本发明属于有机合成技术领域，涉及一种2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术：
2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯是重要的医药和农药中间体，如尼替西农、异噁唑草酮、TRPV1受体拮抗剂(CN101228131A)、CRF受体拮抗剂(CN101166729A)、Raf激酶抑制剂(CN1283180A)等等。
目前公开的文献中，制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯主要有以下几条路线：
一、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸路线：
该路线通过制备中间体2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，将其直接酯化或者先酰氯化后再酯化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。该路线有以下缺陷：(1)当以4-三氟甲基苯甲酸为原料制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸时，反应收率仅为48％(CN1886374A)；(2)当以4-三氟甲基苯甲腈为原料制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸时，可以采用酸催化或碱催化。然而，腈类化合物在酸性或碱性条件下水解时，存在反应选择性问题，即在一般情况下得到酰胺和羧酸的混合物，而想要提高生成羧酸的选择性，则需较高的水解条件，如高浓度强碱、强酸或高温，提高了生产成本；并且，采用碱催化(如NaOH)，通常反应在水溶液中进行，得到的产物为2-硝基-4-三氟甲基苯甲金属盐，金属盐溶于水中，需要酸化后才能生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，从而从水中析出。碱不能循环使用，并且需要额外的酸，提高了环保压力，增加了生产成本。
二、4-三氟甲基苯甲酸甲酯路线：
该路线通过先制备中间体4-三氟甲基苯甲酸甲酯，再将其硝化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。然而，由于硝化位点存在较强的竞争，即便经过多个参数的优化，其收率最高仅有69％(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成研究，山东化工，2015，44(19)：18-19)。
三、羰基化路线：
该路线以2-硝基-4三氟甲基卤代苯为原料，在钯催化剂的作用下，与甲醇和一氧化碳反应制备得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(US6337418)。然而，钯催化剂价格昂贵，且需要高压才能取得高收率，工艺门槛较高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的新方法，该方法成本低廉、条件温和、操作简单，收率高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是提供了一种2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、采用碱催化或酸催化水解2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，制得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺；
b、将步骤a所得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺与硫酸-甲醇溶液混合，进行醇解反应，制得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。
其中，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用碱催化时，所述碱催化的碱选自无机碱。
进一步的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用碱催化时，所述无机碱和2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈的摩尔比为0.1～4：1。
优选的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用碱催化时，所述无机碱和2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈的摩尔比为1～4：1。
进一步的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用碱催化时，将无机碱、2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈和水混合进行水解反应；所述水的用量为5～50L/kg2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈。
进一步的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用碱催化时，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的至少一种。
进一步的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用碱催化时，所述水解反应的温度为0℃～65℃。
优选的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，采用碱催化时，当无机碱的碱性弱于氢氧化钾时，所述水解反应的温度为15℃～60℃。
更优选的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，采用碱催化时，当无机碱的碱性弱于氢氧化钾时，所述水解反应的温度为45℃～55℃。
进一步的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，采用碱催化时，当无机碱为氢氧化钾时，所述水解反应的温度为55℃～65℃。
更具体的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，所述碱催化水解2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈的操作为：将2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈、无机碱和水混合进行水解反应，反应完全后，过滤。
其中，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用酸催化时，所述酸催化的酸为硫酸。
进一步的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用酸催化时，所述硫酸的浓度为80～98％。
进一步的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用酸催化时，所述硫酸和2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈的摩尔比为10～30：1。
进一步的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用酸催化时，所述水解反应的温度为90℃～100℃。
更具体的，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，所述酸催化水解2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈的操作为：将2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈和硫酸混合进行水解反应，反应完毕后，进行萃取、洗涤、浓缩。
其中，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤b中，所述硫酸-甲醇溶液中的硫酸与2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺的摩尔比为3～9：1。
其中，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤b中，所述硫酸-甲醇溶液中的硫酸的质量浓度为15～40％。
其中，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤b中，所述醇解反应的温度为60℃～80℃。
其中，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤b中，所述醇解反应的时间为13～24h。
本发明的有益效果是：
本发明方法通过控制碱催化或酸催化条件，使2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈在适宜的温度下高选择性的水解生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺，几乎无杂质生成，从而能够高收率获得高纯度的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺；然后加入硫酸-甲醇溶液，调节反应条件，提高2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺转化率，尽量减少副反应发生，使2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺在适宜的温度下高选择性的生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲；本发明方法反应条件温和、后处理简单，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
具体的，一种2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、采用碱催化或酸催化水解2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，制得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺；
b、将步骤a所得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺与硫酸-甲醇溶液混合，进行醇解反应，制得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。
本发明方法步骤a中，可采用碱催化或酸催化水解2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，发明人通过对反应条件的大量筛选，解决了步骤a水解中的反应选择性问题，几乎无杂质生成，从而能够高收率获得高纯度的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺。
步骤a中，当采用碱催化时，将2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈、无机碱和水混合进行水解反应，反应完全后，过滤，制得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺。发明人对碱催化的条件进行大量筛选，当无机碱的当量为0.1～4eq时，水解反应效果较好。
此外，发明人试验发现：步骤a中，碱催化的温度为主要影响因素；在0℃～65℃下时，无机碱可选择氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等多种无机碱，只要保持碱性环境，水解反应即可进行；试验发现：当无机碱的碱性弱于氢氧化钾时(例如无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等)，若温度升至60℃以上，虽然2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈能够反应完全，但2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺产量较少，副产物偏多，为了加快水解反应效率，避免长时间反应导致副产物增多，优选的，当碱催化采用的无机碱的碱性弱于氢氧化钾时，所述水解反应的温度为15℃～65℃，更优选的，所述水解反应的温度为45℃～55℃；发明人还发现：当无机碱为氢氧化钾时，将温度控制在55℃～65℃，则可以使原料硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，并且获得高收率的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺产物。
本发明方法步骤a中，采用碱催化时，水解反应的终点可采用HPLC、TLC等方法监测，通常可在3～10h内反应完全。
步骤a中，当采用碱催化时，所述水的用量为5～50L/kg2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，从而将反应体系pH控制在合适的范围内，有利于水解反应进行。
步骤a中，当采用酸催化时，将2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈和硫酸混合进行水解反应，反应完毕后，进行萃取、洗涤、浓缩。发明人对酸催化的条件进行大量筛选，试验发现：浓盐酸几乎不发生水解反应；低浓度的硫酸，反应效果很差；当硫酸的浓度为80～98％时，控制硫酸和2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈的摩尔比为10～30：1，反应效果较佳。
为加快酸催化水解反应进行，酸催化水解的温度为90℃～100℃；反应的终点可采用HPLC、TLC等方法监测，反应通常在3～10h内反应完全。
本发明方法步骤a中，将碱催化和酸催化进行比较：碱催化反应条件更为温和，耗能低，碱催化的碱可以回收利用(酰胺析出，过滤后的液相即为一定浓度的碱溶液，可继续用于碱催化)，相比酸催化更为绿色环保；酸催化可使2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度达到99％，原料反应更为完全，几乎未生成副产物，因此两者各有优劣，可根据实际生产情况灵活选择。
本发明方法步骤b中，通过发明人对硫酸-甲醇溶液的筛选，试验发现：采用硫酸的质量浓度为15～40％的硫酸-甲醇溶液，并控制硫酸-甲醇溶液中的硫酸与2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺的摩尔比为3～9：1，可使原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺尽可能反应，获得高收率和高纯度的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。
为加快醇解反应进行，同时减少副产物生成，从而能够通过简单的后处理就能获得产物，步骤b中，所述醇解反应的温度为60℃～80℃；反应的终点可采用HPLC、TLC等方法监测，反应通常在13～24h内反应完全。
本发明方法步骤b中，醇解反应完全后，需进行萃取、洗涤、浓缩，萃取一般采用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂萃取不少于3次，合并有机相后，有机相再用饱和碳酸氢钠洗涤不少于3次，然后对有机相进行浓缩，除去有机溶剂，即得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。
本发明方法中，无论是步骤a中的碱催化水解、酸催化水解的反应终点，还是步骤b中醇解反应终点，均可采用HPLC(无特别指出均为液相254nm)进行检测，当原料反应完全时，即停止反应。
下面通过试验例和实施例对本发明作进一步详细说明，但并不因此将本发明保护范围限制在所述的实施例范围之中。
本发明中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度通过面积归一化法测定得到。
试验例1：碱催化催化水解2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈的条件筛选
1、碱种类的筛选
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.0046mol，1eq)，0.74gNaOH(0.0184mol，4eq)和25mL水，60℃反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，此时反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度为39％。
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.0046mol，1eq)，1.03g KOH(0.0184mol，4eq)和25mL水，60℃反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，此时反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度为91％。
2、反应温度及碱用量的筛选
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.0046mol，1eq)，0.55gNaOH(0.0138mol，3eq)和25mL水，80℃反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，此时反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度为2％。
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.0046mol，1eq)，0.28gNaOH(0.0069mol，1.5eq)和25mL水，80℃反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，此时反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度为9％。
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.0046mol，1eq)，0.18gNaOH(0.0046mol，1eq)和25mL水，45℃反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，此时反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度为97％。
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.0046mol，1eq)，0.37gNaOH(0.0092mol，2eq)和25mL水，45℃反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，此时反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度为98％。
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.0046mol，1eq)，0.18gNaOH(0.0046mol，1eq)和25mL水，55℃反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，此时反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度为96％。
综合上述筛选试验可知：碱催化温度为45～60℃时，当碱的当量大于1eq时，水解反应效果皆较好；当采用NaOH作为催化剂时，45～55℃时反应效果较佳，而在60℃～80℃时，效果显著变劣；60℃时，KOH效果显著优于NaOH。
试验例2：酸催化催化水解2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈的条件筛选
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，5mL 36-38％浓盐酸，回流反应3h，HPLC检测反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC含量为0％，原料几乎未反应。
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.0046mol，1eq)，5mL 98％(9.2g，0.092mol，20eq)浓硫酸，100℃反应3h，HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，此时反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度为99％。
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，5mL 80％(16eq)浓硫酸，回流反应3h，HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，此时反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC纯度为99％。
综合上述筛选试验可知：酸催化，浓盐酸几乎不反应，优选硫酸，更优选质量浓度为80～98％的硫酸；碱催化和酸催化相比较，各有优劣：酸催化可使反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺HPLC含量达到99％，反应更为完全；碱催化反应条件更为温和，耗能低，碱催化的碱可以回收套用，相比酸催化更为绿色环保。
试验例3：硫酸甲醇溶液的筛选
1、不预配硫酸甲醇溶液
将10mL甲醇加入到反应瓶中，冰浴下冷却，慢慢滴加0.75g 98％浓硫酸(9eq)，滴加完搅拌5分钟，再加入0.2g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺(1eq)，升温至回流反应24h，生成94％2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，6％2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。
将8mL甲醇加入到反应瓶中，冰浴下冷却，慢慢滴加0.25g 98％浓硫酸(3eq)，滴加完搅拌5分钟，再加入0.2g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺(1eq)，升温至回流反应24h，生成27％2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，其余为2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺和2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。
2、预制硫酸甲醇溶液
配制质量分数15％硫酸的甲醇溶液：向500mL单口瓶中加入85g甲醇溶液，冰浴下冷却，搅拌，再慢慢滴加15g浓硫酸(98％)；向反应瓶中加入含15％硫酸甲醇溶液2g(3.6eq)，0.2g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺，回流13h，HPLC检测生成75％2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，剩余23％2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺。
配制质量分数30％硫酸的甲醇溶液：向500mL单口瓶中加入70g甲醇溶液，冰浴下冷却，搅拌，再慢慢滴加30g浓硫酸(98％)；向反应瓶中加入含30％硫酸甲醇溶液1g(3.6eq)，0.2g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺，回流13h，HPLC检测生成87％2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，剩余10％2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺。
由上述筛选试验可知，硫酸甲醇溶液的预制与否对反应无影响，关键在于硫酸-甲醇溶液中的硫酸浓度，硫酸-甲醇溶液中的硫酸浓度较低时，反应效果较差，因此硫酸-甲醇溶液中硫酸浓度不低于15％为宜。
实施例1：采用本发明方法制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯
向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.023mol，1eq)、0.09g NaOH(0.0023mol，0.1eq)和30mL水，升温至50℃，反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，结束反应，过滤，得目标产物2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺4.9g，HPLC纯度99％，产率90％；
配制质量分数40％硫酸的甲醇溶液：向500mL单口瓶中加入60g甲醇溶液，冰浴下冷却，搅拌，再慢慢滴加40g浓硫酸(98％)；
向反应瓶中加入含40％硫酸甲醇溶液12.4g(5.8eq)、2g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺，回流24h，HPLC检测产物含量大于99％，停止反应，加入3×5mL二氯甲烷洗涤3次，合并有机相，有机相再用饱和碳酸氢钠洗涤3次，取有机相旋蒸，得1.9g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，HPLC纯度＞99％，产率90％。