg,0.940mmol)在3mhcl(aq)(1ml,32.9mmol)和1,4-二噁烷(3ml)中的溶液使用微波辐照在120℃下加热30分钟。真空浓缩反应混合物，使用meoh使残余物共沸，并在高真空下于100℃下干燥材料，得到作为浅米色固体的标题化合物(232mg,94％)。lcms(方法a)：rt＝1.05min，m/z＝227[m+h]⁺。

步骤3：4-羟基-4-((8-甲基-6-氧代-9-苯基-6,9-二氢-1h-嘌呤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(375mg,1.76mmol)、8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮盐酸盐(231mg,0.879mmol)、cs2co3(602mg,1.847mmol)和dmf(2.9ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(329mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝1.38min，m/z＝440[m+h]⁺。

步骤4：1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：将4-羟基-4-((8-甲基-6-氧代-9-苯基-6,9-二氢-1h-嘌呤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(323mg,0.735mmol)在dcm(2ml)和tfa(2ml)中的溶液搅拌10分钟，然后使用5gscx-2滤筒(在dcm中的10％meoh，然后在dcm中的20％7mnh3的meoh溶液)对反应进行纯化。合并碱性相并浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物(230mg,92％)。lcms(方法a)：rt＝0.55min，m/z＝340[m+h]⁺。

步骤5：(r)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮：按照一般程序4，使用1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(50mg,0.147mmol)、(r)-3-苯基丁酸(29mg,0.177mmol)、hatu(67mg,0.177mmol)、dipea(103μl,0.589mmol)和dcm(3ml)，在冷冻干燥后得到作为无色固体的标题化合物(63mg,88％)。lcms(方法a)：rt＝1.18min，m/z＝486[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.15-8.09(m,1h),7.65-7.48(m,5h),7.31-7.23(m,4h),7.20-7.12(m,1h),4.88-4.84(m,1h),4.11-3.89(m,3h),3.72-3.58(m,1h),3.29-3.10(m,2h),2.93-2.82(m,1h),2.69-2.50(m,2h),2.35(s,3h),1.58-1.23(m,4h),1.21(d,3h)。

实施例189：(r)-1-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

按照一般程序4，使用1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(50mg,0.147mmol)、(r)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(39mg,0.177mmol)、hatu(67mg,0.177mmol)、dipea(103μl,0.589mmol)和dcm(3ml)，在冷冻干燥后得到作为无色固体的标题化合物(39mg,48％)。lcms(方法a)：rt＝1.29min，m/z＝540[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.15-8.09(m,1h),7.65-7.48(m,5h),7.45-7.28(m,5h),4.89(s,1h),4.17-3.88(m,4h),3.83-3.70(m,1h),3.30-3.10(m,2h),3.02-2.78(m,2h),2.35(s,3h),1.66-1.20(m,4h)。

实施例190：1-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

按照一般程序4，使用1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(50mg,0.147mmol)、3,3-二环丙基丙酸(27mg,0.177mmol)、hatu(67mg,0.177mmol)、dipea(103μl,0.589mmol)和dcm(3ml)，在冷冻干燥后得到作为无色固体的标题化合物(59mg,83％)。lcms(方法a)：rt＝1.18min，m/z＝476[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.15(s,1h),7.65-7.48(m,5h),4.91(s,1h),4.13-3.98(m,3h),3.79-3.68(m,1h),3.35-3.24(m,1h(信号被hdo遮蔽)),3.00-2.89(m,1h),2.46-2.37(m,2h),2.35(s,3h),1.60-1.31(m,4h),0.75-0.59(m,3h),0.42-0.33(m,2h),0.32-0.24(m,2h),0.23-0.14(m,2h),0.10-0.01(m,2h)。

实施例191：6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序4，使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(50mg,0.147mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(22mg,0.221mmol)、hatu(84mg,0.221mmol)、dipea(103μl,0.589mmol)和dcm(3ml)，在冷冻干燥后得到作为无色固体的标题化合物(53mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝0.95min，m/z＝422[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.01(s,1h),7.74-7.69(m,2h),7.62-7.56(m,2h),7.55-7.49(m,1h),4.91(s,1h),4.11(s,3h),4.01(s,2h),4.00-3.96(m,1h),3.96-3.91(m,1h),3.28-3.03(br.m,2h),1.60-1.38(m,4h),1.21(s,3h),0.77(dd,2h),0.52(dd,2h)。

实施例192：6-((4-羟基-1-(噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序4，使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(50mg,0.147mmol)、噁唑-5-甲酸(25mg,0.221mmol)、hatu(84mg,0.221mmol)、dipea(103μl,0.589mmol)和dcm(3ml)，在冷冻干燥后得到作为无色固体的标题化合物(40mg,62％)。lcms(方法a)：rt＝0.81min，m/z＝435[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.53(s,1h),8.02(s,1h),7.74-7.70(m,2h),7.67(s,1h),7.62-7.75(m,2h),7.55-7.49(m,1h),5.01(s,1h),4.21-3.84(br.m,2h),4.11(s,3h),4.04(s,2h),3.45(br.s,1h),3.17(br.s,1h),1.71-1.56(m,2h),1.54-1.44(m,2h)。

实施例193：6-((1-(3,3-二环丙基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序4，使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(50mg,0.147mmol)、3,3-二环丙基丙酸(34mg,0.221mmol)、hatu(84mg,0.221mmol)、dipea(103μl,0.589mmol)和dcm(3ml)，在冷冻干燥后得到作为无色固体的标题化合物(55mg,78％)。lcms(方法a)：rt＝1.24min，m/z＝476[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.01(s,1h),7.76-7.67(m,2h),7.62-7.56(m,2h),7.55-7.49(m,1h),4.91(s,1h),4.15-4.04(m,1h),4.11(s,3h),4.00(dd,2h),3.74(ddd,1h),3.37-3.25(m,1h(信号被hdo遮蔽)),2.94(ddd,1h),2.46-2.34(m,2h),1.60-1.36(m,4h),0.76-0.58(m,3h),0.42-0.23(m,4h),0.22-0.14(m,2h),0.11-0.01(m,2h)。

实施例194：(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基氨基甲酸乙酯

向(r)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(50mg,0.097mmol)在dcm(1ml)中的已搅拌溶液中加入net3(27μl,0.194mmol)和氯甲酸乙酯(18μl,0.194mmol)。30分钟后，通过加入饱和nahco3(aq)(15ml)猝灭反应，并将混合物使用相分离器用dcm(3×10ml)萃取。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(12ggraceresolv二氧化硅，在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(45mg,80％)。lcms(方法a)：rt＝1.22min，m/z＝587[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.97(d,1h),7.75(t,1h),7.66(d,2h),7.45(d,2h),7.30-7.22(m,4h),7.19-7.11(m,1h),4.87(d,1h),4.27(d,2h),4.10(s,3h),4.02(q,2h),4.07-3.85(m,3h),3.74-3.58(m,1h),3.29-3.10(m,2h),2.94-2.81(m,1h),2.69-2.51(m,2h),1.61-1.24(m,4h),1.21(d,3h),1.18(t,3h)。

实施例195：1-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮

按照一般程序4，使用1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-8-甲基-9-苯基-1h-嘌呤-6(9h)-酮(41.2mg,0.121mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(22.3mg,0.146mmol)、hatu(55.4mg,0.146)、dipea(42μl,0.243mmol)和dcm(2ml)，得到作为无色固体的标题化合物(49.1mg,85％)。lcms(方法b)：rt＝0.81min，m/z＝475[m+h]⁺。1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.15(s,1h),7.49-7.64(m,6h),5.01(s,1h),3.90-4.11(m,4h),2.33-2.37(m,3h),2.14-2.20(m,1h),1.55-1.65(m,2h),1.42-1.49(m,2h),1.22-1.28(m,2h),1.06-1.12(m,2h),0.95-1.01(m,2h)。

实施例196：6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮

按照一般程序4，使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-苯基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6h)-酮(50mg,0.147mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(27.1mg,0.177mmol)、hatu(67.2mg,0.177mmol)、dipea(51μl,0.295mmol)和dcm(2ml)，得到作为无色固体的标题化合物(69.4mg,99％)。lcms(方法b)：rt＝0.88min，m/z＝475[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.01(s,1h),7.74-7.70(m,2h),7.59(t,2h),7.55-7.49(m,2h),5.00(s,1h),4.11(s,3h),4.07-3.91(m,4h),2.20-2.14(m,1h),1.65-1.55(m,2h),1.51-1.46(m,2h),1.29-1.20(m,2h),1.12-1.06(m,2h),1.01-0.96(m,2h)。

实施例197：6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮和1-甲基环丙烷甲酸，以与实施例185中所述的程序类似的方式实施一般程序11，得到标题化合物(产率为59％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.49(s,1h),8.04(d,j＝7.3hz,2h),7.69(t,j＝7.8hz,2h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),4.96(s,1h),4.11(s,2h),3.98(dt,j＝13.3,4.0hz,2h),3.21-3.05(m,2h),1.62-1.51(m,2h),1.45(d,j＝13.2hz,2h),1.22(s,3h),0.78(q,j＝4.0hz,2h),0.52(q,j＝4.2hz,2h)。ms(esi)：m/z＝409[m+h]⁺。

实施例198：6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮

使用6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3-苯基-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6h)-酮和2-环丙基噁唑-5-甲酸，以与实施例185中所述的程序类似的方式实施一般程序11，得到标题化合物(产率为32％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.50(s,1h),8.04(d,j＝8.3hz,2h),7.69(t,j＝7.8hz,2h),7.59(t,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),5.05(s,1h),4.13(s,2h),4.10-3.93(m,2h),3.5-3.0(brm,2h),2.17(ddd,j＝8.3,4.9,3.5hz,1h),1.71-1.59(m,2h),1.55-1.47(m,2h),1.14-1.05(m,2h),1.03-0.94(m,2h)。ms(esi)：m/z＝462[m+h]⁺。

实施例199：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(中间体f)

步骤1：4,6-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：在0℃下，将60％nah在矿物油中的分散液(255mg,6.38mmol)加入4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g,5.32mmol)在dmf(21ml)中的溶液中。1小时后，缓慢加入sem-cl(1.13ml,6.38mmol)，并将反应在0℃下搅拌2小时15分钟，然后通过加入水(400ml)猝灭。将混合物使用相分离器用dcm(3×100ml)萃取，浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(120ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-30％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(1.13g,66％)。lcms(方法a)：rt＝2.14min，m/z＝318,320[m+h]⁺。

步骤2：6-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4,6-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.13g,3.55mmol)、5mnaoh(aq)(14.2ml,71.0mmol)和1,4-二噁烷(7.1ml)的混合物回流加热18小时。将反应冷却至室温，并用水(150ml)和dcm(150ml)分配。通过加入acoh将ph调节至ph4-5，并使用相分离器分离各相。用dcm(2×75ml)萃取水相，真空浓缩合并的有机相，并在真空烘箱中于50℃下干燥产物，得到作为米色固体的标题化合物(790mg,74％)。lcms(方法a)：rt＝1.51min，m/z＝300,302[m+h]⁺。

步骤3：4-((6-氯-4-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(1.12g,5.27mmol)、6-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(790mg,2.63mmol)、cs2co3(944mg,2.90mmol)和dmf(9ml)，得到作为橙色泡沫的标题化合物(993mg,73％)。lcms(方法a)：rt＝1.94min，m/z＝513,515[m+h]⁺。

步骤4：6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：在0℃下，向4-((6-氯-4-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(988mg,1.93mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入tfa(2ml)。3小时后，将反应通过加入1mnaoh(aq)(60ml)猝灭，用水(60ml)稀释，并使用相分离器用dcm(3×100ml)萃取。真空浓缩合并的有机相，并在真空烘箱中于50℃下干燥产物，得到作为橙色泡沫的标题化合物(699mg,88％)。lcms(方法a)：rt＝0.95min，m/z＝413,415[m+h]⁺。

步骤5：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(694mg,1.68mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(185mg,1.85mmol)、hatu(703mg,1.85mmol)、dipea(1.17ml,6.72mmol)和dcm(34ml)，得到作为无色泡沫的标题化合物(717mg,86％)。lcms(方法a)：rt＝1.59min，m/z＝495,497[m+h]⁺。

步骤6：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(中间体f)：将6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(717mg,1.448mmol)在tfa(1.67ml,21.7mmol)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩混合物。将残余物在nh4oh(1.41ml,36.2mmol)中搅拌16小时，然后用dcm(10ml)稀释混合物，得到沉淀。倒出流体，并通过倒出流体用dcm(2×10ml)洗涤残余物。通过快速色谱法(100gbiotagekp-sil，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(202mg,38％)。lcms(方法a)：rt＝0.74min，m/z＝365,367[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ12.7(br.s,1h),8.06(s,1h),6.46(s,1h),4.91(s,1h),3.98(s,2h),3.98-3.89(m,2h),3.25-3.03(br.m,2h),1.55-1.44(m,2h),1.42-1.32(m,2h),1.20(s,3h),0.79-0.72(m,2h),0.54-0.46(m,2h)。

实施例200：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(7h)-酮

将中间体f(30mg,0.082mmol)、phb(oh)2(20mg,0.164mmol)、cu(oac)2(15mg,0.082mmol)和吡啶(53μl,0.658mmol)在dmf(0.8ml)中的悬浮液在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用饱和nh4cl(aq)(60ml)稀释，并用etoac(3×20ml)萃取混合物。将合并的有机相通过相分离器，浓缩，并通过快速色谱法(12ggraceresolv，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-20％meoh；11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-20％meoh；然后12ggraceresolv二氧化硅，在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(7mg,19％)。lcms(方法a)：rt＝1.37min，m/z＝441,443[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),7.64-7.40(m,5h),6.82(s,1h),4.91(s,1h),4.01(s,2h),3.99-3.88(m,2h),3.15(br.s,2h),1.58-1.46(m,2h),1.45-1.34(m,2h),1.21(s,3h),0.81-0.72(m,2h),0.56-0.47(m,2h)。

实施例201：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(5-(羟基甲基)噻吩-3-基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

将中间体f(50mg,0.137mmol)、cu(oac)2(50mg,0.274mmol)和1,10-菲咯啉(49mg,0.274mmol)在dmf(0.7ml)中的悬浮液搅拌1小时，然后以40分钟间隔分三份(约0.7ml)滴加(5-(羟基甲基)噻吩-3-基)硼酸(65mg,0.411mmol)在dmf(2.1ml)中的溶液。用o2冲洗反应，并搅拌4天。由于转化率低，进一步加入dipea(0.120ml,0.685mmol)。3小时25分钟后，没有明显变化，因此，用nh4oh(30ml)稀释反应，并用etoac(3×15ml)萃取混合物。将合并的有机相用水(3×15ml)和盐水(15ml)洗涤，然后通过相分离器，并真空浓缩。通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-20％meoh；然后12ggraceresolv二氧化硅，在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(7.2mg,11％)。lcms(方法a)：rt＝1.35min，m/z＝477,479[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.10(s,1h),7.69(d,1h),7.10-7.06(m,1h),6.79(s,1h),5.66(t,1h),4.92(s,1h),4.68(d,2h),4.01(s,2h),3.99-3.90(m,2h),3.15(br.s,2h),1.56-1.46(m,2h),1.42-1.35(m,2h),1.20(s,3h),0.80-0.72(m,2h),0.55-0.48(m,2h)。

实施例202：7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

将中间体f(52mg,0.143mmol)、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(71mg,0.428mmol)、cu(oac)2(52mg,0.285mmol)和1,10-菲咯啉(51mg,0.285mmol)在dmf(1.4ml)中的溶液在室温下搅拌22小时。将温度升高至50℃。42小时后，将反应混合物冷却至室温，用nh4oh(45ml)稀释，并用etoac(3×30ml)萃取混合物。将合并的有机相用水(3×15ml)和盐水(15ml)洗涤，然后通过相分离器，并浓缩。通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-20％meoh；然后12ggraceresolv二氧化硅，在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(14mg,20％)。lcms(方法b)：rt＝1.09min，m/z＝485,487[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),7.11-7.06(m,2h),6.93-6.86(m,1h),6.77(s,1h),6.16(s,2h),4.92(s,1h),4.00(s,2h),3.99-3.89(m,2h),3.15(br.s,2h),1.57-1.45(m,2h),1.43-1.33(m,2h),1.20(s,3h),0.80-0.71(m,2h),0.58-0.46(m,2h)。

实施例203：6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

将中间体f(100mg,0.274mmol)、(4-氯苯基)硼酸(129mg,0.822mmol)、cu(oac)2(100mg,0.548mmol)和1,10-菲咯啉(99mg,0.548mmol)在dmf(2.7ml)中的混合物在50℃下加热18小时。将反应冷却至室温，用nh4oh(45ml)稀释，并用etoac(3×30ml)萃取混合物。将合并的有机相用水(3×15ml)和盐水(15ml)洗涤，然后通过相分离器，并真空浓缩。通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％etoac，在etoac中的0-20％meoh，然后12ggraceresolv二氧化硅，在dcm中的0-15％meoh)对残余物进行纯化，得到标题化合物(10mg,7％)。lcms(方法a)：rt＝1.36min，m/z＝475,477[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(s,1h),7.72-7.63(m,2h),7.57-7.48(m,2h),6.84(s,1h),4.92(s,1h),4.01(s,2h),3.95(dt,j＝13.3,4.1hz,2h),3.14(s,2h),1.53-1.45(m,2h),1.43-1.34(m,2h),1.20(s,3h),0.80-0.72(m,2h),0.57-0.47(m,2h)。

实施例204：6-氯-7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4,6-二氯-7-(4-氟苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：将4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(188mg,1mmol)、(4-氟苯基)硼酸(420mg,3mmol)、cu(oac)2(363mg,2mmol)和1,10-菲咯啉(360mg,2mmol)在dmf(20ml)中的混合物搅拌22小时，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(200ml)和水(200ml)猝灭反应。将所得混合物用etoac(3×50ml)萃取，将合并的有机相通过相分离器，真空浓缩，并通过快速色谱法(24ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为浅米色固体的标题化合物(126mg,44％)。lcms(方法a)：rt＝1.68min，m/z＝282,284[m+h]⁺。

步骤2：6-氯-7-(4-氟苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4,6-二氯-7-(4-氟苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(126mg,0.447mmol)和1mhcl(aq)(0.893ml,0.893mmol)在微波中于120℃下加热1.5小时。用水(5ml)稀释反应，并通过过滤来分离沉淀。将沉淀在真空烘箱中于50℃下干燥过夜，得到作为浅粉色固体的标题化合物(103mg,87％)。lcms(方法a)：rt＝1.07min，m/z＝264,266[m+h]⁺。

步骤3：4-((6-氯-7-(4-氟苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(162mg,0.759mmol)、6-氯-7-(4-氟苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(100mg,0.379mmol)、cs2co3(136mg,0.417mmol)和dmf(2.5ml)，得到作为米色固体的标题化合物(183mg,101％)。lcms(方法a)：rt＝1.55min，m/z＝477,479[m+h]⁺。

步骤4：6-氯-7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-7-(4-氟苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(178mg,0.373mmol)在dcm(2ml)和tfa(1ml)中搅拌15分钟，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后用1:1dcm/meoh洗涤，使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相，真空浓缩，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，得到作为浅米色固体的标题化合物(124mg,88％)。lcms(方法a)：rt＝0.76min，m/z＝377,379[m+h]⁺。

步骤5：6-氯-7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(73mg,0.194mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(21mg,0.213mmol)、hatu(81mg,0.213mmol)、dipea(135μl,0.775mmol)和dcm(3.9ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(57mg,64％)。lcms(方法a)：rt＝1.23min，m/z＝459,461[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(s,1h),7.59-7.49(m,2h),7.49-7.38(m,2h),6.82(s,1h),4.93(s,1h),4.01(s,2h),3.99-3.90(m,2h),3.15(s,2h),1.63-1.45(m,2h),1.43-1.35(m,2h),1.20(s,3h),0.80-0.71(m,2h),0.55-0.47(m,2h)。

实施例205：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氟苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(51mg,0.135mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(23mg,0.149mmol)、hatu(57mg,0.149mmol)、dipea(95μl,0.541mmol)和dcm(2.7ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(45mg,65％)。lcms(方法a)：rt＝1.23min，m/z＝512,514[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.10(s,1h),7.54(ddt,j＝8.3,5.6,2.8hz,2h),7.50(s,1h),7.48-7.39(m,2h),6.82(s,1h),5.01(s,1h),4.18-3.83(m,4h),3.56-3.00(br.s,2h(信号与hdo重叠)),2.17(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.68-1.54(m,2h),1.49-1.40(m,2h),1.14-1.04(m,2h),1.02-0.93(m,2h)。

实施例206：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4,6-二氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：将4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(188mg,1mmol)、(4-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(510mg,3mmol)、cu(oac)2(363mg,2mmol)和1,10-菲咯啉(360mg,2mmol)在dmf(20ml)中的混合物搅拌18小时，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(200ml)和水(200ml)猝灭反应。用etoac(3×50ml)萃取所得混合物，将合并的有机相用水(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，并通过相分离器。浓缩有机相，并通过快速色谱法(40ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-60％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(81mg,26％)。lcms(方法b)：rt＝1.40min，m/z＝312,314[m+h]⁺。

步骤2：6-氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4,6-二氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(81mg,0.260mmol)、1mhcl(aq)(0.5ml,0.5mmol)和1,4-二噁烷(1ml)的混合物在微波中于120℃下加热1.5小时。通过过滤分离产物，并在真空烘箱中于50℃下干燥1小时，得到作为无色固体的标题化合物(52mg,68％)。lcms(方法b)：rt＝0.96min，m/z＝294,296[m+h]⁺。

步骤3：4-((6-氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(76mg,0.354mmol)、6-氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(52mg,0.177mmol)、cs2co3(63mg,0.195mmol)和dmf(1.2ml)，得到作为米色固体的标题化合物(86mg,96％)。lcms(方法a)：rt＝1.55min，m/z＝507,509[m+h]⁺。

步骤4：6-氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg,0.170mmol)在dcm(1ml)和tfa(0.5ml)中的溶液搅拌15分钟，然后使用2gscx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后使用1:1dcm/meoh洗涤，使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相，真空浓缩，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(60mg,87％)。lcms(方法a)：rt＝0.76min，m/z＝407,409[m+h]⁺。

步骤5：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(37mg,0.0909mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(15mg,0.100mmol)、hatu(38mg,0.100mmol)、dipea(63μl,0.364mmol)和dcm(1.8ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(38mg,78％)。lcms(方法a)：rt＝1.24min，m/z＝542,544[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.10(s,1h),7.50(s,1h),7.43(dd,j＝11.2,8.6hz,1h),7.33(dd,j＝7.7,2.5hz,1h),7.04(ddd,j＝8.6,3.9,2.5hz,1h),6.81(s,1h),5.01(s,1h),4.04(s,2h),4.11-3.89(m,2h),3.86(s,3h),3.53-3.00(m,2h(与hdo信号重叠的宽信号)),2.17(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.66-1.52(m,2h),1.50-1.38(m,2h),1.13-1.05(m,2h),1.01-0.94(m,2h)。

实施例207：6-氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(32mg,0.0787mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(9mg,0.0865mmol)、hatu(33mg,0.0865mmol)、dipea(54μl,0.315mmol)和dcm(1.8ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(28.5mg,74％)。lcms(方法a)：rt＝1.25min，m/z＝489,491[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.10(s,1h),7.43(dd,j＝11.2,8.6hz,1h),7.33(dd,j＝7.7,2.5hz,1h),7.04(ddd,j＝8.6,3.9,2.5hz,1h),6.81(s,1h),4.93(s,1h),4.02(s,2h),3.95(dt,j＝13.2,4.3hz,2h),3.86(s,3h),3.16(s,2h),1.60-1.47(m,2h),1.42-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.80-0.74(m,2h),0.55-0.49(m,2h)。

实施例208：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：7-(3-溴苯基)-4-氯-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮：将2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙酸甲酯(884mg,4mmol)和3-溴苯胺(688mg,4mmol)在etoh(8ml)中的混合物在微波中于120℃下加热2小时。浓缩反应混合物，并向残余物中加入饱和nahco3(aq)(75ml)。将所得混合物使用相分离器用dcm(3×50ml)萃取，真空浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(80ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-40％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的2-(4-((3-溴苯基)氨基)-6-氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(384mg,26％)(lcms(方法b)：rt＝1.40min，m/z＝370,372,374[m+h]⁺)和作为米色固体的标题化合物(464mg,36％)(lcms(方法b)：rt＝1.18min，m/z＝324,326,328[m+h]⁺)。将2-(4-((3-溴苯基)氨基)-6-氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(348mg,0.939mmol)和p-tsa(36mg,0.188mmol)在甲苯(7.5ml)中的溶液回流加热1小时，浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(40ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-30％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(276mg,82％)。lcms(方法b)：rt＝1.18min，m/z＝324,326,328[m+h]⁺。

步骤2：7-(3-溴苯基)-4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：在反应小瓶中，将水(123μl,6.84mmol)加入7-(3-溴苯基)-4-氯-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮(740mg,2.28mmol)、pocl3(1.3ml,13.7mmol)和phnet2(544μl,3.42mmol)的混合物中。泡腾消退后，盖上小瓶，并将混合物在115℃下加热1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用dcm(约2ml)稀释，然后倾倒至冰(约5g)上。冰融化后，加入饱和nahco3(aq)(75ml)和dcm(200ml)，并将混合物搅拌1小时。用dcm(3×50ml)萃取所得混合物，并将合并的有机相通过相分离器。浓缩所得溶液，并通过快速色谱法(80ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-40％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(419mg,53％)。lcms(方法b)：rt＝1.55min，m/z＝342,344,346[m+h]⁺。

步骤3：7-(3-溴苯基)-6-氯-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将7-(3-溴苯基)-4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(402mg,1.17mmol)在2mhcl(aq)(2.34ml,4.68mmol)和1,4-二噁烷(2.34ml)中的悬浮液在微波中于120℃下加热3小时。浓缩反应混合物，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物，得到作为米色固体的标题化合物(370mg,97％)。lcms(方法b)：rt＝1.08min，m/z＝324,326,328[m+h]⁺。

步骤4：4-((7-(3-溴苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(484mg,2.67mmol)、7-(3-溴苯基)-6-氯-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(368mg,1.13mmol)、cs2co3(406mg,1.25mmol)和dmf(3.8ml)，得到作为米色泡沫的标题化合物(572mg,93％)。lcms(方法b)：rt＝1.45min，m/z＝481,483,485[m-丁烯+h]⁺。

步骤5：4-((6-氯-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用4-((7-(3-溴苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg,0.232mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(53mg,0.256mmol)、pd(pph3)4(13mg,0.0116mmol)和na2co3(49mg,0.465mmol)，在1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.6ml)中，在微波中于140℃下历时30分钟，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(115mg,91％)。lcms(方法a)：rt＝1.44min，m/z＝539,541[m+h]⁺。

步骤6：6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((7-(3-溴苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(132mg,0.245mmol)在dcm(1ml)和tfa(0.5ml)中的溶液搅拌15分钟，然后使用2gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后用1:1dcm/meoh洗涤，使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相，真空浓缩，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(粗制，121mg，>100％)。该材料未经进一步纯化即使用。lcms(方法a)：rt＝0.73min，m/z＝439,441[m+h]⁺。

步骤7：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(61mg,0.139mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(15mg,0.153mmol)、hatu(58mg,0.153mmol)、dipea(96μl,0.556mmol)和dcm(2.8ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(40mg,56％)。lcms(方法b)：rt＝1.04min，m/z＝521,523[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.10(s,1h),7.74-7.69(m,2h),7.68(dt,j＝2.1,1.0hz,1h),7.56-7.52(m,1h),7.50(d,j＝1.9hz,1h),6.85(s,1h),6.52(d,j＝1.9hz,1h),4.91(s,1h),4.02(s,2h),3.98-3.90(m,2h),3.92(s,3h),3.16(s,2h),1.57-1.45(m,2h),1.44-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.80-0.74(m,2h),0.55-0.48(m,2h)。

实施例209：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-甲基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

将碘甲烷(21.4mg,0.151mmol)加入6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(50mg,0.137mmol)和碳酸钾(22.7mg,0.165mmol)在无水dmf(0.5ml)中的已搅拌悬浮液中。16小时后，将反应混合物在1:1盐水/水(40ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。分离后，使用乙酸乙酯(3×10ml)萃取水相。将合并的有机相使用1:1盐水/水(4×10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并真空除去溶剂。通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％乙酸乙酯，然后在乙酸乙酯中的0-20％甲醇)对残余物进行纯化。将残余物悬浮在乙腈(2ml)和水(10ml)中，并冷冻干燥，获得标题化合物(37.6mg,72％)。lcms(方法b)：rt＝0.85min，m/z＝379[m+h]+。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.15(s,1h),6.61(s,1h),4.92(s,1h),4.00(s,2h),3.93(dt,2h),3.66(s,3h),3.01-3.26(m,2h),1.42-1.56(m,2h),1.32-1.42(m,2h),1.20(s,3h),0.70-0.80(m,2h),0.44-0.56(m,2h)。

实施例210：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(60mg,0.137mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(23mg,0.150mmol)、hatu(57mg,0.150mmol)、dipea(95μl,0.547mmol)和dcm(2.8ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(43mg,55％)。lcms(方法b)：rt＝1.04min，m/z＝574,576[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.11(s,1h),7.74-7.66(m,3h),7.57-7.52(m,1h),7.52-7.47(m,2h),6.85(s,1h),6.52(d,j＝1.9hz,1h),5.01(s,1h),4.10-3.95(br.s,2h),4.04(s,2h),3.92(s,3h),3.50-3.01(br.s,2h(信号与hdo重叠))2.17(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.66-1.53(m,2h),1.50-1.42(m,2h),1.11-1.05(m,2h),1.02-0.94(m,2h)。

实施例211：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4-((6-氯-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用4-((7-(3-溴苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg,0.238mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(55mg,0.262mmol)、pd(pph3)4(14mg,0.0119mmol)和na2co3(50mg,0.476mmol)，在1,4-二噁烷(1.75ml)和水(0.7ml)中，在微波中于140℃下历时30分钟，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(131mg,102％)。该材料未经进一步纯化即使用。lcms(方法b)：rt＝1.02min，m/z＝481,483,485[m-丁烯+h]⁺。

步骤2：6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(131mg,0.243mmol)在dcm(1ml)和tfa(0.5ml)中的溶液搅拌30分钟，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后用1:1dcm/meoh洗涤，使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相，浓缩，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色胶状物的标题化合物(91mg,85％)。lcms(方法b)：rt＝0.71min，m/z＝439,441[m+h]⁺。

步骤3：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(42mg,0.0957mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(16mg,0.105mmol)、hatu(40mg,0.105mmol)、dipea(63μl,0.364mmol)和dcm(1.9ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(24mg,43％)。lcms(方法b)：rt＝1.02min，m/z＝574,576[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.24(s,1h),8.09(s,1h),7.95(d,j＝0.7hz,1h),7.75(dt,j＝7.9,1.3hz,1h),7.67-7.64(m,1h),7.56(t,j＝7.8hz,1h),7.50(s,1h),7.24(ddd,j＝7.9,2.1,1.0hz,1h),6.82(s,1h),5.02(s,1h),4.10-3.91(br.s,2h),4.04(s,2h),3.86(s,3h),3.60-2.97(br.s,2h(信号与hdo重叠)),2.17(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.66-1.52(m,2h),1.50-1.41(m,2h),1.13-1.05(m,2h),1.02-0.95(m,2h)。

实施例212：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(49mg,0.112mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(12mg,0.123mmol)、hatu(47mg,0.123mmol)、dipea(78μl,0.447mmol)和dcm(2.2ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(27mg,47％)。lcms(方法b)：rt＝1.02min，m/z＝521,523[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.24(d,j＝0.8hz,1h),8.09(s,1h),7.95(d,j＝0.8hz,1h),7.75(dt,j＝7.9,1.3hz,1h),7.65(t,j＝1.9hz,1h),7.56(t,j＝7.8hz,1h),7.24(ddd,j＝7.8,2.1,1.0hz,1h),6.83(s,1h),4.93(s,1h),4.02(s,2h),3.95(dt,j＝12.3,3.8hz,2h),3.86(s,3h),3.16(s,2h),1.60-1.47(m,2h),1.43-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.80-0.74(m,2h),0.55-0.49(m,2h)。

实施例213：7-(3-溴苯基)-6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：7-(3-溴苯基)-6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((7-(3-溴苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(61mg,0.113mmol)在dcm(1ml)和tfa(0.5ml)中的溶液搅拌30分钟，然后使用2gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后用1:1dcm/meoh洗涤，使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。将碱性相合并，真空浓缩，并真空干燥残余物，得到作为淡黄色固体的标题化合物(46mg,92％)。lcms(方法b)：rt＝0.82min，m/z＝437,439[m+h]⁺。

步骤2：7-(3-溴苯基)-6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用7-(3-溴苯基)-6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(24mg,0.0458mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(9mg,0.0603mmol)、hatu(23mg,0.0603mmol)、dipea(38μl,0.219mmol)和dcm(1.1ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(16mg,50％)。lcms(方法b)：rt＝1.21min，m/z＝572,574[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.11(s,1h),7.82-7.74(m,2h),7.59-7.54(m,1h),7.53-7.50(m,1h),7.50(s,1h),6.83(s,1h),5.01(s,1h),4.11-3.88(br.s,2h),4.04(s,2h),3.46-3.06(br.s,2h(信号与hdo重叠)),2.17(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.66-1.52(m,2h),1.50-1.40(m,2h),1.12-1.05(m,2h),1.01-0.94(m,2h)。

实施例214：7-(3-溴苯基)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用7-(3-溴苯基)-6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(22mg,0.0503mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(5.5mg,0.0553mmol)、hatu(21mg,0.0553mmol)、dipea(35μl,0.201mmol)和dcm(1ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(11mg,43％)。lcms(方法b)：rt＝1.21min，m/z＝519,521[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.11(s,1h),7.81-7.74(m,2h),7.60-7.54(m,1h),7.51(ddd,j＝8.0,1.9,1.2hz,1h),6.84(s,1h),4.92(s,1h),4.02(s,2h),3.99-3.91(m,2h),3.16(s,2h),1.58-1.45(m,2h),1.43-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.80-0.74(m,2h),0.55-0.48(m,2h)。

实施例215：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4,6-二氯-7-苯基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：将4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(188mg,1mmol)、苯基硼酸(420mg,3mmol)、cu(oac)2(363mg,2mmol)和1,10-菲咯啉(360mg,2mmol)在dmf(10ml)中的混合物搅拌16小时，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(300ml)猝灭反应。用etoac(3×50ml)萃取所得混合物，将合并的有机相用盐水洗涤，通过biotage相分离器，真空浓缩，并通过快速色谱法(24ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为浅米色固体的标题化合物(128mg,48％)。lcms(方法b)：rt＝1.51min，m/z＝264,266[m+h]⁺。

步骤2：6-氯-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4,6-二氯-7-苯基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(125mg,0.473mmol)、1mhcl(aq)(2ml,2mmol)和1,4-二噁烷(2ml)使用微波辐照在120℃下加热2小时。冷却后，用水(5ml)稀释反应混合物，并通过过滤来分离所得沉淀。将材料在真空烘箱中于50℃下干燥过夜，得到作为浅粉色固体的标题化合物(77mg,66％)。lcms(方法b)：rt＝0.91min，m/z＝246,248[m+h]⁺。

步骤3：4-((6-氯-4-氧代-7-苯基-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(134mg,0.627mmol)、6-氯-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(77mg,0.313mmol)、cs2co3(112mg,0.345mmol)和dmf(1ml)，得到作为米色固体的标题化合物(125mg,86％)。lcms(方法b)：rt＝1.32min，m/z＝403,405[m-丁烯+h]⁺。

步骤4：6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-4-氧代-7-苯基-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg,0.272mmol)在dcm(2ml)和tfa(2ml)中搅拌15分钟，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用4:1dcm/meoh预平衡，然后用4:1dcm/meoh洗涤，使用4:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相并浓缩，得到作为浅米色固体的标题化合物(90mg,92％)。lcms(方法b)：rt＝0.70min，m/z＝359,361[m+h]⁺。

步骤5：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(45mg,0.125mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(21mg,0.138mmol)、hatu(57mg,0.150mmol)、dipea(66μl,0.376mmol)和dcm(1.5ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(47mg,76％)。lcms(方法b)：rt＝1.07min，m/z＝494,496[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.09(s,1h),7.63-7.53(m,3h),7.49(s,1h),7.48-7.44(m,2h),6.82(s,1h),5.00(s,1h),4.13-3.87(m,4h),3.60-2.97(br.s,2h(信号与hdo重叠)),2.21-2.13(m,1h),1.98-1.51(m,2h),1.51-1.41(m,2h),1.13-1.04(m,2h),1.02-0.95(m,2h)。

实施例216：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(45mg,0.125mmol)、1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸(17mg,0.138mmol)、hatu(57mg,0.150mmol)、dipea(66μl,0.376mmol)和dcm(1.5ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(24mg,41％)。lcms(方法b)：rt＝1.07min，m/z＝467,469[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),8.02(s,1h),7.64-7.53(m,4h),7.48-7.42(m,2h),6.81(s,1h),4.95(s,1h),4.17-3.78(m,7h),3.48-2.98(br.s,2h(信号与hdo重叠)),1.61-1.52(m,2h),1.46-1.38(m,2h)。

实施例217：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-环丙基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4,6-二氯-7-(3-环丙基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：将4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(387mg,2.06mmol)、(3-环丙基苯基)硼酸(1g,6.17mmol)、cu(oac)2(748mg,4.12mmol)和1,10-菲咯啉(742mg,4.12mmol)在dmf(20ml)中的混合物搅拌16小时，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(400ml)猝灭反应。用etoac(3×75ml)萃取所得混合物，将合并的有机相用盐水洗涤，通过相分离器，真空浓缩，并通过快速色谱法(40ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为浅米色固体的标题化合物(210mg,34％)。lcms(方法b)：rt＝1.61min，m/z＝304,306[m+h]⁺。

步骤2：6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4,6-二氯-7-(3-环丙基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(210mg,0.690mmol)、1mhcl(aq)(3ml,3mmol)和1,4-二噁烷(2ml)在微波中于120℃下加热2小时。用水(5ml)稀释反应混合物，并通过过滤来分离所得沉淀。将沉淀在真空烘箱中于50℃下干燥过夜，得到作为浅粉色固体的标题化合物(172mg,87％)。lcms(方法b)：rt＝1.13min，m/z＝286,288[m+h]⁺。

步骤3：4-((6-氯-7-(3-环丙基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(254mg,1.19mmol)、6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(170mg,0.595mmol)、cs2co3(213mg,0.655mmol)和dmf(2ml)，得到作为米色固体的标题化合物(320mg，定量)。lcms(方法b)：rt＝1.49min，m/z＝443,445[m-丁烯+h]⁺。

步骤4：6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-7-(3-环丙基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg,0.601mmol)在dcm(3ml)和tfa(3ml)中搅拌15分钟，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用4:1dcm/meoh预平衡，然后用4:1dcm/meoh洗涤，使用4:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相并真空浓缩，得到作为浅米色固体的标题化合物(190mg,79％)。lcms(方法b)：rt＝0.84min，m/z＝399,401[m+h]⁺。

步骤5：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-环丙基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(45mg,0.113mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(19mg,0.124mmol)、hatu(52mg,0.135mmol)、dipea(59μl,0.338mmol)和dcm(1.5ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(42mg,69％)。lcms(方法b)：rt＝1.25min，m/z＝534,536[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),7.50(s,1h),7.45(t,1h),7.23(d,1h),7.18(d,1h),7.16(t,1h),6.79(s,1h),5.01(s,1h),4.14-3.84(m,4h),3.50-3.03(br.s,2h(信号与hdo重叠)),2.20-2.12(m,1h),2.05-1.97(m,1h),1.66-1.52(m,2h),1.52-1.39(m,2h),1.11-1.05(m,2h),1.04-0.93(m,4h),0.79-0.69(m,2h)。

实施例218：6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(45mg,0.113mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(12mg,0.124mmol)、hatu(52mg,0.135mmol)、dipea(59μl,0.338mmol)和dcm(1.5ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(39mg,72％)。lcms(方法b)：rt＝1.25min，m/z＝481,483[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),7.45(t,1h),7.23(d,1h),7.18(d,1h),7.16(t,1h),6.79(s,1h),4.92(s,1h),4.01(s,2h),3.95(dt,2h),3.26-3.02(m,2h),2.06-1.98(m,1h),1.56-1.45(m,2h),1.44-1.34(m,2h),1.21(s,3h),1.04-0.98(m,2h),0.81-0.69(m,4h),0.47-0.56(m,2h)。

实施例219：6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-7-(3-环丙基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(45mg,0.113mmol)、1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸(16mg,0.124mmol)、hatu(52mg,0.135mmol)、dipea(59μl,0.338mmol)和dcm(1.5ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(24mg,42％)。lcms(方法b)：rt＝1.11min，m/z＝507,509[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),8.02(s,1h),7.62(s,1h),7.45(t,1h),7.23(d,1h),7.18(d,1h),7.16(t,1h),6.79(s,1h),4.96(s,1h),4.13-3.87(m,4h),3.84(s,3h),3.45-3.02(m,2h),2.05-1.98(m,1h),1.61-1.51(m,2h),1.45-1.37(m,2h),1.06-0.95(m,2h),0.79-0.69(m,2h)。

实施例220：6-氯-7-(4-环丙基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4,6-二氯-7-(4-环丙基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：将4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(387mg,2.06mmol)、(4-环丙基苯基)硼酸(1g,6.17mmol)、cu(oac)2(748mg,4.12mmol)和1,10-菲咯啉(742mg,4.12mmol)在dmf(40ml)中的混合物搅拌20小时，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(400ml)和水(200ml)猝灭反应。用etoac(3×200ml)萃取所得混合物，将合并的有机相用水(250ml)洗涤，通过相分离器，真空浓缩，并通过快速色谱法(100gbiotagekp-sil，在环己烷中的0-40％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(281mg,45％)。lcms(方法b)：rt＝1.62min，m/z＝304,306[m+h]⁺。

步骤2：6-氯-7-(4-环丙基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4,6-二氯-7-(4-环丙基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(277mg,0.911mmol)在1mhcl(aq)(1.8ml,1.8mmol)和1,4-二噁烷(3ml)中的悬浮液使用微波辐照在120℃下加热90分钟。浓缩反应混合物，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物，得到作为浅粉色橙色固体的标题化合物(259mg,99％)。lcms(方法b)：rt＝1.17min，m/z＝286,288[m+h]⁺。

步骤3：4-((6-氯-7-(4-环丙基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(381mg,1.78mmol)、6-氯-7-(4-环丙基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(255mg,0.892mmol)、cs2co3(320mg,0.982mmol)和dmf(3ml)，得到作为米色泡沫的标题化合物(360mg,80％)。lcms(方法b)：rt＝1.49min，m/z＝443,445[m-丁烯+h]⁺。

步骤4：6-氯-7-(4-环丙基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-7-(4-环丙基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg,0.721mmol)在dcm(2ml)和tfa(1ml)中的溶液搅拌30分钟，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后用1:1dcm/meoh洗涤，使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相，真空浓缩，并通过快速色谱法(28gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-20％meoh)对残余物进行纯化，得到作为米色泡沫的标题化合物(290mg,100％)。lcms(方法b)：rt＝0.85min，m/z＝399,401[m+h]⁺。

步骤5：6-氯-7-(4-环丙基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-环丙基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(40mg,0.100mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(11mg,0.110mmol)、hatu(46mg,0.120mmol)、dipea(53μl,0.301mmol)和dcm(1ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(25mg,52％)。lcms(方法b)：rt＝1.26min，m/z＝481,483[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.06(s,1h),7.28(m,4h),6.79(s,1h),4.91(s,1h),4.00(s,2h),3.94(dt,2h),3.26-3.05(m,2h),2.07-2.00(m,1h),1.55-1.45(m,2h),1.48-1.40(m,2h),1.20(s,3h),1.06-1.00(m,2h),0.80-0.74(m,4h),0.54-0.49(m,2h)。

实施例221：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-环丙基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-环丙基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(40mg,0.100mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(17mg,0.110mmol)、hatu(46mg,0.120mmol)、dipea(52μl,0.301mmol)和dcm(1ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(27mg,50％)。lcms(方法b)：rt＝1.25min，m/z＝534,536[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.07(s,1h),7.49(s,1h),7.28(m,4h),6.78(s,1h),5.00(s,1h),4.12-3.90(m,4h),3.49-3.03(br.s,2h，信号与hdo重叠)),2.20-2.13(m,1h),2.07-1.99(m,1h),1.65-1.53(m,2h),1.48-1.40(m,2h),1.11-1.06(m,2h),1.06-1.01(m,2h),1.00-0.95(m,2h),0.79-0.74(m,2h)。

实施例222：6-溴-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：6-溴-4-氯-7-苯基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：将6-溴-4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(232mg,1mmol)、phb(oh)2(365mg,3mmol)、cu(oac)2(363mg,2mmol)和1,10-菲咯啉(360mg,2mmol)在dmf(20ml)中的混合物搅拌16小时，然后用饱和nh4cl(aq)(200ml)和水(200ml)稀释反应。用etoac(3×50ml)萃取所得混合物，将合并的有机相通过相分离器，真空浓缩，并通过快速色谱法(40ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-60％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(170mg,55％)。lcms(方法b)：rt＝1.42min，m/z＝308,310,312[m+h]⁺。

步骤2：6-溴-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将6-溴-4-氯-7-苯基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(170mg,0.551mmol)在4mnaoh(aq)(1ml,4mmol)和1,4-二噁烷(2ml)中的溶液回流加热。16小时后，将反应混合物冷却至室温，并通过加入1mhcl(aq)将ph调节至约ph2。通过过滤来分离沉淀，并在真空烘箱中于50℃下干燥，得到作为褐色固体的标题化合物(粗制，178mg，>100％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。¹hnmr(500mhz,dmso-d6：δ12.14(br.s,1h),7.84(s,1h),7.60-7.50(m,3h),7.43-7.38(m,2h),6.85(s,1h)。

步骤3：4-((6-溴-4-氧代-7-苯基-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(175mg,0.603mmol)、6-溴-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(106mg,0.365mmol)、cs2co3(216mg,0.663mmol)和dmf(2ml)，得到作为米色固体的标题化合物(192mg,63％)。lcms(方法b)：rt＝1.33min，m/z＝447,449[m-丁烯+h]⁺。

步骤4：6-溴-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-溴-4-氧代-7-苯基-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(131mg,0.243mmol)在dcm(4ml)和tfa(2ml)中的溶液搅拌10分钟，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后用1:1dcm/meoh洗涤，使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相，真空浓缩，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到作为米色泡沫的标题化合物(120mg,78％)。lcms(方法b)：rt＝0.71min，m/z＝403,405[m+h]⁺。

步骤5：6-溴-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-溴-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(30mg,0.0744mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(12.5mg,0.0818mmol)、hatu(31mg,0.0818mmol)、dipea(52μl,0.298mmol)和dcm(1.5ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(37mg,93％)。lcms(方法b)：rt＝1.07min，m/z＝538,540[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.06(s,1h),7.63-7.52(m,3h),7.49(s,1h),7.46-7.39(m,2h),6.89(s,1h),5.00(s,1h),4.09-3.92(m,2h),4.03(s,2h),3.56-3.00(m,2h(信号与hdo重叠)),2.17(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.68-1.55(m,2h),1.49-1.42(m,2h),1.13-1.04(m,2h),1.02-0.94(m,2h)。

实施例223：6-溴-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-溴-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(30mg,0.0744mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(8.2mg,0.0818mmol)、hatu(31mg,0.0818mmol)、dipea(52μl,0.298mmol)和dcm(1.5ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(24mg,66％)。lcms(方法b)：rt＝1.08min，m/z＝485,487[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.05(s,1h),7.63-7.52(m,3h),7.45-7.39(m,2h),6.90(s,1h),4.91(s,1h),4.01(s,2h),3.95(dt,j＝13.3,4.2hz,2h),3.15(s,2h),1.56-1.45(m,2h),1.43-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.80-0.74(m,2h),0.55-0.48(m,2h)。

实施例224：3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-碘-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4-氯-6-碘-7-苯基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：将4-氯-6-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400mg,1.43mmol)、苯基硼酸(524mg,4.29mmol)、乙酸铜(ii)(520mg,2.86mmol)和1,10-菲咯啉(516mg,2.86mmol)在无水二甲基甲酰胺(16ml)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物在饱和氯化铵(80ml)、水(80ml)和乙酸乙酯(80ml)之间分配。用乙酸乙酯(3×80ml)萃取分离的水相。将合并的有机相用1:1盐水/水(4×80ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法(在环己烷中的0-30％etoac)对残余物进行纯化，获得标题化合物(207mg,41％)。lcms(方法b)：rt＝1.42min，m/z＝356[m+h]⁺。

步骤2：6-碘-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4m氢氧化钠(84.4mg,2.11mmol)(0.53ml)加入4-氯-6-碘-7-苯基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(50mg,0.141mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的已搅拌溶液中。将溶液加热至100℃。16小时后，冷却反应混合物，并真空除去溶剂。加入水(3ml)，并通过滴加2m盐酸将ph调节至约ph4。通过过滤收集固体，并真空干燥。将材料溶解在dcm中，并真空除去溶剂，获得标题化合物(44.2mg,93％)，其未经进一步纯化即使用。lcms(方法b)：rt＝0.93min，m/z＝338[m+h]⁺。

步骤3：4-羟基-4-((6-碘-4-氧代-7-苯基-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(33.6mg,0.157mmol)加入6-碘-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(44.2mg,0.131mmol)和碳酸铯(128mg,0.393mmol)在dmf(1ml)中的已搅拌溶液中。将溶液加热至80℃，并搅拌16小时。冷却后，将混合物在1:1盐水/水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。用乙酸乙酯(3×5ml)萃取分离的水相。将合并的乙酸乙酯流分用1:1盐水/水(4×5ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并真空缩减。通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，获得标题化合物(41.5mg,58％)。lcms(方法b)：rt＝1.33min，m/z＝495[m-丁烯+h]⁺。

步骤4：3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-碘-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将三氟乙酸(0.5ml)加入4-羟基-4-((6-碘-4-氧代-7-苯基-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(41.5mg,0.0754mmol)在dcm(2ml)中的已搅拌溶液中，并将溶液搅拌15分钟。scx-2二氧化硅滤筒(5g)使用在dcm中的20％v/v甲醇(50ml)预平衡，并使用dcm(3×1ml)加载以转移反应混合物。5分钟后，使用在dcm中的20％v/v甲醇(50ml)冲洗柱，然后使用在dcm中的20％v/v(7m氨的甲醇溶液)(25ml)冲洗柱。真空浓缩含氨流分，获得标题化合物(32.7mg,96％)。lcms(方法b)：rt＝0.72min，m/z＝451[m+h]⁺。

步骤5：3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-碘-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：向3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-碘-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(16.4mg,0.0364mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(5.6mg,0.0364mmol)和hatu(16.6mg,0.0437mmol)在无水dcm(1ml)中的已搅拌溶液中加入dipea(9.4mg,0.0728mmol)。30分钟后，用饱和碳酸氢钠(aq)溶液(0.5ml)洗涤反应混合物。用dcm(3×0.5ml)萃取分离的水相。将合并的dcm流分干燥(相分离器)，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-8％甲醇)进行纯化。通过快速色谱法(在dcm中的0-4％甲醇)对残余物进行纯化。将残余物悬浮在乙腈(1ml)和水(10ml)中，并冷冻干燥，获得标题化合物(16.7mg,78％)。lcms(方法b)：rt＝1.08min，m/z＝586[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.99(s,1h),7.53-7.61(m,3h),7.49(s,1h),7.37(dd,2h),6.99(s,1h),4.99(s,1h),3.90-4.10(m,4h),3.32-3.50(m,1h),3.07-3.26(m,2h),2.12-2.20(m,1h),1.53-1.65(m,2h),1.40-1.49(m,2h),1.069-1.12(m,2h),0.95-1.00(m,2h)。

实施例225：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4-((6-氯-4-氧代-7-(3-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在密封反应管中，将4-((7-(3-溴苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.0930mmol)、4-(三氟甲基)-1h-吡唑(15mg,0.112mmol)、cui(18mg,0.186mmol)、反式-n,n′-二甲基环己烷-1,2-二胺(26mg,0.186mmol)和k2co3(51mg,0.372mmol)在dmf(1ml)中的悬浮液用n2脱气，并在110℃下加热4小时。将混合物冷却至室温,用饱和nh4cl(aq)(15ml)稀释，并使用dcm(3×10ml)萃取所得混合物。真空浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(12ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(51mg,92％)。lcms(方法b)：rt＝1.50min，m/z＝537,539[m-丁烯+h]⁺。

步骤2：6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-4-氧代-7-(3-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg,0.0860mmol)在dcm(1ml)和tfa(0.5ml)中的溶液搅拌10分钟，然后使用2gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后用1:1dcm/meoh洗涤，使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相，浓缩，并通过快速色谱法(11gbiotagekp-nh，在环己烷中的0-100％dcm，然后在dcm中的0-30％meoh)对残余物进行纯化，得到作为玻璃状固体的标题化合物(35mg,82％)。lcms(方法b)：rt＝0.91min，m/z＝493,495[m+h]⁺。

步骤3：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(35mg,0.0710mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(8mg,0.0781mmol)、hatu(30mg,0.781mmol)、dipea(50μl,0.284mmol)和dcm(1.5ml)，在制备型hplc(方法a)后，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(16mg,40％)。lcms(方法a)：rt＝1.49min，m/z＝575,577[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ9.31(s,1h),8.27(s,1h),8.14-8.10(m,2h),8.08(t,j＝2.1hz,1h),7.78(t,j＝8.1hz,1h),7.53(ddd,j＝7.9,2.0,0.9hz,1h),6.88(s,1h),4.92(s,1h),4.02(s,2h),3.95(dt,j＝13.3,4.2hz,2h),3.16(s,2h),1.59-1.48(m,2h),1.43-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.80-0.74(m,2h),0.55-0.49(m,2h)。

实施例226：6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(3-吗啉基苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

将中间体f(142mg,0.389mmol)、(3-吗啉基苯基)硼酸(241mg,1.17mmol)、cu(oac)2(141mg,0.778mmol)和1,10-菲咯啉(140mg,0.778mmol)在dmf(3.9ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，然后用nh4oh(50ml)和水(50ml)稀释反应。使用相分离器用dcm(5×30ml)萃取所得混合物，将合并的有机相真空浓缩，并通过快速色谱法(28gkp-nh，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-15％meoh；然后40ggraceresolv二氧化硅，在dcm中的0-15％meoh)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为浅粉色固体的标题化合物(70mg,34％)。lcms(方法a)：rt＝1.18min，m/z＝526,528[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.07(s,1h),7.41(t,j＝8.1hz,1h),7.10(ddd,j＝8.6,2.6,0.9hz,1h),6.96(t,j＝2.2hz,1h),6.82(ddd,j＝7.7,1.9,0.8hz,1h),6.78(s,1h),4.92(s,1h),4.01(s,2h),3.95(dt,j＝13.2,4.2hz,2h),3.77-3.71(m,4h),3.27-3.04(m,6h),1.56-1.47(m,2h),1.42-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.80-0.74(m,2h),0.55-0.48(m,2h)。

实施例227：6-氯-7-(3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4-((6-氯-7-(3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在密封反应管中，将在dmf(1ml)中的4-((7-(3-溴苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.093mmol)、4-氟-1h-吡唑(10mg,0.112mmol)、cui(18mg,0.186mmol)、反式-n,n′-二甲基环己烷-1,2-二胺(26mg,0.186mmol)和k2co3(51mg,0.372mmol)用n2脱气，并在110℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和nh4cl(aq)(15ml)稀释，并使用相分离器用dcm(3×10ml)萃取所得混合物。真空浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(12ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(50mg,99％)。lcms(方法a)：rt＝1.62min，m/z＝543,545[m+h]⁺。

步骤2：6-氯-7-(3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-7-(3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.0921mmol)在dcm(1ml)和tfa(0.5ml)中的溶液搅拌10分钟，然后使用2gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后用1:1dcm/meoh洗涤，使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相并真空浓缩，得到作为玻璃状固体的标题化合物(粗制，49mg，>100％)，其未经进一步纯化即使用。lcms(方法a)：rt＝0.84min，m/z＝443,445[m+h]⁺。

步骤3：6-氯-7-(3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-7-(3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(41mg,0.0926mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(10mg,0.102mmol)、hatu(39mg,0.102mmol)、dipea(64μl,0.370mmol)和dcm(1.8ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(28mg,58％)。lcms(方法a)：rt＝1.32min，m/z＝525,527[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.81(d,j＝4.4hz,1h),8.11(s,1h),8.01(ddd,j＝8.3,2.3,0.9hz,1h),7.94(t,j＝2.1hz,1h),7.90(d,j＝4.1hz,1h),7.73(t,j＝8.1hz,1h),7.43(ddd,j＝7.9,2.0,0.9hz,1h),6.86(s,1h),4.93(s,1h),4.02(s,2h),3.95(dt,j＝13.2,4.2hz,2h),3.16(s,2h),1.59-1.46(m,2h),1.44-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.80-0.74(m,2h),0.55-0.49(m,2h)。

实施例228：6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4,6-二氯-7-(4-氯苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：向4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg,1.60mmol)、(4-氯苯基)硼酸(499mg,3.19mmol)、cu(oac)2(580mg,3.19mmol)在dmf(10ml)中的混合物中加入吡啶(1ml,12.8mmol)，并搅拌16小时，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(300ml)猝灭反应。用etoac(3×50ml)萃取所得混合物，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(相分离器)，真空浓缩，并通过快速色谱法(24ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为浅米色固体的标题化合物(100mg,21％)。lcms(方法b)：rt＝1.74min，m/z＝298,300,302[m+h]⁺。

步骤2：6-氯-7-(4-氯苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4,6-二氯-7-(4-氯苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100mg,0.335mmol)、1mhcl(aq)(2ml,2mmol)和1,4-二噁烷(2ml)在微波中于120℃下加热1.5小时。用水(5ml)稀释反应，并通过过滤来分离沉淀。将材料在真空烘箱中于50℃下干燥过夜，得到作为浅粉色固体的标题化合物(57mg,61％)。lcms(方法b)：rt＝1.06min，m/z＝280,282[m+h]⁺。

步骤3：4-((6-氯-7-(4-氯苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(85mg,0.400mmol)、6-氯-7-(4-氯苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(56mg,0.200mmol)、cs2co3(72mg,0.220mmol)和dmf(1ml)，得到作为米色固体的标题化合物(80mg,81％)。lcms(方法b)：rt＝1.43min，m/z＝437,439[m-丁烯+h]⁺。

步骤4：6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-7-(4-氯苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.162mmol)在dcm(1ml)和tfa(1ml)中搅拌15分钟，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用4:1dcm/meoh预平衡，然后用4:1dcm/meoh洗涤，使用4:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相并真空浓缩，得到作为浅米色固体的标题化合物(70mg，定量)。lcms(方法b)：rt＝0.80min，m/z＝393,395[m+h]⁺。

步骤5：6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(35mg,0.089mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(15mg,0.098mmol)、hatu(41mg,0.107mmol)、dipea(47μl,0.277mmol)和dcm(1ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(26mg,55％)。lcms(方法a)：rt＝1.35min，m/z＝528,530[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.10(s,1h),7.69-7.64(m,2h),7.54-7.50(m,2h),7.49(s,1h),6.83(s,1h),4.99(s,1h),4.13-3.87(m,4h),3.63-2.94(br.s,2h(信号与hdo重叠)),2.20-2.13(m,1h),1.67-1.51(m,2h),1.51-1.40(m,2h),1.15-1.03(m,2h),1.03-0.93(m,2h)。

实施例229：6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氯苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(35mg,0.089mmol)、1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸(12mg,0.098mmol)、hatu(41mg,0.107mmol)、dipea(47μl,0.277mmol)和dcm(1ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(26mg,55％)。lcms(方法a)：rt＝1.18min，m/z＝501,503[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.10(s,1h),8.02(s,1h),7.69-7.65(m,2h),7.62(s,1h),7.55-7.50(m,2h),6.83(s,1h),4.95(s,1h),4.17-3.75(m,7h),3.63-2.97(br.s,2h(信号与hdo重叠)),1.62-1.49(m,2h),1.47-1.36(m,2h)。

实施例230：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：7-(3-溴-4-氟苯基)-4-氯-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮：将2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙酸甲酯(884mg,4mmol)和3-溴-4-氟苯胺(760mg,4mmol)在etoh(8ml)中的混合物使用微波辐照在120℃下加热。2小时后，真空浓缩反应混合物，并向残余物中加入饱和nahco3(aq)(75ml)。使用dcm(3×50ml)萃取所得混合物，真空浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(80ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-40％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的2-(4-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-6-氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(344mg,23％)(lcms(方法b)：rt＝1.38min，m/z＝388,390,392[m+h]⁺)和作为米色固体的标题化合物(369mg,26％)(lcms(方法b)：rt＝1.18min，m/z＝342,344,346[m+h]⁺)。将2-(4-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-6-氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(344mg,0.885mmol)和p-tsa(34mg,0.177mmol)在甲苯(9ml)中的溶液回流加热75分钟，然后真空浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(40ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-30％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(285mg,94％)。lcms(方法b)：rt＝1.19min，m/z＝342,344,346[m+h]⁺。

步骤2：7-(3-溴-4-氟苯基)-4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：在反应小瓶中，将水(103μl,5.72mmol)加入7-(3-溴-4-氟苯基)-4-氯-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7h)-酮(654mg,1.91mmol)、pocl3(1.07ml,11.4mmol)和phnet2(456μl,2.86mmol)的混合物中。泡腾消退后，盖上小瓶，并将混合物在115℃下加热1.5小时。在反应冷却至室温后，用dcm(约2ml)稀释，并倾倒至冰(约5g)上。冰融化后，加入饱和nahco3(aq)(75ml)和dcm(200ml)，并将混合物搅拌1小时。用dcm(3×50ml)萃取所得混合物。真空浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(80ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-40％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(358mg,51％)。lcms(方法b)：rt＝1.55min，m/z＝360,362,364[m+h]⁺。

步骤3：7-(3-溴-4-氟苯基)-6-氯-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将7-(3-溴-4-氟苯基)-4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(347mg,0.961mmol)在2mhcl(aq)(1.92ml,3.84mmol)和1,4-二噁烷(3.8ml)中的悬浮液使用微波辐照在120℃下加热1.5小时。进一步加入1,4-二噁烷(1.8ml)，并将反应使用微波辐照在120℃下加热1.5小时。真空浓缩反应混合物，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物，得到作为米色固体的标题化合物(325mg,98％)。lcms(方法b)：rt＝1.09min，m/z＝342,344,346[m+h]⁺。

步骤4：4-((7-(3-溴-4-氟苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(402mg,1.88mmol)、7-(3-溴-4-氟苯基)-6-氯-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(323mg,0.942mmol)、cs2co3(338mg,1.04mmol)和dmf(9ml)，得到作为米色泡沫的标题化合物(446mg,85％)。lcms(方法b)：rt＝1.46min，m/z＝499,501,503[m-丁烯+h]⁺。

步骤5：4-((6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用4-((7-(3-溴-4-氟苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.270mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(124mg,0.594mmol)、pd(pph3)4(31mg,0.027mmol)和na2co3(86mg,0.810mmol)，在1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.6ml)中，在微波中于140℃下历时1小时，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(122mg,81％)。lcms(方法a)：rt＝1.46min，m/z＝501,503[m-丁烯+h]⁺。

步骤6：6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.215mmol)在dcm(2ml)和tfa(2ml)中的溶液搅拌15分钟，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用4:1dcm/meoh预平衡，然后用4:1dcm/meoh洗涤，使用4:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相并真空浓缩，得到作为浅米色固体的标题化合物(85mg,86％)。lcms(方法a)：rt＝0.76min，m/z＝457,459[m+h]⁺。

步骤7：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(40mg,0.088mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(15mg,0.096mmol)、hatu(40mg,0.105mmol)、dipea(46μl,0.263mmol)和dcm(1ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(33mg,63％)。lcms(方法a)：rt＝1.17min，m/z＝592,594[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.12(s,1h),7.73-7.69(m,1h),7.69-7.60(m,2h),7.57-7.54(m,1h),7.49(s,1h),6.84(s,1h),6.51(s,1h),5.00(s,1h),4.13-3.87(m,4h),3.82(s,3h),3.60-2.96(br.s,2h(信号与hdo重叠)),2.20-2.13(m,1h),1.69-1.51(m,2h),1.51-1.39(m,2h),1.14-1.03(m,2h),1.13-0.94(m,2h)。

实施例231：6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(40mg,0.088mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(11mg,0.108mmol)、hatu(40mg,0.105mmol)、dipea(46μl,0.263mmol)和dcm(1ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(23mg,43％)。lcms(方法a)：rt＝1.17min，m/z＝539,541[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.11(s,1h),7.73-7.69(m,1h),7.69-7.60(m,2h),7.57-7.54(m,1h),6.85(s,1h),6.53-6.49(m,1h),4.91(s,1h),4.02(s,2h),3.94(dt,2h),3.82(s,3h),3.28-2.97(br.s,2h),1.59-1.45(m,2h),1.44-1.34(m,2h),1.20(s,3h),0.81-0.72(m,2h),0.57-0.47(m,2h)。

实施例232：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

步骤1：4-((6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用4-((7-(3-溴-4-氟苯基)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.270mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(124mg,0.594mmol)、pd(pph3)4(31mg,0.027mmol)和na2co3(86mg,0.810mmol)，在1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.6ml)中，在微波中于140℃下历时40分钟，得到作为米色固体的标题化合物(142mg,94％)。lcms(方法a)：rt＝1.47min，m/z＝501,503[m-丁烯+h]⁺。

步骤2：6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：将4-((6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.251mmol)在dcm(2ml)和tfa(2ml)中的溶液搅拌1小时，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用4:1dcm/meoh预平衡，然后用4:1dcm/meoh洗涤，使用4:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应进行纯化。合并碱性相并真空浓缩，得到作为浅米色固体的标题化合物(92mg,81％)。lcms(方法a)：rt＝0.78min，m/z＝457,459[m+h]⁺。

步骤3：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮：按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(45mg,0.098mmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(17mg,0.108mmol)、hatu(45mg,0.118mmol)、dipea(52μl,0.295mmol)和dcm(1ml)。通过制备型hplc(方法a)进一步纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(19mg,32％)。lcms(方法a)：rt＝1.18min，m/z＝592,594[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.24(d,1h),8.12(s,1h),7.97(s,1h),7.86(dd,1h),7.52-7.44(m,2h),7.35-7.30m,1h),6.83(s,1h),5.02(s,1h),4.11-3.92(m,4h),3.90(s,3h),3.62-2.99(br.s,2h(信号与hdo重叠)),2.20-2.14(m,1h),1.66-1.54(m,2h),1.49-1.41(m,2h),1.12-1.04(m,2h),1.03-0.95(m,2h)。

实施例233：6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮

按照一般程序4，使用6-氯-7-(4-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(45mg,0.098mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(11mg,0.108mmol)、hatu(45mg,0.118mmol)、dipea(52μl,0.295mmol)和dcm(1ml)，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(21mg,39％)。lcms(方法a)：rt＝1.18min，m/z＝539,541[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.24(d,1h),8.10(s,1h),7.97(s,1h),7.86(dd,1h),7.51-7.45(m,1h),7.35-7.30(m,1h),6.83(s,1h),4.92(s,1h),4.02(s,2h),3.99-3.92(m,2h),3.90(s,3h),3.27-2.99(br.s,2h),1.57-1.45(m,2h),1.45-1.35(m,2h),1.21(s,3h),0.81-0.72(m,2h),0.57-0.47(m,2h)。

实施例234：3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-7-苯基-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈

在密封反应管中，将6-溴-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-苯基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮(27mg,0.0556mmol)、zn(cn)2(6.5mg,0.0556mmol)、dppf(6.2mg,0.0111mmol)、pd2(dba)3(5.1mg,0.0056mmol)和zn(0.7mg,0.0111mmol)在100:1在dmf中的稀acoh(275μl在1l中)/水(0.5ml)中的悬浮液通过将n2鼓泡通过反应混合物而脱气20分钟，然后在100℃下加热19小时。再加入zn(cn)2(6.5mg,0.0556mmol)、dppf(6.2mg,0.0111mmol)、pd2(dba)3(5.1mg,0.0056mmol)和zn(0.7mg,0.0111mmol)，并将反应在100℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温，用水(20ml)稀释，并使用相分离器用dcm(3×5ml)萃取混合物。浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(12ggraceresolv二氧化硅，在环己烷中的0-100％etoac，然后在etoac中的0-15％meoh；然后12ggraceresolv二氧化硅，在dcm中的0-10％meoh)和制备型hplc(方法a)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(7mg,29％)。lcms(方法a)：rt＝1.11min，m/z＝432[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),7.77(s,1h),7.67-7.54(m,5h),4.93(s,1h),4.02(s,2h),3.95(dt,j＝13.6,3.9hz,2h),3.15(s,2h),1.56-1.47(m,2h),1.43-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.81-0.72(m,2h),0.56-0.47(m,2h)。

实施例235：7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

步骤1：5-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-d2：将4-溴苯-1,2-二醇(690mg,3.65mmol)在氧化氘(2ml)和thf(2ml)中的悬浮液搅拌20小时，然后真空除去挥发物，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物，得到褐黄色固体。重复此程序，然后将固体在cd3od(2ml)和氧化氘(2ml)中搅拌3天。真空除去挥发物，并在真空烘箱中于60℃下干燥残余物，得到褐灰色固体。¹hnmr显示约60％的h变换为d。在n2气氛下，在110℃下，在100ml三颈rbf中，将这种材料和二溴甲烷-d2(2.21ml,31.4mmol)在nmp(2ml)中的溶液通过注射器缓慢滴加至碳酸钾(870mg,6.29mmol)在nmp(6ml)中的悬浮液中。90分钟后，将反应混合物冷却至室温，用水(60ml)稀释，并用etoac(3×20ml)萃取所得混合物。用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机相。将有机相通过biotage相分离器，真空浓缩，并通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅40g滤筒，100％环己烷)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(486mg,76％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ6.98-6.91(m,2h),6.72-6.65(m,1h)。

步骤2：(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)硼酸：在0℃下，向5-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-d2(486mg,2.39mmol)在thf(4.8ml)中的已搅拌溶液中滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.09m，在thf中，2.64ml,2.87mmol)。25分钟后，除去冰浴，并将反应升温至室温。1小时后，加入1,4-二噁烷(5ml)。另外的1小时后，没有明显的反应，因此，再加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.09m，在thf中，2.64ml,2.87mmol)。16小时后，加入硼酸三异丙酯(0.67ml,2.87mmol)。另外的1小时后，加入2mhcl(aq)，并将所得悬浮液搅拌23小时。向所得黄色溶液中加入水(30ml)，并使用biotage相分离器用dcm(3×20ml)萃取混合物。真空浓缩合并的有机相，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物，得到作为黄色半固体的标题化合物(258mg,64％)。这种材料未经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3：7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：将4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(96mg,0.511mmol)、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)硼酸(257mg,1.53mmol)、1,10-菲咯啉(184mg,1.02mmol)和乙酸铜(ii)(185mg,1.02mmol)在dmf(10ml)中的悬浮液在室温下搅拌3天，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(150ml)猝灭。将所得混合物用水(350ml)稀释，并用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(300ml)洗涤，并通过biotage相分离器。真空浓缩所得紫色溶液，并通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0％etoac，然后10％etoac(等度))对残余物进行纯化，得到作为浅桃红色固体的标题化合物(85mg,53％)。lcms(方法a)：rt＝1.63min，m/z＝310,312[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.62(s,1h),6.97(d,j＝8.1hz,1h),6.89-6.82(m,2h),6.71(s,1h)。

步骤4：7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮：将7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(84mg,0.271mmol)在2mhcl(aq)(0.54ml,1.08mmol)和1,4-二噁烷(1.08ml)中的悬浮液在微波辐照下于120℃下加热2小时，然后真空浓缩混合物，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物，得到作为绿色/褐色米色非均质外观固体的粗制标题化合物(85mg,>100％)，其未经进一步纯化即使用。lcms(方法a)：rt＝1.02min，m/z＝292,294[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ12.18-12.08(m,1h),7.86(d,j＝3.8hz,1h),7.07(d,j＝8.2hz,1h),7.05(d,j＝2.1hz,1h),6.89(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.72(s,1h)。

步骤5：4-((7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(123mg,0.576mmol)、7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(84mg,0.288mmol)和碳酸铯(103mg,0.317mmol)，在dmf(1.9ml)中，得到作为浅米色泡沫的标题化合物(80mg,55％)。lcms(方法a)：rt＝1.50min，m/z＝505,507[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.07(s,1h),7.08(d,j＝8.2hz,1h),7.06(d,j＝2.1hz,1h),6.89(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.75(s,1h),4.85(s,1h),3.99(s,2h),3.70-3.59(m,2h),3.11-2.99(m,2h),1.58-1.19(m,4h),1.39(s,9h)。

步骤6：7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮：将4-((7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.158mmol)在tfa(0.8ml)和dcm(1.6ml)中的溶液搅拌20分钟，然后使用2gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡和洗涤，然后使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应混合物进行纯化。真空浓缩碱性相，得到作为浅米色泡沫的标题化合物(52mg,81％)。lcms(方法a)：rt＝0.79min，m/z＝405,407[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.07(s,1h),7.08(d,j＝8.2hz,1h),7.06(d,j＝2.1hz,1h),6.89(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),6.74(s,1h),4.59(s,1h),3.95(s,2h),2.75-2.61(m,4h),2.00(s,1h),1.43(ddd,j＝13.9,9.8,4.5hz,2h),1.27(dt,j＝13.0,3.8hz,2h)。

步骤7：7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮：按照一般程序4，使用7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(43mg,0.106mmol)、1-甲基环丙烷-1-甲酸(12mg,0.117mmol)、hatu(44mg,0.117mmol)和dipea(74μl,0.425mmol)，在dcm(2ml)中，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(50.9mg,97％)。lcms(方法b)：rt＝1.07min，m/z＝487,489[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),7.08(d,j＝8.2hz,1h),7.06(d,j＝2.1hz,1h),6.90(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),6.76(s,1h),4.90(brs,1h),4.01(s,2h),3.94(dt,j＝13.3,4.2hz,2h),3.23-2.97(m,2h),1.59-1.46(m,2h),1.45-1.34(m,2h),1.21(s,3h),0.81-0.70(m,2h),0.57-0.46(m,2h)。

实施例236：7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮

按照一般程序4，使用7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2,2-d2)-6-氯-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(10mg,24.7μmol)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(4.2mg,27.2μmol)、dipea(17μl,98.8μmol)和hatu(10mg,27.2μmol)，在dcm(0.5ml)中，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(11mg,81％)。lcms(方法b)：rt＝1.09min，m/z＝540,542[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.09(s,1h),7.49(s,1h),7.08(d,j＝8.2hz,1h),7.06(d,j＝2.1hz,1h),6.90(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.76(s,1h),4.99(brs,1h),4.13-3.89(m,2h),4.03(s,2h),3.49-3.05(m,2h(信号与hdo重叠)),2.17(tt,j＝8.4,4.9hz,1h),1.65-1.54(m,2h),1.50-1.41(m,2h),1.12-1.06(m,2h),1.01-0.94(m,2h)。

实施例237：3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮

步骤1：3-溴-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮：将中间体c(10g,22.6mmol)在dcm(75ml)和tfa(37.5ml)中搅拌5分钟，然后使用平行的2×70gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡和洗涤，然后使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应混合物进行纯化。合并碱性相并真空浓缩，得到作为无色泡沫的标题化合物(7.69g,99％)。lcms(方法a)：rt＝0.32min，m/z＝342,344[m+h]⁺。

步骤2：3-溴-6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮：按照一般程序4，使用3-溴-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(342mg,1mmol)、1-甲基环丙烷-1-甲酸(100mg,1mmol)、hatu(380mg,1mmol)和dipea(0.699ml,4mmol)，在dcm(20ml)中，得到作为非常淡黄色泡沫的标题化合物(348mg,82％)。lcms(方法a)：rt＝0.63min，m/z＝424,426[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.05(s,1h),4.89(s,1h),4.08(s,3h),3.99(s,2h),3.95(dt,j＝13.2,4.2hz,2h),3.15(s,2h),1.55-1.45(m,2h),1.45-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.80-0.72(m,2h),0.54-0.47(m,2h)。

步骤3：(4-(6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用3-溴-6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(348mg,0.820mmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(618mg,2.46mmol)、k3po4(1.04g,4.92mmol)、pd(pph3)4(47mg,41.0μmol)、1,4-二噁烷(6ml)和水(2ml)，在微波中于130℃下历时1小时，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(453mg,100％)。lcms(方法a)：rt＝1.06min，m/z＝551[m+h]⁺。

步骤4：3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮：将(4-(6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(453mg,0.823mmol)在tfa(4ml)和dcm(8ml)中的溶液搅拌90分钟，然后使用10gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡和洗涤，然后使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应混合物进行纯化。真空浓缩碱性相，并通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅40g滤筒，0-30％约1％nh3的meoh溶液/dcm)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(278mg,73％)。lcms(方法b)：rt＝0.63min，m/z＝451[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.00(s,1h),7.71-7.60(m,2h),7.56-7.43(m,2h),4.89(s,1h),4.10(s,3h),4.01(s,2h),3.96(dt,j＝13.1,4.2hz,2h),3.82(s,2h),3.23-3.08(m,2h),2.40(brs,2h(与dmso重叠)),1.59-1.47(m,2h),1.47-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.83-0.72(m,2h),0.58-0.45(m,2h)。

实施例238：3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮

步骤1：3-溴-6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮：按照一般程序4，使用3-溴-6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(342mg,1mmol)(实施例237，步骤1)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(153mg,1mmol)、hatu(380mg,1mmol)和dipea(0.699ml,4mmol)，在dcm(20ml)中，得到作为非常淡黄色泡沫的标题化合物(287mg,60％)。lcms(方法a)：rt＝0.67min，m/z＝477,479[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.06(s,1h),7.48(s,1h),4.98(s,1h),4.08(s,3h),4.06-3.90(m,2h),4.00(s,2h),3.47-3.08(m,2h(信号与hdo重叠)),2.16(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.65-1.53(m,2h),1.51-1.42(m,2h),1.12-1.06(m,2h),1.01-0.95(m,2h)。

步骤2：(4-(6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用3-溴-6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(287mg,0.601mmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(453mg,1.80mmol)、k3po4(766mg,3.61mmol)、pd(pph3)4(35mg,30.1μmol)、1,4-二噁烷(4.5ml)和水(1.5ml)，在微波中于130℃下历时1小时，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(334mg,92％)。lcms(方法a)：rt＝1.06min，m/z＝604[m+h]⁺。

步骤3：3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮：将(4-(6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(334mg,0.553mmol)在tfa(3ml)和dcm(6ml)中的溶液搅拌90分钟，然后使用10gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡和洗涤，然后使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应混合物进行纯化。真空浓缩碱性相，并通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅40g滤筒，0-30％约1％nh3的meoh溶液/dcm)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(123mg,43％)。lcms(方法b)：rt＝0.66min，m/z＝504[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.00(s,1h),7.70-7.60(m,2h),7.56-7.43(m,2h),7.49(s,1h),4.98(s,1h),4.19-3.85(m,2h),4.10(s,3h),4.03(s,2h),3.81(s,2h),3.55-3.03(m,2h(信号与hdo信号重叠)),2.17(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.97(brs,2h),1.65-1.55(m,2h),1.53-1.44(m,2h),1.15-1.04(m,2h),1.02-0.94(m,2h)。

实施例239：6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

步骤1：4,6-二氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：将4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(282mg,1.50mmol)、(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(819mg,4.50mmol)、1,10-菲咯啉(541mg,3.00mmol)和乙酸铜(ii)(545mg,3.00mmol)在dmf(30ml)中的悬浮液在室温下搅拌87小时，并通过加入饱和nh4cl(aq)(100ml)猝灭。将所得混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(4×50ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，通过biotage相分离器，并真空浓缩。通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0-80％etoac；然后graceresolv二氧化硅40g滤筒，在dcm中的0％etoac，然后在dcm中的5％etoac(等度))对残余物进行纯化，得到作为无色结晶固体的标题化合物(300mg,61％)。lcms(方法a)：rt＝1.53min，m/z＝324,326[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.62(s,1h),7.17-7.13(m,2h),7.06-7.03(m,2h),3.86(s,3h),3.76(s,3h)。

步骤2：6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮：将4,6-二氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg,0.926mmol)在2mhcl(aq)(1.85ml,3.70mmol)和1,4-二噁烷(3ml)中的悬浮液在微波辐照下于120℃下加热2小时，然后真空浓缩反应混合物，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物，得到作为米色固体的标题化合物(281mg,99％)。lcms(方法a)：rt＝0.85min，m/z＝306,308[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ12.11(s,1h),7.86(d,j＝3.0hz,1h),7.11(d,j＝8.6hz,1h),7.03(d,j＝2.5hz,1h),6.95(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),6.73(s,1h),3.84(s,3h),3.76(s,3h)。

步骤3：4-((6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(385mg,1.81mmol)、6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(276mg,0.903mmol)、碳酸铯(324mg,0.993mmol)和dmf(6ml)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(219mg,46％)。lcms(方法a)：rt＝1.42min，m/z＝519,521[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.07(s,1h),7.12(d,j＝8.6hz,1h),7.03(d,j＝2.4hz,1h),6.96(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),6.76(s,1h),4.85(s,1h),3.99(s,2h),3.84(s,3h),3.77(s,3h),3.70-3.61(m,2h),3.12-2.97(m,2h),1.47(ddd,j＝13.2,11.0,4.5hz,2h),1.39(s,9h),1.37-1.30(m,2h)。

步骤4：6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮：将4-((6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(219mg,0.422mmol)在tfa(2ml)和dcm(4ml)中的溶液搅拌15分钟，然后使用5gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡和洗涤，然后使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应混合物进行纯化。真空浓缩碱性相，得到作为无色固体的标题化合物(137mg,77％)。lcms(方法a)：rt＝0.68min，m/z＝419,421[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.07(s,1h),7.12(d,j＝8.5hz,1h),7.03(d,j＝2.4hz,1h),6.96(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),6.75(s,1h),4.59(s,1h),3.96(s,2h),3.84(s,3h),3.77(s,3h),2.75-2.62(m,4h),2.03(s,1h),1.43(ddd,j＝13.9,9.8,4.5hz,2h),1.34-1.18(m,2h)。

步骤5：6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮：按照一般程序4，使用6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(70mg,0.167mmol)、1-甲基环丙烷-1-甲酸(18.4mg,0.184mmol)、hatu(70mg,0.184mmol)和dipea(0.117ml,0.669mmol)，在dcm(3.2ml)中，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(82.4mg,97％)。lcms(方法a)：rt＝1.14min，m/z＝501,503[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),7.12(d,j＝8.6hz,1h),7.03(d,j＝2.4hz,1h),6.96(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),6.76(s,1h),4.91(s,1h),4.01(s,2h),3.94(dt,j＝13.2,4.3hz,2h),3.85(s,3h),3.77(s,3h),3.17(s,2h),1.57-1.47(m,2h),1.43-1.36(m,2h),1.21(s,3h),0.81-0.73(m,2h),0.56-0.48(m,2h)。

实施例240：6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

按照一般程序4，使用6-氯-7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(70mg,0.167mmol)(实施例239，步骤4)、2-环丙基噁唑-5-甲酸(28.2mg,0.184mmol)、hatu(70mg,0.184mmol)和dipea(0.117ml,0.669mmol)，在dcm(3.2ml)中，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(92.5mg,98％)。lcms(方法a)：rt＝1.14min，m/z＝554,556[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),7.49(s,1h),7.12(d,j＝8.6hz,1h),7.04(d,j＝2.4hz,1h),6.96(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),6.76(s,1h),5.00(s,1h),4.11-3.91(m,2h),4.03(s,2h),3.85(s,3h),3.77(s,3h),3.50-3.10(m,2h(信号与hdo重叠)),2.17(tt,j＝8.4,4.9hz,1h),1.65-1.55(m,2h),1.50-1.42(m,2h),1.12-1.05(m,2h),1.01-0.94(m,2h)。

实施例241：7-(4-(氨基甲基)苯基)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

步骤1：1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-酮：将在1,4-二噁烷中的4mhcl(7.5ml,30.0mmol)加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(598mg,3.00mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中，20小时后，真空浓缩反应，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物。向该材料中加入1-甲基环丙烷-1-甲酸(300mg,3.00mmol)、hatu(1.14g,3.00mmol)、dcm(60ml)和dipea(2.10ml,12.0mmol)。将反应搅拌1小时45分钟，用饱和nahco3(aq)(60ml)稀释，并使用biotage相分离器用dcm(3×30ml)萃取所得混合物。真空浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(biotagekp-nh28g滤筒，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(328mg,60％)，其在静置后固化。lcms(方法a)：rt＝0.42min，m/z＝182[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ3.80(t,j＝6.3hz,4h),2.38(t,j＝6.3hz,4h),1.27(s,3h),0.89-0.84(m,2h),0.59-0.53(m,2h)。

步骤2：(1-甲基环丙基)(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮：在室温下，将氢化钠在矿物油中的60％分散液(109mg,2.71mmol)加入三甲基碘化锍(554mg,2.71mmol)在dmf(4.5ml)中的已搅拌悬浮液中。1小时后，滴加1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-酮(328mg,1.81mmol)在dmf(4.5ml)中的溶液。16小时后，将反应用1:1水/饱和nh4cl(aq)(40ml)稀释，并用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后通过biotage相分离器。真空浓缩所得溶液，并通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅24g滤筒，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(136mg,38％)。lcms(方法a)：rt＝0.61min，m/z＝196[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ3.79-3.66(m,2h),3.63-3.43(m,2h),2.68(s,2h),1.69(ddd,j＝13.1,8.6,4.2hz,2h),1.43(ddd,j＝13.3,6.5,3.8hz,2h),1.23(s,3h),0.86-0.75(m,2h),0.60-0.48(m,2h)。

步骤3：(4-(4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：将4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(940mg,5.00mmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(3.77g,15.0mmol)、1,10-菲咯啉(1.80g,10.0mmol)和乙酸铜(ii)(1.82g,10.0mmol)在dmf(100ml)中的悬浮液在室温下搅拌19小时，然后通过加入饱和nh4cl(aq)(150ml)猝灭。将所得混合物用水(600ml)稀释，并用etoac(3×150ml)萃取。将合并的有机相用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，通过biotage相分离器，并真空浓缩。将残余物干法加载至二氧化硅上，并通过快速色谱法(biotagekp-sil100g滤筒，在环己烷中的0-15％etoac)进行纯化，得到起始材料、产物和推测为均相偶联(homocoupled)硼酸的物质的混合物。将该材料干法加载至二氧化硅上，并通过快速色谱法(biotagekp-sil100g滤筒，在dcm中的0-20％etoac)进行纯化，得到起始材料和产物的1.5:1混合物(1.06g)。将该无色固体悬浮在环己烷(约200ml)中，并将所得混合物搅拌20分钟，然后过滤。真空浓缩滤液，得到作为无色固体的标题化合物(263mg,13％)。lcms(方法a)：rt＝1.71min，m/z＝393,395[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.61(s,1h),7.53-7.44(m,5h),7.08(s,1h),4.25(d,j＝6.2hz,2h),1.42(s,9h)。

步骤4：(4-(6-氯-4-氧代-3,4-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐：将(4-(4,6-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.661mmol)、4mnaoh(aq)(0.165ml,0.661mmol)和1,4-二噁烷(2.6ml)的混合物回流加热。20.5小时后，加入4mnaoh(aq)(0.165ml,0.661mmol)、水(0.5ml)和1,4-二噁烷(2.6ml)。5.5小时后，再加入4mnaoh(aq)(0.3ml,1.2mmol)、1,4-二噁烷(2ml)和水(0.5ml)。20小时后，再加入4mnaoh(0.3ml,1.2mmol)。6小时后，再加入4mnaoh(1.5ml,6mmol)。另外的17.5小时后，将反应混合物冷却至室温，并用水(10ml)稀释。通过加入acoh将所得混合物的ph调节至约ph4，并使用biotage相分离器用dcm(3×40ml)萃取混合物。真空浓缩合并的有机相，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物，得到作为褐色固体的标题化合物(247mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝1.21min，m/z＝375,377[m-乙酸盐]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ12.23-11.71(brm,2h),7.85(s,1h),7.53-7.33(m,5h),6.76(s,1h),4.23(d,j＝6.3hz,2h),1.91(s,3h),1.41(s,9h)。

步骤5：(4-(6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用(1-甲基环丙基)(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(29mg,0.150mmol)、(4-(6-氯-4-氧代-3,4-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(65mg,0.150mmol)、碳酸铯(107mg,0.329mmol)和dmf(1ml)，得到作为黄色固体的标题化合物(50.9mg,59％)。lcms(方法a)：rt＝1.35min，m/z＝570,572[m+h]⁺。

步骤6：7-(4-(氨基甲基)苯基)-6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮：将(4-(6-氯-3-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(50.9mg,89.3μmol)在tfa(0.5ml)和dcm(1ml)中的溶液在室温下搅拌25分钟，然后使用2gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡和洗涤，然后使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应混合物进行纯化。真空浓缩碱性相，并通过快速色谱法(biotagekp-nh11g滤筒，在dcm中的0-10％meoh)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(31.2mg,73％)。lcms(方法a)：rt＝0.61min，m/z＝470,472[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.07(s,1h),7.55-7.44(m,2h),7.40-7.32(m,2h),6.79(s,1h),4.90(s,1h),4.01(s,2h),3.95(dt,j＝13.2,4.2hz,2h),3.82(s,2h),3.22-3.06(m,2h),2.28(brs,2h),1.58-1.46(m,2h),1.46-1.34(m,2h),1.21(s,3h),0.81-0.71(m,2h),0.57-0.47(m,2h)。

实施例242：7-(4-(氨基甲基)苯基)-6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮

步骤1：1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)哌啶-4-酮：将在1,4-二噁烷中的4mhcl(7.5ml,30.0mmol)加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(598mg,3.00mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的已搅拌溶液中，20小时后，真空浓缩反应，并在真空烘箱中于50℃下干燥残余物。向该材料中加入2-环丙基噁唑-5-甲酸(459mg,3.00mmol)、hatu(1.14g,3.00mmol)、dcm(60ml)和dipea(2.10ml,12.0mmol)。1小时45分钟后，用饱和nahco3(aq)(60ml)稀释反应混合物，并将所得两相混合物使用biotage相分离器用dcm(3×30ml)萃取。真空浓缩合并的有机相，并通过快速色谱法(biotagekp-nh28g滤筒，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(280mg,39％)，其在静置后固化。lcms(方法a)：rt＝0.49min，m/z＝235[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.59(s,1h),3.97-3.82(m,4h),2.49-2.45(m,4h(信号与dmso重叠)),2.19(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.14-1.07(m,2h),1.04-0.96(m,2h)。

步骤2：(2-环丙基噁唑-5-基)(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮：在室温下，将氢化钠在矿物油中的60％分散液(72mg,1.79mmol)加入三甲基碘化锍(366mg,1.79mmol)在dmf(4ml)中的已搅拌悬浮液中。1小时后，滴加1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)哌啶-4-酮(280mg,1.12mmol)在dmf(4ml)中的溶液。16小时后，将反应用1:1水/饱和nh4cl(aq)(40ml)稀释，并使用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后通过biotage相分离器。真空浓缩所得溶液，并通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅24g滤筒，在环己烷中的0-100％etoac)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(86mg,28％)。lcms(方法a)：rt＝0.67min，m/z＝249[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ7.53(s,1h),3.83(ddd,j＝13.3,6.5,4.3hz,2h),3.72-3.54(m,2h),2.70(s,2h),2.18(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.78(ddd,j＝13.2,8.7,4.2hz,2h),1.49(ddd,j＝13.5,6.5,3.9hz,2h),1.14-1.06(m,2h),1.03-0.96(m,2h)。

步骤3：(4-(6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用(2-环丙基噁唑-5-基)(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮(37mg,0.150mmol)、(4-(6-氯-4-氧代-3,4-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(65mg,0.150mmol)(实施例241，步骤4)、碳酸铯(107mg,0.329mmol)和dmf(1ml)，得到作为黄色固体的标题化合物(47.8mg,51％)。lcms(方法a)：rt＝1.34min，m/z＝623,625[m+h]⁺。

步骤4：7-(4-(氨基甲基)苯基)-6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-3,7-二氢-4h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮：将(4-(6-氯-3-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(47.8mg,76.7μmol)在tfa(0.5ml)和dcm(1ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后使用2gbiotagescx-2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡和洗涤，然后使用1:1dcm/7mnh3的meoh溶液洗脱)对反应混合物进行纯化。真空浓缩碱性相，并通过快速色谱法(biotagekp-nh11g滤筒，在dcm中的0-10％meoh)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(29.8mg,72％)。lcms(方法a)：rt＝0.65min，m/z＝523,523[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ8.08(s,1h),7.57-7.43(m,2h),7.49(s,1h),7.41-7.33(m,2h),6.79(s,1h),4.99(s,1h),4.11-3.88(m,2h),4.03(s,2h),3.83(s,2h),3.48-3.12(m,2h(信号与hdo重叠)),2.57(brs,2h(信号与dmso重叠)),2.17(tt,j＝8.3,4.9hz,1h),1.65-1.54(m,2h),1.50-1.41(m,2h),1.13-1.04(m,2h),1.02-0.93(m,2h)。

实施例243：(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸

步骤1：(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用中间体b(44mg,0.090mmol)、(4-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸(60mg,0.270mmol)、k3po4(115mg,0.541mmol)、pd(pph3)4(5.2mg,4.5μmol)、1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.2ml)，在微波中于120℃下历时30分钟，得到作为无色固体的标题化合物(45mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝1.53min，m/z＝586[m+h]⁺。

步骤2：(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸：将(r)-4-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸叔丁酯(45mg,0.077mmol)在dcm(1ml)和tfa(0.2ml)中的溶液在室温下搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅12g，0-30％在meoh中的约0.1％甲酸/dcm)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(29.7mg,71％)。lcms(方法a)：rt＝1.06min，m/z＝530[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ13.14(s,1h),8.15-8.09(m,2h),8.02(d,j＝12.2hz,1h),7.91-7.85(m,2h),7.26(dd,j＝7.5,5.6hz,4h),7.16(ddt,j＝9.7,6.4,2.5hz,1h),4.86(d,j＝5.2hz,1h),4.16(s,3h),4.08-3.87(m,3h),3.65(s,1h),3.27-3.13(m,2h),2.88(t,j＝11.5hz,1h),2.62-2.53(m,2h),1.47-1.23(m,4h),1.21(d,j＝6.9hz,3h)。

实施例244：(r)-3-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸

步骤1：(r)-3-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用中间体b(40mg,0.082mmol)、(3-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸(55mg,0.246mmol)、k3po4(104mg,0.491mmol)、pd(pph3)4(4.73mg,4.1μmol)、1,4-二噁烷(0.5ml)和水(0.2ml)，在微波中于120℃下历时15分钟，得到作为淡黄色固体的标题化合物(41mg,85％)。lcms(方法a)：rt＝1.60min，m/z＝586[m+h]⁺。

步骤2：(r)-3-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸：将(r)-3-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸叔丁酯(41mg)在dcm(1ml)和tfa(0.2ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(graceresolv二氧化硅12g，0-30％在meoh中的约0.1％甲酸/dcm)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(31.5mg,84％)。lcms(方法a)：rt＝1.13min，m/z＝530[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ13.19(s,1h),8.27(s,1h),8.07(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),8.05-7.95(m,2h),7.72(t,j＝7.8hz,1h),7.26(dd,j＝7.5,5.6hz,4h),7.16(dq,j＝6.3,3.3,2.5hz,1h),4.86(s,1h),4.13(s,3h),4.08-3.87(m,3h),3.65(s,1h),3.28-3.13(m,3h),2.93-2.83(m,1h),2.62-2.56(m,1h),1.33(dddd,j＝44.1,28.7,10.6,4.0hz,4h),1.21(d,j＝7.0hz,3h)。

实施例245：4-(6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸

步骤1：4-羟基-4-((3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-甲基-7-氧代-2,7-二氢-6h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用中间体c(300mg,0.678mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(366mg,2.04mmol)、k3po4(863mg,4.07mmol)、pd(pph3)4(39.2mg,33.9μmol)、1,4-二噁烷(2.25ml)和水(0.9ml)，在微波中于130℃下历时30分钟，得到作为无色固体的标题化合物(240mg,71％)。lcms(方法a)：rt＝1.22min，m/z＝498[m+h]⁺。

步骤2：4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯：按照一般程序2，使用4-羟基-4-((3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-甲基-7-氧代-2,7-二氢-6h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg,0.482mmol)、dcm(4ml)和tfa(2ml)，在室温下搅拌20分钟，得到作为无色固体的标题化合物(170mg,88％)。lcms(方法a)：rt＝0.46min，m/z＝398[m+h]⁺。

步骤3：4-(6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯：按照一般程序4，使用4-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(55mg,0.138mmol)、1-甲基环丙烷-1-甲酸(15.2mg,0.152mmol)、hatu(63.1mg,0.166mmol)、dipea(72.5μl,0.415mmol)和dcm(2ml)，在室温下搅拌1小时，得到作为无色固体的标题化合物(60mg,90％)。lcms(方法a)：rt＝0.93min，m/z＝480[m+h]⁺。

步骤4：4-(6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸：将4-(6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(20mg,41.7μmol)和氢氧化锂(1.2mg,50.0μmol)在thf(0.25ml)和水(0.125ml)中的混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，通过加入2mhcl(aq)酸化，并使用etoac(×3)萃取。将合并的有机相通过biotage相分离器，真空浓缩，并通过快速色谱法(graceresolv4g，0-30％在meoh中的约0.1％甲酸/dcm)对粗制材料进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(9.9mg,50％)。lcms(方法a)：rt＝0.60min，m/z＝466[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ13.17(s,1h),8.12(d,j＝8.1hz,2h),8.05(d,j＝2.9hz,1h),7.88(d,j＝8.1hz,2h),4.90(s,1h),4.16(d,j＝2.9hz,3h),4.02(s,2h),3.96(dt,j＝13.3,4.0hz,2h),3.15(s,2h),1.52(s,2h),1.43(d,j＝13.2hz,2h),1.21(d,j＝2.9hz,3h),0.77(s,2h),0.52(s,2h)。

usp7抑制活性的测定

usp7活性在使用异肽泛素-lys-tamra底物(u-558,bostonbiochem)的荧光偏振(fp)均相试验中进行监测。全长usp7从bostonbiochem购买(his6-usp7fl,e-519)。除非另有说明，否则所有其它试剂都从sigma-aldrich购买。酶促反应在黑色平底聚苯乙烯384孔板(nunc)中进行，总体积为15μl。usp7(2.5nm,5μl)在存在或不存在抑制剂(5μl)的情况下，在试验缓冲液(50mmhepes(ph7.2)、150mmnacl、0.5mmedta、5mmdtt、0.05％bsa(w/v)、0.05％chaps)中孵育。抑制剂作为10mmdmso原液使用storagepod系统储存在惰性环境(低湿度、黑暗、低氧、室温)中，并在试验前即刻在缓冲液中制备系列稀释液(从200μm至0.1μm，8数据点曲线)。在室温下孵育30分钟后，通过分配ub底物(250nm,5μl)启动酶促反应。使用在530nm激发的synergy4板读数器(biotek)，并在575nm测量平行光和垂直光的量，在1.5小时内(在试验的线性范围内)每15分钟测量fp。随后将fp信号标准化为不存在化合物的对照。绘制并拟合数据，使用graphpad(prism)，使用非线性回归曲线拟合模型计算导致50％抑制的浓度(ic50)。本发明抑制剂的ic50值汇编在上表1中，并且代表至少两次重复实验的平均值。

增殖试验

将来自atcc的lncap细胞以96孔板形式(通常为2500个细胞/孔)接种在其生长培养基(rpmi，lifetechnologies#52400-025+10％胎牛血清，lifetechnologies#10500-064)中，并在24小时后用从0至30μm的增加浓度的化合物处理。168小时后，根据制造商说明书(promega)的建议，通过来评估细胞活力。分析和ec50值使用graphpadprism得出。

靶标接合试验

通过与泛素乙烯基砜(ub-vs)底物的竞争进行靶标接合试验，以证明细胞中所例示化合物对usp7的抑制。

将hct116细胞用媒介物(dmso)或各种浓度的化合物处理2小时，随后在冰上裂解并匀浆。然后将ub-vs探针加入细胞裂解物中，并在冰上孵育10分钟。通过蛋白质印迹探针技术针对usp7分析样品。

该试验的代表性结果(来自实施例29)示于图1中。更多关于其它实施例的数据下文示出。

p53、p21和mdm2蛋白水平

在用实施例29处理后，p53稳定、p21诱导和mdm2降低在两种细胞系(hct116细胞和sjsa-1细胞)中得到证实(分别见图2a和2b)。将细胞用媒介物(dmso)或实施例29处理24小时，在ripa缓冲液中裂解，随后通过蛋白质印迹探针技术针对usp7、p53、p21和mdm2分析样品。在两种细胞系中均观察到剂量依赖性p53稳定、p21诱导和伴随的mdm2水平下降。

对去泛素化酶(dub)的选择性

进行生化试验和细胞试验，以证实本发明化合物对usp7的选择性优于其它usp，以及更广泛种类的去泛素化酶(dub)。

图3a显示了针对代表性实施例29，针对一组38种dub(dubprofiler^tm,ubiquigent,dundee)评估的选择性。筛选在100μm的固定浓度下进行，并测定活性水平。

图3b和3c显示了细胞选择性试验的结果。在图3b中，将hct116细胞用媒介物(dmso)或化合物(如所示，以μm计)处理2小时，随后在冰上裂解并匀浆。然后将ha-ubvs探针加入细胞裂解物中，并在冰上孵育10分钟。通过蛋白质印迹探针技术针对ha分析样品。+和-符号表示存在或不存在ub-vs。标记的ha-ubvsusp7用红色箭头表示。给出的数据是实施例29的数据，并且代表本发明其它化合物的数据。对于图3c，采用与图3b相同的方法，使用ub-vs并针对usp4、usp47、usp11和usp30探测样品。化合物浓度以μm显示(如所示)。

作为与usp7最密切相关的dub，usp47被用作选择性的严格测试剂。usp4、usp11和usp30被用作dub家族的一般、非相关代表成员。+和-符号表示存在或不存在ub-vs。令人惊讶的是，本发明化合物的选择性如此之高，因为dub之间的整体同源性预期会导致交叉反应性。

usp7抑制剂实施例29的抗增殖作用

图4显示了化合物实施例29在hct116细胞中的代表性克隆形成试验。如所示，将细胞用增加浓度的化合物处理7天。

其它所例示化合物的上述试验的更多数据下文示出：

实施例27：靶标接合中50-100nm范围内的ec50。

实施例30：靶标接合中50-100nm范围内的ec50。

动力学溶解度试验

试验程序

通过将4μl的10mm化合物dmso原液加入96孔滤板中196μlph为7.4的pbs缓冲液中，以得到200μm的化合物浓度和2％dmso来制备样品。pbs缓冲液ph7.4由genentech培养基实验室制备。滤板用铝密封膜密封，并在室温下以1000rpm的速度摇动。24小时后，利用真空歧管将溶液过滤至干净的96孔板中。过滤后，经常在过滤板孔的底部观察到一些沉淀。在偏光显微镜下，大多数沉淀似乎是结晶的。将滤液样品使用pbsph7.4缓冲液稀释至2倍，并转移至384孔板中，以通过uhplc-clnd(clnd：化学发光氮检测器)进行分析。将5μl的每种样品注入uhplc-clnd中两次，以进行两次重复分析。

数据处理和溶解度测定

样品使用uv254nm和clnd进行检测和分析。uv254nm主要用于确认样品纯度，但在极少数情况下，也用于定量不含氮化合物的浓度，其中还做了额外的工作来创建化合物特异性校准曲线。通过lcms确认了每种化合物的clnd目标峰的鉴定。样品定量通过clnd峰强度、校准曲线和化合物中所含氮的数量来完成。一条咖啡因校准曲线用于溶解度定量测定。为每个批次创建一条新的校准曲线。用于该定量的化合物中氮的数量需要根据化合物中氮的实际构型进行校正。[参考文献：lin等人，j.pharm.biomed.anal.,2016,122，第126-140页]。