本发明属于有机合成技术领域，特别是涉及一种盐酸氨溴素中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法。
背景技术
盐酸氨溴素又称盐酸溴环己胺醇，英文名为ambroxolhydrochloride，是祛痰药溴己新的活性代谢物，具有高活性低毒性的特点。该药于二十世纪八十年代在德国上市，市场前景极其广阔。
3,5-二溴-2-氨基苯甲酸是制备盐酸氨溴素的关键中间体。现有的制备技术有：一、以2-氨基苯甲酸为原料，以液溴为溴化试剂[cn106317016，cn103420975]；二、以2-氨基苯甲酸为原料，通过氧化剂(如：双氧水、溴酸钠等)原位氧化溴负离子形成的溴为溴化试剂[journaloftheamericanchemicalsociety,1903，25,935-947；journalofchemicalresearch,synopses,1984，12,382-3；]；三、以2-氨基苯甲酸为原料，以三溴吡啶盐为溴化试剂[greenchemistry,2003,5(6),701-703]；四、以2-氨基苯甲酸为原料，以n-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂[tetrahedronletters,2010，51(10),1383-1385]；五、以2-氨基苯甲酸为原料，与醇酯化反应后得到2-氨基苯甲酸酯，然后用液溴为溴化试剂，溴化完成后再进行皂化、酸化[cn103694219,cn103130769]。
现有方法均以2-氨基苯甲酸为起始原料，而2-氨基苯甲酸的制备往往从甲苯出发，经硝化、邻对位硝化产物的分离、氧化、还原等多步工艺所得，生产成本高、环境污染大。
因此，寻求一种价廉易得、更加环保的起始原料，革新3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法，不仅可以降低3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的成本，还可以降低能耗、减少对环境的污染。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的缺陷，本发明的目的在于提供一种盐酸氨溴素中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法。本发明以邻苯二甲酸亚胺为起始原料，原料价廉易得，该原料的生产工艺也更环保、更节能。
为了达到上述的目的，本发明采取以下技术方案：
一种盐酸氨溴素中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法，其经过如下两步反应得到：
(1)在碱和溴的作用下，邻苯二甲酰亚胺发生霍夫曼降解反应形成2-氨基苯甲酸盐和溴负离子；
(2)在酸性条件下，双氧水将溴负离子原位氧化成溴，再进一步与2-氨基苯甲酸进行芳环上的亲电取代反应得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸。
进一步地，所述步骤(1)无需分离纯化，步骤(1)和步骤(2)在同一个反应釜中进行。
进一步地，所述制备方法的具体工艺如下：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、碱溶解到水中，降温，然后滴加液溴，并在上述温度下保温反应一定时间，然后升温至降解反应完全；
(2)降解完成后，冷却，加入酸中和，然后降温加入双氧水，先降温一段时间后升温，进行氧化、溴代反应；反应结束后，过滤，固体用清水洗涤、干燥后得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸固体。
优选的，所述步骤(1)降温的温度为-5～0℃，在-5～0℃保持时间为30min，升温温度为70℃，反应时间为5～10min。
优选的，所述步骤(2)降温的温度为-5～0℃，加入双氧水后在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温反应11h。
本发明采用水为溶剂，得到的3,5-二溴-2-氨基苯甲酸产物在水中的溶解度小，因此，本发明采用简单的过滤，清水洗涤就可以分离出产物，分离方法简单易行。
优选的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种的混合。
优选的，所述酸性条件为在硫酸或盐酸条件下。
以碱为氢氧化钠，酸为硫酸为例，说明本发明的反应原理，具体的反应方程式如下：
本发明的原料为邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酰胺通常采用邻苯二甲酸酐与尿素合成得到，反应简单，成本低，反应方程式如下：
从上述方程式可知，该反应不产生其它污染物，与以2-氨基苯甲酸为起始原料的方法相比，采用邻苯二甲酰亚胺作为原料更为环保。
优选的，所述制备方法中原料邻苯二甲酰亚胺、溴和双氧水的投料摩尔比优选为1：1～2：1.5～5；更优选为1：1.15～1.3：2.4～3.1。
本发明具有以下技术特点：
一、本发明采用邻苯二甲酰亚胺为起始原料，具有以下优点，1)价格低廉，降低了生产成本。2)原料毒性小，其生产工艺污染小、能耗低，对环境友好。3)操作简便安全，适合工业生产。
二、本发明用水为反应溶剂，安全无毒，对环境友好；廉价易得，降低了生产成本；且产物在水中溶解度小，产物分离简单，产品的收率高。
三、利用原位氧化还原反应，将降解反应中形成的溴负离子全部转化成溴，并用于2-氨基苯甲酸的溴代反应，所有溴原子全部转化为产物，溴原子的利用率高，生产成本低。
四、降解产物无需分离、纯化，两步反应一锅进行，简化了操作流程，降低了能耗、功耗，提高了产品的收率，产品的收率在83％以上。
具体实施方式
以下具体实施例是对本发明提供的方法与技术方案的进一步说明，但不应理解成对本发明的限制。
实施例1
室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、15.6g(0.39mol)naoh溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.4ml(0.047mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加50ml(0.36mol)50％硫酸，降温至-5～0℃,滴加9.6g(0.099mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应11h。过滤，固体用2×30mlh2o洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.9g，收率90.8％。
实施例2
室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、22.2g(0.39mol)koh溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.4ml(0.047mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加50ml(0.36mol)50％硫酸，降温至-5～0℃,滴加9.6g(0.099mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应12h。过滤，固体用2×30mlh2o洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.7g，收率89.2％。
实施例3
室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、15.6g(0.39mol)naoh溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.2ml(0.043mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加50ml(0.36mol)50％硫酸，降温至-5～0℃,滴加9.6g(0.099mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应10h。过滤，固体用2×30mlh2o洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.2g，收率85.0％。
实施例4
室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、15.6g(0.39mol)naoh溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.4ml(0.047mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加61ml(0.73mol)36％盐酸，降温至-5～0℃,滴加9.6g(0.099mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应10h。过滤，固体用2×30mlh2o洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.4g，收率86.7％。
实施例5
室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、15.6g(0.39mol)naoh溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.4ml(0.047mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加50ml(0.36mol)50％硫酸，降温至-5～0℃,滴加12.0g(0.12mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应9h。过滤，固体用2×30mlh2o洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.9g，收率90.8％。
实施例6
室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、15.6g(0.39mol)naoh溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.4ml(0.047mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加50ml(0.36mol)50％硫酸，降温至-5～0℃,滴加8.8g(0.089mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应17h。过滤，固体用2×30mlh2o洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.8g，收率90.0％。
实施例7
室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、14.0g(0.35mol)naoh溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.4ml(0.047mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加50ml(0.36mol)50％硫酸，降温至-5～0℃,滴加9.6g(0.099mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应10h。过滤，固体用2×30mlh2o洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.0g，收率83.3％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求保护范围内。