本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种高纯度邻苄基苯胺的制备方法。
背景技术：
邻苄基苯胺，CAS号为28059-64-5，其结构式如下：
邻苄基苯胺是盐酸依匹斯汀的重要中间体，而盐酸依匹斯汀作为第2代H1受体拮抗剂，在临床上应用广泛，用于治疗过敏性鼻炎、湿疹、荨麻疹、皮肤瘙痒症、皮炎等，因而研究邻苄基苯胺的合成工艺有重要的意义。
目前，关于以2-氨基二苯甲酮为原料，水合肼还原制备邻苄基苯胺的报道主要有：
方法一：文献Journal of Organic Chemistry,79(12),5861-5868；2014报道了以2-氨基二苯甲酮为原料，甲醇作为溶剂，锌粒和盐酸提供氢源，经钯碳氢化还原，过层析柱得到产品，其合成路线及主要实验条件如下：
方法二：文献Journal of the Chemical Society,292-295；1948报道了的以2-氨基二苯甲酮为原料，采用无水乙醇和钠还原制得产品，其合成路线及主要实验条件如下：
方法三：专利CN103012408公开了以2-氨基二苯甲酮为原料，采用三氟乙酸和三乙基硅烷还原制得产品，其合成路线及主要实验条件如下：
方法四：专利CN103012408公开了以2-氨基二苯甲酮为原料，先用硼氢化钠还原成醇，醇经三氟乙酸和三乙基硅烷还原制得产品，其合成路线及主要实验条件如下：
另外，方法六：专利CN 1301960C公开了采用另外的合成方法制备的邻苄基苯胺产品纯度98.4％～98.9％。
以上合成方法的合成条件、收率、纯度、优缺点见下表：
备注：---代表文献上未有该项数据
通过上述分析可知，现有方法中生产出的邻苄基苯胺纯度普遍偏低，不利于原料药盐酸依匹斯汀的质量稳定。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种高纯度邻苄基苯胺的制备方法，该方法所得到的邻苄基苯胺的收率高达90％以上，产品纯度99.8％以上，适合规模化工业生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种高纯度邻苄基苯胺的制备方法，其包括：
以2-氨基二苯甲酮为起始原料，在高沸点溶剂及干燥剂的作用下，与水合肼进行回流反应生成如式I所示的腙化合物；
腙化合物再在碱的存在下进行脱氮反应。
其技术路线如下所示：
进一步地，在本发明较佳的实施例中，高沸点溶剂选自乙二醇、乙二醇单甲醚、一缩二乙二醇和二缩三乙二醇中的至少一种。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、分子筛和硅胶中的至少一种。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，在回流反应过程中，采用HPLC法监控2-氨基二苯甲酮的含量，待反应液中2-氨基二苯甲酮的含量小于1～10wt％后，再进行脱氮反应。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，在回流反应过程中，水合肼与2-氨基二苯甲酮的摩尔比为1～20：1，优选为2～5:1。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的至少一种。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，碱与2-氨基二苯甲酮的摩尔比为1～10：1，优选为1～5:1。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，在脱氮反应过程中，采用HPLC法监控腙化合物的含量，待反应液中腙化合物的含量小于3～10wt％后，结束反应。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，脱氮反应的温度为130～150℃。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，在进行脱氮反应时，加入碱的温度为60～80℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：
1.本发明以N2H4.H2O还原2-氨基二苯甲酮，通过HPLC控制生成腙化合物，腙化合物再在碱性条件下高温生成邻苄基苯胺，其反应过程副产物减少，反应条件温和，对设备的要求低。
2.本发明在2-氨基二苯甲酮和水合肼生成腙的过程中，采取对回流液体进行干燥，干燥后的回流液体再参与反应，保证反应顺利进行，提高了2-氨基二苯甲酮的转化率，并且有效控制水合肼的用量，符合绿色、节约生产理念。
3.本发明工艺过程操作简便，收率高达90％以上，产品纯度99.8％以上，适合规模化工业生产，具有强大市场竞争力。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施例提供一种高纯度邻苄基苯胺的制备方法，其包括：
往500L三口瓶中加入2-氨基二苯甲酮50g，250ml乙二醇单甲醚，80％水合肼68ml，升温回流反应，回流液体经无水硫酸钠干燥后快速滴入反应液中，HPLC监控反应进程，2-氨基二苯甲酮原料剩余0.4％，降温至60℃，加入27.5g氢氧化钾，继续升温回流反应。HPLC监控反应进程，腙化合物剩余0.3％。减压蒸馏出溶剂，加入250ml水，50℃搅拌30min，分去水层，油状物减压蒸馏，得到43.4g类白色固体，即为高纯度邻苄基苯胺，收率93.4％，纯度99.9％，最大单杂0.04％。
实施例2
本实施例提供一种高纯度邻苄基苯胺的制备方法，其包括：
往3L三口瓶中加入2-氨基二苯甲酮200g，1L乙二醇单甲醚，80％水合肼272ml，升温回流反应，回流液体经无水硫酸钠干燥后快速滴入反应液中，HPLC监控反应进程，2-氨基二苯甲酮原料剩余1.9％，降温至60℃，加入150g氢氧化钾，继续升温回流反应。HPLC监控反应进程，腙化合物剩余0.5％，减压蒸馏出溶剂，加入1L水，50℃搅拌30min，分去水层，油状物减压蒸馏，得到171.5淡黄色固体，收率92.3％，纯度99.8％，最大单杂0.05％。
[M+H]+＝184，1HNMR(CDCl3):δ(ppm)3.388(2H,brs),3.888(2H,s),6.656(1H,d),6.760(1H,t),7.045(1H,d),7.080(1H,t),7.168～7.207(3H,m),7.272(2H,t)。
实施例3～6
实施例3～6参照实施例2的制备方法，其具体运行参数如表1所示：
表1.实施例3～6中的运行参数
本发明实施例3～6制得的邻苄基苯胺收率都在90％以上，纯度99.8％以上，单杂小于0.1％。
对比例1
本对比例提供一种邻苄基苯胺的制备方法：
往500ml三口瓶中加入2-氨基二苯甲酮50g，250ml乙二醇单甲醚，80％水合肼68ml，氢氧化钾27.5g，升温回流反应，回流反应1小时后改为蒸馏装置，蒸出生成的水。然后升温至100℃继续回流反应8小时。TLC[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝10:1]检测反应程度。减压蒸馏溶剂乙二醇单甲醚，将250ml的水加入反应液中，降温析出晶体，抽滤，室温下得到干燥固体42.4，收率91.2％，纯度97.4％，最大单杂1.8％。
对比例2
本对比例提供一种邻苄基苯胺的制备方法：(未加干燥剂对回流液体进行干燥)
往500L三口瓶中加入2-氨基二苯甲酮50g，250ml乙二醇单甲醚，80％水合肼68ml，升温回流反应，HPLC监控反应进程，2-氨基二苯甲酮原料剩余46％(继续反应原料降得比较慢)，降温至60℃，加入27.5g氢氧化钾，继续升温回流反应。HPLC监控反应进程，腙化合物剩余0.9％，减压蒸馏出溶剂，加入250ml水，50℃搅拌30min，分去水层，油状物减压蒸馏，得到42.8g淡黄色固体，收率92.2％，纯度99.3％，最大单杂0.3％。
综上所述，本发明提供的这种邻苄基苯胺的制备方法，所得到的邻苄基苯胺的收率高达90％以上，产品纯度99.8％以上，适合规模化工业生产。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。