本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种医药中间体(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：软海绵素B(HalichondrinB)是1986年从海绵Halichondriaokadai中分离出来的具有抗癌活性的天然产物，其作为一种有效的抗癌剂是已知的(参加US6214865，WO2005118565A1，WO2009124237A1等)。在哈佛大学的YKishi研究小组对HalichondrinB的全合成研究中，发现了比HalichondrinB结构简单，药效更好的艾日布林(Eribulin，CAS:253128-41-5)。艾日布林由Eisai公司开发，于2010年11月15由FDA批准上市，商品名Halaven，用于治疗曾接受至少两种化药治疗的转移性乳腺癌。2016年1月28日，FDA批准甲磺酸艾日布林用于不能通过手术移除的(不可切除)或晚期(转移性)脂肪肉瘤(一种特定形式的软组织肉瘤)治疗。(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯(ERP)可以作为软海绵素天然产物和衍生物如艾日布林合成中的重要中间体，参见文献Katrina(卡特里娜)，L.等人，AngewandteChemie(《应用化学》)，国际版，2009，第48卷，第13期，2346-2350；Kim(金)，D-S.等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety(《美国化学会志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641；Guo(郭)，H.等人，《美国化学会志》，2009，第131卷，第42期，15387-15393；Choi(崔)，H-w.等人，OrganicLetters(《有机快报》)，2002，第4卷，第25期，4435-4438等，这些文献通过引用结合到本发明中。其中，Kim(金)，D-S.等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety(《美国化学会志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641披露通过化合物ERP-1(1eq)与PPh3(1.1eq)，咪唑(1.1eq)和碘(1.1eq)在手性催化剂Hoveyda催化剂存在条件下制备化合物ERP，该方法需要用到昂贵的特殊手性催化剂，生产成本高，不适合工业化生产。VemulaPraveenKumar等人，Org.Lett.2017,19,2766-2769公开了由化合物S5制备化合物ERP的反应，收率为86％。但发明人按照文献公开的方法多次重复，均达不到收率86％，最高仅达到67％。WO2013078559说明书实施例公开了以二氯甲烷为溶剂，化合物ERP-1与三苯基磷和N-碘代丁二酰亚胺反应制备化合物ERP，后处理采用硅胶柱纯化，环己烷洗脱，收率仅达到56％。或者将溶解在甲苯中化合物ERP-1与三苯基磷，咪唑的乙腈溶液和固体碘反应制备化合物ERP，后处理采用硅胶柱分离纯化，收率69.8％。这些方法在产品纯化过程中都需要用到硅胶柱层析，有机溶剂用量大，产生的固体废弃物不可回收再利用，对环境污染大，并且生产成本高，操作繁琐，生产周期长。另外，产品收率较低，导致生产成本高。艾日布林是迄今用纯化学合成的方法研制并生产的结构最复杂的药物，分子中含有19个手性碳，由简单的工业原料经62步反应合成。最初的合成路线只能合成微克级的样品，Eisei公司研究所YU等优化了合成方法，使得重要中间体和简化物能够以g级量制备，但由于甲磺酸艾日布林独特的抗肿瘤机制，显著的抗肿瘤效果，其市场需求量大，仍然需要开发新的工艺方法来满足市场需要，降低生产成本，惠及更多的患者。其中ERP作为艾日布林合成方法中的一个中间体，其生产成本的降低和质量的提高，直接影响终产品艾日布林的生产成本和质量。目前关于化合物ERP的制备工艺报道的比较少，存在诸多问题，不适合工业化大生产，无法满足艾日布林的产业化需求。本领域，仍然需要开发更优的制备化合物ERP的方法，以提高化合物ERP的收率和纯度，并降低其生产成本，进而间接降低其下游产品艾日布林的生产成本。技术实现要素：本发明提供了一种化合物ERP的制备方法，包括，将化合物ERP-1与碘试剂在三苯基磷(PPh3)存在下反应，转化成化合物ERP：其中，反应溶剂为四氢呋喃。上述方法中，进一步的优选所述碘试剂为I2，N-碘代第二酰亚胺，CI4；更进一步的优选，所述碘试剂为I2。在本发明的另一优选实施方式中，提供了一种化合物ERP的制备方法，包括，将化合物ERP-1与碘试剂在三苯基磷(PPh3)存在下反应，转化成化合物ERP：包括以下步骤：(1)向反应釜中加入化合物ERP-1，三苯基磷和溶剂四氢呋喃，并进行搅拌；(2)向步骤(1)的反应液中滴加咪唑的四氢呋喃溶液；(3)将步骤(2)的反应液降温至-10℃～5℃，然后向反应液中分批加入碘试剂，滴加完毕后，反应釜升温至50℃～60℃，搅拌至反应结束。上述方法中，优选反应结束后，包括采用减压蒸馏方法对所得化合物ERP进行精制的步骤。进一步的，上述方法中，反应结束后，先将反应釜降温到0℃～30℃，然后加入水淬灭反应，分离的有机相，用饱和亚硫酸氢钠水溶液食盐水洗涤有机相，干燥，脱溶得到ERP粗产品，然后将粗品进行减压蒸馏。进一步的，上述方法中，优选所述减压蒸馏方法为在4mmHg柱压力下收取65-70℃的馏分。上述方法中，优选ERP-1与碘试剂的摩尔投料比为1:0.8～10，ERP-1与三苯基磷的摩尔投料比为1:0.8～10；进一步的优选，ERP-1与碘试剂的摩尔投料比为1:1.0～1.5，ERP-1与三苯基磷的摩尔投料比为1:1.0～1.5；更优选ERP-1与碘的摩尔投料比为1:1.0～1.5，ERP-1与三苯基磷的摩尔投料比为1:1.0～1.5，ERP-1与咪唑的摩尔投料比为1:1.5～2.5。本发明提供的方法，采用四氢呋喃作为反应溶剂，能显著促进反应的转化效率，大大缩短反应时间；本发明提供的技术方案转化率高，副产物少，后处理简单，后处理无需硅胶柱纯化，采用适合工业化生产的减压蒸馏方法进行纯化，即可，减少了废液废固的产生，从而减少环境污染，另一方也简化了操作步骤，缩短生产周期，降低生产成本。此外，本发明制备的化合物ERP收率和纯度均较高，能满足用于制备艾日布林中间体的质量要求。具体实施例以下结合具体实施例对本发明的其他优势做进一步阐释，应当说明，这些实施例不以任何形式限制本发明。本发明所用化合物ERP-1可以按照本领域常规方法制备例如但不限于J.AM.CHEM.SOC.2009,131,15636–15641；以及CN104053645A中公开的方法。本发明检测目标产物ERP的纯度，采用高效液相色谱分析法进行，HPLC分析条件如下：试剂：乙腈(HPLC纯)，水(MilliQ或等级)，磷酸(ARorGR级)。色谱条件：色谱柱:PgrandsilSTCC18,250×4.6mm,5μm流动相A:水(0.1％磷酸)流动相B:乙腈溶剂:乙腈样品浓度:1mg/ml溶液溶剂中注射量:2.0ul柱温:25℃检测波长:210nm流速:1.000ml/min梯度洗脱：Time(min)％A％B0.0130.070.02.0030.070.015.005.095.035.005.095.035.1030.070.040.0030.070.0其中表中A表示：流动相A；B表示：流动相B。实施例1由化合物ERP-1制备化合物ERP：向100L的反应釜中，氮气保护，分批加入2.35Kg(1eq)的化合物ERP-1，3.525Kg(1.2eq)的三苯基磷和25L的THF溶剂并进行搅拌，然后缓慢滴加1.81Kg(2.4eq)咪唑的THF溶液，将反应釜降温至0℃，分批加入3.38Kg(1.2eq)的碘，加完后反应釜升到55℃搅拌2h，TLC检测原料反应完毕，将反应釜降温到10℃，然后加入10L水淬灭反应，分离的有机相加入10L饱和亚硫酸氢钠水溶液搅拌10min，静置分层，然后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产品为黄色液体。粗产品经减压蒸馏，在4mmHg柱压力下收取65-70℃的馏分，得到2314.8kg产品，收率97.1％，纯度98.5％，异构体纯度99％以上。实施例2由化合物ERP-1制备化合物ERP：向100L的反应釜中，氮气保护，分批加入2.35Kg(1eq)的化合物ERP-1，2.9Kg(1eq)的三苯基磷和25L的THF溶剂并进行搅拌，然后缓慢滴加1.13Kg(1.5eq)咪唑的THF溶液，将反应釜降温至5℃，分批加入2.81Kg(1eq)的碘，加完后反应釜升到50℃搅拌2.5h，TLC检测原料反应完毕，将反应釜降温到10℃，然后加入10L水淬灭反应，分离的有机相加入10L饱和亚硫酸氢钠水溶液搅拌10min，静置分层，然后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产品。粗产品减压蒸馏，在4mmHg柱压力下收取65-70℃的馏分，得到目标产品3.32kg，收率93.1％，纯度96.5％。实施例3由化合物ERP-1制备化合物ERP：向100L的反应釜中，氮气保护，分批加入2.35Kg(1eq)的化合物ERP-1，5.8Kg(2eq)的三苯基磷和30L的THF溶剂并进行搅拌，然后缓慢滴加1.88Kg(2.5eq)咪唑的THF溶液，将反应釜降温至-10℃，分批加入5.62Kg(2eq)的碘，加完后反应釜升到60℃搅拌2h，TLC检测原料反应完毕，将反应釜降温到10℃，然后加入10L水淬灭反应，分离的有机相加入10L饱和亚硫酸氢钠水溶液搅拌10min，静置分层，然后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产品。粗产品减压蒸馏，在4mmHg柱压力下收取65-70℃的馏分，得到目标产品3.30kg，收率92.4％，纯度96.0％。实施例4由化合物ERP-1制备化合物ERP备：向100L的反应釜中，氮气保护，分批加入2.35Kg(1eq)的化合物ERP-1，4.35Kg(1.5eq)的三苯基磷和25L的THF溶剂并进行搅拌，然后缓慢滴加1.81Kg(2.4eq)咪唑的THF溶液，将反应釜降温至0℃，分批加入4.22Kg(1.5eq)的碘，加完后反应釜升到55℃搅拌2h，TLC检测原料反应完毕，将反应釜降温到10℃，然后加入10L水淬灭反应，分离的有机相加入10L饱和亚硫酸氢钠水溶液搅拌10min，静置分层，然后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产品。粗产品减压蒸馏，在4mmHg柱压力下收取65-70℃的馏分，得到3.46kg产品，收率97.0％，纯度98.5％。对比实施例1：参考CN104053645A实施例12方法制备化合物ERP：将在二氯甲烷(45mL)中的化合物ERP-1(2.0g)和三苯基膦(2.72g)的溶液冷却至5℃，并且分批添加固体N-碘代丁二酰亚胺(NIS，2.33g)，滴加过程控制反应温度不超过10℃。然后加热该反应至室温，并且搅拌12h，TLC检测仍有少量ERP-1没有反应完全，继续搅拌反应1h后，用水(40mL)将其淬灭。分离出有机相，并且用水(40mL)洗涤有机层两次，然后在减压下浓缩。将残余物悬浮在环己烷(40mL)中，过滤并在减压下浓缩滤液，将生成的油施加至硅胶柱(12g)上，用环己烷进行洗脱，点多化合物ERP(1.65g)，收率：54.3％，HPLC：89.1％。对比实施例2：参考CN104053645A实施例13方法制备化合物ERP：向甲苯(400mL)中的化合物ERP-1(20.0g)和三苯基膦(29.7g)的溶液中混入乙腈(100mL)中的咪唑(15.4g)溶液，分批向生成的混合物中添加固体碘(28.7g)，添加过程中控制反应温度不超过30℃。加热至55℃在此温度下搅拌10小时，TLC检测原料反应完毕。用水(400mL)，随后是10％w/w硫代硫酸钠水溶液(200mL)和盐水(400mL)洗涤反应混合物两次。在减压下浓缩有机相，并且将残余物悬浮在环己烷(400mL)中。过滤混合物，用环己烷(200mL)洗涤固体，并且在减压下浓缩合并的滤液。将残余物施加至硅胶柱(100g)上，并且用环己烷洗脱，得到化合物ERP(20.6g)，收率：67.8％，纯度：90.1％。对比实施例3：采用减压蒸馏方法纯化CN104053645A实施例13方法制备化合物ERP：向甲苯(400mL)中的化合物ERP-1(20.0g)和三苯基膦(29.7g)的溶液中混入乙腈(100mL)中的咪唑(15.4g)溶液，分批向生成的混合物中添加固体碘(28.7g)，添加过程中控制反应温度不超过30℃。加热至55℃在此温度下搅拌12小时，TLC检测原料反应完毕。用水(400mL)，随后是10％w/w硫代硫酸钠水溶液(200mL)和盐水(400mL)洗涤反应混合物两次。在减压下浓缩有机相，并且将残余物悬浮在环己烷(400mL)中。过滤混合物，用环己烷(200mL)洗涤固体，并且在减压下浓缩合并的滤液。将残余物粗产品减压蒸馏，在4mmHg柱压力下收取65-70℃的馏分，得到化合物ERP(18.5g)，收率：61％，纯度：87.1％。对比实施例4：由化合物ERP-1制备化合物ERP：化合物ERP-1(30g,141.5mmol,1.0eq)加入到干燥的二氯甲烷(1.2mL)中，然后加入I2(39.4g,155.6mmol,1.1eq),PPh3(40.7g,155.6mmol,1.1eq)和咪唑(10.6g,155.6mmol,1.1eq)，室温搅拌12h，然后加入硅藻土过滤，滤液用10％的Na2S2O3水溶液(3×200mL),食盐水(3×100mL)洗涤，无所硫酸钠干燥，蒸除有机溶剂，得到ERP粗品，粗品再用硅胶柱纯化，环己烷洗脱，得到化合物ERP(30.06g)，收率：66％，HPLC：90.2％。对比实施例5:粗品ERP的纯化将对比实施例4制备的ERP粗品减压蒸馏，在4mmHg柱压力下收取65-70℃的馏分，得到化合物ERP(28.2g)，收率：62％，纯度：87.1％。当前第1页1 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