本发明涉及对电压门控钙通道(vgcc)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基显示出极大亲和力和活性，或对电压门控钙通道(vgcc)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基和去甲肾上腺素转运体(net)显示出双重活性的新化合物。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法和包含所述化合物的组合物以及它们作为药剂的用途。
背景技术：
对疼痛的充分控制是一项重大的挑战，因为目前可用的治疗方法在许多情况下仅提供适度的改善，而使许多患者无法缓解(turk,d.c.,wilson,h.d.,cahana,a.；2011；lancet[柳叶刀]；377；2226-2235)。疼痛影响很大一部分人群，估计的患病率为20％，并且其发病率(特别是在慢性疼痛的情况下)由于人口老龄化而不断增加。此外，疼痛明显与合并症(例如抑郁、焦虑和失眠)相关，这导致严重的生产力损失和社会经济负担(goldberg,d.s.,mcgee,s.j.；2011；bmcpublichealth[bmc公共卫生]；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(nsaid)、阿片激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但是鉴于它们的安全率，它们还远远不是最适的疗法。它们全都显示出有限的功效和一系列妨碍其使用的继发效应，尤其是在慢性情况下。
电压门控钙通道(vgcc)是身体许多关键功能所必需的。已经描述了电压门控钙通道的不同亚型(zamponi等人；pharmacol.rev.[药理学评论]；2015；67；821-870)。vgcc通过不同亚基即α1(cavα1)、β(cavβ)α2δ(cavα2δ)和γ(cavγ)的相互作用而组装。α1亚基是通道复合物的关键多孔形成单元，负责ca2+传导和产生ca2+内流。α2δ、β和γ亚基是辅助性的，但是它们对于通道的调节非常重要，因为它们增加质膜中α1亚基的表达并调节这些亚基的功能，从而导致不同细胞类型中的功能多样性。根据它们的生理和药理特性，vgcc可以细分为低电压激活的t型(cav3.1、cav3.2和cav3.3)以及高电压激活的l-(cav1.1至cav1.4)、n-(cav2.2)、p/q-(cav2.1)和r-(cav2.3)型，具体取决于形成通道的cavα亚基。所有这五个亚类都存在于中枢和外周神经系统中。通过激活这些vgcc来调节细胞内钙在以下方面起着必要的作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶激活和失活，以及4)基因调节(perret和luo；neurotherapeutics[神经病治疗]；2009；6；679-692；zamponi等人,2015；neumaier等人；prog.neurobiol.[神经生物学进展]；2015；129；1-36)。大量数据已清楚地表明vgcc涉及介导各种疾病状态，包括疼痛处理。已开发出与不同钙通道亚型和亚基相互作用的药物。目前的治疗剂包括靶向l型cav1.2钙通道的药物，特别是1,4-二氢吡啶类，它们广泛用于治疗高血压。t型(cav3)通道是乙琥胺的靶标，乙琥胺广泛用于失神癫痫。齐考诺肽是一种n型(cav2.2)钙通道的肽阻滞剂，已被批准用于治疗顽固性疼痛。
cav1和cav2亚家族包含辅助性α2δ亚基，该亚基是在某些癫痫和慢性神经性疼痛中有价值的加巴喷肽类(gabapentinoid)药物的治疗靶标(perret和luo,2009；vink和alewood；britishj.pharmacol.[英国药理学杂志]；2012；167；970-989)。迄今为止，有四个已知的α2δ亚基，每个亚基由独特的基因编码并且都具有剪接变体。每个α2δ蛋白由单个信使rna编码，并在翻译后切割，然后通过二硫键连接。现在已经克隆了编码α2δ亚基的四种基因。α2δ-1最初从骨骼肌中克隆并显示出相当普遍的分布。随后从脑中克隆了α2δ-2和α2δ-3亚基。最近鉴定的亚基α2δ-4主要是非神经元的。人α2δ-4蛋白序列与人α2δ-1、α2δ-2和α2δ-3亚基分别共有30％、32％和61％的同一性。所有α2δ亚基的基因结构均是相似的。所有α2δ亚基均显示出几种剪接变体(davies等人；trendspharmacol.sci.[药理科学趋势]；2007；28；220-228；dolphin,a.c.；nat.rev.neurosci.[自然评论：神经科学]；2012；13；542-555；dolphin,a.c.；biochim.biophys.acta[生物化学与生物物理学报]；2013；1828；1541-1549)。
cavα2δ-1亚基可能在神经性疼痛发展中起重要作用(perret和luo,2009；vink和alewood,2012)。生化数据已表明，在神经损伤后大量的cavα2δ-1(但不是cavα2δ-2)亚基在脊髓背角和drg(背根神经节)中上调，这与神经性疼痛发展相关联。此外，对损伤诱导的drgcavα2δ-1亚基经轴突运输到中枢突触前末梢进行阻断减少神经损伤动物的触觉异常性疼痛，表明drgcavα2δ-1亚基升高会造成神经性异常性疼痛。
cavα2δ-1亚基(和cavα2δ-2，但不是cavα2δ-3和cavα2δ-4亚基)是加巴喷丁的结合位点，加巴喷丁在患者和动物模型中具有抗异常性疼痛/痛觉过敏特性。因为损伤诱导的cavα2δ-1表达与神经性疼痛、发展和维持相关，并且已知各种钙通道有助于脊髓突触神经传递和drg神经元兴奋性，因此损伤诱导的cavα2δ-1亚基上调可以通过以下方式促进神经性疼痛的发生和维持：改变vgcc在drg神经元亚群及其中枢末梢中的性质和/或分布，从而调节背角中的兴奋性和/或突触神经可塑性。针对cavα2δ-1亚基的鞘内反义寡核苷酸可阻断神经损伤诱导的cavα2δ-1上调并预防异常性疼痛的发作且逆转已确立的异常性疼痛。
如上所述，vgcc的α2δ亚基形成加巴喷丁和普瑞巴林的结合位点，这些药物是抑制性神经递质gaba的结构衍生物，但它们不与gabaa、gabab或苯二氮
因此，本发明涉及对电压门控钙通道的α2δ亚基、优选地对电压门控钙通道的α2δ-1亚基具有抑制作用的化合物。
还已知的是，去甲肾上腺素(na)(也称为降肾上腺素)在人脑和身体中起着激素和神经递质的作用。去甲肾上腺素发挥许多作用并介导活生物体内的许多功能。去甲肾上腺素的作用由两种不同的受体超家族介导，称为α和β肾上腺素能受体。它们进一步分为在调节动物行为和认知方面表现出特定作用的亚组。在整个哺乳动物脑中释放神经递质去甲肾上腺素对于在许多行为期间调节注意力、唤醒和认知是重要的(mason,s.t.；prog.neurobiol.[神经生物学进展]；1981；16；263-303)。
去甲肾上腺素转运体(net，slc6a2)是主要在外周和中枢神经系统中表达的单胺转运体。net主要将na、还有5-羟色胺和多巴胺从突触间隙循环回突触前神经元。net是治疗多种情绪和行为障碍例如抑郁、焦虑和注意力缺陷/多动障碍(adhd)的药物的靶标。许多这些药物通过net抑制将na摄入突触前细胞。因此，这些药物增加了na与调节肾上腺素能神经传递的突触后受体结合的可用性。net抑制剂可以是特异性的。例如，adhd药物阿托西汀是na再摄取抑制剂(nri)，它对net具有高选择性。瑞波西汀是新的抗抑郁药类别中的第一个nri(kasper等人；expertopin.pharmacother.[药物治疗专家评论]；2000；1；771-782)。一些net抑制剂还结合多个靶标，从而增加其功效并扩大其潜在的患者群体。
内源性的下行去甲肾上腺素能纤维对介导疼痛信号传递的脊髓传入回路施加镇痛控制(ossipov等人；j.clin.invest.[临床研究杂志]；2010；120；3779-3787)。已经报道了去甲肾上腺素能疼痛处理的多个方面的改变，尤其是在神经性疼痛状态中(ossipov等人,2010；wang等人；j.pain[疼痛杂志]；2013；14；845-853)。大量研究已表明脊髓α2-肾上腺素能受体的激活发挥强烈的抗伤害作用。脊髓可乐定阻断健康人志愿者中的热和辣椒素诱导的疼痛(ossipov等人,2010)。去甲肾上腺素能再摄取抑制剂已被用于治疗慢性疼痛数十年：最值得注意的是三环类抗抑郁药阿米替林和去甲替林。一旦从突触前神经元释放，na典型地具有短暂的效果，因为其大部分被快速转运回神经末梢。在阻断na再摄取回突触前神经元时，更多的神经递质保留更长的时间，并因此可用于与突触前和突触后α2-肾上腺素能受体(ar)相互作用。三环类抗抑郁药和其他na再摄取抑制剂通过增加脊髓na的可用性来增强阿片类药物的抗伤害作用。对于动物和人类中的大多数激动剂组合而言，α2a-ar亚型对于脊髓肾上腺素能镇痛和与阿片类药物的协同作用是必需的(chabot-doré等人；neuropharmacology[神经药理学]；2015；99；285-300)。已显示在神经性疼痛的大鼠模型中脊髓net选择性上调，同时5-羟色胺转运体下调(fairbanks等人；pharmacol.ther.[药理学与治疗学]；2009；123；224-238)。na再摄取的抑制剂如尼索西汀、去甲替林和马普替林以及去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的双重抑制剂如丙咪嗪和米那普仑在僵直性疼痛的福尔马林模型中产生强效的抗伤害作用。双重摄取抑制剂文拉法辛防止了由坐骨神经的慢性压迫性损伤引起的神经性疼痛。在脊神经结扎模型中，非选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取阻滞剂阿米替林、优先的去甲肾上腺素再摄取抑制剂地昔帕明以及选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂米那普仑和度洛西汀使疼痛敏感性降低，而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀无效(mochizucki,d.；psychopharmacol.[精神药理学]；2004；增刊1；s15-s19；hartrick,c.t.；expertopin.investig.drugs[研究药物专家评论]；2012；21；1827-1834)。许多非选择性研究药物的关注重点是去甲肾上腺素能机制，正在探索多种作用机制之间的相加或甚至协同相互作用的可能(hartrick，2012)。
多重药理是药物以显著的亲和力结合多个而非单一靶标的现象。多重药理对治疗的影响可以是积极的(有效治疗)和/或负面的(副作用)。积极和/或负面影响可因与相同或不同的靶标子集结合而引起；与一些靶标的结合可能没有影响。多组分药物或多靶向药物可以通过抵抗生物补偿来克服与高剂量单一药物相关的毒性和其他副作用，从而允许降低每种化合物的剂量或获得特定背景的多靶点机制。由于多靶点机制要求它们的靶标可用于协调作用，因此可以预期，考虑到药物靶标的差异表达，与单一药剂的活性相比，协同作用将在较窄范围的细胞表型中发生。实际上，已经通过实验证明，协同性药物组合通常比单一药剂活性更特异于特定细胞环境，这种选择性通过药物靶标在与治疗相关但无毒性作用的细胞类型中的差异表达来实现(lehar等人；nat.biotechnol.[自然-生物技术]；2009；27；659-666)。
在慢性疼痛(一种多因素疾病)的情况下，多靶向药物可以产生多个靶标和驱动疼痛的信号传导途径的协同药物干预。因为它们实际上利用了生物复杂性，所以多靶向(或多组分药物)方法是治疗多因素疾病如疼痛的最有希望的途径之一(gilron等人；lancetneurol.[柳叶刀-神经病学]；2013；12(11)；1084-1095)。事实上，已经描述了几种化合物(包括镇痛药)的正协同相互作用(
鉴于药代动力学、代谢和生物利用率的显著差异，药物组合(多组分药物)的重新配制是具有挑战性的。此外，单独给药时通常安全的两种药物不能被认为相组合时也是安全的。除了不良药物-药物相互作用的可能性之外，如果网络药理学理论表明对表型的影响可能源于击中多个靶标，那么组合的表型扰动可能是有效的或有害的。双药物组合策略的主要挑战是法规要求每种单独的药物应被证明以单药和组合应用时是安全的(hopkins,a.l.；nat.chem.biol.[自然-化学生物学]；2008；4；682-690)。
多靶点治疗的替代性策略是设计具有选择性多重药理的单一化合物(多靶向药物)。已经表明许多得到批准的药物作用于多个靶标。在合理的药代动力学和生物分布方面，用单一化合物给药可能优于药物组合。实际上，由于组合疗法的组分之间不相容的药代动力学，药物暴露的低谷可能产生低剂量的机会窗口，在该窗口中，降低的选择压力可能导致耐药性。在药物注册方面，批准作用于多个靶标的单一化合物面临的监管障碍显著低于批准新药物的组合(hopkins，2008)。
因此，在优选的实施例中，对电压门控钙通道的α2δ亚基、优选对电压门控钙通道的α2δ-1亚基具有亲和力的本发明的化合物另外对去甲肾上腺素转运体(net)具有抑制作用并因此对治疗慢性疼痛更有效。
net与α2δ-1抑制之间存在两种可能重要的相互作用：1)镇痛中的协同作用，从而降低特定副作用的风险；2)抑制与疼痛相关的情感合并症，例如焦虑和/或抑郁样行为(nicolson等人；harv.rev.psychiatry[哈佛精神病学评论]；2009；17；407-420)。
1)临床前研究已表明，加巴喷肽类通过下行去甲肾上腺素能系统的脊椎上激活而减弱疼痛相关行为(tanabe等人；j.neuroosci.res.[神经科学研究杂志]；2008；hayashida,k.；eur.j.pharmacol.[欧洲药理学杂志]；2008；598；21-26)。因此，通过抑制net可以增强na诱导的脊髓α2-肾上腺素能受体激活所介导的α2δ-1相关镇痛。存在来自在神经性疼痛的临床前模型中开展的组合研究的一些证据。口服度洛西汀与加巴喷丁对于降低大鼠神经损伤引起的超敏反应具有相加作用(hayashida；2008)。加巴喷丁和去甲替林的组合在受到口面痛和周围神经损伤的小鼠模型中具有协同作用(miranda,h.f.等人；j.orofac.pain[口面痛杂志]；2013；27；361-366；pharmacology[药理学]；2015；95；59-64)。
2)net和α2δ-1的药物调节已经显示分别产生抗抑郁和抗焦虑作用(frampton,j.e.；cnsdrugs[神经中枢药]；2014；28；835-854；hajós,m.等人；cnsdrugrev.[神经中枢药评论]；2004；10；23-44)。因此，抑制net和vgcc的α2δ-1亚基的双重药物也可通过直接作用于身体疼痛和可能的情绪改变来稳定疼痛相关的情绪障碍。
技术实现要素：
本发明披露了新的化合物，这些化合物对电压门控钙通道的α2δ亚基、更具体地对α2δ-1亚基具有高亲和力，并且在优选的实施例中还对去甲肾上腺素转运体(net)具有抑制作用，从而导致治疗疼痛和疼痛相关障碍的双重活性。
本发明的主要目的涉及通式(i)的化合物：
其中：
z是以下部分之一：
其中
r4和r4’独立地表示氢原子；支链或非支链c1-6烷基；-cn；或–c(o)nrr’，其中r和r'独立地表示氢原子或者支链或非支链c1-6烷基；
a、b、d和e彼此独立地表示-n-或-c-；
前提是a、b、d或e中的至少一个是-n-；
r1选自具有至少一个选自n、o或s的杂原子的任选取代的5至9元杂芳基；或选自具有至少一个选自n、o或s的杂原子的任选取代的5至9元杂环烷基；
r2和r3独立地表示氢原子；支链或非支链c1-6烷基或苄基；
或者其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
本发明的再一个目的涉及用于制备式(i)的化合物的方法。
本发明的另一个目的涉及此类通式(i)的化合物用于治疗和/或预防α2δ-1介导的障碍、更优选地用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运体(net)介导的障碍的用途。本发明的化合物特别适用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛，以及疼痛相关或疼痛源性病症。
本发明的再一个目的是包含一种或多种通式(i)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以适于通过任何施用途径施用，无论是口服还是经肠胃外施用，例如经肺部、鼻腔、直肠和/或静脉内施用。因此，根据本发明的配制品可以适于局部或全身应用，特别是皮肤、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺、口腔、舌下、鼻、经皮、阴道、口服或肠胃外应用。
具体实施方式
本发明首先涉及通式(i)的化合物
其中：
z是以下部分之一：
其中
r4和r4’独立地表示氢原子；支链或非支链c1-6烷基；-cn；或–c(o)nrr’，其中r和r'独立地表示氢原子或者支链或非支链c1-6烷基；
a、b、d和e彼此独立地表示-n-或-c-；
前提是a、b、d或e中的至少一个是-n-；
r1选自具有至少一个选自n、o或s的杂原子的任选取代的5至9元杂芳基；或选自具有至少一个选自n、o或s的杂原子的任选取代的5至9元杂环烷基；
r2和r3独立地表示氢原子；支链或非支链c1-6烷基或苄基；
或者其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
除非另有说明，否则本发明的化合物还意在包括同位素标记的形式，即，仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代至少一个氢原子，或用13c-或14c-富集的碳替代至少一个碳，或用15n-富集的氮替代至少一个氮之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
式(i)的化合物或其盐或溶剂化物优选地呈药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意指除了正常药物添加剂如稀释剂和载体之外具有药学上可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的物质。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施例中，纯度水平高于95％的式(i)的化合物、或其盐、溶剂化物或前药。
本发明中提到的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。当术语“卤代”与其他取代基组合时，例如“c1-6卤代烷基”或“c1-6卤代烷氧基”，这意味着烷基或烷氧基可分别含有至少一个卤素原子。
离去基团是在异裂(heterolyticbondcleavage)中保持键的电子对的基团。合适的离去基团是本领域熟知的，并且包括cl、br、i和-o-so2r，其中r是f、c1-4-烷基、c1-4-卤代烷基或任选取代的苯基。优选的离去基团是cl、br、i、甲苯磺酸根、甲磺酸根、间硝基苯磺酸根(nosylate)、三氟甲磺酸根、全氟丁磺酸根和氟磺酸根。
如本发明中所提及的“c1-6烷基”是饱和脂族基团。它们可以是直链或支链的并且任选被取代。如本发明中所表述的c1-6烷基是指1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。根据本发明的优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基。最优选的烷基是c1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。如本发明中所定义的烷基任选地被独立地选自卤素、c1-6-烷氧基、c1-6-烷基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基的取代基单取代或多取代。
如本发明中所提及的“c3-6环烷基”应理解为是指具有从3至6个碳原子的饱和和不饱和(但不是芳族的)环状烃，这些碳原子可任选地是未取代的、单取代的或多取代的。环烷基的实例优选地包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。如本发明中所定义的环烷基任选地被独立地选自卤素、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基的取代基单取代或多取代。
如本发明中所定义的环烷基烷基c1-6包含1至6个原子的直链或支链的、任选至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的环烷基键合。环烷基烷基通过烷基链与分子键合。优选的环烷基烷基是环丙基甲基或环戊基丙基，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，环烷基烷基的优选取代基独立地选自卤素、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
如本发明中所提及的“杂环烷基”应理解为是指饱和和不饱和的(但不是芳族的)、通常为5或6元的环状烃，这些环状烃可以任选地是未取代的、单取代的或多取代的并且在其结构中具有至少一个选自n、o或s的杂原子。杂环烷基的实例优选地包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。如本发明中所定义的杂环烷基任选地被独立地选自卤素、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基的取代基单取代或多取代。更优选地，在本发明的上下文中的杂环烷基是任选地被至少单取代的5或6元环系。
如本发明中所定义的杂环烷基烷基c1-6包含1至6个原子的直链或支链的、任选至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的环烷基键合。杂环烷基烷基通过烷基链与分子键合。优选的杂环烷基烷基是哌啶乙基或哌嗪基甲基，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，环烷基烷基的优选取代基独立地选自卤素、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
如本发明中所提及的“芳基”应理解为是指具有至少一个芳环但甚至在这些环的仅一个中也无杂原子的环系。这些芳基可任选地被独立地选自卤素、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基、硝基或羟基的取代基单取代或多取代。芳基的优选实例包括但不限于苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、四氢萘基(tetralinyl)、茚满基或蒽基，如果无另外限定，则这些基团可任选地被单取代或多取代。更优选地，在本发明的上下文中，芳基是任选地被至少单取代的5或6元环系。
如本发明中所定义的芳烷基c1-6包含1至6个碳原子的直链或支链的、任选至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的芳基键合。芳烷基通过烷基链与分子键合。优选的芳烷基是苄基或苯乙基，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，芳烷基的优选取代基独立地选自卤素、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
如本发明中所提及的“杂芳基”应理解为是指杂环环系，这些杂环环系具有至少一个芳环并且可任选地包含一个或多个选自由n、o或s组成的组的杂原子，且可任选地被独立地选自卤素、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基的取代基单取代或多取代。杂芳基的优选实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻吩、喹啉、异喹啉、酞嗪、三唑、吡唑、噻唑、异噁唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷(benzodioxolane)、苯并二氧杂环己烷(benzodioxane)、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。更优选地，在本发明的上下文中的杂芳基是任选地被至少单取代的5或6元环系。
如本发明中所定义的杂芳基烷基c1-6包含1至6个碳原子的直链或支链的、任选至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的杂芳基键合。杂芳基烷基通过烷基链与分子键合。优选的杂芳基烷基是吡啶基甲基，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，杂芳基烷基的优选取代基独立地选自卤素、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
如本发明中所定义的“杂环”或“杂环体系”包括任何饱和的、不饱和的或芳族的碳环环系，这些碳环环系任选地被至少单取代并且包含至少一个作为环成员的杂原子。这些杂环基的优选杂原子是n、s或o。根据本发明，杂环基的优选取代基是f、cl、br、i、nh2、sh、oh、so2、cf3、羧基、酰胺基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-so2nh2、c1-6烷基和/或c1-6-烷氧基。
术语“c1-3亚烷基”应理解为是指二价烷基，如-ch2-或-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-。“亚烷基”也可以是不饱和的。
根据本发明的术语“稠合的”是指环或环系附接到另一个环或环系，由此术语“环状的”或“成环的”也被本领域技术人员用来表示这一种附接。
根据本发明的术语“环系”是指包括饱和、不饱和或芳族碳环环系的环系，这些环系任选地包含至少一个作为环成员的杂原子并且任选地被至少单取代的。所述环系可以稠合到其他碳环环系，例如芳基、杂芳基、环烷基等。
术语“盐”应被理解为是指根据本发明的活性化合物的任何以下形式，其中该物质呈离子形式或带有电荷，并与反离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。这也应当被理解为活性化合物与其他分子和离子的复合物，特别是经由离子相互作用而复合的复合物。该定义特别包括生理学上可接受的盐，该术语必须被理解为等同于“药理学上可接受的盐”。
在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的盐”是指当以适当的方式用于治疗时，特别是在人类和/或哺乳动物中应用或使用时，生理上耐受的任何盐(通常意味着它是无毒的，特别是由于抗衡离子)。这些生理上可接受的盐可以由阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中，应理解为是由以下物质形成的盐：至少一种根据本发明使用的化合物–通常是酸(去质子化的)-例如阴离子；以及至少一种生理上耐受的阳离子，优选无机的，特别是当用于人和/或哺乳动物时。碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，以及由铵阳离子(nh4+)形成的那些盐。优选的盐是由(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的那些盐。这些生理上可接受的盐也可以由阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中，应理解为由以下物质形成的盐：至少一种根据本发明使用的化合物-通常是质子化的，例如在氮气中-例如阳离子；以及至少一种生理上耐受的阴离子，特别是当用于人和/或哺乳动物时。该定义在本发明的上下文中具体包括由生理上耐受的酸形成的盐，即，特定活性化合物与生理上耐受的有机或无机酸的盐-特别是用于人和/或哺乳动物时。这种类型的盐的实例是由以下物质形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
术语“溶剂化物”应被理解为是指根据本发明的活性化合物的任何以下形式，其中该化合物已经经由非共价结合附接到另一个分子(最可能是极性溶剂)，特别是包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且涵盖在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。此类衍生物容易被本领域技术人员想到，并且取决于分子中存在的官能团，包括但不限于本发明的化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。产生给定作用化合物的前药的熟知方法的实例是本领域技术人员已知的，并且可以例如在以下文献中找到：krogsgaard-larsen等人“textbookofdrugdesignanddiscovery”[药物设计和发现教科书]，泰勒与弗朗西斯出版社(taylor&francis)(2002年4月)。
作为式(i)的化合物的前药的任何化合物均在本发明的范围内。特别有利的前药是当将此类化合物施用给患者时增加本发明化合物的生物利用度(例如，通过使口服施用的化合物更容易被吸收到血液中)的那些，或者相对于母体物质增强母体化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)递送的那些。
在本发明的特定且优选的实施例中，r1表示噻吩、噻唑、吡啶或四氢吡喃。这些基团可任选地被至少一个选自卤素、c1-6烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基或羟基的取代基取代。噻吩、噻唑、吡啶或四氢吡喃基团可以通过不同的附接点附接到主结构上。例如，当r1表示噻吩时，它可以是2-噻吩或3-噻吩；当它表示噻唑时，它可以表示2-噻唑、4-噻唑或5-噻唑；当它表示吡啶时，它可以表示2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶；或者当它表示四氢吡喃时，它可以表示2-四氢吡喃、3-四氢吡喃或4-四氢吡喃。
在特别优选的实施例中，r1表示选自以下的基团：
其中每个ra独立地表示氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基或羟基。
在本发明的另一个特定且优选的实施例中，z选自：
其中每个r4或r4’独立地表示氢原子；支链或非支链c1-6烷基；-cn；或–c(o)nrr’，其中r和r'独立地表示氢原子或者支链或非支链c1-6烷基。
在本发明的另一个特定且优选的实施例中，r2和r3独立地表示氢原子或者支链或非支链c1-6烷基。
在本发明的另一个特定且优选的实施例中，a、b、d和e中的一个表示-n-，而其他a、b、d和e是-c-。
本发明的优选实施例由式(i)的化合物表示：
其中
z选自：
其中每个r4或r4’独立地表示氢原子；支链或非支链c1-6烷基；-cn；或-c(o)nrr’，其中r和r'独立地表示氢原子或者支链或非支链c1-6烷基；
r1表示噻吩、噻唑、吡啶或四氢吡喃，它们全部任选地被至少一个选自卤素、c1-6烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基或羟基的取代基取代；
r2和r3独立地表示氢原子或者支链或非支链c1-6烷基；
或者其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
更优选的实施例由式(i)的化合物表示：
其中
z选自：
其中每个r4或r4’独立地表示氢原子；支链或非支链c1-6烷基；-cn；或-c(o)nrr’，其中r和r'独立地表示氢原子或者支链或非支链c1-6烷基；
r1表示选自以下的组：
其中每个ra独立地表示氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基或羟基；
r2和r3独立地表示氢原子或者支链或非支链c1-6烷基；
或者其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
通式(i)的化合物的另一个特定实施例由具有下式(iaa)、(iab)、(iba)、(ibb)、(ibc)、(ic)或(id)中的一个的化合物表示：
其中r2、r3和z如上所定义，并且每个ra独立地表示氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基或羟基。
由上述式(i)、(iaa)、(iab)、(iba)、(ibb)、(ibc)、(ic)或(id)表示的本发明的化合物可包括取决于手性中心的存在的对映异构体，或取决于双键的存在的异构体(例如z、e)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明的范围内。
在通式(i)中描述的所有化合物中，优选的是对电压门控钙通道(vgcc)的亚基α2δ-1显示出强烈抑制作用的以下化合物：
[1]n-甲基-3-(喹啉-8-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[2]n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[3]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[4]n-甲基-3-(喹啉-4-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[5]n-乙基-3-(异喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[6]n-苄基-3-(异喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[7](r)-n-甲基-3-(喹啉-6-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[8]3-(异喹啉-1-基氧基)-n,n-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[9](s)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[10](s)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[11](s)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[12]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[13](r)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[14](r)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[15](r)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[16]5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)异喹啉-1-甲酰胺；
[17]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(吡啶-3-基)丙-1-胺；
[18]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙-1-胺；
[19]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙-1-胺；
[20]n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙-1-胺；
[21]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(吡啶-3-基)丙-1-胺；
[22]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(吡啶-2-基)丙-1-胺；
[23]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(吡啶-2-基)丙-1-胺；
[24]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-胺；
[25]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(吡啶-4-基)丙-1-胺；
[26]3-(5-氯吡啶-3-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[27]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(吡啶-4-基)丙-1-胺；
[28]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺；
[29]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-胺；
[30]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-胺；
[31]n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-胺；
[32]n-甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[33]n-甲基-3-(吡啶-2-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[34]n-甲基-3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[35]n-甲基-3-(吡啶-4-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[36]n-甲基-3-(吡啶-3-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[37]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-胺；
[38]n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-胺；
[39]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺；
[40]n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺；
[41]3-(5-氯噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[42]3-(5-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[43]3-(异喹啉-5-基氧基)-n,n-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[44]3-(异喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[45]3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[46]3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[47]3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[48]3-(3-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[49]3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[50](s)-3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[51](s)-3-(5-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[52](r)-3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[53](r)-3-(5-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[54]3-(异喹啉-6-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[55](s)-3-(异喹啉-6-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[56]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[57]n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[58]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[59](r)-n-甲基-3-((1-甲基异喹啉-5-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[60](r)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[61](r)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[62](r)-n-甲基-3-((1-甲基异喹啉-8-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[63](r)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[64](s)-n-甲基-3-((1-甲基异喹啉-8-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[65](s)-n-甲基-3-((1-甲基异喹啉-5-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[66](r)-3-((2,4-二甲基喹啉-5-基)氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[67](s)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[68](s)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[69](s)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[70]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[71]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[72]n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[73]n-甲基-3-(喹啉-7-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[74]3-(异喹啉-7-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[75]5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)异喹啉-1-甲腈；
[76](s)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[77](r)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[78](s)-3-(5-氯噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[79](r)-3-(5-氯噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[80](s)-3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[81](r)-3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[82](s)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[83](r)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[84](s)-3-(3-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[85](r)-3-(3-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[86](s)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[87](r)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[88](r)-n-乙基-3-(异喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[89](r)-5-(3-(乙氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)异喹啉-1-甲腈；
[90](s)-n-乙基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[91](s)-5-(3-(乙氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)异喹啉-1-甲腈；
[92](s)-n-乙基-3-(异喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[93](r)-n-乙基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[94](r)-n-甲基-3-(喹啉-3-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺以及
[95](s)-n-甲基-3-(喹啉-3-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
或者其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在通式(i)的化合物中，一些亚组的化合物另外显示出对电压门控钙通道(vgcc)的亚基α2δ-1和去甲肾上腺素转运体(net)的双重亲和力。这些具有双重亲和力的化合物表示本发明的优选实施例，并由式(iaa1)、(iaa2)、(iaa3)、(iaa4)、(iab1)、(iab2)、(iab3)、(iab4)、(iab5)、(iba1)、(ibb1)、(ibc1)、(ic1)、(ic2)或(id1)表示：
其中r2、r3、r4和r’4如上所定义，并且每个ra独立地表示氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、c1-6-卤代烷基或羟基。
对电压门控钙通道(vgcc)的亚基α2δ-1和去甲肾上腺素转运体(net)显示出双重抑制作用的本发明的优选化合物选自下组：
[1]n-甲基-3-(喹啉-8-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[2]n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[3]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[9](s)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[10](s)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[11](s)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[12]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[13](r)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[14](r)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[15](r)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[17]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(吡啶-3-基)丙-1-胺；
[18]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙-1-胺；
[25]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(吡啶-4-基)丙-1-胺；
[30]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-胺；
[41]3-(5-氯噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[42]3-(5-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[44]3-(异喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[45]3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[46]3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[47]3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[48]3-(3-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[49]3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[50](s)-3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[51](s)-3-(5-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[52](r)-3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[53](r)-3-(5-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[54]3-(异喹啉-6-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[56]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[58]3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[60](r)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[61](r)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[62](r)-n-甲基-3-((1-甲基异喹啉-8-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[65](s)-n-甲基-3-((1-甲基异喹啉-5-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[66](r)-3-((2,4-二甲基喹啉-5-基)氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[67](s)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[68](s)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[69](s)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[71]3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[72]n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[74]3-(异喹啉-7-基氧基)-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[78](s)-3-(5-氯噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[79](r)-3-(5-氯噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[81](r)-3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[82](s)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[83](r)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[84](s)-3-(3-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[85](r)-3-(3-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺；
[86](s)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺；
[87](r)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺以及
[94](r)-n-甲基-3-(喹啉-3-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
或者其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及用于制备通式(i)的化合物的方法：
包括
a)使式(ii)的化合物：
与式(iiia)或(iiib)的化合物反应：
z-oh或z-x
(iiia)(iiib)
其中r1、r2、r3和z如权利要求1中所定义，并且x表示卤素，或者
b)使式(v)的化合物：
与式(vi)的化合物反应：
hnr2r3
(vi)
其中r1、r2、r3和z如权利要求1中所定义，并且lg表示离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
如果希望的话，所获得的反应产物可以通过常规方法例如结晶和色谱法进行纯化。在针对制备本发明的化合物所述的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术例如制备型色谱法进行分离。如果存在手性中心，则可以将化合物制备成外消旋形式，或单个的对映异构体可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备。
当通过式(ii)的化合物与式(iiia)的化合物或式(iiib)的化合物反应合成式(i)的化合物时，应用不同的反应条件：
a)当使用式(iiia)的羟基化合物时，反应在常规的光延(mitsunobu)条件下通过以下方式进行：优选地在偶氮化合物如1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(addp)、偶氮二甲酸二异丙酯(diad)或偶氮二甲酸二乙酯(dead)和膦如三丁基膦或三苯基膦存在下，用式iiia的化合物处理式ii的醇。光延反应在合适的溶剂如甲苯或四氢呋喃中；在室温与回流温度之间的合适温度下，优选在加热下进行；或者替代性地，反应可在微波反应器中进行。
b)当使用式(iiib)的卤代化合物时，反应在常规芳族亲核取代条件下通过以下方式进行：在强碱如氢化钠或叔丁醇钠存在下，用式(iiib)的化合物处理式(ii)的醇，其中x表示卤素(优选氟代)。反应在合适的溶剂如极性非质子溶剂，优选二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中；在室温与回流温度之间的合适温度下，优选在加热下进行；或者替代性地，反应可在微波反应器中进行。替代性地，当x是溴或碘时，可以使用pd或cu催化剂和合适的配体在交叉偶联条件下引入式(iiib)的化合物。
替代性地且如上解释，式(i)的化合物可通过式(v)的化合物与式(vi)的化合物反应而获得。烷基化反应在合适的溶剂如乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，优选乙醇中；任选地在碱如k2co3或三乙胺存在下；在室温与回流温度之间的合适温度下，优选在加热下进行；或者替代性地，反应可在微波反应器中进行。此外，可以使用活化剂，例如碘化钠或碘化钾。
本发明的方法使用式(ii)的化合物作为原料。氨基可以在早期阶段引入式(ii)的化合物中，也就是说，在用于制备式(i)的化合物的反应之前，或者在通过式(ii)-lg或(v)的化合物(其中lg表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根))与式(vi)的胺反应进行合成中的后期，以分别得到式(ii)或(i)的化合物，如下面的方案1所示。烷基化反应在合适的溶剂如乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，优选乙醇中；任选地在碱如k2co3或三乙胺存在下；在室温与回流温度之间的合适温度下，优选在加热下进行；或者替代性地，反应可在微波反应器中进行。此外，可以使用活化剂，例如碘化钠或碘化钾。
在方案1中描述了本发明的合成方法的不同反应以及用来制备用于此类反应的中间体化合物的反应：
方案1
作为制备式(i)的化合物的基本试剂的中间体化合物(ii)可以按照文献中描述的常规程序通过还原式(iv)的酮化合物来制备。举例来说，可以在合适的温度下，优选在0℃与室温之间，在诸如甲醇、乙醇或四氢呋喃的合适溶剂中使用诸如硼氢化钠的氢化物源，或在诸如四氢呋喃或乙醚的合适溶剂中使用诸如氢化锂铝的氢化物源，进行还原。
替代性地，还原可以通过以下方式进行：在合适的溶剂如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，在氢气气氛和金属催化下氢化，优选地通过使用钯炭或雷尼镍催化剂。此外，还原可以按照文献(即angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2004,43,2816；angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2005,44,1687；angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2015,54,2260)中所述的程序在不对称氢化条件下使用铑催化剂进行，以得到式(ii)的手性化合物。
式(v)的化合物可以由式(ii)-lg的化合物通过与式(iiia)的化合物，按照上文针对由式(ii)的化合物和式(iiia)的化合物制备式(i)的化合物所述的条件合成。
通式(iiia)、(iiib)和(vi)的化合物是可商购获得的，或者可以通过描述于参考文献中的常规方法制备。
式(ii)-lg的化合物是可商购获得的，或者可以按照上述还原条件(步骤1)，优选地使用氢化物源，从式(iv)-lg的化合物获得。此外，还原可以在文献中所述的不对称条件下进行，以得到对映纯形式的式(ii)-lg的手性化合物。举例来说，手性还原可以使用氢化物源如硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲硫醚复合物，在corey-bakshi-shibata噁唑硼烷催化剂存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃或甲苯中，在合适的温度下，优选在0℃与室温之间进行。
反过来，式(iv)和(iv)-lg的化合物是可商购获得的，或者可以按照文献中描述的程序合成。举例来说，一些合成路线描述于下面的方案2和3中。此外，式(iv)的化合物可以按照上文针对从式(v)的化合物合成式(i)的化合物所述的条件，由式(iv)-lg的化合物和式(vi)的胺制备。
通式iv的化合物的制备可以按照文献中描述的几种方法进行。举例来说，在方案2中描述了两种合成路线：
方案2
其中r1、r2和r3具有如上针对式(i)的化合物所定义的含义。
在路线a之后，用强碱如丁基锂处理式(viii)的化合物以产生相应的有机金属试剂，随后在适当的溶剂如四氢呋喃中与式(vii)的温勒伯(weinreb)酰胺缩合，得到式(iv)的化合物。
替代性地，式(iv)的化合物可通过曼尼希(mannich)反应而制备，方式是式(ix)的乙酰基化合物与式(vi)的胺和诸如多聚甲醛的甲醛源，优选在酸如盐酸存在下，在合适的溶剂如乙醇或异丙醇中，在合适的温度下，优选在加热下缩合。
通式(iv)-lg的化合物的制备可以按照文献中描述的几种方法进行。举例来说，在方案3中描述了合成路线：
方案3
其中r1具有如上针对式(i)的化合物所定义的含义，lg表示离去基团(优选氯、溴或碘)，并且(x)表示卤素(优选氯或溴)。
在路易斯(lewis)酸如三氯化铝存在下，将式(x)的杂芳基化合物用式(xi)的酰卤进行傅-克(friedel-crafts)酰化得到式(iv-lg)的化合物。反应在合适的溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中；在0℃与回流温度之间的合适温度下进行。
通式(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)和(xi)的化合物是可商购获得的，或者可以通过描述于参考文献中的常规方法制备。
此外，还可以在标准实验条件下，使用在有机化学中熟知的反应，在一个或若干个步骤中，通过官能团的合适的转化反应，从其他式(i)的化合物开始来获得本发明的某些化合物。
在上述一些方法中，可能需要用合适的保护基团来保护反应性或不稳定基团，例如用boc(叔丁氧基羰基)、teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)或苄基保护氨基。引入和除去这些保护基团的程序是本领域熟知的，并且可以在文献中详细描述。
另外，显示出手性的式(i)的化合物还可以通过用手性制备型hplc对式i的外消旋化合物进行拆分或通过非对映异构体盐的结晶或共结晶而获得。替代性地，拆分步骤可以使用任何合适的中间体在前一个阶段进行。
另一个具体方面是用于制备通式(i)的化合物的中间体化合物。
在特定实施例中，这些中间体化合物选自：
·3-(甲氨基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-醇；
·(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
·1-(5-氯吡啶-3-基)-3-(甲氨基)丙-1-醇；
·3-(甲氨基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-醇；
·3-(甲氨基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-醇；
·3-(甲氨基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-醇；
·3-(甲氨基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)丙-1-醇；
·1-(3-氟噻吩-2-基)-3-(甲氨基)丙-1-醇；
·1-(5-氟噻吩-2-基)-3-(甲氨基)丙-1-醇；
·3-(甲氨基)-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇；
·3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇；
·(r)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3-(甲氨基)丙-1-醇；
·(s)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3-(甲氨基)丙-1-醇；
·(r)-3-(甲氨基)-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇；
·(s)-3-(甲氨基)-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇；
·(3-羟基-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
·5-氟-2,4-二甲基喹啉；
转向另一方面，本发明还涉及通式(i)的化合物的治疗用途。如上所述，通式(i)的化合物对电压门控钙通道的亚基α2δ、且更优选地对α2δ-1亚基显示出强亲和力。在本发明的更优选的实施例中，通式(i)的化合物对电压门控钙通道的亚基α2δ、且更优选地对α2δ-1亚基以及对去甲肾上腺素转运体(net)均显示出强亲和力，并且可以表现为激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或其部分激动剂。因此，通式(i)的化合物可用作药剂。
它们适于治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ、尤其是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运体(net)介导的疾病和/或障碍。在这个意义上，式(i)的化合物适于治疗和/或预防疼痛、抑郁焦虑和注意力缺陷/多动障碍(adhd)。
式(i)的化合物尤其适于治疗疼痛，尤其是中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，包括机械性异常性疼痛或热痛觉过敏。
疼痛由国际疼痛研究协会(internationalassociationforthestudyofpain，iasp)定义为“anunpleasantsensoryandemotionalexperienceassociatedwithactualorpotentialtissuedamage”[与实际或潜在组织损伤相关的令人不愉快的感觉和情绪体验]，或根据此类损伤来描述(iasp，classificationofchronicpain[慢性疼痛分类]，第2版，iasp出版社(iasppress)(2002)，210)。尽管疼痛总是主观的，但其原因或综合征可以分类。
在优选的实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防异常性疼痛，更具体地讲是机械性或热异常性疼痛。
在另一个优选的实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防痛觉过敏。
在又一个优选的实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防神经性疼痛，更具体地讲用于治疗和/或预防痛觉过敏。
本发明的相关方面涉及式(i)的化合物在制备用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ、尤其是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运体(net)介导的障碍和疾病的药剂中的用途，如前所解释。
本发明的另一个相关方面涉及治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ、尤其是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运体(net)介导的障碍和疾病的方法，如前所解释，该方法包括将治疗有效量的通式(i)的化合物施用给对此有需要的受试者。
本发明的另一方面是药物组合物，该药物组合物包含至少一种通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、异构体或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物。
本发明的药物组合物可以配制成不同药物形式的药剂，其包含至少一种与电压门控钙通道的亚基α2δ、尤其是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运体(net)结合的化合物以及任选地至少一种另外的活性物质和/或任选地至少一种辅助物质。
辅助物质或添加剂可选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可能意味着用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择和用量将取决于药物组合物的应用形式。
根据本发明的药物组合物可以适于任何形式的施用，无论是口服还是经肠胃外施用，例如经肺部、鼻腔、直肠和/或静脉内施用。
优选地，该组合物适于口服或肠胃外施用，更优选适于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、透皮、透粘膜或鼻腔施用。
本发明的组合物可以配制成用于任何形式的口服施用，该形式优选地选自由片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂、口香糖、粉剂、滴剂、凝胶、果汁、糖浆剂、溶液剂和混悬剂组成的组。用于口服施用的本发明的组合物还可以呈多颗粒形式，优选微粒、微片、小丸或颗粒，任选地压制成片剂、填充到胶囊中或悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。
用于肠胃外应用的合适制剂是溶液剂、混悬剂、可重构的干燥制剂或喷雾剂。
本发明的化合物可以配制成溶解形式或贴片形式的贮库制剂，以用于经皮应用。
皮肤应用包括软膏、凝胶、乳霜、乳液、混悬液或乳液。
供直肠应用的优选形式是通过栓剂。
在优选的实施例中，药物组合物呈口服形式，要么是固体要么是液体。用于口服施用的适合的剂型可以是片剂、胶囊剂、糖浆剂或溶液剂，并且可含有本领域已知的常规赋形剂，如粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂，如月桂基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过共混、填充或压片的常规方法制备。重复的共混操作可以用于利用大量填充剂将活化剂遍及这些组合物进行分配。此类操作是本领域内常规的。可以例如通过湿法或干法制粒并且任选地根据正常药学实践中熟知的方法特别是用肠溶包衣进行包衣来制备片剂。
药物组合物还可以适于肠胃外施用，例如以适当单位剂型的无菌溶液、混悬剂或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，如膨松剂(bulkingagent)、缓冲剂或表面活性剂。
所提到的配制品将使用标准方法(如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的那些)来制备。
人和动物的日剂量可以根据在相应物种中具有其基础的因素或者其他因素如年龄、性别、体重或疾病程度等而变化。人的日剂量可以优选地为每天一次或数次摄入期间施用1至2000、优选1至1500、更优选1至1000毫克的活性物质。
以下实例仅用于说明本发明的某些实施例，不能视为以任何方式限制本发明。
实例
在接下来的制备实例中，披露了两种中间体衍生物以及根据本发明的化合物的合成。
在实例中使用以下缩写：
acn：乙腈
addp：1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶
boc：叔丁氧基羰基
buli：丁基锂
conc：浓
dcm：二氯甲烷
dea：二乙胺
diad：偶氮二甲酸二异丙酯
dma：n,n-二甲基乙酰胺
eq：当量
et2o：乙醚
etoac：乙酸乙酯
etoh：乙醇
ex：实例
h：小时
hplc：高效液相色谱
2-me-cbs-噁唑硼烷：5,5-联苯-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼烷(corey-bakshi-shibata噁唑硼烷催化剂)
meoh：甲醇
ms：质谱法
min分钟
pph3：三苯基膦
quant：定量
ret.：保留
r.t.：室温
sat：饱和
tea：三乙胺
tfa：三氟乙酸
thf：四氢呋喃
wt：重量
以下方法被用于确定hplc-ms光谱：
方法a
柱：xbridgec18xp30×4.6mm，2.5um
温度：40℃
流速：2.0ml/min
梯度：nh4hco3ph8:acn(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)
样品以大约1mg/ml溶于nh4hco3ph8/acn
方法b
柱：gemini-nx30×4.6mm，3um
温度：40℃
流速：2.0ml/min
梯度：nh4hco3ph8:acn(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)
样品以大约1mg/ml溶于nh4hco3ph8/acn
方法c
柱：kinetexevo50×4.6mm，2.6um
温度：40℃
流速：2.0ml/min
梯度：nh4hco3ph8:acn(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)样品以大约1mg/ml溶于nh4hco3ph8/acn
方法d
柱：kinetexevo50×4.6mm，2.6um
温度：40℃
流速：1.5ml/min
梯度：nh4hco3ph8:acn(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---2min---(0:100)
样品以大约1mg/ml溶于nh4hco3ph8/acn
中间体的合成
中间体1：3-(甲氨基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-醇
步骤1.(3-氧(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：向在-78℃下冷却的2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(1g，4.4mmol)在无水thf(14.4ml)中的溶液滴加buli(2.5m的己烷溶液，1.7ml，4.3mmol)。在-78℃下搅拌1h后，滴加(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.727g，2.95mmol)的thf(9.7ml)溶液。将溶液逐渐升温至r.t.并搅拌过夜。向粗反应混合物中添加nh4cl饱和溶液(25ml)和etoac(25ml)。将各相分离，并用etoac萃取水相。将合并的有机萃取物经mgso4干燥，并浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱法(梯度：环己烷/etoac100:0至环己烷/etoac0:100)进行纯化，得到标题化合物(408mg，41％收率)。
步骤2.(3-羟基(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：向步骤1中获得的产物(0.4g，1.23mmol)在meoh(10ml)中的冷却溶液分批添加nabh4(141mg，3.68mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后添加nh4cl饱和溶液(25ml)，并蒸馏除去meoh。将水相用etoac萃取，经mgso4干燥并浓缩至干，得到标题化合物(332mg，78％收率)。
步骤3.标题化合物：将步骤2中获得的产物(332mg，0.99mmol)和tfa(0.76ml，9.9mmol)的溶液在r.t.下搅拌过夜。添加另外的tfa(0.38ml，4.95mmol)以实现完全转化。然后将其浓缩至干并将残余物重新溶解在dcm中。将有机相用1mnaoh溶液洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(257mg，quant收率)。
使用合适的原料，将该方法用于制备中间体2-7：
(1)在这种情况下，不进行步骤3，获得boc保护的中间体。
中间体8：1-(3-氟噻吩-2-基)-3-(甲氨基)丙-1-醇
步骤1.1-(3-氟噻吩-2-基)-3-(甲氨基)丙-1-酮盐酸盐：在密封管中，将1-(3-氟噻吩-2-基)乙酮(1.1g，7.6mmol)、甲胺盐酸盐(0.567g，8.39mmol)、多聚甲醛(0.321g，10.6mmol)和conc.hcl(0.04ml，7.63mmol)溶于etoh(3.8ml)中。将反应混合物在110℃下加热过夜。浓缩溶剂，添加etoac(7.6ml)并将该悬浮液在r.t.下搅拌3h。过滤固体并用etoac洗涤，得到作为不纯的橙色固体的标题化合物。将粗产物在etoac(5.6ml)和etoh(1.8ml)的混合物中浆化，并将其加热至回流保持1h。过滤固体，用etoac洗涤并真空干燥，得到标题化合物(820mg，48％收率)。
步骤2.标题化合物：向步骤1中获得的产物(0.82g，3.67mmol)在meoh(50ml)中的冷却溶液分批添加nabh4(0.416g，11mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后添加nh4cl饱和溶液(25ml)，并蒸馏除去meoh。将水相用dcm萃取，经mgso4干燥并浓缩至干，得到标题化合物(460mg，66％收率)。
使用合适的原料，将该方法用于制备中间体9-11：
中间体12：(r)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3-(甲氨基)丙-1-醇
步骤1.3-氯-1-(5-氟噻吩-2-基)丙-1-酮：向在0℃下冷却的alcl3(3.13g，23.5mmol)在dcm(24ml)中的悬浮液滴加3-氯丙酰氯(2ml，21.5mmol)。在0℃下搅拌10min后，添加2-氟噻吩(2g，1.6mmol)的dcm(12ml)溶液。然后将反应混合物在0℃-5℃下搅拌1h。然后，添加碎冰，分离各相，并将水相用dcm萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，并浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：环己烷/etoac100:0至环己烷/etoac0:100)进行纯化，得到标题化合物(2.48g，66％收率)。
步骤2.(r)-3-氯-1-(5-氟噻吩-2-基)丙-1-醇：在r.t.下，向(s)-2-me-cbs-噁唑硼烷(0.719g，2.60mmol)在无水thf(51ml)中的溶液滴加硼烷-二甲硫醚复合物(2.46ml，26mmol)。搅拌10min后，在1h内添加步骤1中获得的产物(2.5g，12.9mmol)在无水thf(88ml)中的溶液。将反应混合物在r.t.下搅拌1h。然后，将其浓缩至干。将残余物溶于et2o(198ml)中并用nh4cl饱和溶液(100ml)洗涤。将有机相经mgso4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：环己烷/etoac100:0至环己烷/etoac0:100)进行纯化，得到标题化合物(1.92g，76％收率)。
步骤3.标题化合物：在圆底压力烧瓶中，将步骤2中获得的产物(1.92g，9.86mmol)和甲胺(57ml，458mmol，33wt％的etoh溶液)的混合物在90℃下加热过夜。将溶剂浓缩至干，将残余物溶于dcm(25ml)中，用1nnaoh溶液(2×15ml)洗涤。将有机相经mgso4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(1.62g，86％收率)。将粗产物(1.12g)通过在60℃下在甲基环己烷-甲苯(3:1)混合物中加热而结晶以富集对映体过量。过滤固体并真空干燥，得到标题化合物(763mg，68％回收率)。
中间体13：(s)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3-(甲氨基)丙-1-醇
按照针对合成中间体12所述的方法，但在步骤2中使用(r)-2-me-cbs-噁唑硼烷，可以获得标题化合物。
中间体14：(r)-3-(甲氨基)-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇
步骤1.(r)-3-氯-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇：从3-氯-1-(噻吩-3-基)丙-1-酮(根据us2003/0158185实例74步骤a-c中描述的程序制备)(2g，11.45mmol)开始，并按照中间体12的步骤2中所述的实验程序，获得标题化合物(1.92g，95％收率)。
步骤2.标题化合物：从步骤1中获得的产物开始，并按照中间体12的步骤3中描述的实验程序，获得标题化合物(842mg，88％收率)。
中间体15：(s)-3-(甲氨基)-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇
按照针对合成中间体14所述的程序，但在步骤1中使用(r)-2-me-cbs-噁唑硼烷，获得了标题化合物。
中间体16：(3-羟基-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体11(0.39g，2.29mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.55g，2.5mmol)在叔丁醇(2ml)、水(2ml)和6mnaoh溶液(0.5ml)的混合物中的溶液在r.t.搅拌30min。然后将盐水和dcm添加到反应混合物中并分离各层。将有机相经mgso4干燥，并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(梯度：dcm至meoh:dcm(1:4))进行纯化，得到标题化合物(447mg,72％收率)。
中间体17：5-氟-2,4-二甲基喹啉
在圆底烧瓶中，将5-氟喹啉(255g，1.73mmol)和(4,4'-二叔丁基-2,2-联吡啶)双[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kn]苯基-kc]六氟磷酸铱(iii)(cas号870987-63-6，39mg，0.035mmol)在acn与乙酸的1:1混合物(17.2ml)中的溶液通过将n2鼓入溶液中而脱气，并添加过氧化乙酸叔丁酯(50wt.％的无味矿油精溶液，1.4ml，4.33mmol)。将烧瓶放入杜瓦瓶中，用蓝色led(kessilh150灯)照射24h，用微型风扇冷却系统，以保持温度低于30℃。添加另外的ir催化剂(39mg，0.035)和过氧化乙酸叔丁酯(50wt.％的无味矿油精溶液，1.4ml，4.33mmol)并将反应混合物照射48h。在真空下除去挥发物，并将残余物通过快速硅胶色谱法(梯度：环己烷/etoac100:0至0:100)进行纯化，得到标题化合物(104mg，34％收率)。
中间体18：(r)-3-(乙氨基)-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇
按照针对合成中间体12所述的方法，但在步骤1中使用噻吩且在步骤3中使用乙胺，获得了标题化合物。
中间体19：(s)-3-(乙氨基)-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇
按照针对合成中间体18所述的程序，但在步骤1中使用(r)-2-me-cbs-噁唑硼烷，获得了标题化合物。
实例合成
实例1：n-甲基-3-(喹啉-8-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺
步骤1.8-(3-氯-1-(噻吩-2-基)丙氧基)喹啉：向3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇(0.2g，1.13mmol)、三丁基膦(0.34ml，1.36mmol)和喹啉-8-醇(0.164g，1.13mmol)在甲苯(6ml)中的溶液添加addp(0.343g，1.36mmol)，并将反应混合物在100℃下加热过夜。然后使其冷却，过滤悬浮液并用甲苯洗涤收集的固体。将含有所需产物的滤液真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：dcm至meoh:dcm(1:4))进行纯化，得到标题化合物(74mg,21％收率)。
步骤2.标题化合物：在密封管中，将步骤1中获得的产物(74mg，0.244mmol)、nai(7.3mg，0.049mmol)和甲胺(33wt％的etoh溶液，0.152ml，1.22mmol)在etoh(28ml)中的混合物在100℃下加热过夜。然后，浓缩溶剂。将粗产物溶于dcm(10ml)中，将其用1nnaoh溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经mgso4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(c18，梯度：nh4hco3ph8至acn)进行纯化，得到标题化合物(20mg，23％收率)。
hplc保留时间(方法a)：3.16min；ms：299.1(m+h)。
使用合适的原料，将该方法用于制备实例2-6：
(1)使用pph3和diad在thf中进行步骤1
实例7：(r)-n-甲基-3-(喹啉-6-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺
向n2气氛下在0℃下冷却的(r)-3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇(150mg，0.88mmol)在无水dma(6ml)中的溶液分批添加nah(60％的在矿物油中的分散体，70mg，1.75mmol)。在0℃下搅拌30min后，添加6-氟喹啉(155mg，1.05mmol)在无水dma(3ml)中的溶液，并将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。将其冷却至0℃，然后小心地添加水。将水相用dcm萃取，将合并的有机相经mgso4干燥，然后蒸发至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：dcm至meoh:dcm(1:4))进行纯化，得到标题化合物(154mg,59％收率)。
hplc保留时间(方法b)：2.96min；ms：299.1(m+h)。
使用合适的原料，将该方法用于制备实例8-69：
(1)实例16作为进行中间体11和5-氟异喹啉-1-甲腈的缩合反应时的水解副产物而获得
实例70：3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺
步骤1.(3-(异喹啉-8-基氧基)-3-(噻唑-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：按照针对制备实例1步骤1所述的相同程序，但是从中间体2(100mg，0.37mmol)和异喹啉-8-醇开始，获得了标题化合物(67mg，45％收率)。
步骤2.标题化合物：向步骤1中获得的产物(65mg，0.16mmol)在acn(5ml)中的溶液滴加碘代三甲基硅烷(46μl，0.33mmol)，并将混合物在r.t.下搅拌30min。将nahco3饱和溶液和dcm添加到反应混合物中并将其搅拌10分钟。分离各层，并将有机相用1nnaoh洗涤，经mgso4干燥并浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：dcm至meoh:dcm(1:4))进行纯化，得到标题化合物(16mg，33％收率)。
hplc保留时间(方法a)：2.64min；ms：300.1(m+h)。
使用合适的原料，将该方法用于制备实例71-74：
实例75：5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)异喹啉-1-甲腈
步骤1.5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)异喹啉2-氧化物：按照针对制备实例7所述的实验程序，使用中间体11和5-氟异喹啉2-氧化物(按照journalofthechemicalsociety[化学学会会刊]1964,4561中描述的程序制备)作为原料，获得了标题化合物。
步骤2.标题化合物：在n2气氛下向步骤1中获得的产物(55mg，0.175mmol)和tea(49μl，0.350mmol)在acn(0.2ml)中的溶液添加三甲基甲硅烷基氰化物(70μl，0.525mmol)。将反应混合物在75℃下加热4h，然后将其用etoac稀释。用nahco3饱和溶液和盐水洗涤有机相，经mgso4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(c18，梯度：nh4hco3ph8至acn)进行纯化，得到标题化合物(4.5mg，7％收率)。
hplc保留时间(方法a)：3.88min；ms：324.1(m+h)。
实例76和77：(s)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺和(r)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺
从实例72开始，进行手性制备型hplc分离(柱：chiralceloj；温度：环境；流速：15ml/min；洗脱剂：正庚烷/(etoh+0.33％dea)85/15v/v)，得到标题化合物。
实例78和79：(s)-3-(5-氯噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺和(r)-3-(5-氯噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺
从实例41开始，进行手性制备型hplc分离(柱：chiralpakic；温度：环境；流速：10ml/min；洗脱剂：正庚烷/(ipa+0.2％dea)85/15v/v)，得到标题化合物。
实例80和81：(s)-3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺和(r)-3-(5-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺
从实例49开始，进行手性制备型hplc分离(柱：chiralpakib；温度：环境；流速：10ml/min；洗脱剂：正庚烷/(etoh+0.33％dea)70/30v/v)，得到标题化合物。
实例82和83：(s)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺和(r)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)-n-甲基丙-1-胺
从实例46开始，进行手性制备型hplc分离(柱：chiralpakas-h；温度：环境；流速：0.8ml/min；洗脱剂：正庚烷/(etoh+0.33％dea)95/5v/v)，得到标题化合物。
实例84和85：(s)-3-(3-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺和(r)-3-(3-氟噻吩-2-基)-n-甲基-3-(喹啉-5-基氧基)丙-1-胺
从实例48开始，进行手性制备型hplc分离(柱：chiralpakic；温度：环境；流速：0.8ml/min；洗脱剂：正庚烷/(etoh+0.33％dea)90/10v/v)，得到标题化合物。
实例86和87：(s)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺和(r)-3-(3-氟噻吩-2-基)-3-(异喹啉-8-基氧基)-n-甲基丙-1-胺
从实例47开始，进行手性制备型hplc分离(柱：chiralpakas-h；温度：环境；流速：0.8ml/min；洗脱剂：正庚烷/(etoh+0.33％dea)95/5v/v)，得到标题化合物。
按照针对制备实例7所述的方法，但使用合适的原料，获得了实例88-95：
药理学数据
-与cav2.2钙通道的人α2δ-1亚基的结合测定。
将富含人α2δ-1的膜(2.5μg)与15nm放射性标记的[3h]-加巴喷丁一起在含有hepes-koh10mm的测定缓冲液(ph7.4)中温育。
通过添加10μm普瑞巴林来测量nsb(非特异性结合)。在五种不同浓度下测量了测试化合物的结合。在27℃下温育60min后，通过以下方式终止结合反应：在真空歧管站(vacuummanifoldstation)中经预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中的multiscreengf/c(密理博公司(millipore))过滤，然后用含有50mmtris-hcl的冰冷过滤缓冲液(ph7.4)洗涤3次。
将滤板在60℃下干燥1h，向每个孔中添加30μl闪烁混合物，然后进行放射性读数。
读数在trilux1450microbeta放射性计数器(珀金埃尔默公司(perkinelmer))中进行。
-与人去甲肾上腺素转运体(net)的结合测定。
将富含人去甲肾上腺素转运体(net)的膜(5μg)与5nm放射性标记的[3h]-尼索西汀一起在含有50mmtris-hcl、120mmnacl、5mmkcl的测定缓冲液(ph7.4)中温育。
通过添加10μm地昔帕明来测量nsb(非特异性结合)。在五种不同浓度下测量了测试化合物的结合。在4℃下温育60min后，通过以下方式终止结合反应：在真空歧管站(vacuummanifoldstation)中经预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中的multiscreengf/c(密理博公司(millipore))过滤，然后用含有50mmtris-hcl、0.9％nacl的冰冷过滤缓冲液(ph7.4)洗涤3次。
将滤板在60℃下干燥1h，向每个孔中添加30μl闪烁混合物，然后进行放射性读数。
读数在trilux1450microbeta放射性计数器(珀金埃尔默公司(perkinelmer))中进行。
采用以下标度表示对α2δ1受体的结合，该结合表示为ki：
+ki-α2δ1>＝3000nm
++500nm<ki-α2δ1<3000nm
+++100nm<ki-α2δ1<500nm
++++ki-α2δ1<100nm
对于双重化合物且关于net受体，采用以下标度表示以ki表示的结合：
+ki-net>＝1000nm
++500nm<ki-net<1000nm
+++100nm<ki-net<500nm
++++ki-net<100nm
α2δ受体结合的结果如表1所示：
表1
双重化合物对α2δ受体和net受体的结合结果如表2所示：