本发明涉及4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物以及其制备方法，属于有机合成化学领域。
背景技术：
5-(3-吲哚基)恶唑是一类重要的杂环骨架，存在于众多天然生物碱中，并且做为一种优势骨架在药物化学领域有着广泛的应用。5-(3-吲哚基)恶唑类化合物具有广泛的生物活性，比如抗癫痫、单胺氧化酶抑制剂、抗痉挛、抗菌、脂质过氧化抑制剂以及抗肿瘤活性。氰基是一种重要的化学官能团，不仅可以方便的转化为酰胺、羧酸、亚氨酸酯、脒以及甲基氨，而且在药物研发中被引入至一些先导化合物中。传统的报道的5-(3-吲哚基)恶唑的合成方法具有时间长、步骤多、条件苛刻以及底物适应性有限等缺点。目前有两种直接的合成5-(3-吲哚基)恶唑的策略被报道：
方法a
方法b
方法a:运用3-乙酰吲哚和氨基酸为原料，在化学计量的碘的作用下，在110℃高温加热，合成5-(3-吲哚基)恶唑类化合物。此方法存在环境不友好(过量的碘)、反应温度高的问题。方法b:运用醋酸钯和醋酸铜催化的吲哚与恶唑分子脱氢偶联反应，在135℃加热，合成5-(3-吲哚基)恶唑类化合物。此方法存在环境不友好、成本高(运用金属钯与醋酸铜)、反应温度高的问题。[参见：(a)j.xiang,j.wang,m.wang,x.menganda.wu,tetrahedron,2014,70,7470.(b)h.zhou,k.gai,a.lin,j.xu,x.wuandh.yao,org.biomol.chem.,2015,13,1243.]。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的不足，本发明目的是提供一种4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物的制备方法。该方法具有条件温和、原子经济性高、原料易得、环境友好等优点。由于4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物是一类重要的杂环骨架以及生物活性分子，在药物合成领域有着非常广泛的应用。
本发明采取的技术方案是：以3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰和苄胺为原料，以碘源为催化剂，添加氧化剂，在有机溶剂中加热反应，合成一系列4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物，反应式如下：
式中，所述的3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰选自r1为氢、甲基、乙基、叔丁基、叔丁基氧羰基或苄基，r2为卤素、酯基、羧基、氰基、氨基或甲氧基；
所述苄胺化合物选自ar为烷基或烷氧基取代的芳烃、卤代芳烃、杂原子芳烃；
所述的碘源选自碘、碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、锍碘盐、碘化铯、n-碘代丁二酰亚胺中的一种；
所述的氧化剂选自双氧水、过氧叔丁醇、过硫酸氢钾、二叔丁基过氧化物或氯胺盐中的一种；
所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、乙醚、二甲亚砜、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醚、正丁醇、苯、甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、环己烷、石油醚、四氯化碳、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种混合溶剂。
所述的4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将上述3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰衍生物、苄胺、有机溶剂、碘源、氧化剂依次加入到25ml的schlenk瓶中，然后置于油浴中反应，反应温度控制在40-80℃,反应试剂控制在1-18小时，所述的3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰衍生物与苄胺的摩尔比为1:2、所述3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰衍生物与碘源的摩尔比为1:0.05-0.25、所述的3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰衍生物与氧化剂的摩尔比为1:3-5、所述有机溶剂加入量为3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰衍生物的30-100倍；
(b)反应结束后，减压除去有机溶剂；
(c)使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，经硅胶柱分离制得系列4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物。
本发明有益效果是：一种4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物及其制备方法，是以3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰衍生物和苄胺为原料，以碘源为催化剂，添加氧化剂，在有机溶剂中加热反应，合成一系列4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物。与已有技术相比，本发明主要提供了一种简单高效、原子经济性好、环境友好的4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物合成方法，该方法具有步骤简单、原料易得、原子经济性好和环境友好等优点。由于4-氰基-5-(3-吲哚基)恶唑类化合物是一类重要的吲哚基恶唑类分子骨架，在药物合成领域有着广泛的用途。
附图说明
图1为化合物1a的1h-nmr。
图2为化合物1a的13c-nmr。
图3为化合物1b的1h-nmr。
图4为化合物1b的13c-nmr。
图5为化合物1c的1h-nmr。
图6为化合物1c的13c-nmr。
图7为化合物1d的1h-nmr。
图8为化合物1d的13c-nmr。
图9为化合物1e的1h-nmr。
图10为化合物1e的13c-nmr。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：5-(1h-吲哚-3-基)-2-苯基恶唑-4-甲腈(1a)的合成
将3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰化合物(92mg，0.5mmol)、苄胺(107mg,1mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)、碘(32mg，0.125mmol)、过氧叔丁醇(0.28ml,70％水溶液,2.0mmol)依次加入到25ml的schlenk瓶中，置于油浴中反应，反应温度控制在60℃,反应7小时，反应结束后，减压除去有机溶剂；使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，硅胶柱分离，得到5-(1h-吲哚-3-基)-2-苯基恶唑-4-甲腈(1a)110mg，收率为77％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),8.16(d,j＝1.8hz,1h),8.08(ddd,j＝9.1,4.1,1.9hz,3h),7.61–7.53(m,4h),7.31–7.22(m,2h).13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ158.80,157.48,136.64,131.77,129.75,127.98,126.60,125.87,123.90,123.56,121.98,120.41,115.21,113.14,104.45,101.49.hrms-esi(m/z):calcdforc18h12n3o[m+h]+:286.0975,found286.0979.
实施例2：5-(1h-吲哚-3-基)-2-(4-甲苯)恶唑-4-甲腈(1b)的合成
将3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰化合物(92mg，0.5mmol)、4-甲基苄胺(121mg,1mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)、碘(32mg，0.125mmol)、过氧叔丁醇(0.28ml,70％aqueoussolution,2.0mmol)依次加入到25ml的schlenk瓶中，置于油浴中反应，反应温度控制在60℃,反应7小时，反应结束后，减压除去有机溶剂；使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，硅胶柱分离，得到5-(1h-吲哚-3-基)-2-(4-甲苯)恶唑-4-甲腈(1b)116mg，收率为78％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.23–12.11(m,1h),8.19(d,j＝2.9hz,1h),8.14–8.06(m,1h),7.99(d,j＝8.0hz,2h),7.64–7.51(m,1h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.36–7.22(m,2h),2.40(s,3h).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ159.16,157.27,141.99,136.70,130.40,128.00,126.68,123.96,123.61,123.26,122.02,120.45,115.30,113.20,104.48,101.55,21.62.hrms-esi(m/z):calcdforc19h14n3o[m+h]+:300.1131,found300.1129.
实施例3：5-(1h-吲哚-3-基)-2-(2-呋喃)恶唑-4-甲腈(1c)的合成
将3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰化合物(92mg，0.5mmol)、2-呋喃甲胺(97mg,1mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)、碘(32mg，0.125mmol)、过氧叔丁醇(0.28ml,70％aqueoussolution,2.0mmol)依次加入到25ml的schlenk瓶中，置于油浴中反应，反应温度控制在60℃,反应7小时，反应结束后，减压除去有机溶剂；使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，硅胶柱分离，得到5-(1h-吲哚-3-基)-2-(2-呋喃)恶唑-4-甲腈(1c)82mg，收率为60％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.21(s,1h),8.18(s,1h),8.13–7.92(m,2h),7.69–7.49(m,1h),7.43(d,j＝3.5hz,1h),7.37–7.20(m,2h),6.81(dd,j＝3.6,1.8hz,1h).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ156.92,151.66,146.95,141.15,136.69,128.15,123.93,123.67,122.04,120.45,115.03,114.11,113.23,113.10,104.33,101.20.hrms-esi(m/z):calcdforc16h10n3o2[m+h]+:276.0768,found276.0769.
实施例4：5-(1h-吲哚-3-基)-2-(2-噻吩)恶唑-4-甲腈(1d)的合成
将3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰化合物(92mg，0.5mmol)、2-噻吩甲胺(113mg,1mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)、碘(32mg，0.125mmol)、过氧叔丁醇(0.28ml,70％aqueoussolution,2.0mmol)依次加入到25ml的schlenk瓶中，置于油浴中反应，反应温度控制在60℃,反应7小时，反应结束后，减压出去有机溶剂；使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，硅胶柱分离，得到5-(1h-吲哚-3-基)-2-(2-噻吩)恶唑-4-甲腈(1d)86mg，收率为59％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.20(s,1h),8.17(s,1h),8.13–8.01(m,1h),7.92(ddd,j＝9.5,4.4,1.2hz,2h),7.63–7.51(m,1h),7.28(ddt,j＝9.2,7.1,3.3hz,3h).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ157.03,155.21,136.69,131.38,130.00,129.24,128.10,127.79,123.93,123.65,122.05,120.45,115.02,113.22,104.31,101.29.hrms-esi(m/z):calcdforc16h10n3os[m+h]+:292.0539,found292.0541.
实施例5：5-(1h-吲哚-3-基)-2-(1-萘)恶唑-4-甲腈(1e)的合成
将3-(1h-吲哚-3-基)-3-氧丙氰化合物(92mg，0.5mmol)、1-萘甲胺(157mg,1mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)、碘(31mg，0.125mmol)、过氧叔丁醇(0.28ml,70％aqueoussolution,2.0mmol)依次加入到25ml的schlenk瓶中，置于油浴中反应，反应温度控制在60℃,反应7小时，反应结束后，减压除去有机溶剂；使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，硅胶柱分离，得到5-(1h-吲哚-3-基)-2-(1-萘)恶唑-4-甲腈(1e)112mg，收率为67％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h),9.21(d,j＝8.7hz,1h),8.42–8.33(m,1h),8.23(d,j＝2.6hz,1h),8.17(d,j＝8.2hz,1h),8.12(dd,j＝6.9,2.5hz,1h),8.06(d,j＝8.2hz,1h),7.77–7.68(m,2h),7.64(t,j＝7.5hz,1h),7.59–7.54(m,1h),7.31–7.25(m,2h).13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ158.41,157.00,136.71,133.94,132.51,129.48,129.28,128.65,128.50,128.19,127.09,125.82,125.77,123.98,123.58,122.02,121.83,120.36,115.30,113.20,104.60,101.46.hrms-esi(m/z):calcdforc22h14n3o[m+h]+:336.1131,found336.1133。