本发明涉及一种多取代呋喃衍生物的合成方法，特别涉及通过苯丙酮类化合物与二甲基亚砜构建呋以呋喃基邻二酮为母体的呋喃衍生物的方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术：
氧杂环化合物是有机化合物中的中的重要组成部分，是许多具有生物活性的天然产物中的重要结构单元([1]atulg,amitk.ashutosh,r.synthesis,stereochemistry,structuralclassification,andchemicalreactivityofnaturalpterocarpans.chem.rev.,2013,113,1614-1640；[2]guz,zakariana.studiestowardthesynthesisofmaoecrystalv.org.lett.,2011,13:1080-1082)。因此，含氧杂环化合物的合成一直是有机合成中的研究热点。研究发现，含氧杂环化合物具有良好的药物活性([3]yeoz,xiesx,huangm,etal.metalloform-selectiveinhibitorsofescherichiacolimethionineaminopeptidaseandx-raystructureofamn(ii)-formenzymecomplexedwithaninhibitor.j.am.chem.soc.,2004,126:13940；[4]carlssonb,singhbn,temciucm,etal.synthesisandpreliminarycharacterizationofanovelantiarrhythmiccompound(kb130015)withanimprovedtoxicityprofilecomparedwithamiodarone.j.med.chem.,2002,45:623–630)，对一些疾病具有良好的治愈效果。近些年来，氧杂环类化合物广泛用于医疗、农业、材料等行业。因此，通过简单的方法合成氧杂环类化合物就显得尤为重要。
呋喃环是一类广泛存在于天然及非天然产物中的结构单元。多取代呋喃类衍生物作为重要的有机和医药中间体([5]frederict,yohannb,dirrr,etal.syntheticanalogueofrocaglaoldisplaysapotentandselectivecytotoxicityincancercells:involvementofapoptosisinducingfactorandcaspase-12.j.med.chem.,2009,52:5176-5187；[6]guz,zakariana.studiestowardthesynthesisofmaoecrystalv.org.lett.,2011,13:1080-1082)，其合成方法的探索一直以来是科研工作者的研究热点。传统的合成方法主要是paal-knorr反应和feist-bénary反应。paal-knorr反应是利用1,4-二羰基化合物在无水的酸性条件下脱水，生成呋喃及其衍生物。该反应的机理是在对甲苯磺酸作用下，其中以羰基形成烯醇式结构，羟基再进攻另一羰基形成二氢呋喃，再氧化形成呋喃结构。feist-bénary反应是在碱催化下，α-卤代酮与β-二羰基化合物发生亲核取代和环化反应生成二氢呋喃衍生物，后者进一步脱水生成多取代呋喃类衍生物。
1983年，utimoto等人首次利用脂肪族的炔基丙酮在pd(ii)催化下自偶联形成呋喃环，为呋喃环的构造提供一新的合成路线([7]utimotok.palladiumcatalyzedsynthesisofheterocycles.pureappl.chem.,1983,55:1845-1852)该反应条件温和，操作简单。且炔基乙醇和炔基乙胺能在标准条件下合成对应二氢呋喃环结构和吡咯环结构，为五元杂环类化合物的合成提供新的路线。之后，huang课题组利用芳香族的炔基丙酮在pd(0)催化下自偶联形成相应呋喃环结构([8]shengh,lins,etal.palladiumcatalyzedsynthesisofheterocycles.synthesis,1987,1022-1023)。如反应式1所示相比utimoto等人的方法，该方法底物拓展范围更广，且对反应机理做了比较深入的研究，提出在pd(0)催化下炔基丙酮转化为联烯酮的中间体在进一步自偶联构建相应的呋喃环结构。之后的研究表明，其他过渡金属([9]gulevichav,dudnikas,chernyakn,etal.transitionmetal-mediatedsynthesisofmonocyclicaromaticheterocycles.chem.rev.,2013,113:3084-3213)(如铜、锌、金、银、铂等)也能催化含炔基丙酮结构化合物形成相应的呋喃环结构，但普遍存在原料不易获得，反应成本较高等缺点。
反应式1pd催化下炔基丙酮构建呋喃环的反应
2012年，cui等人报道了co(ii)催化的端炔与α-重氮乙酮类化合物构建呋喃环的反应([10]xinc,xuex,wojtasl,etal.regioselectivesynthesisofmultisubstitutedfuransviametalloradicalcyclizationofalkyneswithα-diazocarbonyls:constructionoffunctionalizedα-oligofurans.j.am.chem.soc.,2012,134:19981-19984)。如反应式2所示，条件温和，操作简单。底物拓展范围广，对甲酰基、羟基苯乙炔等活性较强的炔类化合物和吡啶乙炔类较惰性炔类化合物都具有良好的兼容性，但非端炔类化合物并不适用该反应体系。原料α-重氮乙酮类化合物需要合成且反应需在n2保护下进行，增加了反应操作难度。
反应式2[co(p1)]催化的呋喃环合成反应
2012年，lei课题组报道了ag2co3和koac催化作用下端炔与1,3-二酮类化合物反应构建呋喃环结构反应([11]hec,guos,kej,etal.silver-mediatedoxidakvec-h/c-hfunctionalization:astrategytoconstructpolysubstitutedfurans.j.am.chem.soc.,2012,134:5766-5769)。如反应式3所示，反应条件温和，操作简单。该体系对反应体系具有良好的兼容性，对于脂肪族端炔和芳香族端炔都能够适用该反应体系。n-取代的α,β-不饱和酮类化合物在该反应体系中能合成对应的吡咯环结构，并且该方法可以一步合成具有生物活性的呋喃/吡咯环结构，为具有生物活性含呋喃环/吡咯环结构物质的合成提供较好的实验依据。反应体系中的ag2co3可以重新回收后仍具有良好的催化活性。但非端炔类化合物并不适用该反应体系，ag2co3和koac都需要2当量，增加了反应成本。
反应式1.3agco3催化的呋喃环合成反应
2013年，kuram等人利用苯酚与1,2-二取代乙炔在pd(0)/cu(ii)催化下合成二取代的苯并呋喃结构([12]kurammr,bhanuchandram,sahooa.directaccesstobenzo[b]furansthroughpalladium-catalyzedoxidativeannulationofphenolsandunactivatedinternalalkynes.angew.chem.int.ed.,2013,52:4607–4612.)。如反应式4所示，原料简单易得，底物拓展范围广，原子利用率高，脂肪族与芳香族的炔类化合物都具有很好的适用性。且具有生物活性的酚类化合物与二苯乙炔也成合成对应的苯并呋喃环结构，为具有生物活性含呋喃环结构物质的合成提供较好的实验依据。但该反应需要用到较大计量的cu(oac)2·h2o和naoac，经济适用性较差，且反应时间较长(24h～72h)，反应时间控制比较严格，增加了反应操作难度，反应对端炔类化合物并不适用。
反应式4pd(dba)2催化的呋喃环合成反应
2013年，yang课题组报道了利用苯乙酮与肉桂酸在cu(ⅱ)催化下合成呋喃环的新方法([13]yangyz,yaojz,zhangyh.synthesisofpolysubstitutedfuransviacopper-mediatedannulationofalkylketoneswithr,β-unsaturatedcarboxylicacids.org.lett.,2013,15(13):3206-3209)。如反应式5所示该反应操作简单，原料易得，且利用苯乙酮与苯乙烯反应也能得到对应的呋喃环结构。但反应需用到两种cu(ⅱ)盐，具体两种铜盐的作用不够明确，且都需要1当量，缺乏经济适用性。
反应式5cu(ⅱ)催化的酮类化合物与肉桂酸构建多取代呋喃反应
2013年，maiti课题组利用苯酚与烯烃在pd(oac)2/cu(oac)2催化下合成2-取代的呋喃结构([14]upendras,togatin,majia,etal.palladium-catalyzedsynthesisofbenzofuransandcoumarinsfromphenolsandolefin.angew.chem.int.ed.,2013,52:12669–12673)。如反应式6所示，该反应在pd(ⅱ)催化下经过1,2-二取代乙烯结构的中间体，再自偶联形成五元环结构。该反应原料易得，操作简单，原子利用率高，对于脂肪族烯烃及芳香烯烃都具有良好产率(53％～92％)，底物适用范围广；且苯酚与丙烯酸甲酯在标准条件下能够合成苯并吡喃酮类化合物。但使用了较大量的金属盐作为催化剂，缺乏经济适用性。
反应式6pd(oac)2/cu(oac)2催化下苯酚与烯烃合成2-取代的苯并呋喃反应
之后，maiti课题组利用苯酚与肉桂酸在pd(oac)2/cu(oac)2催化下意外地合成三取代的呋喃环结构([15]agastis,sharmau,naveent,etal.orthogonalselectivitywithcinnamicacidsin3-substitutedbenzofuransynthesisthroughc–holefinationofphenols.chem.commun.,2015,51:5375-5378)。如反应式7所示,反应在pd(ⅱ)催化下经过1,1-二苯基乙烯结构的中间体，再关环形成五元环结构。该方法对于脂肪族的丙烯酸类化合物与苯酚亦能合成对应的呋喃环结构。
反应式7pd(oac)2/cu(oac)2催化下苯酚与肉桂酸合成3-取代的苯并呋喃反应
2015年ghosh等人利用cu(ⅰ)催化苯乙酮与硝基苯乙烯生成呋喃环([16]ghoshm,mishras,hajraa.regioselectivesynthesisofmultisubstitutedfuransviacopper-mediatedcouplingbetweenketonesandβ-nitrostyrenes.j.org.chem.,2015,80:5364-5368)。如反应式8所示,该反应以cubr·sme2为催化剂，tbhp为氧化剂，dmf溶剂，反应24h。无论是芳香酮类、脂肪酮类还是环酮类化合物都能实现与硝基苯乙烯类化合物的合成对应呋喃环结构，但是得到的多取代呋喃的产率普遍较低(48％～67％)，而且反应使用1当量的铜盐做催化剂，缺乏经济适用性。
反应式8cu(ⅰ)催化的酮类化合物与硝基苯乙烯构建多取代呋喃反应
2015年，tang课题组利用氧代丁酸甲酯与端炔在碱性条件及i2催化条件下合成呋喃环([17]tangs,liuk,longy,etal.tuningradicalreactivityusingiodineinoxidativec(sp3)–h/c(sp)–hcross-coupling:aneasywaytowardthesynthesisoffuransandindolizines.chem.commun.,2015,51:8769-8772)。如反应式9所示，该反应首次提出以i2做为自由基引发剂，形成2-碘代氧代丁酸甲酯中间体，再与端炔偶联关环，合成对应呋喃环结构。该方法条件温和，操作简单，且2-吡啶乙酸酯与端炔在标准条件下也能合成相应的吡咯结构。无论是脂肪族端炔和芳香族端炔都能实现与氧代丁酸甲酯合成对应呋喃环结构，但是得到的多取代呋喃的产率普遍较低(46％～60％)。由于1,3-二酮化学性质较活泼，无法在标准条件下与端炔合成相应呋喃环结构。
反应式9i2催化的多取代呋喃合成反应
2015年，manna等人报道了利用苯乙酮与丁炔二甲酸乙酯在cu(ⅰ)催化下合成呋喃环的反应([18]mannas,antonchickap.copper(i)-catalyzedradicaladditionofacetophenonestoalkynesinfuransynthesis.org.lett.,2015,17：4300-4303.)。如反应式10所示，反应经过一个自由基机理。该反应以cubr·sme2为催化剂，dtbp为氧化剂，dce溶剂条件下进行。原子利用率高，条件温和。但需要在氩气的保护下进行，增加了操作难度及成本。
反应式10cubr催化的多取代呋喃合成反应
2016年，wang等人首次报道在cu(ⅱ)催化下甲醛化次硫酸钠作为甲基原与两分子苯乙酮偶联合成呋喃的方法([19]wangm,xiangjc,chengy,etal.synthesisof2,4,5-trisubstitutedfuransviaatriplec(sp3)-functionalizationreactionusingrongaliteasthec1unit.org.lett.,2016,18,524-527)。如反应式11所示，该反应的关键在于甲醛化次硫酸钠在cu(no3)2·h2o催化条件下形成甲醛，再与两分子二甲基苯甲酰甲基碘化锍偶联构建呋喃环。该反应操作简单，原料易得，产率较高(35％～85％)。
反应式11cu(no3)2催化的多取代呋喃合成反应
2017年，gouthami等人利用邻三甲基硅苯基三甲磺酸酯和二甲基苯甲酰甲基溴化锍在氟化铯的碱性条件下合成呋喃环([20]gouthamip,chavanln,etal.synthesesof2-aroylbenzofuransthroughcascadeannulationonarynes.)。如反应式12所示，该反应首先是邻三甲基硅苯基三甲磺酸酯形成苯炔结构，再与dmf发生加成生成以苯并四圆环结构，最后与二甲基苯甲酰甲基溴化锍在氟化铯作用下合成呋喃环。该反应提出以dmf的甲酰基作为碳源构建呋喃环且条件温和，操作简单，产率较高(66％～87％)。但原料较复杂，不易获取，限制了该反应应用性。
反应12csf催化的2-取代苯并呋喃合成反应
技术实现要素：
针对现有的呋喃环的构建方法存在原料成本高、收率偏低、需采用重金属或贵金属作为催化剂等缺陷，本发明的另一个目的是在于提供一种利用廉价的苯丙酮类及二甲基亚砜作为原料，在温和条件及在无重金或贵金属催化作用下，通过一锅法高产率合成呋喃基邻二酮衍生物的方法，该方法构建的呋喃基邻二酮衍生物具有新型呋喃基邻二酮母体结构，且同时包含多个芳基、烷基硫醚等可修饰基团，为药物合成提供了新型中间体结构。
为了实现上述技术目的，本发一种多取代呋喃基衍生物的合成方法，该方法是将苯丙酮类化合物在含过硫酸盐与碘和/或溴的二甲基亚砜溶液体系中进行环化反应，即得多取代呋喃基衍生物；
所述苯丙酮类化合物具有式1结构：
所述多取代呋喃衍生物具有式2结构：
其中，ar为苯基或取代苯基。
优选的方案，所述取代苯基包含卤素、烷基、三氟甲基或烷氧基中至少一种取代基。较优选卤素为氟、氯、溴或碘。较优选的烷基为c1～c5烷基。较优选的烷氧基为c1～c5烷氧基。较优选的取代苯基包含1～3个取代基，且取代基为非邻位取代基。本发明的取代苯基包含的取代基要求为稳定性相对较好的取代基，对于含稳定性较差的取代基(如4-羟基、羧基等)，无法合成对应的呋喃环架构。另外苯环上的取代基最好不是在丙酰基的邻位，会抑制呋喃环的合成，降低产物的收率。特别是当苯环上丙酰基的邻位的取代基为羟基时，α-羟基苯乙酮与dmso反应意外地得到了具有苯并呋喃酮结构的化合物。当丙酰基的α-位还有其他取代基时(如异丁酰苯)，在标准条件下易在丙酰基的α-位插入一羟基取代基(如α-羟基异丁酰苯)。稳定的取代基包括卤素取代苯基、烷基取代苯基、三氟甲基取代苯基或烷氧基取代苯基。卤素取代苯基包括氟、氯、溴或碘取代的苯基，常见的是氟、氯或溴取代的苯基。取代的数量可以为1～5个，常见的取代基数量为1～3个，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置，最好是间位或对位。烷基取代苯基主要是短链烷基取代的苯基，如c1～c5的烷基取代苯基，取代基的数量一般为1～3个，常见的为单取代的烷基取代苯基，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置，最好是间位或对位。烷氧基取代苯基主要是短链烷氧基取代的苯基，如c1～c5的烷氧基取代苯基，取代基的数量一般为1～2个，常见的为单取代的烷氧基取代苯基，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置，最好是间位或对位。三氟甲基取代苯基包含的取代基的数量一般为1个，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置，最好是间位或对位。以下对多取代呋喃衍生物进行具体例举说明。
优选的方案，所述过硫酸盐包括过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过一硫酸氢钾中至少一种。较优选为过硫酸钾和/或过硫酸钠。
优选的方案，苯丙酮类化合物在二甲基亚砜溶液体系中的浓度为0.1～1mol/l；较优选为0.15～0.4mol/l。
优选的方案，过硫酸盐的摩尔量为苯丙酮类化合物摩尔量的0.25～2倍；较优选为0.75～1.5倍。
优选的方案，碘和溴的总摩尔量为苯丙酮类化合物摩尔量的10％～100％；较优选为40～80％。
优选的方案，所述环化反应的温度为60～140℃，时间为4～12h。较优选的方案，所述环化反应的温度为110～130℃，时间为6～10h。
本发明提出了合理的多取代呋喃衍生物合成机理：以苯丙酮与二甲亚砜偶联构建呋喃环来对反应机理进行说明：经过查阅和参考相关文献，设计了一系列的机理研究实验，如下反应方程式(1)和方程式(2)所示。首先，为了证明该反应是否经过自由基的反应过程，在标准条件下加入2.0当量的2,6-二叔丁基对甲酚(bht)或2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)，反应8h，结果发现在gc-ms检测下几乎没有任何产物，反应完全被抑制，说明该反应可能经过了一个自由基的反应过程。为了证明化合物b是否为该反应的中间体，通过设计实验(2)验证了猜想，在gc-ms检测下产物产率为88％。
反应方程式(1)和方程式(2)
根据上述实验提出苯丙酮与二甲亚砜偶联构建氧杂环反应可能的合理反应机理，如反应方程式(3)所示。首先，dmso提供氧源与苯丙酮在i2作用生成苯甲酰乙酮。接着在k2s2o8作用下苯乙酮与dmso反应合成化合物d，同时b在i2作用下合成化合物c，化合物c能迅速转变成e。化合物d和e在k2s2o8作用下产生g自由基，之后发生电子转移形成对应的正离子h。正离子h发生分子内环化和去质子化作用，形成化合物j。最后脱氢氧化形成目标产物。
反应方程式(3)
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明成功合成出一种具有呋喃基邻二酮结构的多取代呋喃基衍生物，其包含呋喃基邻二酮母体基团，以及芳基、烷基硫醚等可修饰基团，为药物合成提供全新的母体结构。
2)本发明的多取代呋喃衍生物合成过程中避免了使用重金属或贵金属作为催化剂，而采用廉价易得的卤素或卤素盐作为催化剂，不但节约了成本，而且避免了环境的污染；
3)本发明的多取代呋喃衍生物合成过程中采用苯丙酮类和二甲基亚砜作为基本原料，都为现有的常规化工原料，成本低廉，有利于工业化生产。
4)本发明的多取代呋喃衍生物合成过程中采用一锅法反应，且反应条件温和，可以在空气环境中进行反应，操作简单，满足工业生产要求。
5)本发明的多取代呋喃衍生物合成过程中原料利用率高，产物收率介于63％～92％之间。
附图说明
图1为实施例1制备的多取代呋喃衍生物的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备的多取代呋喃衍生物的核磁碳谱图；
图3为实施例3制备的多取代呋喃衍生物的核磁氢谱图；
图4为实施例3制备的多取代呋喃衍生物的核磁碳谱谱图；
图5为实施例10制备的多取代呋喃衍生物的核磁氢谱图；
图6为实施例10制备的多取代呋喃衍生物的核磁碳谱谱图。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
除另有说明外，所有反应均在schlenk试管中进行。
所有反应原料溶剂从商业来源获得，并且不经进一步纯化而使用。
产品分离采用硅胶色谱柱，硅胶(粒度300目-400目)。
1hnmr(400mhz)、13cnmr(100mhz)和19fnmr(376mhz)检测采用brukeradvanceiii光谱仪，以cdcl3为溶剂，以tms为内标，化学位移以百万分率(ppm)计，以四甲基硅烷的0.0ppm为参考位移。使用以下缩写(或其组合)来解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。偶合常数j的单位为赫兹(hz)。化学位移以ppm表示，参考氘代氯仿在77.0ppm三重态的中心线或参考氘代dmso在39.52ppm七重态的中心线。
gc-ms采用gc-msqp2010设备检测，hrms采用电子电离(ei)方法测量，质量分析仪类型为tof，ei采用esquire3000plus仪器检测。
条件优化实验：
以苯丙酮与二甲亚砜偶联构建呋喃环的实验为例，寻求最佳的反应条件，对催化剂种类及用量、氧化剂及用量、反应温度及时间、反应溶剂量等多个影响因素进行了探讨。
1)添加剂的选择
添加剂的种类对反应有很大的影响。通过大量对照实验考察了不同类型的添加剂对苯丙酮与二甲亚砜偶联构建呋喃环反应的影响。实验结果如表1所示。实验结果表明，当采用卤代盐或卤素单质做添加剂时，苯丙酮的转化率均能在95％以上，但只有在碘单质(i2)作用下，效果最好，达到了89％的产率。然而，当不使用任何添加剂时，反应产率极低(<5％)。因此，i2被选为该反应的最佳添加剂。
表1添加剂对反应的影响
a反应条件:苯丙酮(0.5mmol)，dmso(2.0ml),氧化剂k2s2o8(1.0mmol)，120℃，在空气下反应8h。
2)添加剂用量的优化
在确定i2为最佳添加剂后，探索不同用量的添加剂对该反应的影响。实验结果如表2所示。实验结果表明，当有添加剂的用量在0％～50％之间时，随着添加剂量的增大，其产物的产率也随之增大。而当添加剂的量>50％时，其产率基本稳定。因此，i2的量达到50％时，对该反应的效果最佳。
表2添加剂用量对反应的影响
a反应条件:苯丙酮(0.5mmol)，dmso(2.0ml)，i2(xmol％)，k2s2o8(1.0mmol),120℃，空气条件下反应8h。
3)氧化剂的优化
确定了添加剂及其用量后，再对不同的氧化剂进行了筛选，实验结果如表3所示。使用过二硫酸钾(k2s2o8)作为氧化剂时反应效果最好，其产率达到了89％。当使用叔丁基过氧化氢(tbhp)或双氧水(h2o2)作为氧化剂时反应产率急剧下降(<5％)，当通入氧气或者不加氧化剂时不发生反应。因此，选择k2s2o8作为最优的氧化剂。
表3氧化剂对反应的影响
a反应条件:苯丙酮(0.5mmol)，dmso(2.0ml)，i2(50mol％)，k2s2o8,120℃，空气条件下反应8h。
4)氧化剂用量的优化
在确定k2s2o8为最佳氧化剂后，探索不同用量的氧化剂对反应的影响。实验结果如表4所示。当氧化剂的用量在0～2当量之间时，随着氧化剂量的增大，其原料的转化率及产物的产率也随之增大。而当氧化剂的>2当量时，其产率有所下降并基本稳定。因此，2当量的k2s2o8该反应的最佳用量。
表4氧化剂用量对反应的影响
a反应条件:苯丙酮(0.5mmol)，dmso(2.0ml)，i2(50mol％)，k2s2o8(xmmol)，120℃，空气条件下反应8h。
5)反应温度的优化
反应温度是影响化学反应过程的一个重要因素，为了得到最佳反应温度，研究了在不同温度下该反应的产率，实验结果如表5所示。在60～120℃之间时，随着温度的增加，其产物的产率也随之增大，温度升到120℃时反应产率达到最大(83％)。继续升高温度到140℃，反应产率有所降低。因此，120℃为该反应的最适温度。
表5反应温度对反应的影响
a反应条件:苯丙酮(0.5mmol)，dmso(2.0ml)，i2(50mol％)，k2s2o8(1mmol)，空气条件下反应8h。
6)反应溶剂量的优化
为了得到更好的反应效果，在优化了添加剂、添加剂用量、氧化剂、氧化剂用量、温度等反应条件后，进一步还考察溶剂(dmso)的加入量对反应的影响，实验结果如表6所示。在0.5～2ml之间时，随着dmso量的增加，其产物的产率也随之增大，当加到2ml时反应产率达到最大(89％)。继续增加dmso的计量，反应产率有所降低。因此，2ml为该反应的最佳溶剂量。
表6反应溶剂量对反应的影响
a反应条件:苯丙酮(0.5mmol)，dmso(xml)，i2(50mol％)，k2s2o8(xmmol)，120℃，空气条件下反应8h。
7)反应时间的优化
在化学反应中，反应时间长短是影响目标产物产率的重要因素之一，过短的反应时间可能会使原料转化率较低，而过长的反应时间又可能导致副产物的增加。为此，考察不同的反应时间对该反应的影响。实验结果如表7所示。在4～8h之间时，随着反应时间的增加，其产物的产率也随之增大，由53％升高到83％。当继续延长反应时间产率反应产率几乎不变。因此，选择8h作为反应的最佳时长。
表4.7反应时间对反应的影响
a反应条件:苯丙酮(0.5mmol)，dmso(2.0ml)，i2(50mol％)，k2s2o8(1mmol)，120℃，空气条件下反应。
通过上述优化实验可以确定苯丙酮与二甲亚砜偶联构建氧杂环反应的最优条件：60mg(0.5mmol)的苯丙酮，55.3mg(50mol％)碘，270mg(2.0equiv)的过二硫酸钾(k2s2o8)，二甲亚砜(dmso)2ml反应在120℃的条件下搅拌反应8h。
8)反应底物的选择范围：
在确定了α-乙基酮与二甲亚砜偶联构建呋喃环的反应的最优条件后，对反应的底物范围及适用性进行了探究，实验结果如表8所示。由表8可以看出，苯环上带有不同取代基的苯丙酮类化合物在标准的反应条件下都能有效地合成对应的多取代呋喃环结构，且目标产物的产率介于63％～92％之间。而含稳定性较差的取代基(如4-羟基苯丙酮)在标准条件下无法合成对应的呋喃环架构。通过比较表8中的7b、7i、7p可以发现，当氟取代基在邻位、间位及对位时，反应得到目标产物的产率分别为67％、88％和91％；这说明苯环上的取代基处于对位或间位取代的苯丙酮都更有利于产物的转化；而当取代基处于邻位时，可能由于空间位阻效应，抑制了产物的转化，从而导致邻位取代基的苯丙酮在标准条件下反应得到的目标产物的产率偏低。值得一提的是，2-丙酰基噻吩(1q)在相同条件下同样能合成对应的呋喃环结构，得到目标产物的产率85％。
表8α-乙基酮类化合物底物范围
其他苯丙酮类化合物的底物适用范围：
除此之外，进一步还尝试了其他不同类型的苯丙酮类化合物在该反应条件下的反应性能，如表9所示。(a)邻羟基苯丙酮在标准条件下反应分子内偶联合成苯并呋喃酮类化合物。(b)dmso提供氧源与异丁酰苯在标准条件下合成α-羟基异丁酰苯。
表9其他不同类型的苯丙酮类化合物底物范围
以下实施例1～17均在本发明的优选条件下进行反应，对不同底物的反应情况进行例举说明。
具体操作过程：称取67mg(0.5mmol)的芳基或芳杂环基丙酮，64mg(50mol％)碘单质(i2),270mg(2.0equiv)的过二硫酸钾(k2s2o8)于25ml的反应管中，加入2ml的二甲亚砜(dmso)作为溶剂，混合液在空气氛围120℃下搅拌8h。反应液冷却至室温，采用乙酸乙酯(10ml)对反应液进行稀释，水洗(5ml),乙酸乙酯(5ml×3)对反应液进行萃取，萃取后的有机相利用无水硫酸钠进行干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪将溶剂旋干。浓缩后的物质利用硅胶柱层析进行分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯)。
实施例1
苯丙酮与dmso的反应(7a)
得到黄色固体77.9mg，产率为89％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.17(d,j＝7.6hz,1h),8.05(d,j＝7.7hz,1h),7.70(t,j＝7.3hz,1h),7.63–7.52(m,2h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.44(s,1h),2.51(s,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ190.6,181.6,180.6,149.2,148.2,137.6,135.6,135.3,133.2,132.1,130.3,129.7,129.1,128.6,119.8,15.9.hrms(ei)m/zcalcdforc20h14o4s[m+]:350.0613；found,350.0617.
实施例2
2-氟苯丙酮与dmso的反应(7b)
得到黄色固体61.6mg，产率为67％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(td,j＝7.9,1.7hz,1h),7.73–7.60(m,2h),7.53–7.47(m,1h),7.44(s,1h),7.35(t,j＝7.6hz,1h),7.20(dt,j＝10.0,8.1hz,2h),7.09–7.01(m,1h),2.56(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ188.9,180.4,180.1,162.8(d,j＝246.3hz),160.3(d,j＝243.6hz),148.9(d,j＝2.2hz),147.7,137.1(d,j＝9.2hz),136.8,133.9(d,j＝8.7hz),130.9,130.5(d,j＝2.4hz),125.2(d,j＝13.8hz),125.0(d,j＝3.3hz),124.2(d,j＝3.6hz),121.6(d,j＝11.0hz),119.0(s),116.6(d,j＝21.5hz),116.3(d,j＝21.8hz),15.7.hrms(ei)m/zcalcdforc20h12f2o4s[m+]:386.0424；found,386.0426.
实施例3
3,4-二氟苯丙酮与dmso的反应(7c)
得到黄色固体66.4mg，产率为63％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(t,j＝9.2hz,1h),7.98(t,j＝8.8hz,1h),7.91(d,j＝4.4hz,1h),7.48(s,1h),7.41–7.28(m,2h),2.54(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ187.20,178.73,178.61,149.15,147.79,138.62,132.43(dd,j＝4.6,3.3hz),129.16(dd,j＝5.0,3.5hz),128.07(dd,j＝7.9,3.7hz),127.03(dd,j＝7.4,3.7hz),120.35,119.54(d,j＝2.0hz),119.42–119.30(m),119.14(d,j＝1.6hz),118.28(d,j＝18.1hz),117.71(d,j＝17.8hz),15.89.hrms(ei)m/zcalcdforc20h10f4o4s[m+]:422.0236；found,422.033.
实施例4
3,4-二氯苯丙酮与dmso的反应(7d)
得到黄色固体86.2mg，产率为71％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.32(s,1h),8.22(s,1h),8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.65(dd,j＝10.8,8.6hz,2h),7.51(s,1h),2.57(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3):δ187.5,178.8,178.7,149.1,147.7,140.4,138.8,138.0,135.0,134.0,133.3,132.0,131.7,131.6,131.3,130.8,129.2,128.7,120.1,15.9.hrms(ei)m/zcalcdforc20h10cl4o4s[m+]:485.9054；found,485.9058.
实施例5
3,5-二氟苯丙酮与dmso的反应(7e)
得到黄色固体79.1mg，产率为75％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.72(d,j＝6.5hz,1h),7.62(d,j＝5.4hz,2h),7.49(s,1h),7.15(t,j＝7.8hz,1h),7.05(t,j＝7.9hz,1h),2.54(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ187.19(dd,j＝4.5,2.2hz),178.47(t,j＝2.7hz),178.27,164.25(dd,j＝25.3,11.8hz),161.75(dd,j＝23.1,11.8hz),149.12,147.53,139.15,138.06(t,j＝8.3hz),134.65(t,j＝8.1hz),120.22,113.46–113.12(m),112.94–112.60(m),110.73(t,j＝25.4hz),108.65(t,j＝25.3hz),15.86.hrms(ei)m/zcalcdforc20h10f4o4s[m+]:422.0236；found,422.0237.
实施例6
3-溴苯丙酮与dmso的反应(7f)
得到黄色固体105.0mg，产率为83％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.32(t,j＝1.6hz,1h),8.25(t,j＝1.6hz,1h),8.15(d,j＝7.9hz,1h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.87–7.82(m,1h),7.78–7.72(m,1h),7.49(s,1h),7.46(d,j＝7.9hz,1h),7.41(d,j＝7.9hz,1h),2.56(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ188.7,179.9,179.4,149.2,147.8,138.4,138.1,137.2,136.1,133.8,132.9,132.6,130.6,130.2,128.9,128.2,123.4,122.8,119.8,15.9.hrms(ei)m/zcalcdforc20h12br2o4s[m+]:505.8823；found,505.8827.
实施例7
3-三氟甲基苯丙酮与dmso反应(7g)
得到黄色固体103.2mg，产率为85％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.49(s,1h),8.42(d,j＝7.9hz,1h),8.38(s,1h),8.30(d,j＝8.0hz,1h),7.98(d,j＝7.8hz,1h),7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.76–7.65(m,2h),7.55(s,1h),2.58(s,4h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ188.4,179.9,179.0,149.3,147.7,138.7,136.1,133.4,132.8,132.6,131.8(d,j＝33.4hz),131.5(dd,j＝6.9,3.3hz),131.2(d,j＝33.0hz),129.8,129.6(q,j＝3.5hz),129.3,127.0(dd,j＝7.5,3.7hz),126.7(dd,j＝7.8,3.8hz),120.0,15.8.hrms(ei)m/zcalcdforc22h12f6o4s[m+]:486.0360；found,486.0358.
实施例8
对甲氧基苯丙酮与nhpi的反应(7h)
得到黄色固体86.7mg，产率为83％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.14(s,1h),8.08(d,j＝11.2hz,2h),7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.57(d,j＝7.9hz,1h),7.53–7.42(m,3h),2.54(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ188.9,180.0,179.4,149.2,147.9,138.4,137.0,135.5,135.2,134.9,133.6,133.2,130.4,130.0,129.9,129.7,128.5,127.8,119.9,15.8.hrms(ei)m/zcalcdforc20h12cl2o4s[m+]:417.9833；found,417.9837.
实施例9
3-氯苯乙酮与dmso的反应(7i)
得到黄色固体84.9mg，产率为88％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝7.7hz,1h),7.86(d,j＝8.3hz,2h),7.79(d,j＝8.9hz,1h),7.58–7.45(m,3h),7.41(t,j＝8.1hz,1h),7.31(t,j＝8.2hz,1h),2.54(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ188.96,180.10,179.47,164.00(d,j＝20.5hz),161.53(d,j＝18.5hz),149.21,147.95,138.36,137.48(d,j＝6.9hz),134.06(d,j＝6.6hz),130.91(d,j＝7.6hz),130.33(d,j＝7.7hz),126.39(d,j＝3.0hz),125.59(d,j＝3.0hz),122.53(d,j＝21.5hz),120.36(d,j＝21.5hz),120.06,116.71(d,j＝8.8hz),116.48(d,j＝9.1hz),15.90.hrms(ei)m/zcalcdforc20h12f2o4s[m+]:386.0424；found,386.0427.
实施例10
3-甲氧基苯丙酮与dmso的反应(7j)
得到黄色固体81.0mg，产率为79％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.80(d,j＝7.7hz,1h),7.72(s,1h),7.59(d,j＝8.8hz,2h),7.49–7.34(m,3h),7.25(d,j＝10.8hz,2h),7.15(d,j＝8.2hz,1h),3.88(s,6h),2.52(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ190.5,181.2,180.6,160.1,159.6,149.3,148.2,137.7,136.8,133.3,130.1,129.6,123.4,122.5,122.3,120.4,119.5,113.5,113.3,55.5,55.4,15.9.hrms(ei)m/zcalcdforc22h18o6s[m+]:410.0824；found,410.0827.
实施例11
4-溴苯丙酮与dmso的反应(7k)
得到黄色固体113.8mg，产率为90％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.71(dd,j＝17.9,8.4hz,2h),7.48(s,1h),2.56(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ189.0,179.4,176.2,149.1,148.0,146.8,142.4,138.1,134.3,132.5,132.0,131.6,131.2,128.6,120.1,15.9.hrms(ei)m/zcalcdforc20h12br2o4s[m+]:505.8823；found,505.8827.
实施例12
4-三氟甲基苯丙酮与dmso的反应(7l)
得到黄色固体110.5mg，产率为91％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.30(d,j＝8.0hz,2h),8.21(d,j＝8.0hz,2h),7.81(dd,j＝12.4,8.4hz,4h),7.52(s,1h),2.56(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ149.24,147.90,138.75,138.43,136.48,136.15,134.79,130.74,130.06,126.11(q,j＝3.7hz),125.66(q,j＝3.5hz),120.43,15.89.hrms(ei)m/zcalcdforc22h12f6o4s[m+]:486.0360；found,486.0363.
实施例13
4-乙基苯丙酮与dmso的反应(7m)
浓缩后的物质利用硅胶柱层析进行分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯)，得到黄色固体87.2mg，产率为86％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.15(d,j＝8.0hz,1h),8.00(d,j＝8.0hz,1h),7.43(s,1h),7.39(d,j＝7.9hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),2.75(dd,j＝16.1,7.7hz,2h),2.53(s,1h),1.33–1.25(m,4h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ190.3,181.3,180.9,152.8,150.2,149.2,148.4,137.1,133.3,130.5,130.0,129.9,128.6,128.1,119.8,29.2,29.0,15.9,15.1,15.0.hrms(ei)m/zcalcdforc24h22o4s[m+]:406.1239；found,406.1241.
实施例14
4-甲基苯丙酮与dmso的反应(7n)
得到黄色固体87.2mg，产率为88％。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(d,j＝7.8hz,1h),7.95(d,j＝7.7hz,1h),7.41(s,1h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),7.29(d,j＝7.9hz,1h),2.50(s,2h),2.46(s,2h),2.43(s,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ190.3,181.3,180.9,149.2,148.4,146.7,144.1,137.1,133.1,130.4,129.9,129.8,129.7,129.3,119.7,22.0,21.7,15.8.hrms(ei)m/zcalcdforc22h18o4s[m+]:378.0926；found,378.0930.
实施例15
4-氯苯丙酮与dmso的反应(7o)
得到黄色固体96.1mg，产率为92％。
数据表征：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.16(d,j＝7.9hz,1h),8.03(d,j＝7.8hz,1h),7.59–7.43(m,3h),2.53(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ188.8,180.2,179.5,149.2,148.0,142.2,139.8,138.0,133.9,131.6,131.2,130.5,129.5,129.0,120.1,15.9.hrms(ei)m/zcalcdforc20h12cl2o4s[m+]:417.9833；found,417.9836.
实施例16
4-氟苯丙酮与dmso的反应(7p)
得到黄色固体87.8mg，产率为91％。
数据表征：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.94(t,j＝7.3hz,1h),7.65(dt,j＝25.8,7.2hz,2h),7.49(dd,j＝13.4,7.4hz,1h),7.42(s,1h),7.33(t,j＝7.6hz,1h),7.24–7.12(m,2h),7.22–7.03(m,2h),7.03(t,j＝9.3hz,1h),2.55(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ188.53,179.95,179.81,167.76(d,j＝127.0hz),165.20(d,j＝123.3hz),149.22,148.13,137.85,133.28(d,j＝9.9hz),132.55(d,j＝9.4hz),131.99(d,j＝2.9hz),128.66(d,j＝2.7hz),120.17,116.54(d,j＝22.2hz),115.87(d,j＝21.9hz),15.88.hrms(ei)m/zcalcdforc20h12o4s[m+]:386.0424；found,386.0426。
实施例17
4-羟基苯丙酮与dmso的反应(7q)
gc检测产率为0％。