本发明涉及药品制备领域，尤其涉及一种甲泼尼龙合成工艺。
背景技术：
甲泼尼龙抗炎作用较强，钠潴留作用较弱，其抗炎作用为可的松的7倍；甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠为水溶性泼尼松龙衍生物，在体内转化为甲基泼尼松龙，可以注射，具有速效作用，维持时间中等，是治疗炎症和变态反应的优选药。醋酸酯为混悬液，注射后起效慢，作用持久。甲泼尼龙为中效糖皮质激素。作用与泼尼松龙相同，其抗炎作用为后者的3倍，糖代谢作用较氢化可的松强10倍，而水、钠潴留作用较弱，无排钾的副作用。其醋酸酯混悬液作肌内注射、关节腔内注射，分解和吸收缓慢，维持时间较久，肌内注射6～8h后平均血药峰浓度为14.8μg/l，可维持11～17天。其琥珀酸钠为水溶性，可肌内注射或静脉滴注。
技术实现要素：
针对现有技术中的上述不足，本发明提供了一种甲泼尼龙合成工艺，其制备简单，提高产品的收率和纯度，降低生产成本。
为了达到上述发明目的，本发明采用的具体方案为：
一种甲泼尼龙合成工艺，以乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、pts为原料，首先经缩酮反应，离心甩干、烘干得缩酮物，然后还原反应，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物，而后环氧反应，离心、烘干得环氧物，经格式反应，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物，经生物发酵，再经上碘反应，离心、过滤、甩干，再经置换反应，离心、甩干得精品，最后经水解反应，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品；
具体包括如下步骤：
（1）在反应釜抽入乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、pts、控制温度32-35℃反应6小时，加入三乙胺中和至ph为8，降至5-10℃，析晶1小时，离心甩干、烘干得缩酮物；
（2）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入缩酮物，硼氢化钠，升温至65-68℃回流反应12-15小时，点板确认原料反应完，降至35℃左右，加入冰醋酸中止反应，升温至50-60℃负压浓干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物；
（3）在过酸制备釜中抽入乙酸乙酯、双氧水，加入苯酐，控温25-35℃保温反应8小时，加入水洗涤30分钟，静止1小时，分去水层，备用，在环氧反应釜在加入还原物，抽入二氯甲烷，降至0-5℃,开始滴加过酸约2小时加完，于3-7℃保温2小时，加入配好的碳酸钠溶液中和至ph为8,静止1小时，分出有机层至浓缩釜，于35-60℃负压浓缩至1倍体积母液，降至0-5℃析晶2小时，离心、烘干得环氧物；
（4）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入镁屑，控温35-40℃通入一氯甲烷启动反应，在8小时内均匀通完一氯甲烷，加入环氧物，升温至72-75℃回流反应6小时，降温至0-5℃滴加入水破坏格式试剂，加完水，滴加稀硫酸溶液，调ph至2-3水解2小时，升温负压浓缩干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物；
（5）将种子罐里的种子液压至发酵罐，控制温度在30-34℃、压力0.04～0.06mpa空气流量90-110m3/h范围，培养约15小时后(每2小时记录一次)，取样镜检，无染菌，细菌生长良好（菌态整齐、细短），ph6.0-7.0，准备投料；用甲醇在罐口周围消毒,关闭空气,然后打开罐盖,先加入1/3的甲醇和ppe消泡剂，然后投入甲泼尼龙格氏物约42kg,再加入余下甲醇,投料完毕关上罐盖，投料后,打开空气，控制压力0.04～0.06mpa、罐温32-34℃、空气流量30-45m3/h，氧化约60小时(每2小时记录一次)，转化率检测（hplc），当转化率大于80%，氧化结束，向提取罐投入甲泼尼龙脱氢物粗品，加甲醇20w、冰醋酸0.2w,升温至60-65℃保温5小时，加入活性炭0.1w，搅拌脱色30分钟脱色后的料液经过滤器抽至浓缩罐中进行减压浓缩，滤饼再投入提取罐，加入5.0w的甲醇升温至60-65℃，保温洗涤1小时，经过滤器抽至浓缩罐中一并浓缩；
（6）在配碘釜中抽入甲醇、加入碘，室温下搅拌溶清，在反应釜中抽入甲醇，二氯甲烷，加入脱氢物，氧化钙，降温至0-6℃,滴加碘液，2小时反应完，滴完反应1.5小时，加入冰醋酸水溶液中和至ph为7，离心、过滤、甩干；
（7）在反应釜中抽入丙酮，冰醋酸，降温至5-9℃，滴加入三乙胺，30分钟加完，保温5-10℃反应30分钟，加入上碘物，升温至45-50℃反应2小时，50℃以下负压浓缩回收丙酮至无丙酮蒸出，加水水析，离心、甩干得置换物粗品，烘干，在精制釜中抽入甲醇，投入粗品，升温回流溶清，负压浓出甲醇至约1倍母液，冷冻0-5℃析晶2小时，离心、甩干得精品；
（8）在反应釜中抽入甲醇、二氯甲烷，搅拌溶清，降温至0-5℃，通氮气，滴加入氢氧化钾的甲醇溶液，10-15分钟加完，加完于0-5℃保温反应30分钟，加入冰醋酸中和至ph为7，加入炭粉脱色2小时，过滤至结晶釜，负压浓干甲醇和二氯甲烷，加乙醇降温析晶，0-5℃析晶2小时，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品。
本发明的有益效果为：
本发明所述工艺提高了产品的收率和纯度，降低生产成本。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
一种甲泼尼龙合成工艺，以乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、pts为原料，首先经缩酮反应，离心甩干、烘干得缩酮物，然后还原反应，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物，而后环氧反应，离心、烘干得环氧物，经格式反应，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物，经生物发酵，再经上碘反应，离心、过滤、甩干，再经置换反应，离心、甩干得精品，最后经水解反应，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品；
具体包括如下步骤：
（1）在反应釜抽入乙二醇、原甲酸三乙酯、普氏脱溴物、pts、控制温度32-35℃反应6小时，加入三乙胺中和至ph为8，降至5-10℃，析晶1小时，离心甩干、烘干得缩酮物；
（2）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入缩酮物，硼氢化钠，升温至65-68℃回流反应12-15小时，点板确认原料反应完，降至35℃左右，加入冰醋酸中止反应，升温至50-60℃负压浓干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、烘干得还原物；
（3）在过酸制备釜中抽入乙酸乙酯、双氧水，加入苯酐，控温25-35℃保温反应8小时，加入水洗涤30分钟，静止1小时，分去水层，备用，在环氧反应釜在加入还原物，抽入二氯甲烷，降至0-5℃,开始滴加过酸约2小时加完，于3-7℃保温2小时，加入配好的碳酸钠溶液中和至ph为8,静止1小时，分出有机层至浓缩釜，于35-60℃负压浓缩至1倍体积母液，降至0-5℃析晶2小时，离心、烘干得环氧物；
（4）在反应釜中抽入四氢呋喃，加入镁屑，控温35-40℃通入一氯甲烷启动反应，在8小时内均匀通完一氯甲烷，加入环氧物，升温至72-75℃回流反应6小时，降温至0-5℃滴加入水破坏格式试剂，加完水，滴加稀硫酸溶液，调ph至2-3水解2小时，升温负压浓缩干四氢呋喃，加水水析，离心、甩干、上烘、烘干得格氏物；
（5）将种子罐里的种子液压至发酵罐，控制温度在30-34℃、压力0.04～0.06mpa空气流量90-110m3/h范围，培养约15小时后(每2小时记录一次)，取样镜检，无染菌，细菌生长良好（菌态整齐、细短），ph6.0-7.0，准备投料；用甲醇在罐口周围消毒,关闭空气,然后打开罐盖,先加入1/3的甲醇和ppe消泡剂，然后投入甲泼尼龙格氏物约42kg,再加入余下甲醇,投料完毕关上罐盖，投料后,打开空气，控制压力0.04～0.06mpa、罐温32-34℃、空气流量30-45m3/h，氧化约60小时(每2小时记录一次)，转化率检测（hplc），当转化率大于80%，氧化结束，向提取罐投入甲泼尼龙脱氢物粗品，加甲醇20w、冰醋酸0.2w,升温至60-65℃保温5小时，加入活性炭0.1w，搅拌脱色30分钟脱色后的料液经过滤器抽至浓缩罐中进行减压浓缩，滤饼再投入提取罐，加入5.0w的甲醇升温至60-65℃，保温洗涤1小时，经过滤器抽至浓缩罐中一并浓缩；
（6）在配碘釜中抽入甲醇、加入碘，室温下搅拌溶清，在反应釜中抽入甲醇，二氯甲烷，加入脱氢物，氧化钙，降温至0-6℃,滴加碘液，2小时反应完，滴完反应1.5小时，加入冰醋酸水溶液中和至ph为7，离心、过滤、甩干；
其中主要反应：
副反应：
（7）在反应釜中抽入丙酮，冰醋酸，降温至5-9℃，滴加入三乙胺，30分钟加完，保温5-10℃反应30分钟，加入上碘物，升温至45-50℃反应2小时，50℃以下负压浓缩回收丙酮至无丙酮蒸出，加水水析，离心、甩干得置换物粗品，烘干，在精制釜中抽入甲醇，投入粗品，升温回流溶清，负压浓出甲醇至约1倍母液，冷冻0-5℃析晶2小时，离心、甩干得精品；
其中主要反应：
副反应：
（8）在反应釜中抽入甲醇、二氯甲烷，搅拌溶清，降温至0-5℃，通氮气，滴加入氢氧化钾的甲醇溶液，10-15分钟加完，加完于0-5℃保温反应30分钟，加入冰醋酸中和至ph为7，加入炭粉脱色2小时，过滤至结晶釜，负压浓干甲醇和二氯甲烷，加乙醇降温析晶，0-5℃析晶2小时，离心、甩干、上烘烘至恒重，得成品；
其中主要反应：
以上所述仅为本发明专利的较佳实施例而已，并不用以限制本发明专利，凡在本发明专利的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明专利的保护范围之内。