3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物及其制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物及其制备方法。

背景技术：

2-吲哚酮衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，也是一些药物活性分子的重要骨架，具有作为酶抑制剂、抗癌/抗肿瘤等药理活性((a)n.h.greig,x.-f.pei,t.t.soncrant,d.k.ingramanda.brossi,med.res.rev.,1995,15,3；(b)c.v.galliford,k.a.scheidt,angew.chem.,int.ed.,2007,46,8748.)。因此，研究合成2-吲哚酮衍生物，特别是不对称催化合成3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物，受到了人们的关注((a)r.dalpozzo,org.chem.front.,2017,4,2063；(b)r.dalpozzo,g.bartoliandg.bencivenni,chem.soc.rev.,2012,41,7247；(c)z.-y.caoandj.zhou,org.chem.front.,2015,2,849；(d)d.cheng,y.ishihara,b.tanandc.f.barbasiii,acscatal.,2014,4,743；(e)l.hongandr.wang,adv.synth.catal.,2013,355,1023；(f)r.rios,chem.soc.rev.,2012,41,1060；(g)g.s.singhandz.y.desta,chem.rev.,2012,112,6104；(h)n.r.ball-jones,j.j.badilleanda.k.franz,org.biomol.chem.,2012,10,5165)。另外吡咯与吲哚及其衍生物也具有重要的药理活性(chem.rev.,2006,106,2875；angew.chem.,int.ed.,2009,48,9608；chem.rev.2004,104,2481；tetrahedron,2006,62,7213)。醌甲基化物类化合物经常出现在天然产物，同时作为合成子用于有机合成((a)b.t.ramanjaneyulu,s.maheshandr.v.anand,org.lett.,2015,17,3952；(b)v.reddyandr.v.anand,org.lett.,2015,17,3390；(c)a.lopez,a.parra,c.jarava-barreraandm.tortosa,chem.commun.,2015,51,17684；(d)z.wangandj.sun,synthesis,2015,47,3629.；(e)x.zhang,y.-h.chenandb.tan,tetrahedronlett.,2018,59,473；(f)y.shen,j.qi,z.maoands.cui,org.lett.,2016,18,2722.(g)a.parraandm.tortosa,chem-catchem,2015,7,1524；)。那么可以预期若组装成含有2-吲哚酮衍生物，醌甲基化物和吡咯基或吲哚基等高药理活性结构的3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物的分子将具有较高生物活性。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物及其制备方法。

一种3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物,它是具有如下结构式的消旋体、左旋或右旋的光学活性体；

式中：r¹和r⁶选自h、三氟甲基、二氟甲基、苄基、烯丙基、c1～c4烷基，r²～r⁵和r⁷～r¹¹选自h、卤素、硝基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄氧基、苯氧基、苄基、c1～c4烷基或c1～c4烷氧基。

所述的3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物的制备方法，是以靛红衍生的醌甲基化物类化合物为原料，跟如吡咯类化合物或吲哚类化合物等亲核试剂反应，以螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中于10～80℃，反应12～48小时，纯化得到3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物，所述的靛红衍生的醌甲基化物类化合物和亲核试剂的摩尔比为1：1～1.2，螺环磷酸催化剂和靛红衍生的醌甲基化物类化合物的摩尔比为5～20：100。

所述的螺环磷酸催化剂为具有结构式(1)的化合物，可以是消旋体、左旋或右旋的光学活性体：

式中：r选自h、烷基、芳基或取代的芳基、9-蒽基、菲基，取代的芳基上的取代基可以是一个或多个，包括卤素、硝基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄氧基、苯氧基、苄基、苯基、c1～c4烷基或c1～c4烷氧基。

所述的靛红衍生的醌甲基化物类化合物结构如下式(2)所示：

所述的亲核试剂为吡咯类化合物或吲哚类化合物，结构如下式(3)和式(4)所示：

式中：r¹～r¹¹如权利要求1所述。

所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氟苯、氯苯或乙基苯。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1)无需金属催化，反应可在温和条件下进行；

2)含有取代基的吡咯或吲哚能直接作为反应底物，其来源十分广泛，这些降低了最终产品的制备成本；

3)可以获得高光学活性的含吲哚基和苯酚基的3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物。

综上所述，本发明利用催化1，6加成反应方法合成3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得产物有潜在的良好的生物活性，这将对新药筛选有重要意义。

具体实施方式

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

靛红衍生的醌甲基化物类化合物可以按照文献h.wang,k.wang,y.man,x.gao,l.yang,y.ren,nali,b.tangandg.zhao,adv.synth.catal.,2017,359,3934公开的方法制备。

实施例1

反应瓶中依次加入1a(0.05mmol)和吲哚2a(0.06mmol)，和二氯甲烷(1ml)，最后加入螺环磷酸催化剂(s)-4a(0.0075mmol)；10度搅拌反应48小时，反应完毕，直接柱层析纯化得到手性的3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物3a，产率85％；产物表征如下：5-bromo-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3,3'-biindolin-2-one(3a)85％yield；91％ee,determinedbyhplc[daicelchiralcelod-hcolumn(250×4.6mm),n-hexane/i-proh＝80/20,0.8ml/min,254nm；tminor＝5.644min,tmajor＝10.951min；[α]d²⁰＝67(c0.2,ch2cl2)；¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.02(d,j＝2.0hz,1h),10.76(s,1h),7.43(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.37(d,j＝8.2hz,1h),7.20(d,j＝1.9hz,1h),7.13(s,2h),7.07–7.00(m,2h),6.96(d,j＝8.3hz,1h),6.88(d,j＝7.9hz,1h),6.86–6.78(m,2h),1.28(s,18h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ178.67,152.93,140.63,138.62,137.07,136.78,130.64,130.09,127.79,125.33,24.84,123.96,121.16,119.81,118.46,115.01,113.10,111.75,57.14,34.60,30.21；ir(film):γ＝3404,2983,2356,2215,2155,1677,1472,1359,1251,1026,905,826,764cm^-1；hrms(ei-tof):calcdforc30h31brn2o3530.1569,found530.1572.

按照上述一样的反应过程，改变反应底物，可以得到以下3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物：

5-bromo-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4'-methyl-3,3'-biindolin-2-one(3b)86％yield；90％ee,determinedbyhplc[daicelchiralcelod-hcolumn(250×4.6mm),n-hexane/i-proh＝80/20,0.8ml/min,254nm；tminor＝5.838min,tmajor＝10.888min；[α]d²⁰＝88.1(c0.5,ch2cl2)；¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.99(d,j＝1.9hz,1h),10.69(s,1h),7.44(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),7.08(d,j＝15.5hz,2h),6.94(t,j＝7.9hz,3h),6.63(d,j＝7.1hz,1h),6.45(s,1h),1.86(s,3h),1.30(s,18h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ152.97,140.43,138.50,137.91,130.66,127.98,124.39,121.32,121.17,112.97,111.92,109.69,57.95,34.63,30.21；ir(film):γ＝3421,2924,2256,2215,1655,1472,1379,1051,1026,1005,826,764cm^-1；hrms(ei-tof):calcdforc31h33brn2o2544.1725,found544.1721.

5-chloro-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-6'-fluoro-3,3'-biindolin-2-one(3g)83％yield；97％ee,determinedbyhplc[daicelchiralcelod-hcolumn(250×4.6mm),n-hexane/i-proh＝80/20,0.8ml/min,254nm；tminor＝5.363min,tmajor＝7.898min；[α]d²⁰＝107.1(c0.7,ch2cl2)；¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.08(d,j＝2.1hz,1h),10.77(s,1h),7.30(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.15(dd,j＝10.0,2.3hz,1h),7.10(d,j＝2.3hz,3h),7.01(d,j＝8.3hz,2h),6.90(dd,j＝8.8,5.6hz,1h),6.83(d,j＝2.5hz,1h),6.77–6.68(m,1h),1.27(s,18h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ178.68,159.79,157.46,152.95,140.19,138.70,136.83(m,jf-c＝121.67),136.53,130.19,127.90,125.55,125.49,124.98,123.84,122.19,115.05,111.27,97.71,97.46,57.20,34.57,30.20；¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ-121.74(td,j＝9.9,5.6hz)；ir(film):γ＝3439,2253,2127,1910,1657,1472,1053,1026,1007,825,763,627cm^-1；hrms(ei-tof):calcdforc30h30fcln2o2504.1980,found504.1984.

3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-6'-fluoro-5-methyl-3,3'-biindolin-2-one(3m)80％yield；96％ee,determinedbyhplc[daicelchiralcelod-hcolumn(250×4.6mm),n-hexane/i-proh＝80/20,0.8ml/min,254nm；tminor＝5.208min,tmajor＝7.243min；[α]d²⁰＝67(c0.7,ch2cl2)；¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.03(d,j＝1.7hz,1h),10.53(s,1h),7.20–7.12(m,3h),7.04(d,j＝7.8hz,1h),6.97(s,2h),6.95–6.91(m,1h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),6.80(d,j＝2.4hz,1h),6.72(td,j＝9.6,2.3hz,1h),2.22(s,3h),1.30(s,18h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ179.06,159.75,157.42,152.67,138.80,138.48,136.80(m,jf-c＝121.67),134.60,131.06,130.29,128.14,125.77,125.38,125.35,124.00,122.46,116.04,109.42,97.54,97.29,57.00,34.57,30.27,20.73；ir(film):γ＝3425,2942,2924,2834,2254,1652,1458,1190,1051,1026,1006,825,763,629cm^-1；hrms(ei-tof):calcdforc31h33fn2o2484.2526,found484.2530.

实施例2

反应瓶中依次加入1a(0.05mmol)和吲哚2a(0.05mmol)，和1，2-二氯乙烷(2ml)，最后加入消旋体螺环磷酸催化剂4b(0.005mmol)；80度搅拌反应12小时，反应完毕，直接柱层析纯化得到消旋体的3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物3a，产率92％.

按照上述一样的反应过程，改变反应底物，可以得到以下3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物：

3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1’-methyl-3,3'-biindolin-2-one(3t)89％yield；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h),7.29(q,j＝7.9hz,3h),7.25(d,j＝1.3hz,1h),7.22–7.16(m,1h),7.15–7.05(m,1h),7.02(t,j＝7.2hz,1h),6.94(dd,j＝7.6,4.2hz,2h),6.91–6.84(m,1h),6.80(d,j＝2.5hz,1h),5.14(s,1h),3.32(s,3h),1.32(s,18h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.27,152.96,143.07,136.92,135.26,134.24,130.16,127.92,125.93,125.64,124.93,124.37,124.15,122.52,121.96,120.88,120.71,119.78,119.45,117.50,111.15,108.17,102.59,57.13,34.45,30.28,26.64；ir(film):γ＝3637,3301,2956,2920,1706,1619,1471,1321,1237,1143,1122,1055,909,803,750cm^-1；hrms(ei-tof):calcdforc31h34n2o2466.2620,found466.2617.

3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-methyl-3,3'-biindolin-2-one(3s)88％yield；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h),7.29(q,j＝7.9hz,3h),7.25(d,j＝1.3hz,1h),7.22–7.16(m,1h),7.15–7.05(m,1h),7.02(t,j＝7.2hz,1h),6.94(dd,j＝7.6,4.2hz,2h),6.91–6.84(m,1h),6.80(d,j＝2.5hz,1h),5.14(s,1h),3.32(s,3h),1.32(s,18h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.27,152.96,143.07,136.92,135.26,134.24,130.16,127.92,125.93,125.64,124.93,124.37,124.15,122.52,121.96,120.88,120.71,119.78,119.45,117.50,111.15,108.17,102.59,57.13,34.45,30.28,26.64；ir(film):γ＝3637,3301,2956,2925,1706,1619,1471,1436,1321,1237,1143,1122,1055,909,803,750,668cm^-1；hrms(ei-tof):calcdforc31h34n2o2466.2620,found466.2617.

实施例3

反应瓶中依次加入1a(0.05mmol)和吡咯5a(0.06mmol)，和二氯甲烷(1ml)，最后加入螺环磷酸催化剂(s)-4a(0.0075mmol)；10度搅拌反应48小时，反应完毕，直接柱层析纯化得到手性的3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物6，产物表征如下：

3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-(1h-pyrrol-2-yl)indolin-2-one(6)70％yield；84％ee,determinedbyhplc[daicelchiralcelod-hcolumn(250×4.6mm),n-hexane/i-proh＝80/20,0.8ml/min,254nm；tminor＝5.12min,tmajor＝10.143min；[α]d²⁰＝68(c0.5,ch2cl2)；¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.56(s,2h),7.39(d,j＝7.4hz,1h),7.21(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.00(td,j＝7.6,0.8hz,1h),6.95–6.89(m,2h),6.82(s,2h),6.68(dd,j＝4.3,2.6hz,1h),5.91(dd,j＝5.6,2.6hz,1h),5.82(dd,j＝4.5,3.0hz,1h),1.25(s,18h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ177.91,152.88,141.27,138.55,133.76,132.19,129.34,127.86,125.39,123.62,121.61,118.97,109.59,107.37,106.27,57.37,34.43,30.15；ir(film):γ＝3637,3201,2956,2925,1706,1645,1540,1471,1436,1247,955,803,750,608cm^-1；hrms(ei-tof):calcdforc26h30n2o2402.2707,found402.2701.