本发明属于医药化学领域，尤其涉及一种周期蛋白依赖性激酶8抑制剂。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶8是一种新型靶标，通过对该靶标的抑制，可以取得对多种癌症的治疗效果。基础研究领域几年前才初步了解其病理和结晶结构，为针对该靶标的药物开发铺平了道路。从2014年起，世界上的许多制药大公司都开始了这方面的研发工作，但进展缓慢，目前还没有一种候选药物进入临床试验。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种可作为周期蛋白依赖性激酶8(cdk8)抑制剂的化合物，该化合物结构新颖，不仅对于cdk8标靶具有很强的活性，而且毒性较低，有广泛的应用前景。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种周期蛋白依赖性激酶8抑制剂，该抑制剂为具有通式(i)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐；
通式(i)中，r1选自任何一种非极性基团；a1或a2选自电负性强的原子；a3和a4选自硫或氧原子；a5或a6选自可以作为氢受体的原子或者官能团。
通式(i)所示结构的化合物，其具体结构为通式(ii)所示结构的化合物，该化合物或其药学上可接受的盐均可作为周期蛋白依赖性激酶8抑制剂。
本发明的作为周期蛋白依赖性激酶8抑制剂的化合物具体制备方法如下：
向100ml单口瓶中依次加入6.1g(0.05mol)硫代碳酸、9.1g(0.1mol)氨基硫脲和30.7g(0.2mol)三氯氧磷，回流6h；回流后冷却至室温并调节至ph＝12，冰浴中静置30min，对析出的大量固体，抽滤、洗涤、干燥处理，得到粗品2-氨基-5-硫基-1，3，4-噻二唑，该粗品用甲苯重结晶，产率90％。
将得到的2-氨基-5-硫基-1，3，4-噻二唑1.06g(0.008mol)加入进7ml水和14ml乙醇的naoh(0.008mol)溶液中，并在冰浴中冷却，搅拌反应混合物；一次性加入8-氯咖啡因1.82g(0.008mol)以产生悬浮液；悬浮液加热回流60min；回流后将反应混合物置于冰上冷却，出现白色沉淀；过滤收集沉淀，用60ml乙醇洗涤沉淀；室温下从60ml乙醇中重结晶产后，再用60ml乙醇洗涤晶体，得到产物8-(2-氨基-5-硫基-1，3，4-噻二唑)氯咖啡因，产率70％。
将得到的8-(2-氨基-5-硫基-1，3，4-噻二唑)氯咖啡因1.8g(0.005mol)加入进15ml氯仿的三乙胺(0.005mol)溶液中，搅拌反应混合物；一次性加入对乙基苯胺0.61g(0.005mol)和碳酰氯0.5g(0.005mol)，回流3h；将反应混合物在冰浴中冷却静置30min；抽滤、洗涤、干燥处理，即得终产物，产率85％。
本发明的通式(i)结构所示的化合物都可以使用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料进行合成过程，即得到相应的产物。
本发明的新型抑制剂对于周期蛋白依赖性激酶8靶标具有很强的活性，并且具有较低毒性，具有广泛的应用前景，本发明提供的相应制备方法简单高效，利于大规模的生产使用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步说明。
具有通式(i)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐可作为一种周期蛋白依赖性激酶8抑制剂；
通式(i)中，r1选自任何一种非极性基团；a1或a2选自电负性强的原子；a3和a4选自硫或氧原子；a5或a6选自可以作为氢受体的原子或者官能团。
通式(i)中，若r1选为乙基，a1和a2选为氮原子，a3和a4选为硫原子，a5或a6选为羰基，则该化合物如通式(ii)所示。
通式(ii)所示化合物的具体制备方法如下：
第一步：
向100ml单口瓶中依次加入6.1g(0.05mol)硫代碳酸、9.1g(0.1mol)氨基硫脲和30.7g(0.2mol)三氯氧磷，回流6h；回流后冷却至室温并调节至ph＝12，冰浴中静置30min，对析出的大量固体，抽滤、洗涤、干燥处理，得到粗品2-氨基-5-硫基-1，3，4-噻二唑，该粗品用甲苯重结晶，产率90％。
第二步：
将得到的2-氨基-5-硫基-1，3，4-噻二唑1.06g(0.008mol)加入进7ml水和14ml乙醇的naoh(0.008mol)溶液中，并在冰浴中冷却，搅拌反应混合物；一次性加入8-氯咖啡因1.82g(0.008mol)以产生悬浮液；悬浮液加热回流60min；回流后将反应混合物置于冰上冷却，出现白色沉淀；过滤收集沉淀，用60ml乙醇洗涤沉淀；室温下从60ml乙醇中重结晶产后，再用60ml乙醇洗涤晶体，得到产物8-(2-氨基-5-硫基-1，3，4-噻二唑)氯咖啡因，产率70％。
第三步：
将得到的8-(2-氨基-5-硫基-1，3，4-噻二唑)氯咖啡因1.8g(0.005mol)加入进15ml氯仿的三乙胺(0.005mol)溶液中，搅拌反应混合物；一次性加入对乙基苯胺0.61g(0.005mol)和碳酰氯0.5g(0.005mol)，回流3h；将反应混合物在冰浴中冷却静置30min抽滤、洗涤、干燥处理，即得终产物，产率85％。
实施例1：ic50值的测定
通过reporterdisplacementassay来确定本发明化合物与周期蛋白依赖性激酶8(cdk8)作用的ic50值。reporterdisplacementassay基于可以结合靶蛋白目标位点的reporter，reporter和蛋白质之间的结合产生光信号；当该化合物取代reporter与靶蛋白目标位点结合时，光信号就会减弱，在添加不同浓度的化合物后，随时间测量光信号强度来推算reporter的被取代值。为了确保reporter被取代速率反映了化合物结合而不是reporter的解离，reporter被设计成具有快速解离速率。对于ic50的测定，当系统达到平衡的最后一个时间点计算reporter被取代的百分比值，对于每个化合物浓度，计算reporter百分比被取代值，然后将其与化合物浓度作图，得到结果。
该化合物与周期蛋白依赖性激酶8作用，可以对其产生很强的抑制效果，其对cdk8的ic50值测定为5.7nm。
以上测定ic50值的实验除了针对cdk8，也对一组共19种与cdk8相似的激酶进行了实验。这19种激酶如下：cdk2、cdk9、gsk3β、plk1、ask1、ck1δ、pka、rock1、pkcθ、cdc7、akt1、aurorab、mek1、mapkapk2、chk1、egfr、jak1、rk1、p38α，在1μm浓度下该抑制剂与以上激酶均没有活性。
实施例2：动物毒性实验
动物毒性实验使用3个月大的irc白鼠进行，白鼠分为3组，每组12只。
采用人工给实验动物灌入抑制剂的经口染毒方法，一次灌胃剂量分别为0.0(对照组)，1.25mg/kg体重，以及2.5mg/kg体重，一日两次。
两周之后，对照组没有体重的变化，灌胃剂量1.25mg/kg体重组的体重平均减少0.7％，灌胃剂量2.5mg/kg体重组的体重平均减少15.3％。该毒性实验表明，在中等剂量下该新型抑制剂的毒性非常低。
以上所述仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形、改进及替代，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。