本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种氢氯噻嗪的合成方法。
背景技术：
氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，化学名称6-氯-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，是利尿药、抗高血压药，主要适用于心原性水肿、肝原性水肿和肾性水肿。氢氯噻嗪可与其他降压药(如沙坦类、普利类)联合应用，主要用于治疗原发性高血压，具有广泛的市场前景和临床价值。
其结构式如下所示：
目前已报道不少氢氯噻嗪的制备方法，例如下文所述。
shriprakash等在专利in2008mu01149中以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺为原料，和多聚甲醛在液碱条件下反应缩合，再用硫酸调节ph析晶。
keshavd等在专利wo2009150497中同样以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺为原料，和甲醛高温缩合，后续使用氨水/naohaq/盐酸溶液进行精制。
曹俊华在专利zlcn103396381中以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺为原料，和甲醛水溶液高温缩合，调节ph析出产品，但是反应时间需50h。
上述几种方法主要存在以下问题：
和甲醛环合之后产品中会有双氢二聚物杂质和甲醛残留，较难除净，难以达到现有药品ich质量要求；而且精制所需废水较多，形成高盐废水，污染环境。
因此，找到一种更环保的合成方法是目前本领域急需解决的技术问题。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种氢氯噻嗪的合成方法，该合成方法以硼氢化物为还原剂，对氯噻嗪中的碳氮双键还原，生成氢氯噻嗪，全程没有甲醛或类似物的参与，因此相比现有合成方法更加安全环保。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
一种氢氯噻嗪的合成方法，包括以下步骤：
以氯噻嗪为反应物，在有机酸和硼氢化试剂的作用下，发生还原反应，生成氢氯噻嗪粗品。
相比现有合成方法，本发明的以上合成方法具有以下优势：
一方面，以硼氢化物为还原剂，对氯噻嗪中的碳氮双键还原，生成氢氯噻嗪，全程没有甲醛或类似物的参与，因此更加安全环保；
更一方面，废水和粗品中都不含难以清除的杂质，因此精制难度低，产品纯度也有所提高。
以上合成方法为本发明的基本合成路线，其工艺条件还可进一步改进，以提高收率或纯度，具体如下。
优选地，所述有机酸为羧酸，优选脂肪酸和卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选c1～c3的脂肪酸和c1～c3的卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种混合。
酸的选择主要影响还原剂的还原性，选择甲酸、乙酸和三氟乙酸等小分子的脂肪酸，合成工艺的收率更高。
有机酸可选用一元酸或多元酸。
本发明中，所述硼氢化试剂的类型是任意的，例如硼氢化锌、硼氢化钠、硼氢化钾、乙硼烷等。
其中，优选地，所述硼氢化试剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或两者混合。
优选地，所述硼氢化试剂以bh4-计，其与氯噻嗪的摩尔比为1～3:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1等，其中优选2～3:1。
优选地，所述硼氢化试剂以bh4-计，所述有机酸以h+计，所述硼氢化试剂与所述有机酸的摩尔比为1:1～3，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3等，其中优选1:2～3。
优选地，所述还原反应的温度为-10～25℃，例如优选-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃等，或者温度变化幅度较小的区间。其中，优选的反应温度为0～15℃。
优选地，在所述还原反应之后还包括对所述氢氯噻嗪粗品重结晶：
用有机溶剂和水的混合液重结晶。
重结晶后氢氯噻嗪的纯度可达到99.7％以上，单杂的纯度不超过0.1％。
优选地，所述有机溶剂为丙酮或n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。
优选地，所述有机溶剂和水的体积比为1～5:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等。
不同有机溶剂与水的的最佳配比略有区别。
优选地，丙酮和水的体积比为2～4:1。
丙酮和水的体积比可选用2～4:1之间的任意值，例如2.2:1、2.5:1、3.2:1、3.5:1、3.7:1、4:1等。
优选地，n,n-二甲基甲酰胺和水的体积比为1～2:1。
n,n-二甲基甲酰胺和水的体积比可选用1～2:1之间的任意值，例如1.2:1、1.5:1、1.7:1、2:1等。
综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：
(1)合成方法不涉及甲醛及其类似物，因此更加安全环保，精制难度也较低；
(2)相比现有的合成方法，本发明的合成工艺在收率和纯度方面都有改进；
(3)本发明的合成方法工艺条件温和，在常温或较低温度下进行，不涉及复杂操作步骤，例如高压、真空、高温等，因此，适宜扩大化生产，极易工业化推广。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的基本合成路线是：
以氯噻嗪为反应物，在有机酸和硼氢化试剂的作用下，发生还原反应，生成氢氯噻嗪粗品。
在此基础上，不同实施例的反应条件有所差异，主要体现在以下方面。
优选地，所述有机酸为羧酸，优选脂肪酸和卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选c1～c3的脂肪酸和c1～c3的卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种混合。
酸的选择主要影响还原剂的还原性，选择甲酸、乙酸和三氟乙酸等小分子的脂肪酸，合成工艺的收率更高。
优选地，所述硼氢化试剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或两者混合。
优选地，所述硼氢化试剂以bh4-计，其与氯噻嗪的摩尔比为1～3:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1等，其中优选2～3:1。
优选地，所述硼氢化试剂以bh4-计，所述有机酸以h+计，所述硼氢化试剂与所述有机酸的摩尔比为1:1～3，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3等，其中优选1:2～3。
优选地，所述还原反应的温度为-10～25℃，例如优选-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃等，或者温度变化幅度较小的区间。其中，优选的反应温度为0～15℃。
优选地，在所述还原反应之后还包括对所述氢氯噻嗪粗品重结晶：
用有机溶剂和水的混合液重结晶。
重结晶后氢氯噻嗪的纯度可达到99.7％以上，单杂的纯度不超过0.1％。
优选地，所述有机溶剂为丙酮或n,n-二甲基甲酰胺。
优选地，所述有机溶剂和水的体积比为1～5:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等。
不同有机溶剂与水的的最佳配比略有区别。
优选地，丙酮和水的体积比为2～4:1。
优选地，n,n-二甲基甲酰胺和水的体积比为1～2:1。
实施例1
6-氯-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的制备
将硼氢化钠(2.5g，67.6mmol，2eq)加入四氢呋喃(50ml)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(6.2g，135.2mmol，4eq)，加完搅拌1h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～0℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10ml)淋洗，得约9.3g白色固体(收率92.9％)。
产品表征：
1hnmr(氘代丙酮，400mhz)：δ8.18(s,1h)；7.21(s,-nh,1h)；7.07(s,1h)；6.81(s,so2nh,1h)；6.68(s,so2nh2,2h)；4.95-4.94(d,2h)；
esi-ms(m/z):297[m-h]-。
实施例2
6-氯-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的制备
将硼氢化钾(3.65g，67.6mmol，2eq)加入甲醇(50ml)中，降温至0～5℃,该温度下滴加醋酸(8.11g,135.2mmol,4eq)，加完搅拌1～2h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～5℃反应4h，抽滤，滤饼用少量甲醇(10ml)淋洗，得约9.4g白色固体(收率93.9％)。
产品表征：
1hnmr(氘代丙酮,400mhz)：δ8.18(s,1h)；7.21(s,-nh,1h)；7.07(s,1h)；6.81(s,so2nh,1h)；6.68(s,so2nh2,2h)；4.95-4.94(d,2h)；
esi-ms(m/z):297[m-h]-。
实施例3
与实施例1的区别在于硼氢化钠的用量不同，具体如下：
将硼氢化钠(1.3g，33.9mmol，1eq)加入四氢呋喃(50ml)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(3.1g，67.6mmol，2eq)，加完搅拌1h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～0℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10ml)淋洗，得约7.8g白色固体(收率78.0％)。
产品表征：
1hnmr(氘代丙酮，400mhz)：δ8.18(s,1h)；7.21(s,-nh,1h)；7.07(s,1h)；6.81(s,so2nh,1h)；6.68(s,so2nh2,2h)；4.95-4.94(d,2h)；
esi-ms(m/z):297[m-h]-。
实施例4
与实施例1的区别在于硼氢化钠的用量不同，具体如下：
将硼氢化钠(3.8g，101.4mmol，3eq)加入四氢呋喃(50ml)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(9.3g，202.8mmol，6eq)，加完搅拌1h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～0℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10ml)淋洗，得约8.56g白色固体(收率·85.6％)。
产品表征：
1hnmr(氘代丙酮，400mhz)：δ8.18(s,1h)；7.21(s,-nh,1h)；7.07(s,1h)；6.81(s,so2nh,1h)；6.68(s,so2nh2,2h)；4.95-4.94(d,2h)；
esi-ms(m/z):297[m-h]-。
实施例5
与实施例1的区别在于甲酸的用量不同，具体如下：
6-氯-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的制备
将硼氢化钠(2.5g，67.6mmol，2eq)加入四氢呋喃(50ml)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(3.1g，67.6mmol，2eq)，加完搅拌1h，降温至15℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持15～25℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10ml)淋洗，得约8.0g白色固体(收率·80.1％)。
产品表征：
1hnmr(氘代丙酮，400mhz)：δ8.18(s,1h)；7.21(s,-nh,1h)；7.07(s,1h)；6.81(s,so2nh,1h)；6.68(s,so2nh2,2h)；4.95-4.94(d,2h)；
esi-ms(m/z):297[m-h]-。
实施例6
与实施例1的区别在于甲酸的用量不同，具体如下：
6-氯-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的制备
将硼氢化钠(2.5g，67.6mmol，2eq)加入四氢呋喃(50ml)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(9.3g，202.8mmol，6eq)，加完搅拌1h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～0℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10ml)淋洗，得约8.82g白色固体(收率88.2％)。
产品表征：
1hnmr(氘代丙酮，400mhz)：δ8.18(s,1h)；7.21(s,-nh,1h)；7.07(s,1h)；6.81(s,so2nh,1h)；6.68(s,so2nh2,2h)；4.95-4.94(d,2h)；
esi-ms(m/z):297[m-h]-。
实施例7
与实施例1的区别在于反应温度不同，具体如下：
将硼氢化钠(2.5g，67.6mmol，2eq)加入四氢呋喃(50ml)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(6.2g，135.2mmol，4eq)，加完搅拌1h，降温至0℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持0～10℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10ml)淋洗，得约7.95g白色固体(收率79.6％)。
产品表征：
1hnmr(氘代丙酮，400mhz)：δ8.18(s,1h)；7.21(s,-nh,1h)；7.07(s,1h)；6.81(s,so2nh,1h)；6.68(s,so2nh2,2h)；4.95-4.94(d,2h)；
esi-ms(m/z):297[m-h]-。
实施例8
6-氯-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的精制
上述实施例1所得氢氯噻嗪粗品9g加入100ml单口瓶，加入丙酮(27ml)，加热溶清，加入纯化水(13.5ml)，逐渐降温，固体析出，抽滤，干燥，得约8.1g白色晶体(收率90％)，hplc纯度为99.89％(最大单杂不超0.1％)。
实施例9
6-氯-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的精制
上述实施例2所得氢氯噻嗪粗品9g加入100ml单口瓶，加入dmf(18ml)，加热溶清，加入纯化水(18ml)，逐渐降温，固体析出，抽滤，干燥，得约8.4g白色晶体(收率93.3％)，hplc纯度为99.76％(最大单杂不超0.1％)。
实施例10
与上述实施例3的方法相同，制得氢氯噻嗪粗品，取粗品9g加入100ml单口瓶，加入丙酮(65ml)，加热溶清，加入纯化水(13ml)，逐渐降温，固体析出，抽滤，干燥，得约6.2g白色晶体(收率68.9％)，hplc纯度为99.6％(最大单杂不超0.1％)。
实施例11
与上述实施例4的方法相同，制得氢氯噻嗪粗品，取粗品9g加入100ml单口瓶，加入dmso(18ml)，加热溶清，加入纯化水(36ml)，逐渐降温，固体析出，抽滤，干燥，得约6.75g白色晶体(收率75％)，hplc纯度为99.6％(最大单杂不超0.1％)。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。