本发明属于有机中间体合成技术领域含能材料的制备，具体是涉及一种3-氨基呋咱-4-甲酰胺的制备方法。
背景技术：
呋咱环是一个含有2个氮原子、一个氧原子的五元环，又称为1,2,5-噁二唑环(1,2,5-oxadiazole)。此类化合物由于其生成焓高、热稳定性好和环内存在活性氧、分子内具有芳香性的大π共轭体系等特点，是一种非常有效的含能结构单元。研究表明，分子内存在呋咱环能够大大地增加分子能量，并且会在特定的条件下释放出来，因而受到国内外学者们的广泛关注。
3-氨基呋咱-4-甲酰胺是一种简单的呋咱化合物，利用其分子上氨基和酰胺基的活性与不同试剂反应，从而得到一系列呋咱衍生物。目前3-氨基呋咱-4-甲酰胺的文献合成方法有3种：(1)以丙二氰为原料制得，先制备3-氨基-4-偕胺肟基呋咱(aaof)，然后制备aaof的衍生物，继而得到目标产品。该方法主要的问题是产品收率低，合成步骤繁琐，且选择性很差(chemistryofheterocycliccompounds(newyork,ny,unitedstates),2017,53(6-7),760-778；khimiyageterotsiklicheskikhsoedinenii,1992,(5),687-91)。(2)以氰乙酸甲酯或者氰乙酸乙酯为原料，先制备4-氨基呋咱-3-甲酸，然后与丙醇反应得到4-氨基呋咱-3-甲酸丙酯，继而氨解得到目标产品。该方法的主要问题是合成步骤繁琐，产品生产周期长，且最终产品收率很低(organicpreparationsandproceduresinternational,2004,36(4),36362；journalofheterocyclicchemistry,2005,42(4),519-525；journalofheterocyclicchemistry,2012,49(3),705-709；journalofheterocyclicchemistry,50(4),2013,949-954)。(3)以乙酰乙酸乙酯为原料，先制备2-氧呋咱-3,4-二甲酸乙酯，然后得到2-氧-4-氨基呋咱-3-甲酰胺，最终呋咱环上n去氧得到目标产品。该方法的主要问题是合成步骤繁琐、反应后处理复杂、合成周期长，且产品收率很低(journaloforganicchemistry,81(19),9415-9421；2016；russianchemicalbulletin(translationofizvestiyaakademiinauk,seriyakhimicheskaya),2003,52(8),1822-1828；izvestiyaakademiinauk,seriyakhimicheskaya,1994(4),679-80)。
以上三种方法如下式所示：
方法1：
方法2：
方法3：
技术实现要素：
为了解决以上产品收率低、反应选择性差、合成步骤繁琐等问题，本发明提供了一种以氰乙酰胺为原料制备3-氨基呋咱-4-甲酰胺的方法，该方法原料简单易得，后处理简便，收率较高，解决了3-氨基呋咱-4-甲酰胺难以从简单原料制备的难题，是一种新型的绿色合成方法。
本发明以氰乙酰胺为原料，制备3-氨基呋咱-4-甲酰胺，包括以下步骤：
第一步：在酸的作用下，氰乙酰胺与亚硝酸钠在水中进行反应，反应完成后反应液过滤所得固体即得2-肟基氰乙酰胺；
第二步：在有机碱的作用下，肟基氰乙酰胺和盐酸羟胺在缩合溶剂中进行反应，反应完成后反应液过滤所得固体为含有2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺的粗产品；
第三步：在氯化亚砜的作用下，第二步所得2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺的粗产品在环合溶剂中进行反应，反应完成后经后处理得到所述3-氨基呋咱-4-甲酰胺。
该方法在水溶液中利用氰乙酰胺(1)含有活泼亚甲基这一性质，加入亚硝酸钠和酸进行反应，该位置上的亚甲基便会亚硝化、异构化成肟，制得2-肟基氰乙酰胺(2)；然后将所得2-肟基氰乙酰胺与羟胺(羟胺为盐酸羟胺和有机碱中和的产物)在缩合溶剂中反应即得2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺(3)粗品，所得粗品不经纯化直接用于下一步反应；最后，2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺在氯化亚砜的作用下发生脱水闭环反应，得到最终产品3-氨基呋咱-4-甲酰胺(4)。
上述反应过程如下式所示：
作为优选，第一步制备2-肟基氰乙酰胺所用酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸或冰醋酸。优选为冰醋酸。
作为优选，第二步制备胺肟中间体3过程中使用的缩合溶剂为四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、叔丁醇、异丙醇，优选为异丙醇；所用有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选为叔丁醇钾；
作为优选，第三步制备最终产物3-氨基呋咱-4-甲酰胺所用环合溶剂为1,4-二氧六环、n-甲基吡咯烷酮、甲苯或二甲苯，优选为1,4-二氧六环；
作为优选，为进一步降低副产物的形成，提高产品纯度和收率，第二步制备胺肟中间体3过程所述温度为50～85℃，第三步闭环反应所述温度60～80℃。
作为优选，为尽可能多地得到目标产品，且避免原料的浪费，第一步所用亚硝酸钠与氰乙酰胺的摩尔比是1～1.5：1，所用酸的h+与氰乙酰胺的摩尔比是1.5～2.5：1，所用水与氰乙酰胺的重量比5～10:1；第二步所用盐酸羟胺与有机碱的摩尔比为1:1，所用盐酸羟胺与2-肟基氰乙酰胺的摩尔比为1～2:1，所用缩合溶剂与2-肟基氰乙酰胺的重量比为5～15:1；第三步所用氯化亚砜与2-肟基氰乙酰胺的摩尔比为1～2:1；所用环合溶剂与2-肟基氰乙酰胺的重量比为5～15:1。
作为优选，第三步的后处理为：将反应液浓缩，然后加入水稀释，并用乙酸乙酯萃取，分层，产品层干燥后浓缩，精制后得到目标产物3-氨基呋咱-4-甲酰胺。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明工艺流程简单，原料易得，后处理简单，且最终产品纯度和收率较高，可用于工业化生产，同时也是3-氨基呋咱-4-甲酰胺的新型绿色合成方法，解决了传统工艺中制备3-氨基呋咱-4-甲酰胺的困难和低收率等问题，为合成酰胺取代呋咱提供了新的合成路线。
附图说明
图1为第一步产物2-肟基氰乙酰胺2的核磁氢谱图，核磁数据如下：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:7.83,7.91(2brs,2h,conh2),14.48(s,1h,oh)；
图2为第二步产物2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺3的核磁氢谱图，核磁数据如下：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:5.86(s,2h,nh2),7.31,7.52(2brs,2h,conh2),9.80(s,1h,oh),12.72(s,1h,oh)；
图3为第三步产物3-氨基呋咱-4-甲酰胺4的核磁氢谱图，核磁数据如下：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:6.34(s,2h,nh2),8.06,8.43(2brs,2h,conh2)。
具体实施方式
实施例1
第一步：2-肟基氰乙酰胺(2)的合成
在250ml反应瓶中加入100ml去离子水，然后称取氰乙酰胺1(12.61g，0.15mol)和亚硝酸钠(12.42g，0.18mol)依次加入到反应瓶中，冰水浴条件下滴加冰醋酸(17.1ml，0.3mol)，滴毕，室温下搅拌10h，tlc跟踪反应进程。反应结束，抽滤得到白色滤饼，置于烘箱中烘干得白色粉末(14.48g，摩尔收率85.4％)。
熔点:171.8℃-172.0℃
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:7.83,7.91(2brs,2h,conh2),14.48(s,1h,oh)。
第二步和第三步一锅法合成：3-氨基呋咱-4-甲酰胺(4)的合成
在干燥的反应瓶中加入3.6ml无水甲醇，称取质量分数为27.5％的甲醇钠的甲醇溶液(1.47g，7.5mmol)和盐酸羟胺(0.52g，7.5mmol)依次投入反应瓶中，搅拌0.5h。随后加入2(0.57g，5mmol),70℃搅拌6h，反应完毕，反应液过滤所得固体为含有2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺3的粗产品，干燥后的粗产品直接用1,4-二氧六环(2.7ml)溶解，然后滴加氯化亚砜(0.89g，7.5mmol)，滴毕在60℃下搅拌反应4h，过程tlc跟踪。反应完毕，抽滤，滤饼用少许1,4-二氧六环洗涤至白色，所得滤液浓缩后，加水稀释并用乙酸乙酯萃取，产品层浓缩，精制得目标产品4(0.36g，摩尔收率56.2％)。
实施例2
第一步：2-肟基氰乙酰胺(2)的合成
在250ml反应瓶中加入63ml去离子水，然后称取氰乙酰胺1(12.61g，0.15mol)和亚硝酸钠(11.38g，0.16mol)依次加入到反应瓶中，冰水浴条件下滴加甲酸(8.5ml，0.22mol)，滴毕，室温下搅拌8h，tlc跟踪反应进程。反应结束，抽滤得到白色滤饼，置于烘箱中烘干得白色粉末(14.07g，摩尔收率83.0％)。
第二步和第三步一锅法合成：3-氨基呋咱-4-甲酰胺(4)的合成
在干燥的反应瓶中加入4.6ml无水甲醇，称取质量分数为21％的乙醇钠的乙醇溶液(3.20g，10mmol)和盐酸羟胺(0.70g，10mmol)依次投入反应瓶中，搅拌0.5h。随后加入2(0.57g，5mmol),50℃搅拌8h，反应完毕，反应液过滤所得固体为含有2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺3的粗产品，干燥后的粗产品直接用n-甲基吡咯烷酮(5.5ml)溶解，然后滴加氯化亚砜(1.19g，10mmol)，滴毕在80℃下搅拌反应2h，过程tlc跟踪。反应完毕，抽滤，滤饼用少许n-甲基吡咯烷酮洗涤至白色，所得滤液浓缩后，加水稀释并用乙酸乙酯萃取，产品层浓缩，精制得目标产品4(0.34g，摩尔收率53.1％)。
实施例3
第一步：2-肟基氰乙酰胺(2)的合成
在250ml反应瓶中加入113ml去离子水，然后称取氰乙酰胺1(12.61g，0.15mol)和亚硝酸钠(10.35g，0.15mol)依次加入到反应瓶中，冰水浴条件下滴加质量分数为75％的硫酸(11.9ml，0.15mol)，滴毕，室温下搅拌12h，tlc跟踪反应进程。反应结束，抽滤得到白色滤饼，置于烘箱中烘干得白色粉末(13.92g，摩尔收率82.1％)。
第二步和第三步一锅法合成：3-氨基呋咱-4-甲酰胺(4)的合成
在干燥的反应瓶中加入11ml无水叔丁醇，称取叔丁醇钠(0.48g，5mmol)和盐酸羟胺(0.35g，5mmol)依次投入反应瓶中，搅拌0.5h。随后加入2(0.57g，5mmol),85℃搅拌5h，反应完毕，反应液过滤所得固体为含有2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺3的粗产品，干燥后的粗产品直接用甲苯(9.8ml)溶解，然后滴加氯化亚砜(0.60g，5mmol)，滴毕在70℃下搅拌反应3h，过程tlc跟踪。反应完毕，抽滤，滤饼用少许甲苯洗涤至白色，所得滤液浓缩后，加水稀释并用乙酸乙酯萃取，产品层浓缩，精制得目标产品4(0.30g，摩尔收率46.9％)。
实施例4
第一步：2-肟基氰乙酰胺(2)的合成
在250ml反应瓶中加入126ml去离子水，然后称取氰乙酰胺1(12.61g，0.15mol)和亚硝酸钠(13.46g，0.20mol)依次加入到反应瓶中，冰水浴条件下滴加质量分数为69.2％的硝酸(24.0ml，0.38mol)，滴毕，室温下搅拌11h，tlc跟踪反应进程。反应结束，抽滤得到白色滤饼，置于烘箱中烘干得白色粉末(14.37g，摩尔收率84.8％)。
第二步和第三步一锅法合成：3-氨基呋咱-4-甲酰胺(4)的合成
在干燥的反应瓶中加入5ml无水四氢呋喃，称取叔丁醇钾(0.95g，8.5mmol)和盐酸羟胺(0.59g，8.5mmol)依次投入反应瓶中，搅拌0.5h。随后加入2(0.57g，5mmol)，75℃搅拌7h，反应完毕，反应液过滤所得固体为含有2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺3的粗产品，干燥后的粗产品直接用二甲苯(8.0ml)溶解，然后滴加氯化亚砜(1.01g，8.5mmol)，滴毕在75℃下搅拌反应3h，过程tlc跟踪。反应完毕，抽滤，滤饼用少许二甲苯洗涤至白色，所得滤液浓缩后，加水稀释并用乙酸乙酯萃取，产品层浓缩，精制得目标产品4(0.34g，摩尔收率53.1％)。
实施例5
第一步：2-肟基氰乙酰胺(2)的合成
在250ml反应瓶中加入90ml去离子水，然后称取氰乙酰胺1(12.61g，0.15mol)和亚硝酸钠(15.52g，0.22mol)依次加入到反应瓶中，冰水浴条件下滴加质量分数为37％的盐酸(22.6ml，0.27mol)，滴毕，室温下搅拌9h，tlc跟踪反应进程。反应结束，抽滤得到白色滤饼，置于烘箱中烘干得白色粉末(14.30g，摩尔收率84.4％)。
第二步和第三步一锅法合成：3-氨基呋咱-4-甲酰胺(4)的合成
在干燥的反应瓶中加入9ml无水异丙醇，称取叔丁醇钠(0.58g，6mmol)和盐酸羟胺(0.42g，6mmol)依次投入反应瓶中，搅拌0.5h。随后加入2(0.57g，5mmol)，60℃搅拌6h，反应完毕，反应液过滤所得固体为含有2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺3的粗产品，干燥后的粗产品直接用1,4-二氧六环(5.0ml)溶解，然后滴加氯化亚砜(0.71g，6mmol)，滴毕在65℃下搅拌反应4h，过程tlc跟踪。反应完毕，抽滤，滤饼用少许1,4-二氧六环洗涤至白色，所得滤液浓缩后，加水稀释并用乙酸乙酯萃取，产品层浓缩，精制得目标产品4(0.38g，摩尔收率59.4％)。
实施例1～5中所得目标产品与3-氨基呋咱-4-甲酰胺4纯品对比：tlc有相同的rf值，且核磁数据、熔点数据与已有文献一致。
熔点：176.2℃-176.4℃
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:6.34(s,2h,nh2),8.06,8.43(2brs,2h,conh2).
与此同时我们还分离出了2-肟基-3-偕胺肟基乙酰胺3，其核磁数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:5.86(s,2h,nh2),7.31,7.52(2brs,2h,conh2),9.80(s,1h,oh),12.72(s,1h,oh).