本发明涉及药物化学领域，具体的，本发明涉及制备夏无碱B的方法。
背景技术：
夏无碱B是夏天无(伏生紫堇Corydalis decumbens的干燥块茎)中主要的生物碱化学成分之一。夏天无在中国传统中草药中具有降压、镇静，舒筋、活络、止痛等作用，多用于治疗高血压、脑卒中、风湿性关节炎、坐骨神经痛等病症。
目前，夏无碱B的制备方法罕有报道，且其制备方法仍有待改进。
技术实现要素：
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。
本发明的一个方面，本发明提出了一种制备式1所示化合物(即夏无碱B)的方法。
根据本发明的实施例，该制备式1所示化合物的方法包括：
(i)将式4所示化合物与式5所示化合物在适于碳-碳偶联的条件下接触，以生成式3所示的化合物
(ii)将式3所示化合物与乙酸铵在适合条件下环合，以生成式2所示化合物
(iii)将式2所示化合物与多聚甲醛在适于碳-氢活化的条件下接触，，以生成式1所示化合物(即夏无碱B)。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任意能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-10的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或多个该特征。在本发明描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确限定。
利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式1所示化合物，即可以有效的制备夏无碱B。
根据本发明的实施例，式4所示化合物和式5所示化合物均可以是通过化学合成手段合成的。例如，根据本发明的一个实施例，式4所示化合物是通过下列步骤制备的：
(i-1)将式8所示化合物与溴素接触，以生成式7所示化合物
(i-2)将式7所示化合物与氯化铝、吡啶接触，以生成式6所示化合物
(i-3)将式6所示化合物与二溴甲烷接触，以生成式4所示化合物。
根据本发明具体实施例，将式8所示化合物(即异香兰素)与溴素接触，以生成式7所示化合物的步骤包括：
氩气保护下，将化合物8(异香兰素，3g，19.7mmol)溶于20ml冰乙酸中，加入乙酸钠(3.2g，39.4mmol)、还原铁粉(110mg，1.96mmol)。后将溴素(1.1ml，21.1mmol)的冰乙酸(5ml)溶液逐渐加入至上述反应液中，于室温下强力搅拌1小时。。反应过程用TLC监测至化合物8反应完全。将反应液倾入至150ml冰水中洗涤，后经过滤得到近无色沉淀，滤饼用30ml冰水洗涤，后经室温真空干燥得到3.4g灰白色固体粗品化合物7。后经乙醇重结晶，得到2.1g浅咖啡色针状晶体固体化合物7。
根据本发明具体实施例，将式7所示化合物与氯化铝、吡啶接触，以生成式6所示化合物的步骤包括：
氩气保护下，将化合物7(1.5g，6.5mmol)溶于40ml二氯甲烷中，分批缓慢加入氯化铝(4.4g，32.5mmol)。后将吡啶(10.5ml，129.8mmol)逐渐加入至上述反应液中，于45℃油浴加热回流反应30小时。反应过程用TLC监测至化合物7反应完全。待反应液冷却至室温，用6M盐酸将反应液pH调节至1，减压旋除二氯甲烷，后用乙醚复溶粗品，分别用1M稀盐酸及饱和食盐水洗乙醚层，乙醚层经无水硫酸钠干燥后旋干得粗品，粗品经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到1.3g固体化合物6。
根据本发明具体实施例，将式6所示化合物与二溴甲烷接触，，以生成式4所示化合物的步骤包括：
氩气保护下，将化合物6(200mg，0..92mmol)溶于8mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入氟化钾(0.27g，4.61mmol)搅拌15分钟。后将二溴甲烷(71μl，1.01mmol)加入至上述反应液中，于115℃油浴加热反应2小时。反应过程用TLC监测至化合物6反应完全。待反应液冷却至室温，将反应液倾入至水中，用乙醚萃取三次，合并有机相，有机相用水及饱和食盐水各洗一次，后乙醚层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到181.2mg固体化合物4。
由此，可以有效地制备式4所示化合物。
另一方面，根据本发明的实施例，式5所示化合物可以通过下列步骤制备：
(i-4)将式10所示化合物与三甲基硅基乙炔接触，以生成式9所示化合物
(i-5)将式9所示化合物在四丁基氟化氨的作用下，脱去三甲基硅基保护基，以生成式5所示化合物。
根据本发明具体实施例，将式10所示化合物(即4-溴胡椒环)与三甲基硅基乙炔接触，以生成式9所示化合物的步骤包括：
氩气保护下，将化合物10(4-溴胡椒环，5g，24.9mmol)溶于30ml三乙胺中，加入四三苯基膦钯(462mg，0.4mmol)、碘化亚铜(52mg，0.27mmol)。后将三甲基硅基乙炔(4.4g，44.8mmol)逐渐加入至上述反应液中，于70℃油浴加热下反应5小时。反应过程用TLC监测至化合物10基本反应完全。将反应经硅藻土过滤，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，将滤液旋干后用乙酸乙酯复溶后经饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚洗脱)得到4.8g无色油状物化合物9。
根据本发明具体实施例，将式9所示化合物与四丁基氟化铵接触，以生成式5所示化合物的步骤包括：
氩气保护下，将化合物9(5g，22.9mmol)溶于80ml四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(722mg，2.29mmol)，于室温下反应0.5小时。反应过程用TLC监测至化合物9基本反应完全。将反应减压浓缩旋去四氢呋喃，后将残留物用乙醚复溶，经1M稀盐酸及饱和食盐水洗，乙醚层用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂的粗品。粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚洗脱)得到2.9g无色油状物化合物5。
根据本发明具体实施例，在分别合成式4和式5所示化合物之后，可以将式4所示化合物与式5所示化合物进行碳-碳偶联得到化合物3。化合物3经与乙酸铵接触得到化合物2，化合物2再经与多聚甲醛接触得到化合物1，即夏无碱B包括：
氩气保护下，将化合物4(1g，4.37mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入双三苯基膦二氯钯(0.22mmol)、三乙胺(1.82ml，13.11mmol)于室温搅拌10分钟。后将化合物5(958mg，6.66mmol)及碘化亚铜(41.6mg，0.22mmol)加入至上述反应液中，于70℃油浴加热下反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物4基本反应完全。将反应液经硅藻土过滤，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，将滤液旋干后用乙酸乙酯复溶后经饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化，得到913mg黄色固体化合物3。
氩气保护下，将化合物3(1g，3.4mmol)溶于10ml叔丁醇中，加入硝酸银(57.8mg，0.34mmol)、乙酸铵(393.1mg，5.1mmol)于室温下反应。反应过程用TLC监测至化合物3基本反应完全。向反应液内加入碳酸氢钠(1.14g，13.6mmol)淬灭反应，于室温下继续反应4小时。将反应经硅藻土过滤，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，将滤液旋干后用乙酸乙酯复溶后经饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化，得到650mg黄色固体化合物2。
氩气保护下的封管中，将化合物2(50mg，0.17mmol)溶于1ml四氢呋喃中，加入溴化锌(19.2mg，0.085mmol)、三氯化钌(4.3mg，0.017mmol)及多聚甲醛(25.6mg，0.85mmol)，后向其中加入二甲基锌(0.6ml，0.6mmol，1M甲苯溶液)于60℃反应24小时。将反应液用少量乙酸乙酯稀释，经饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化，得到37.6mg白色固体化合物1，夏无碱B。
综上，利用根据本发明实施例的方法，可以有效地合成夏无碱B。由此，根据本发明的实施例，本发明提供一种更为优良的夏无碱B制备的方法以克服现有技术的缺点至少之一。根据本发明的实施例的方法，应用简单易得的化合物8和化合物10作为起始原料，合成母环结构式2所示化合物。后经应用碳氢活化的思路，使用价格便宜安全的多聚甲醛作为碳氢活化引入羟甲基的进攻试剂，使用相对简单易得的三氯化钌作为催化剂，在四氢呋喃或者1，2-二氯乙烷中反应，生成式1所示化合物，即夏无碱B。与现有技术相比，根据本发明实施例的方法，所有的原料简单易得，并且收率也大大提高，反应条件也比较温和，并降低了生产成本，适合工业化生产。
本发明的优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
一般方法
合成路线为：
制备夏无碱B的方法，包括以下步骤：
步骤1)在还原铁粉的催化下，将式8所示化合物(异香兰素)与溴素在溶剂中反应得到化合物7；
步骤2)在氯化铝的催化下，将式7所示化合物与吡啶在溶剂中反应得到化合物6；
步骤3)在氟化钾的催化下，将式6所示化合物与二溴甲烷在溶剂中反应得到化合物4；
步骤4)在四三苯基膦钯的催化下，将式10所示化合物与三甲基硅基乙炔在溶剂中反应得到化合物9；
步骤5)将式9所示化合物与四丁基氟化铵在溶剂中反应得到化合物5；
步骤6)在双三苯基膦二氯化钯的催化下，将式4所示化合物与式5所示化合物在溶剂中反应得到化合物3；
步骤7)在硝酸银的催化下，将式3所示化合物与乙酸铵在溶剂中反应得到化合物2；
步骤8)在三氯化钌的催化下，将式2所示化合物与多聚甲醛在溶剂中反应得到化合物1，即夏无碱B。
实施例1
氩气保护下，将化合物8(异香兰素，3g，19.7mmol)溶于20ml冰乙酸中，加入乙酸钠(3.2g，39.4mmol)、还原铁粉(110mg，1.96mmol)。后将溴素(1.1ml，21.1mmol)的冰乙酸(5ml)溶液逐渐加入至上述反应液中，于室温下强力搅拌1小时。。反应过程用TLC监测至化合物8反应完全。将反应液倾入至150ml冰水中洗涤，后经过滤得到近无色沉淀，滤饼用30ml冰水洗涤，后经室温真空干燥得到3.4g灰白色固体粗品化合物7。后经乙醇重结晶，得到2.1g浅咖啡色针状晶体固体化合物7，也可不经进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例2
氩气保护下，将化合物7(1.5g，6.5mmol)溶于40ml二氯甲烷中，分批缓慢加入氯化铝(4.4g，32.5mmol)。后将吡啶(10.5ml，129.8mmol)逐渐加入至上述反应液中，于45℃油浴加热回流反应30小时。反应过程用TLC监测至化合物7反应完全。待反应液冷却至室温，用6M盐酸将反应液pH调节至1，减压旋除二氯甲烷，后用乙醚复溶粗品，分别用1M稀盐酸及饱和食盐水洗乙醚层，乙醚层经无水硫酸钠干燥后旋干得粗品，粗品经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到1.3g固体化合物6，收率96％。
化合物6，灰色固体，mp 181-182℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(brs,1H),10.06(s,1H),9.62(brs,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例3
氩气保护下，将化合物6(200mg，0.92mmol)溶于8mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入氟化钾(0.27g，4.61mmol)搅拌15分钟。后将二溴甲烷(71μl，1.01mmol)加入至上述反应液中，于115℃油浴加热反应2小时。反应过程用TLC监测至化合物6反应完全。待反应液冷却至室温，将反应液倾入至水中，用乙醚萃取三次，合并有机相，有机相用水及饱和食盐水各洗一次，后乙醚层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到181.2mg固体化合物4，收率86％。
化合物4，白色固体，mp 130-132℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(s,2H)。
实施例4
氩气保护下，将化合物10(4-溴胡椒环，5g，24.9mmol)溶于30ml三乙胺中，加入四三苯基膦钯(462mg，0.4mmol)、碘化亚铜(52mg，0.27mmol)。后将三甲基硅基乙炔(4.4g，44.8mmol)逐渐加入至上述反应液中，于70℃油浴加热下反应5小时。反应过程用TLC监测至化合物10基本反应完全。将反应经硅藻土过滤，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，将滤液旋干后用乙酸乙酯复溶后经饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚洗脱)得到4.8g无色油状物化合物9，收率90％。
实施例5
氩气保护下，将化合物9(5g，22.9mmol)溶于80ml四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(722mg，2.29mmol)，于室温下反应0.5小时。反应过程用TLC监测至化合物9基本反应完全。将反应减压浓缩旋去四氢呋喃，后将残留物用乙醚复溶，经1M稀盐酸及饱和食盐水洗，乙醚层用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂的粗品。粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚洗脱)得到2.9g无色油状物化合物5，收率86％。
实施例6
氩气保护下，将化合物4(1g，4.37mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入双三苯基膦二氯钯(0.22mmol)、三乙胺(1.82ml，13.11mmol)于室温搅拌10分钟。后将化合物5(958mg，6.66mmol)及碘化亚铜(41.6mg，0.22mmol)加入至上述反应液中，于70℃油浴加热下反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物4基本反应完全。将反应液经硅藻土过滤，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，将滤液旋干后用乙酸乙酯复溶后经饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化，得到913mg黄色固体化合物3，收率71％。
化合物3，黄色固体，mp168-170℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.10(m,3H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(s,2H),6.11(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.26,152.10,149.47,148.50,147.47,129.69,126.66,125.72,114.71,111.03,108.88,108.51,105.36,103.09,101.70,98.87,78.37；HRMS(ESI):m/z calcd forC17H10O5Na[M+Na]+:317.0420；found:317.0422。
实施例7
氩气保护下，将化合物3(1g，3.4mmol)溶于10ml叔丁醇中，加入硝酸银(57.8mg，0.34mmol)、乙酸铵(393.1mg，5.1mmol)于室温下反应。反应过程用TLC监测至化合物3基本反应完全。向反应液内加入碳酸氢钠(1.14g，13.6mmol)淬灭反应，于室温下继续反应4小时。将反应经硅藻土过滤，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，将滤液旋干后用乙酸乙酯复溶后经饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化，得到650mg黄色固体化合物2，收率65.2％。
化合物2，黄色固体，mp160-162℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.98(s,1H),7.82-7.73(m,3H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(s,2H),6.09(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ152.59,149.20,147.94,147.89,146.93,139.88,132.96,123.57,122.96,121.74,120.71,111.48,108.44,106.69,106.51,102.43,101.27；HRMS(ESI):m/z calcd forC17H12NO4[M+H]+:294.0761；found:294.0763。
实施例8
氩气保护下的封管中，将化合物2(50mg，0.17mmol)溶于1ml四氢呋喃中，加入溴化锌(19.2mg，0.085mmol)、三氯化钌(4.3mg，0.017mmol)及多聚甲醛(25.6mg，0.85mmol)，后向其中加入二甲基锌(0.6ml，0.6mmol，1M甲苯溶液)于60℃反应24小时。将反应液用少量乙酸乙酯稀释，经饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化，得到37.6mg白色固体化合物1，夏无碱B，收率68.4％。
化合物1，白色固体，mp 224-226℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(s,2H),6.12(s,2H),5.52(t,J＝5.6Hz,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.1,151.0,147.2,147.1,146.6,139.8,134.5,124.0,123.2,123.2,121.6,121.3,119.1,111.1,107.6,102.6,101.3,55.0；HRMS(ESI):m/z calcd forC18H13NO5Na[M+Na]+:346.0686；found:346.0688。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的的实施例或者示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。