本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种医药中间体(3R)-2-碘-4-苄氧基-3-甲基-1-烯化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：软海绵素B(HalichondrinB)是1986年从海绵Halichondriaokadai中分离出来的具有抗癌活性的天然产物，其作为一种有效的抗癌剂是已知的(参加US6214865，WO2005118565A1，WO2009124237A1等)。在哈佛大学的YKishi研究小组对HalichondrinB的全合成研究中，发现了比HalichondrinB结构简单，药效更好的艾日布林(Eribulin，CAS:253128-41-5)。艾日布林由Eisai公司开发，于2010年11月15由FDA批准上市，商品名Halaven，用于治疗曾接受至少两种化药治疗的转移性乳腺癌。2016年1月28日，FDA批准甲磺酸艾日布林用于不能通过手术移除的(不可切除)或晚期(转移性)脂肪肉瘤(一种特定形式的软组织肉瘤)治疗。(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯(ERP)可以作为软海绵素天然产物和衍生物如艾日布林合成中的重要中间体，参见文献Katrina(卡特里娜)，L.等人，AngewandteChemie(《应用化学》)，国际版，2009，第48卷，第13期，2346-2350；Kim(金)，D-S.等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety(《美国化学会志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641；Guo(郭)，H.等人，《美国化学会志》，2009，第131卷，第42期，15387-15393；Choi(崔)，H-w.等人，OrganicLetters(《有机快报》)，2002，第4卷，第25期，4435-4438等，这些文献通过引用结合到本发明中。其中，Kim(金)，D-S.等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety(《美国化学会志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641披露通过两种合成方法制备(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯(ERP)，如下所示：第一种途径涉及铜酸盐的不对称SN2’反应，并且需要用到Hoveyda-Grubbs催化剂，催化剂成本较高，而且反应中需要用到危险化学品二甲基锌，二甲基锌沸点低，易燃，价格昂贵，不便于工业化生产，分离的产物ERP收率96％，98％对映异构体过量的(e.e.)，其中它的对映体刚好以高于0.10％存在，这在其终产品药品注册质量标准控制时刚好高于对单杂的总体上限要求。第二种方法需要用到田野脂肪酶PS-800，酶的立体选择性催化具有单一性，酶的筛选也是一个非常复杂的工作，收率46％，而且合成S7反应中同样用到危险化学品三甲基铝，三甲基铝是高度易燃物质，价格昂贵，不便于工业化生产，生产成本非常高。以ERP作为工业化生产海鞘素B或其类似物如艾日布林的中间体时，以上两种方法均不适合大规模生产ERP。VemulaPraveenKumar等人，Org.Lett.2017,19,2766-2769公开了由化合物S5制备化合物ERP的反应，收率为86％。但发明人按照文献公开的方法多次重复，均达不到收率86％，最高仅达到67％。WO2013078559说明书实施例公开了以二氯甲烷为溶剂，化合物ERP-1与三苯基磷和N-碘代丁二酰亚胺反应制备化合物ERP，后处理采用硅胶柱纯化，环己烷洗脱，收率仅达到56％。或者将溶解在甲苯中化合物ERP-1与三苯基磷，咪唑的乙腈溶液和固体碘反应制备化合物ERP，后处理采用硅胶柱分离纯化，收率69.8％。这些方法在产品纯化过程中都需要用到硅胶柱层析，有机溶剂用量大，产生的固体废弃物不可回收再利用，对环境污染大，并且生产成本高，操作繁琐，生产周期长。另外，产品收率较低，导致生产成本高。艾日布林是迄今用纯化学合成的方法研制并生产的结构最复杂的药物，分子中含有19个手性碳，由简单的工业原料经62步反应合成。最初的合成路线只能合成微克级的样品，Eisei公司研究所YU等优化了合成方法，使得重要中间体和简化物能够以g级量制备，但由于甲磺酸艾日布林独特的抗肿瘤机制，显著的抗肿瘤效果，其市场需求量大，仍然需要开发新的工艺方法来满足市场需要，降低生产成本，惠及更多的患者。其中ERP作为艾日布林合成方法中的一个中间体，其生产成本的降低和质量的提高，也将直接影响终产品艾日布林的生产成本和质量。目前关于化合物ERP的制备工艺报道的比较少，仍然需要开发更优的制化合物ERP的方法，以提高化合物ERP的收率和纯度，并降低其生产成本，进而间接降低其下游产品艾日布林的生产成本。技术实现要素：为达到上述目的，本发明提供了一种新的制备化合物ERP的中间体及制备方法。进一步的，本发明提供了一种具有如下结构的化合物ERP-2：其中Ar为苄基，Cbz(苄氧羰基)，或含一个或多个取代基的苄基或Cbz，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。优选所述Ar为苄基。另一方面，本发明还提供了所述化合物ERP-2的制备方法，包括以下步骤，将化合物ERP-3转化成化合物ERP-2：其中，Ar为苄基，Cbz，或含一个或多个取代基的苄基或Cbz，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。优选Ar为苄基。进一步的优选将化合物ERP-3先与水合肼(更优选80％的水合肼)反应，反应结束后，用合适的有机溶剂(如THF，乙腈，1,4-二氧六环或甲苯)萃取，合并有机相，干燥或浓缩处理后，再与碘试剂(优选I2)在合适的溶剂(如THF，乙腈，1,4-二氧六环，或甲苯)中反应，进一步的，优选与碘试剂反应过程中加入合适的催化剂(如有机强碱催化剂，更优选所述催化剂为四甲基胍)，并控制反应温度在-10℃～10℃；反应结束后，采用合适的方法进行纯化产物，优选，反应结束后采用加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分离有机相，用氯化铵和/或食盐水洗涤，干燥得到化合物ERP-2，为达到更高纯度的化合物ERP-2，还可以进一步选择采用液相制备或硅胶柱对所得ERP-2进行精制，例如采用硅胶柱精制时，可以采用石油醚/乙酸乙酯＝50/1进行洗脱。进一步的，所述方法中，优选化合物ERP-3与碘试剂的摩尔比1:1～3，优选1:1.5～1:2；其中化合物ERP-3与水合肼的摩尔比优选1:2～10，更优选1:5；化合物ERP-3与有机强碱如四甲基胍的摩尔比优选1:2～10，更优选1:5。上述方法中，其中化合物ERP-3是由化合物ERP-4转化生成：优选将化合物ERP-4与格氏试剂包括但不限于甲基氯化镁(MeMgCl)、甲基溴化镁、，在合适的溶剂(如THF，乙腈，1,4-二氧六环，甲苯，优选THF)中反应，制备化合物ERP-4，反应结束后，可采用合适的方法包括但不限于反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，得到粗品，根据需要还可进一步的包含采用高效液相制备方法或硅胶柱纯化方法对所得粗品进一步纯化精制，例如采用硅胶柱纯化时，可以采用石油醚/乙酸乙酯10/1进行洗脱。其中，优选化合物ERP-4与格氏试剂是摩尔投料比为1:1～3，优选1:1.25。上述方法中，其中化合物ERP-4是由化合物ERP-5转化生成：将化合物ERP-5与N，O-二甲基羟胺盐酸盐在合适的溶(如二氯甲烷)和合适的缩合剂(如CDI)中反应，优选反应温度为0℃～10℃，进一步优选，反应是在碱存在条件下进行，所述碱优选为三乙胺，吗啉、N-甲基吡咯烷酮，DIPEA或咪唑，反应结束后，为提纯产物，可以进一步将反应液萃取，硅胶柱纯化(如选PE/EA＝10/1作为洗脱液)或高效液相色谱制备，以获取满足纯度要求的化合物ERP-4。其中，优选ERP-5与N，O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔投料比为1:1～1:2，更优选1:1.1；进一步的，优选，ERP-5与缩合剂如CDI的摩尔投料比为1:1～2，更优选1:1.2～1.5。上述方法中化合物ERP-5可以通过市场购买获得，或者采用本领域已知的方法获得例如TetrahedronLetters(2002),43(52),9691-9693，Chemistry-AnAsianJournal(2011),6(7),1791-1799，JournalofOrganicChemistry(2007),72(7),2558-2563，Synlett(1996),(12),1176-1178等文献公开的方法。本发明第三方面还提供了一种化合物ERP的制备方法，包括以下步骤：(1)将化合物ERP-2转化成化合物ERP-1：(2)将化合物ERP-1转化成化合物ERP：其中，Ar为苄基，Cbz，或含一个或多个取代基的苄基或Cbz，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。上述方法中，优选Ar为苄基。其中，将化合物ERP-2脱去Ar，例如将ERP-2与三氯化硼或三甲基碘硅烷，优先与三氯化硼在合适的溶剂包括但不限于二氯甲烷、THF、异丙醇、乙腈、甲苯，或1,4-二氧六环中反应，脱去Ar，反应结束后，通过有机溶剂如DCM或乙酸乙酯萃取，得到粗品，根据需要将粗品进一步通过硅胶柱(如PE/EA＝5/1)纯化，或经过高效液相制备柱纯化，得到ERP-1精品。优选ERP-2与三氯化硼的摩尔比为1:0.8～1:10，更优选为1:1.18。然后将ERP-1与碘试剂(如四碘化碳，碘等)反应制备ERP，优选将ERP-1与三苯基磷加入到有机溶剂如DCM或THF(优选THF)中，然后再加入咪唑在适合的温度条件下与碘反应，反应完毕后加入水淬灭反应，分离有机相，加入亚硫酸氢钠水溶液，分离有机相，洗涤，干燥，采用硅胶柱或加圧蒸馏进行精制纯化。其中化合物ERP-1制备化合物ERP的方法也可以参考文献VemulaPraveenKumar等人，Org.Lett.2017,19,2766-2769的方法，或WO2013078559说明书实施例13公开的方法。在本发明的另一个优选实施方案中，例如但不限于，具有结构ERP-1，ERP-2，ERP-3，ERP-4，ERP-5的化合物中任一个的对映异构体纯度是约99.0％、99.1％、99.2％、99.3％99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％e.e.或之间的任何值。本发明另一方面，还提供了一种制备软海绵素B或其衍生物的方法，包括前述提供的化合物ERP-2的和/或化合物ERP的制备方法。进一步的，优选，所述软海绵素B衍生物是艾日布林。缩写：DABCO是指：；CDI是指；DCM是指二氯甲烷；THF是指四氢呋喃；PE是指石油醚；EA是指乙酸乙酯；本发明提供的化合物ERP-2结构新颖，其作为制备软海绵素B衍生物特别是艾日布林中间体时，具有具有显著的优势，一方面通过化合物ERP-2制备艾日布林重要中间体ERP-1及ERP时相对现有技术显著提高了ERP-1及ERP的收率和质量，反应过程中无需用到二甲基锌或二甲基铝等危险品，并且不需要用到昂贵的Hoveyda-Grubbs催化剂，田野脂肪酶PS-8000等，反应后处理简单，不仅大大节省生产成本，而且提高了生产的安全性，更适合工业化生产；另一方面，本发明提供的化合物ERP-2的制备方法简单，收率和纯度高，有利于下游产品ERP及艾日布林的质量控制；而这两方面在降低艾日布林原料药生产成本上起到显著的效果，本发明提供的ERP-2及其制备方法，以及其在制备ERP中的应用，均能实现百公斤级规模生产，这也间接促进艾日布林规模化生产。具体实施例以下结合具体实施例对本发明的内容做进一步阐释，应当理解，这些实施例不以任何形式限制本发明。实施例1：化合物ERP-4A的制备方法：将7Kg化合物ERP-5A加入到70L二氯甲烷溶液中，搅拌溶解后，将反应釜降温到10℃时，分批加入7KgCDI固体，保持反应釜保温在10-15℃，搅拌反应约1h。然后降温到0℃，f分批加入3.58Kg的N，O-二甲基羟胺盐酸盐，然后缓慢加入7.3kg三乙胺，滴加完毕后升到室温20℃反应，TCL检测原料反应完全后，向体系中加入30L水，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝10/1)，得到ERP-4A，收率89％，HPLC：98％。LCMS；MW＝237.30。实施例2：化合物ERP-3A的制备方法：100L的反应釜中，氮气保护，加入7.3Kg化合物ERP-3A和50L干燥的THF溶液，搅拌溶解后，将反应釜降温，内温降到-5℃时，缓慢滴加13L的浓度为3mol/L的甲基氯化镁，保持温度在0℃以下，然后保温搅拌反应。TLC检测原料反应完全，加入30L饱和氯化铵，搅拌，静置分层，水层用600ml*2的EA萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝10/1)，得化合物ERP-3A，收率95％，HPLC：98％。LCMS；MW＝192.26。实施例3：化合物ERP-2A的制备：(1)于50L的反应釜中，氮气保护下，分批加入5.5Kg化合物ERP-3A和15L的80％的水合肼，然后升温到80℃回流2h，TLC检测原料反应完全；将反应釜降温分层，水相用THF反萃一次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤待用；(2)在100L反应釜内，用氮气保护，加入20L的THF溶剂并进行搅拌，氮气置换，然后分批加入13.6Kg碘，将反应釜降温到-5℃，缓慢滴加15kg四甲基胍，并搅拌30min，然后缓慢滴加步骤(1)的THF混合溶液，滴加完后将反应釜升到室温搅拌2h，反应结束后，加入30L饱和的亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，静置分层，有机相用饱和氯化铵和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥得到粗产品，粗产品用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝50/1)，得到化合物ERP-2A，收率93％，HPLC：96％。LCMS；MW＝302.16。实施例4：化合物ERP-1的制备：100L的反应釜中，氮气保护下，分批加入4.83Kg化合物ERP-2A和30L的DCM溶剂，进行搅拌，将反应釜降温到-5℃，然后缓慢滴加15L的1mol/L的三氯化硼四氢呋喃溶液到体系中，反应保温搅拌1h，然后反应釜升到室温搅拌至反应完全，加入20L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10min后静置分层，水层用DCM萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝5/1)，得产品ERP-1，收率94％，HPLC：95％。LCMS；MW＝212.03。实施例5：化合物ERP的制备：向100L的反应釜中，氮气保护，分批加入2.35Kg化合物ERP-1、3.525Kg三苯基磷和25L的THF溶剂并进行搅拌，然后缓慢滴加1.81Kg咪唑的THF溶液，将反应釜降温至0℃，分批加入3.38Kg的碘，加完后反应釜升到55℃搅拌2h，反应结束后，将反应釜降温到10℃，然后加入10L水淬灭反应，分离的有机相加入10L饱和亚硫酸氢钠水溶液搅拌10min，静置分层，然后有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产品。粗产品减压蒸馏，在4mmHg柱压力下收取65-70℃的馏分，得到化合物ERP，收率95％，纯度98.5％，异构体纯度99％以上。LCMS；MW＝321.93。实施例6：化合物ERP-1的制备：其中化合物ERP-3B可参考前述实施例1～2的类似方法制备得到。化合物ERP-2B的制备：(1)于50L的反应釜中，氮气保护下，分批加入5.9Kg化合物ERP-3B和15L的80％的水合肼，然后升温到80℃回流2h，TLC检测原料反应完全；将反应釜降温分层，水相用THF反萃一次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤待用；(2)在100L反应釜内，用氮气保护，加入20L的THF溶剂并进行搅拌，氮气置换，然后分批加入13.6Kg碘，将反应釜降温到-5℃，缓慢滴加15kg四甲基胍，并搅拌30min，然后缓慢滴加步骤(1)的THF混合溶液，滴加完后将反应釜升到室温搅拌2h，反应结束后，加入30L饱和的亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，静置分层，有机相用饱和氯化铵和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥得到粗产品，粗产品用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝50/1)，得到化合物ERP-2B，收率82％，HPLC：91％。LCMS；MW＝316.03。化合物ERP-1的制备：100L的反应釜中，氮气保护下，分批加入4.9Kg化合物ERP-2B和30L的DCM溶剂，进行搅拌，将反应釜降温到-5℃，然后缓慢滴加15L的1mol/L的三氯化硼四氢呋喃溶液到体系中，反应保温搅拌1h，然后反应釜升到室温搅拌至反应完全，加入20L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10min后静置分层，水层用DCM萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝5/1)，得产品ERP-1，收率86％，HPLC：93％。LCMS；MW＝212.03。实施例7：化合物ERP-1的制备：其中化合物ERP-3C可参考前述实施例1～2的类似方法制备得到。化合物ERP-2C的制备：(1)于50L的反应釜中，氮气保护下，分批加入6.3Kg化合物ERP-3C和15L的80％的水合肼，然后升温到80℃回流2h，TLC检测原料反应完全；将反应釜降温分层，水相用THF反萃一次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤待用；(2)在100L反应釜内，用氮气保护，加入20L的THF溶剂并进行搅拌，氮气置换，然后分批加入13.6Kg碘，将反应釜降温到-5℃，缓慢滴加15kg四甲基胍，并搅拌30min，然后缓慢滴加步骤(1)的THF混合溶液，滴加完后将反应釜升到室温搅拌2h，反应结束后，加入30L饱和的亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，静置分层，有机相用饱和氯化铵和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥得到粗产品，粗产品用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝50/1)，得到化合物ERP-2C，收率80％，HPLC：90％。LCMS；MW＝316.03。化合物ERP-1的制备：100L的反应釜中，氮气保护下，分批加入4.97Kg化合物ERP-2C和30L的DCM溶剂，进行搅拌，将反应釜降温到-5℃，然后缓慢滴加15L的1mol/L的三氯化硼四氢呋喃溶液到体系中，反应保温搅拌1h，然后反应釜升到室温搅拌至反应完全，加入20L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10min后静置分层，水层用DCM萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝5/1)，得产品ERP-1，收率83％，HPLC：92％。LCMS；MW＝212.03。实施例8：化合物ERP-2A的制备：参考实施例3类似方法，按照如下物料比进行投料反应，得到的收率分别如下，物料名称分子量摩尔当量(eq.)摩尔当量(eq.)摩尔当量(eq.)ERP-3A192.251.01.01.0水合肼50.063.08.15.0DABCO112.173.0105.0碘253.813.032.0收率78％77％92％从表可以看出，化合物ERP-3与碘试剂的摩尔比1:2；化合物ERP-3与水合肼的摩尔比1:5；化合物ERP-3与有机强碱如四甲基胍(DABCO)的摩尔比1:5时，相比其他投料比，反应收率最好。对比实施例1：由下式化合物1b制备化合物2b化合物2b的制备：250mL的反应瓶中，氮气保护下，分批加入3.52g化合物1b和20mL的THF溶剂，进行搅拌，将反应降温到0℃，然后加入10mL的10％的氢氧化钠水溶液到体系中，然后反应升到室温搅拌2h至反应完全，反应用EA萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝5/1)，得产品2c，收率72％，HPLC：92％。LCMS；MW＝212.03。对比实施例2：由下式化合物1c制备化合物2c化合物2c的制备：500mL的反应瓶中，氮气保护下，分批加入10g化合物1c和50L的DCM溶剂，进行搅拌，将反应降温到0℃，然后缓慢滴加6mL的70％的氟化氢吡啶络合物的溶液到体系中，然后反应升到室温搅拌18h至反应完全，加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌10min后静置分层，水层用DCM萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝5/1)，得产品ERP-1，收率75％，HPLC：90％。LCMS；MW＝212.03。对比实施例3：由下式化合物1c制备化合物2c化合物2c的制备：500mL的反应瓶中，氮气保护下，分批加入18.5g化合物1c和100mL的THF溶剂，进行搅拌，将反应降温到0-5℃，然后缓慢滴加45.2mL的1M的四丁基氟化铵溶液到体系中，滴加反应温度不超过10℃，然后反应升到室温搅拌4h至反应完全，加入20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水层用DCM萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品用硅胶柱纯化，洗脱液(PE/EA＝5/1)，得产品2c，收率73％，HPLC：91％。LCMS；MW＝212.03。当前第1页1 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