本发明属于医药化学领域，具体涉及一类作为ask抑制剂的杂环化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的用途。
背景技术：
自然界的生物体通常会暴露在各种物理化学的压力下，而细胞对外界刺激所作出的应答反应对维持细胞生理稳态具有积极的作用，是生物体经过长期发展、进化所取得的实现自我更新和自我保护的最根本手段。细胞丝裂原活化蛋白激酶(mapk)级联信号通路被认为是调节细胞氧化应激反应最重要的通路，其产生的生物效应包括调控细胞生长、分化、炎症和凋亡。而细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosissignal-regulatingkinase1，ask1)则是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase，map3ks)家族的主要成员之一。ask1能够对许多内源性和外源性的刺激进行平衡和整合，使细胞对不同的刺激作出合适的应答。在非应激条件下，ask1通过结合硫氧还蛋白(trx)使得ask1处于非活化状态。当机体出现应激损伤(如氧化应激、ros、内质网应激、钙离子内流等)和促炎因子(h2o2、tnf-α等)时会诱发ask1激活，活化的ask1又依次激活下游的jnk和p38-mapk激酶信号传导通路，通过调控细胞生长、分化、炎症和凋亡对应激作出应答。ask2是与ask1具有45％同源序列的map3k家族成员，ask2与ask1在激酶区域高度相似，ask1在多种组织中都广泛分布，而ask2只特异性地分布在暴露于体表的组织中，如皮肤、肺脏和胃肠道，通常认为ask1和ask2相互作用形成内源性的ask1-ask2复合体发挥生理作用。
氧化应激是指机体活性氧(reactiveoxygenspecies,ros)产生过多和/或抗氧化防御功能减弱，引起细胞的损伤和死亡，导致组织损伤修复的过程。在正常的生理过程中，活性氧ros的产生处于一个较低的水平，并且能被快速降解。在疾病发生发展的过程中，如炎症、缺血再灌注和神经退行性病变时，由于致病因子的持续刺激，使得ros的产生增加，使机体处于氧化应激的状态，ros促使trx与ask1分离后ask1被激活且持久异常活化，进而调节细胞凋亡和损伤应答。由于ask1在细胞凋亡信号传导过程中的重要作用，ask1与炎症、代谢综合征、神经退行性病变、心血管疾病、肿瘤等多种疾病的发生与发展均有密切的关联。
器官纤维化(organfibrosis)是指各种致病因素所致的细胞外基质(extracellularmatrix，ecm)在组织器官内的持续过度沉积，最终导致组织器官的结构改变和功能减退。氧化应激反应是器官纤维化的重要发病机制之一。由于各种有害因素的长期刺激，导致肝脏、肾脏以及肺泡持续性损伤，激活氧化应激通路，器官的反复破坏、修复和重建。氧化应激在肝纤维化的发生中具有重要的作用，肝纤维化(hepaticfibrosis，hf)是各种肝疾病进展至肝硬化的必经过程和共同通路，罹患病毒性肝炎、酒精性肝病和脂肪性肝炎等慢性疾病时肝脏会出现损伤，肝损伤和炎症会诱发ros大量产生、引起tnf-α和tgf-β1等细胞因子增加，ros和tnf-α等均能使得ask1活化，激活下游的jnk和p38mapk信号通路，一方面诱导肝细胞凋亡和坏死，另一方面活化肝星状细胞分泌ecm，ecm在肝组织内的持续过度沉积引起并加速肝纤维化的发生与发展。
近年来，多项研究发现ask1抑制剂在慢性肾脏疾病(糖尿病肾病、终末肾病、肾纤维化等)、心血管疾病(心衰等)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默尔症、帕金森症)以及肿瘤方面有一定的研究和应用，尤其以ask1为靶点的药物在慢性肝脏疾病如非酒精性脂肪肝炎(nash)、肝纤维化等方面的研究有着重要的临床意义，并且取得了一定的临床疗效。不过，仍然需要开发更多的ask1抑制剂，使得所述药物具有更加优异的特性，例如疗效更好，副作用更小从而更好地用于预防或治疗ask1相关的疾病。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供通式a所示的一类具有细胞凋亡信号调节活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环a选自环烷基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氧代基团取代；
环b选自单环芳基、二环芳基、二环杂芳基和二环杂环基，其中所述的单环芳基、二环芳基、二环杂芳基和二环杂环基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氧代基团取代；
环c为单环杂芳基，其中所述的杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基取代；
环d选自
z1为酰基、亚烷基酰基或不存在；
z2为-conh-、-nhco-或不存在；
r1选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和
条件是z1不存在时，环a为杂芳基且任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基或氧代基团取代；
且环b为单环芳基时，环d为四氮唑。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式a的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式a的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体的组合物，以及包含本发明的通式a的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式a的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的方法，以及本发明的通式a的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式a所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环a选自环烷基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氧代基团取代；
环b选自单环芳基、二环芳基、二环杂芳基和二环杂环基，其中所述的单环芳基、二环芳基、二环杂芳基和二环杂环基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氧代基团取代；
环c为单环杂芳基，其中所述的杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基取代；
环d选自
z1为酰基、亚烷基酰基或不存在；
z2为-conh-、-nhco-或不存在；
r1选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和
条件是z1不存在时，环a为杂芳基且任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基或氧代基团取代；
且环b为单环芳基时，环d为四氮唑。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式a所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式a具有以下通式i的结构，
其中，
环a选自环烷基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氧代基团取代；
环b选自二环芳基、二环杂芳基和二环杂环基，其中所述的二环芳基、二环杂芳基和二环杂环基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氧代基团取代；
环c为单环杂芳基，其中所述的杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基取代；
z1为酰基、亚烷基酰基或不存在；
z2为-conh-、-nhco-或不存在；
r1选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和
条件是z1不存在时，环a为杂芳基且任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基或氧代基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式a或通式i的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环a选自c3-12环烷基、c6-18芳基和5-20元杂芳基，其中所述的环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基或氧代基团取代；
进一步优选地，环a选自c3-8环烷基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述的环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基或氧代基团取代；
更进一步优选地，环a选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述的基团任选被一个或多个卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或氧代基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式a或通式i的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环b选自10-18元二环芳基、9元或10元的二环杂芳基、9元或10元的二环杂环基，其中所述的二环芳基、二环杂芳基和二环杂环基任选被一个或多个卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基或氧代基团取代；
进一步优选地，环b选自萘基、9元或10元的苯并氮杂环基、9元或10元的苯并氧杂环基、9元或10元的苯并硫杂环基、9元或10元的苯并二氮杂环基、9元或10元的苯并二氧杂环基、9元或10元的苯并二硫杂环基、9元或10元的苯并氧氮杂环基、9元或10元的苯并硫氮杂环基，其中所述的基团任选被一个或多个卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基或氧代基团取代；
更进一步优选地，环b选自萘基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、苯并吡唑基、二氢苯并吡唑基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并吡唑基、二氢苯并吡唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并异噁唑基、二氢苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹唑啉基、噌啉基、二氢噌啉基、四氢噌啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并吗啉基、苯并氧硫杂环己基和苯并二氧杂环戊烯基，其中所述的基团任选被一个或多个卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或氧代基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式a或通式i的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环c为5-12元单环杂芳基，其中所述的杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基取代；
进一步优选地，环c为5-6元单环杂芳基，其中所述的杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基或5-10元杂芳基取代；
更进一步优选地，环c选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1,3,5-三嗪基，其中所述的基团任选被一个或多个卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基或5-10元杂芳基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式a或通式i的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
z1为酰基、亚c1-6烷基酰基或不存在；
进一步优选地，z1为酰基、亚c1-6烷基酰基或不存在；
更进一步优选地，z1为
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式a或通式i的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
r1选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基和3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
进一步优选地，r1选自氢、卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
更进一步优选地，r1选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式a的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环d选自四氮唑，其任选被一个或多个r2取代；
进一步优选地，环d选自基团
更进一步优选地，环d选自基团
其中，r2选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团中的一个或多个。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
y选自亚烷基、亚烯基和亚环烷基，其中所述的亚烷基、亚烯基和亚环烷基任选被一个或多个烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、卤素、氧代基团、烷氧基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基或双烷基氨基取代，或者当y为亚烷基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的c原子一起形成环烷基；
w选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和
r1的定义如上文所述。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
y选自亚c1-6烷基、c2-10亚烯基和亚c3-10环烷基，其中所述的亚c1-6烷基、c2-10亚烯基和c3-10亚环烷基可被一个或多个c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基、羟基c1-6烷基、卤素、氧代基团、c1-6烷氧基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基或双c1-6烷基氨基取代，或者当y为亚c1-6烷基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的c原子一起形成c3-8环烷基；
进一步优选地，y选自亚c1-3烷基、c2-6亚烯基和c3-6亚环烷基，其中所述的亚c1-3烷基、c2-6亚烯基和c3-6亚环烷基可被一个或多个c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基、羟基c1-3烷基、卤素、氧代基团、c1-3烷氧基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基或双c1-3烷基氨基取代，或者当y为亚c1-3烷基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的c原子一起形成c3-6环烷基；
更进一步优选地，y选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基和亚环丙基，其中所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基和亚环丙基任选被一个或多个卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、氧代基团取代，或者当y为亚甲基且被两个烷基取代时，所述的两个烷基可以与它们所连接的c原子一起形成c3-c6环烷基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
m选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
进一步优选地，m选自氢、卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的通式ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中结构
在一些具体的实施方案中，根据本发明的通式ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中m为氢、
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
w选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
进一步优选地，w选自氢、卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
更进一步优选地，w选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的通式ia的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
结构
m为氢、
w选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；和
r1选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基和3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式ib的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，w、r1、z1、z2、环b和环c的定义如上文所述。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式ic的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，w、r1、y和环c的定义如上文所述，x1、x2分别独立地选自c(r2)和n，其中r2选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式ic的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
r2选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
进一步优选地，r2选自氢、卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
更进一步优选地，r2选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基和5-8元杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供以下通式id的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环b选自单环芳基和
r2选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团中的一个或多个；和
w、z2如以上通式a、i、ia、ib或ic中所定义。
在一些实施方案中，根据本发明的通式id的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环b选自苯基和
在一些具体的实施方案中，根据本发明的通式ib的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环b选自苯基和
本发明提供以下具体化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：
另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法，例如：
1)本发明的式ia的通式化合物的制备方法可以通过以下步骤制得：
a)式1的化合物和水合肼反应制得式2的化合物；
b)式2的化合物与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制得式3的化合物；
c)式3的化合物和式4的化合物反应制得式5的化合物；
d)式5的化合物和式6的化合物反应制得式7的化合物；
e)式7的化合物和式8的化合物反应制得式ia的化合物。
其中，x为卤素，优选为氯、溴，r1、w、y、m如以上通式ia中所定义。
2)当z2选自-conh-时，本发明的式id的通式化合物的制备方法可以通过式id-1的化合物和式id-2的化合物反应制得：
其中，x为卤素，优选为氯、溴，r2、w、z2、环b如以上通式id中所定义。
3)本发明的通式a、i、ib或ic的化合物的制备方法可参照通式ia的制备方法，或采用本领域技术人员惯用的其它技术手段进行合成。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，还包含选自下列组成的组中的一种或多种药剂：一种或多种血管紧张素转化酶(ace)抑制剂，例如依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利和喹那普利；或血管紧张素ii受体阻断剂(arb)，例如氯沙坦、奥美沙坦和厄贝沙坦；或抗高血压剂，如氨氯地平、硝苯地平和非洛地平等；抗生素、止痛剂、抗抑郁剂和/或抗焦虑药剂等。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明通式a、i、ia、ib、ic或id所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病的药物中的用途，其中所述的细胞凋亡信号调节激酶1相关的疾病或病状包括但不限于：神经变性疾病、心血管疾病、炎症、自体免疫性疾病、肿瘤和新陈代谢紊乱等，特别地，ask1抑制剂用于治疗的疾病包括：肾脏疾病(如糖尿病性肾病、糖尿病肾病、终末肾病、慢性肾病等)，纤维化疾病(如肺、肾纤维化等)、心血管疾病(如心衰等)、呼吸道疾病(如慢性阻塞性肺病(copd)、肺动脉高压、急性肺部损伤等)、急性和慢性肝病(如非酒精性脂肪肝炎(nash)、酒精性肝炎(ah)、肝纤维化等)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默尔症、帕金森症等)以及肿瘤。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12c、13c和14c，氧的同位素包括16o和18o等。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本发明的“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本发明的“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“亚烷基”是指烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚甲基(-ch2-)，亚乙基(-ch2-ch2-)，亚丙基(-ch2-ch2-ch2-)等，在本文中，所述的“亚c1-6烷基”是指c1-6烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，所述的“亚c1-3烷基”是指c1-3烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“亚烯基”是指烯基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚乙烯基(-ch＝ch-)，亚丙烯基(-ch＝ch-ch2-或-ch2-ch＝ch-)等，在本文中，所述的“亚c2-10烯基”是指c2-10烯基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，所述的“亚c2-6烯基”是指c2-6烯基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团。
本发明的“亚环烷基”是指环烷基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚环丙基
本发明的“亚烷基酰基”是指烷基酰基从形式上去掉一个氢原子所剩下的基团，如亚甲基酰基(-ch2co-)，亚乙基氨基(-ch2ch2co-)，亚丙基氨基(-ch2ch2ch2co-)等。
本发明的“酰基”是指-co-。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“羟基烷基”是指至少被一个羟基取代的烷基。
本发明的“烷氧基”是指-o-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明的“杂环基”是指具有1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至12-元非芳香族环系统的基团(“3-12元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括环系统，其中杂环，如以上定义的，是与一个或多个碳环基基团融合的(其中连接点在碳环基或在杂环上)，或环系统中的杂环，如以上定义的，是与一个或多个芳基或杂芳基融合的(其中连接点在杂环上)，并且在此类情况下，环成员的数目继续称作在杂环系统中的环成员的数目。除非另有规定，杂环基的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)，如取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的桥环吗啡啉基等。在某些实施例中，该杂环基基团是取代的3-10元杂环基。融合至c6芳基环(在此也称为5,6-二环杂环)的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等等。融合至芳基环的示例性6-元杂环基基团(在此也称为6,6-二环杂环)包括但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至18个碳原子，优选含有约6至约12个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基。芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“杂芳基”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，由5-20个原子构成(5-20元杂芳基)，进一步优选由5-12个原子组成(5-12元杂芳基)，所述的杂原子为o、s、n，包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“异构体”是具有相同分子式的但在性质上或在其原子的键序列上或在其原子的空间排列上不同的化合物。立体异构体是其原子在空间排列上不同的异构体。彼此不成镜像的立体异构体是非对映体并且互相是非重叠的镜像的立体异构体是对映体。当化合物具有不对称中心时，例如，它被键合到四个不同的基团，一对对映体是可能的。对映体以其不对称中心的绝对构型为特征并且通过cahn和prelog的r-和s-测序规则，或通过分子旋转偏振光的平面的方法被描述并指定作为右旋的或左旋的(即分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单一的对映体或其混合物存在。包含对映体的相等比例的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明的“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化学式(a)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有化学式(a)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有化学式(a)的化合物的体内作用也可以经由前体化合物(“前药”)代谢来发挥。本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成式(a)的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成式(a)的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成式(a)的化合物的化合物等。
本发明的“结晶”是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种可药用载体和/或另一种或多种药物的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
本发明的“可药用载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1：n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的制备
步骤1:6-氨基吡啶-2-甲酰肼的制备
在250ml单口瓶中，加入6-氨基吡啶甲酸甲酯(15.0g，98.7mmol)，加入甲醇(150ml)溶解，加入水合肼(12.0g，198mmol)，70℃下回流5h。反应结束，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝153.
步骤2：(e)-n'–(6-(2–((e)-(二甲基氨基)亚甲基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)-n,n-二甲基甲脒的制备
将步骤1制得的6-氨基吡啶-2-甲酰肼(12.0g，78.9mmol)溶解于装有120mln,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛的250ml单口瓶中，回流反应4h。反应完全后，反应液经水(100ml×3)洗涤，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩，残余物经乙酸乙酯打浆得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝263.
步骤3：6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺的制备
将步骤2制得的(e)-n'-(6-(2-((e)-(二甲基氨基)亚甲基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)-n,n-二甲基甲脒(16.0g，60.8mmol)置于500ml单口瓶中，加入乙腈(150ml)、醋酸(50ml)和异丙胺(17.9g，304mmol)，80℃下回流过夜。反应完毕，将反应液减压浓缩，水(30ml)溶解，调ph至中性，乙酸乙酯(300ml×5)萃取，合并有机相，减压浓缩得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝204.
步骤4:1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备
在100ml单口瓶中，加入2-溴-1-苯基乙-1-酮(1.00g，5.00mmol)和甲基1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(798mg，4.50mmol)，加入n,n-二甲基甲酰胺(25.0ml)溶解，随后加入碳酸钾(1.00g，7.50mmol)，室温条件下反应4h，反应结束。反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(450ml)分3次洗去n,n-二甲基甲酰胺，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝295.1。
步骤5：1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备
在100ml单口瓶中，加入1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(800mg，2.72mmol)，加入乙醇10.0ml溶解，随后加入4m氢氧化钠水溶液8ml，室温条件下反应3h，反应结束；反应液用1m盐酸调ph至1，用二氯甲烷/异丙醇3:1萃取。取有机相用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝281.1.
步骤6：n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的制备
在100ml单口瓶中，加入1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(910mg，3.25mmol)和6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(600mg，2.96mmol)，加入邻二甲苯(15.0ml)溶解，150℃条件下回流5min，随后加入n,n-二甲基甲酰胺5滴，加入pcl5的邻二甲苯溶液，该条件下反应40min，反应结束；反应液用水淬灭，用2m氢氧化钠水溶液调ph至12，用二氯甲烷/甲醇3:1萃取。取有机相用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),8.87(s,1h),8.44(s,1h),8.36(s,1h),8.22(d,1h),8.14(d,2h),8.00-8.08(m,1h),7.80-7.92(m,2h),7.67-7.78(m,2h),7.62-7.67(m,2h),6.09(s,2h),5.75-5.82(m,1h),1.43(d,6h).lc-msm/z:[m+h]+＝466.2.
实施例2:2-(环丙烷羰基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺
步骤1:3,4-二溴甲基-苯甲酸甲酯的制备
在250ml单口瓶中，加入3,4-二甲基苯甲酸甲酯(6.00g，36.6mmol)、过氧化苯甲酰(900mg，3.66mmol)和n-溴代丁二酰亚胺(13.0g，73.2mmol)，加入氯仿(60ml)溶解，回流20h。反应结束后，抽滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，浓缩残余物用二氯甲烷溶解，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝321.
步骤2：2-苄基异吲哚啉-5-甲酸甲酯的制备
将3,4-二溴甲基-苯甲酸酯(12.0g，37.5mmol)溶解于装有120ml四氢呋喃的单口烧瓶中，加入苄胺(4.00g，37.5mmol)和三乙胺(7.57g，75.0mmol)，室温搅拌过夜。反应结束，水(200ml)洗涤，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，经柱层析纯化，浓缩得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝268.
步骤3：2-苄基异吲哚啉-5-甲酸的制备
在100ml单口瓶中，将2-苄基异吲哚啉-5-甲酸甲酯(4.50g，16.9mmol)溶解于甲醇(40ml)中，加入水(10ml)和氢氧化锂(2.00g，84.3mmol)，室温搅拌5h。反应结束，调节ph至中性，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，旋干得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝254.
步骤4：2-苄基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺的制备
将步骤3制得的2-苄基异吲哚啉-5-甲酸(2.00g，7.90mmol)置于100ml单口瓶中，加入无水二氯甲烷(30ml)，冷却下加入草酰氯(1.60g，12.6mmol)，室温搅拌2h，反应完毕，将反应液减压浓缩，得墨绿色固体。
将实施例1步骤3制得的6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.30g，7.10mmol)置于100ml单口瓶中，用无水二氯甲烷(30ml)溶解，冷却下加入上述固体和n,n-二异丙基乙胺(2.00g，15.8mmol)，室温搅拌3h。反应完全后，反应液经水(50ml)洗涤，干燥浓缩得到的粗品拌样过柱(乙酸乙酯:乙醇＝0～5％)分离得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝439.
步骤5：n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺的制备
将pd/c(60.0mg，10％)置于100ml单口瓶中，加入甲醇(30ml)，然后加入步骤4制得的2-苄基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺(600mg，1.38mmol)，滴加浓盐酸3滴，氢气置换三次，室温搅拌。反应完毕，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝349.
步骤6：2-(环丙烷羰基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺的制备
将步骤5制得的n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺(200mg，0.570mmol)溶于二氯甲烷中，冷却下加入n,n-二异丙基乙胺(190mg，1.44mmol)，搅拌3min后，加入环丙基甲酰氯(71.0mg，0.680mmol)室温搅拌。反应完全后，反应液用水(50ml)稀释，二氯甲烷:乙醇＝5:1(30ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得到粗产物，再经制备型高效液相色谱(酸性，甲酸)制备得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.8(s,1h),8.88(s,1h),8.17-8.20(m,1h),8.01-8.05(m,1h),7.93-7.97(m,2h),7.87(d,1h),7.54(d,1h),5.69-5.75(m,1h),5.11(s,2h),4.73(s,2h),1.88-1.93(m,1h),1.44(d,6h),0.82-0.86(m,4h).lc-msm/z:[m+h]+＝417.
实施例3:6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-萘甲酰胺
步骤1：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-萘甲酸甲酯的制备
将6-溴-2-萘甲酸甲酯(491mg,1.85mmol)和4-环丙基-1h-咪唑(200mg，1.85mmol)加入100ml单口烧瓶中，依次加入8-羟基喹啉(27.0mg，0.185mmol)、碳酸钾(511mg，3.70mmol)和碘化亚铜(35.2mg，0.185mmol)，最后加入二甲基亚砜(5ml)溶解，氮气置换后，加热至120℃反应6h。lc-ms检测原料反应完全。向反应液中加入水(20ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相过滤除去残渣，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到淡黄色标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝293。
步骤2：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-萘甲酸的制备
将6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-萘甲酸甲酯(800mg，2.74mmol)溶于四氢呋喃(20ml)和水(3ml)的混合溶液中，然后加入氢氧化锂(132mg，5.48mmol)，25℃反应3h，tlc显示反应结束。用稀盐酸(1n)调节反应液ph至3，用含10％甲醇的二氯甲烷进行萃取(30ml×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝279。
步骤3：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-萘甲酰胺的制备
将6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-萘甲酸(600mg，2.16mmol)和6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(438mg，2.16mmol)溶解于邻二甲苯(30ml)和n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，然后加入五氯化磷(225mg，1.08mmol)，加热至150℃反应3h。lc-ms显示反应结束，减压除去邻二甲苯后，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相，干燥，浓缩后得到粗品，经制备型高效液相色谱制备得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.89(s,1h),8.66(s,1h),8.18-8.35(m,4h),8.00-8.13(m,3h),7.93(d,1h),7.89(d,1h),7.70(s,1h),5.70-5.79(m,1h),1.78-1.91(m,1h),1.46(d,6h),0.79-0.85(m,2h)0.68-0.75(m,2h)。lc-msm/z:[m+h]+＝464.2。
实施例4：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-异吲哚啉-1-酮
步骤1:4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯的制备
在100ml单口瓶中，加入4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸(2.00g，9.80mmol)，加入甲醇(20ml)溶解，冰水浴下加入二氯亚砜(1.16g，9.80mmol)，70℃下回流3h。反应结束，将反应液减压浓缩，真空干燥得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝222.
步骤2:4-溴噻唑-2-甲酰肼的制备
在100ml单口瓶中，加入4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(2.00g，9.01mmol)，加入乙醇(20ml)溶解，加入水合肼(2.45g，50.1mmol)，80℃下回流2h。反应结束，过滤，将反应液减压浓缩，残余物用乙腈(10ml)洗涤，过滤，真空干燥得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝222.
步骤3:n'-(4-溴噻唑-2-羰基)-n,n-二甲基甲脒的制备
将步骤2制得的4-溴噻唑-2-甲酰肼(1.50g，6.76mmol)溶解于装有20mln,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛的100ml单口瓶中，95℃下搅拌2h。反应完全后，反应液经水(50ml×3)洗涤，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩，残余物经乙酸乙酯打浆得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝277.
步骤4:4-溴-2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑的制备
将步骤3制得的n'-(4-溴噻唑-2-羰基)-n,n-二甲基甲脒(1.80g，6.52mmol)置于100ml单口瓶中，加入乙腈(20ml)，醋酸(5ml)和异丙胺(1.93g，32.6mmol)，95℃下搅拌3h。反应完毕，将反应液减压浓缩，用水(30ml)溶解，调ph至中性，乙酸乙酯(300ml×5)萃取，合并有机相，减压浓缩得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝273.
步骤5:6-溴-2-(2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
将步骤4制得的4-溴-2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(653mg，2.40mmol)、6-溴异吲哚啉-1-酮(422mg，2.00mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(183mg，0.200mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(347mg，0.600mmol)和磷酸钾(84.8mg，0.400mmol)溶解于装有甲苯(15ml)的微波管中，氮气置换后120℃下微波反应1h。反应完全后，抽滤，滤液用水(50ml)稀释，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产物，用石油醚:乙酸乙酯＝(5:1)打浆得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝404.
步骤6：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-异吲哚啉-1-酮的制备
将步骤5制得的6-溴-2-(2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(403mg，1.00mmol)、4-环丙基-1(3)h-咪唑(119mg，1.10mmol)、碳酸铯(652mg，2.00mmol)、碘化亚铜(19.0mg，0.100mmol)和n,n-二甲基乙二胺(88.0mg，0.100mmol)溶于二氧六环(10ml)中，氮气置换后于135℃下微波反应3h。反应完全后，反应液过滤，滤液用水(50ml)稀释，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产物，经制备高效液相色谱制备分离得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00(s,1h),8.27(d,1h),8.10(s,1h),8.04(d,1h),7.95-7.99(m,1h),7.84-7.88(m,1h),7.67(s,1h),5.44-5.53(m,1h),5.22(s,2h),1.81-1.91(m,1h),1.58(d,6h),0.80-0.86(m,2h),0.70-0.74(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝432.
实施例5：7-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮
步骤1:6-溴吡啶-2-甲酰肼的制备
在250ml单口瓶中，加入6-溴吡啶甲酸甲酯(10.0g，46.5mmol)，加入甲醇(150ml)溶解，加入水合肼(4.60g，93.0mmol)，70℃下回流5h。反应结束，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝216.
步骤2：n'–(6-溴-1-羰基吡啶-2-基)-n,n-二甲基甲脒的制备
将步骤1制得的6-溴吡啶-2-甲酰肼(8.60g，40.0mmol)溶解于装有n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛(90ml)的250ml单口瓶中，回流反应4h。反应完全后，反应液经水(100ml×3)洗涤，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩，残余物经乙酸乙酯打浆得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝271.
步骤3：2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的制备
将步骤2制得的n'-(6-溴-1-羰基吡啶-2-基)-n,n-二甲基甲脒(8.60g，31.9mmol)置于250ml单口瓶中，加入乙腈(60ml)、醋酸(30ml)和异丙胺(9.40g，159mmol)，80℃下回流过夜。反应完毕，将反应液减压浓缩，水(30ml)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至中性，乙酸乙酯(300ml×5)萃取，合并有机相，减压浓缩得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝267.
步骤4：7-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮的制备
将步骤3制得的2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(650mg，2.44mmol)、7-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(660mg，2.93mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(223mg，0.244mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(423mg，0.732mmol)和碳酸铯(954mg，0.293mmol)溶解于装有甲苯(15ml)的100ml单口瓶中，氮气抽排3次，100℃下搅拌6h。反应完全后，抽滤，减压蒸除溶剂，得到的粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)分离得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝412.
步骤5：7-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮的制备
将步骤4制得的7-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(200mg，0.480mmol)、4-环丙基-1h-咪唑(60.0mg，0.556mmol)、碘化亚铜(20.0mg，0.0240mmol)、8-羟基喹啉(7.00mg，0.0480mmol)、碳酸铯(320mg，0.960mmol)加入反应瓶中，用1.4-二氧六环(5ml)溶解，氮气置换三次，微波135℃反应4h。反应完全后，抽滤，滤液中加入5ml水，二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经制备分离得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.91(s,1h),8.16(s,1h),8.11(d,1h),7.95-8.07(m,3h),7.81-7.86(m,1h),7.54-7.58(m,2h),5.35-5.43(m,1h),4.23-4.30(m,2h),3.17-3.22(m,2h),1.82-1.91(m,1h),1.51(d,6h),0.78-0.84(m,2h),0.70-0.74(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝440.
实施例6：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮
步骤1:6-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮的制备
将6-溴异二氢吲哚-1-酮(1.00g，4.72mmol)、2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.26g，4.72mmol)和磷酸钾(2.51g，11.8mmol)溶于二氧六环(30ml)，加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xant-phos，272mg，0.472mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯pd2(dba)3(431mg，0.472mmol)，氮气置换后于130℃下微波反应70min。反应完全后，反应液过滤，滤液用水(50ml)稀释，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产物，用石油醚:乙酸乙酯＝(5:1)打浆得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝398.
步骤2:6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮的制备
将步骤1制得的6-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮(0.500g，1.26mmol)、4-环丙基-1(3)h-咪唑(0.163g，1.50mmol)和碳酸铯(821mg，2.52mmol)溶于二氧六环(8ml)，加入碘化亚铜(24.0mg，0.126mmol)和n,n-二甲基乙二胺(11.1mg，0.126mmol)，氮气置换后于130℃下微波反应50min。反应完全后，反应液过滤，滤液用水(50ml)稀释，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产物，经制备型薄层色谱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)制备分离得标题化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.95(s,1h),8.66(d,1h),8.28(s,1h),8.06-8.13(m,2h),7.86-8.01(m,3h),7.68(s,1h),5.50-5.57(m,1h),5.20(s,2h),1.82-1.88(m,1h),1.59(d,6h),0.80-0.85(m,2h),0.70-0.74(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝426.
实施例7：2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)异二氢吲哚-1-酮
制备方法类似于实施例6的制备方法，不同的是将原料4-环丙基-1(3)h-咪唑替换为4-甲基-1(3)h-咪唑，制得标题化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.95(s,1h),8.66(d,1h),8.33(s,1h),8.06-8.13(m,2h),7.87-7.99(m,3h),7.64(s,1h),5.48-5.57(m,1h),5.20(s,2h),2.19(s,3h),1.59(d,6h).lc-msm/z:[m+h]+＝400。
实施例8：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基异吲哚-1-酮
步骤1:6-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基异吲哚-1-酮的制备
将6-溴-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(1.13g，4.72mmol)、2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.26g，4.72mmol)和磷酸钾(2.51g，11.8mmol)溶于二氧六环(10ml)，加入xant-phos(272mg，0.472mmol)和pd2(dba)3(431mg，0.472mmol)，氮气置换后于130℃下微波反应70min。反应完全后，反应液过滤，滤液用水(50ml)稀释，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产物，用石油醚:乙酸乙酯＝(5:1)打浆得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝426.
步骤2:6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基异吲哚-1-酮的制备
将步骤1制得的6-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基异吲哚-1-酮(537mg，1.26mmol)、4-环丙基-1(3)h-咪唑(0.163g，1.50mmol)和碳酸铯(821mg，2.52mmol)溶于二氧六环(8ml)，加入碘化亚铜(24.0mg，0.126mmol)和n,n-二甲基乙二胺(11.1mg，0.126mmol)，氮气置换后于130℃下微波反应90min。反应完全后，反应液过滤，滤液用水(50ml)稀释，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗产物经制备型薄层色谱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)制备分离得标题化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.97(s,1h),8.27(s,1h),8.09-8.17(m,2h),7.92-8.03(m,4h),7.67(s,1h),5.31-5.38(m,1h),1.84-1.87(m,1h),1.77(s,6h),1.45(d,6h),0.80-0.85(m,2h),0.71-0.74(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝454.
实施例9：2-苯甲酰基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺
步骤1:3,4-二溴甲基-苯甲酸酯的制备
250ml单口瓶中，加入3,4-二甲基苯甲酸甲酯(6.00g，36.6mmol)、过氧化苯甲酰(900mg，3.66mmol)和n-溴代丁二酰亚胺(13.0g，73.2mmol)，加入氯仿(60ml)溶解，回流20h。反应结束后，抽滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，浓缩残余物用二氯甲烷溶解，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝323.
步骤2：2-苄基异吲哚啉-5-甲酸甲酯的制备
将3,4-二溴甲基苯甲酸酯(12.0g，37.5mmol)溶解于装有120ml四氢呋喃的单口烧瓶中，加入苄胺(4.00g，37.5mmol)、三乙胺(7.57g，75.0mmol)，室温搅拌过夜。反应结束，水(200ml)洗涤，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，经柱层析纯化，浓缩得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝268.
步骤3：2-苄基异吲哚啉-5-甲酸的制备
在100ml单口瓶中，将2-苄基异吲哚啉-5-甲酸甲酯(4.50g，16.9mmol)溶解于甲醇(40ml)中，加入水(10ml)和氢氧化锂(2.00g，84.3mmol)，室温搅拌5h。反应结束，用盐酸(1m)调节ph至中性，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，旋干得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝254.步骤4：2-苄基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺的制备
将步骤3制得的2-苄基异吲哚啉-5-甲酸(2.00g，7.90mmol)置于100ml单口瓶中，加入无水二氯甲烷(30ml)，冷却下加入草酰氯(1.60g，12.6mmol)，室温搅拌2h，反应完毕，将反应液减压浓缩，得墨绿色固体。
将6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.30g，7.10mmol)置于100ml单口瓶，无水二氯甲烷(30ml)溶解，冷却下加入上述固体和n,n-二异丙基乙胺(2.00g，15.8mmol)，室温搅拌3h。反应完全后，反应液经水(50ml)洗涤，干燥浓缩得到粗品，柱层析(乙酸乙酯:乙醇＝0～5％)分离得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝439.
步骤5：n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺的制备
将pd/c(60.0mg，10％)置于100ml单口瓶中，加入甲醇(30ml)，然后加入步骤4制得的2-苄基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺(600mg，1.38mmol)、浓盐酸3滴，氢气置换三次，室温搅拌。反应完毕，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝349.
步骤6：2-苯甲酰基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺的制备
将苯甲酸(50.0mg，0.389mmol)置于25ml单口瓶中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(246mg，0.646mmol)，冷却下加入n,n-二异丙基乙胺(90.0mg，0.646mmol)，搅拌10min，然后加入步骤5制得的n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-5-甲酰胺(90.0mg，0.258mmol)。反应完全后，反应液用水(50ml)稀释，用二氯甲烷:乙醇＝5:1(30ml×3)萃取,合并有机相，干燥浓缩得到粗产物，再经制备高效液相色谱(酸性，甲酸)制备得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(d,1h),8.88(d,1h),8.18(d,1h),7.85-8.05(m,4h),7.64-7.66(m,2h),7.45-7.60(m,4h),5.66-5.74(m,1h),4.96(s,2h),4.87(s,2h),1.42-1.46(m,6h).lc-msm/z:[m+h]+＝453.
实施例10：5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-乙基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-吲唑-3-酮
步骤1:5-溴-1-乙基吲唑-3-酮的制备
将5-溴-吲唑-3-酮(3.00g，14.1mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中，随后加入碳酸钾(3.89g，28.2mmol)，0℃下缓慢滴加碘乙烷(1.25ml，15.5mmol)，滴加完毕后室温反应3小时。反应完全后，抽滤，加入10ml水，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝241。
步骤2：5-溴-1-乙基-2-(6-(4-异丙基4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-吲唑-3-酮的制备
将5-溴-1-乙基吲唑-3-酮(0.450g，1.87mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.599g，2.25mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.172g，0.187mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.326g，0.561mmol)和磷酸钾(0.596g，2.81mmol)，氮气置换三次，微波105℃反应35分钟。反应完全后，抽滤，滤液中加入5ml水，二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)分离得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝427。
步骤3：5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-乙基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-吲唑-3-酮的制备
将5-溴-1-乙基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-吲唑-3-酮(410mg，0.962mmol)和4-环丙基-1h-咪唑(125mg，1.15mmol)溶解于10ml1,4-二氧六环中，加入碘化亚铜(18.0mg，0.0962mmol)、8-羟基喹啉(14.0mg，0.0962mmol)和碳酸铯(470mg，1.44mmol)，氮气置换三次，微波135℃反应4小时。反应完全后，抽滤，滤液中加入5ml水，二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经制备分离得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.65(s,1h),8.12(t,1h),8.04(s,1h),7.92(dd,2h),7.74(dd,1h),7.70(d,1h),7.46(s,1h),7.40(d,1h),4.46-4.52(m,1h),4.40-4.44(m,2h),1.77-1.81(m,1h),1.40(t,3h),0.75-0.77(m,2h),0.70(d,3h),0.69(d,3h),0.66-0.64(m,2h)。lc-msm/z:[m+h]+＝455。
实施例11：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-吲哚-4-甲酰胺
步骤1:6-溴-1-甲基-1h-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
在100ml单口瓶中，加入6-溴-1h-吲哚-4-甲酸甲酯(2.00g，7.88mmol)，加入无水四氢呋喃(25.0ml)溶解，冰浴条件下加入nah(350mg，8.64mmol)，搅拌15min后加入ch3i(1.23g，8.64mmol)，室温条件下反应1h，反应结束；反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取所得水相，取乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝268.0.
步骤2：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-甲基-1h-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
在100ml单口瓶中，加入6-溴-1-甲基-1h-吲哚-4-甲酸甲酯(2.50g，9.25mmol)和4-环丙基-1h-咪唑(1.00g，9.25mmol)，加入dmso(二甲基亚砜，30.0ml)溶解，加入2-乙酰基环丙酮(125mg，0.925mmol)、碳酸钾(k2co3，2.55g，18.5mmol)和碘化亚铜(175mg，0.925mmol)，氮气抽排3次，120℃条件下反应1h，反应结束；冷却至室温，抽滤，加乙酸乙酯和水萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，制砂后硅胶柱层析得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝296.1.
步骤3：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-甲基-1h-吲哚-4-甲酸的制备
在100ml单口瓶中，加入6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-甲基-1h-吲哚-4-甲酸甲酯(700mg，2.38mmol)，加入甲醇(15.0ml)和水(3.0ml)溶解，加入氢氧化钠(100mg，2.38mmol)，60℃条件下反应40min，反应结束；反应液用2m稀盐酸调ph至1，用二氯甲烷/甲醇3:1萃取。取有机相用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝282.1.
步骤4:6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-吲哚-4-甲酰胺的制备
在100ml单口瓶中，加入6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-甲基-1h-吲哚-4-甲酸(260mg，0.93mmol)，加入吡啶10.0ml溶解，冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(267mg，1.40mmol)，继续搅拌20min，加入6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(207mg，1.02mmol)，冰浴条件下反应1h，反应结束，旋除吡啶，残留物用二氯甲烷和水溶解，用1mhcl调ph至6，用二氯甲烷/甲醇3:1萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得粗品，经制备分离得标题化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),8.87(s,1h),8.26(d,1h),8.19(s,1h),8.35(t,1h),7.99(s,1h),7.81-7.89(m,2h),7.62(s,1h),7.52-7.61(m,1h),6.84(d,1h),5.67(t,1h),3.90(s,3h),1.85-1.91(m,1h),1.43(d,6h),0.81-0.84(m,2h),0.71-0.81(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝467.2.
实施例12：2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮
将7-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-2h-酮(200mg，0.480mmol)、4-(三氟甲基)-1h-咪唑(72.0mg，0.0530mmol)、碘化亚铜(10.0mg,0.0530mmol)、8-羟基喹啉(1.77mg，0.0122mmol)、碳酸铯(59.8mg，0.183mmol)加入反应瓶中，1,4-二氧六环(5ml)溶解，氮气置换三次，微波135℃反应3h。反应完全后，抽滤，滤液中加入水(5ml)，二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经制备分离得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92(s,1h),8.54-8.58(m,2h),8.26(d,1h),8.04-8.09(m,1h),7.93-8.02(m,3h),7.63(d,1h),5.36-5.44(m,1h),4.28(t,2h),3.23(t,2h),1.51(d,6h).lc-msm/z:[m+h]+＝468.
实施例13：2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)异喹啉-1(2h)-酮
步骤1：7-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2h)-酮的制备
将7-溴异喹啉-1(2h)-酮(0.600g，2.68mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(641mg，2.41mmol)溶解于15ml甲苯中，加入碘化亚铜(50.9mg，0.268mmol)、n1,n2-二甲基乙-1,2-二胺(23.6mg，0.268mmol)和磷酸钾(0.682g，3.22mmol)，氮气置换三次，微波120℃反应1小时。反应完全后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝410。
步骤2：2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)异喹啉-1(2h)-酮的制备
将7-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2h)-酮(50.0mg，0.122mmol)，4-(三氟甲基)-1h-咪唑(20.0mg，0.147mmol)溶解于1,4-二氧六环(10ml)中，加入碘化亚铜(2.32mg，0.0122mmol)、8-羟基喹啉(1.77mg，0.0122mmol)和碳酸铯(59.8mg，0.183mmol)，氮气置换三次，微波135℃反应3小时。反应完全后，抽滤，滤液中加入5ml水，二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经制备分离得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(s,1h),8.65-8.66(m,2h),8.55(d,1h),8.20-8.24(m,3h),7.97-8.01(m,2h),7.91(d,1h),6.92(d,1h),5.29-5.36(m,1h),1.50(d,3h),1.49(d,3h)。lc-msm/z:[m+h]+＝466。
按照本发明实施例1-13的合成方法，利用不同的市售原料合成实施例14-27的化合物，这些化合物的表征参数如表1所示：
表1：
实施例15：3-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-6-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
步骤1:3-溴-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6h)-二酮的制备
将5-溴吡啶-2,3-二羧酸(5.00g，20.3mmol)溶解于乙酸酐(4.41ml，46.7mmol)中，120℃反应3h。减压浓缩，加入乙酸铵(3.44g，44.7mmol)，100℃反应2.5h。反应完全后，析出固体，抽滤，水洗，干燥得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝227.
步骤2:3-溴-7-羟基-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮的制备
将3-溴-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6h)-二酮(2.70g，11.9mmol)溶解于15ml甲醇和15ml二氯甲烷的混合溶剂中，-30℃分批加入硼氢化钠(0.681g，17.9mmol)，加毕后此温度下反应0.5h。反应完全后，缓慢滴加2n盐酸淬灭，继续滴加调ph至3，搅拌10min，缓慢滴加1m氢氧化钠调ph至9，析出固体，抽滤，干燥，乙醇重结晶得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝229.
步骤3:3-溴-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮的制备
将3-溴-7-羟基-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(740mg，3.24mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(753mg，6.48mmol)，三氟乙酸(3.05ml，38.9mmol)，室温反应0.5小时。反应完全后，减压浓缩，加入5ml水，饱和碳酸氢钠调ph至8，二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝213.
步骤4:3-溴-6-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮的制备
将3-溴-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(510mg，2.41mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(768mg，2.89mmol)溶解于10ml1,4-二氧六环中，加入碘化亚铜(46.3mg，0.241mmol)，n,n'-二甲基乙二胺(21.2mg，0.241mmol)，碳酸铯(1.18g，3.62mmol)，充入氮气保护，微波120℃反应1小时。反应完全后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，经柱层析分离得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝399.
步骤5：3-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-6-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮的制备
将3-溴-6-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(230mg，0.578mmol)，4-环丙基-1h-咪唑(93.6mg，0.867mmol)溶解于5ml1,4-二氧六环中，加入碘化亚铜(11.0mg，0.0578mmol)，8-羟基喹啉(8.38mg，0.0578mmol)，碳酸铯(377mg，1.16mmol)，充入氮气保护，微波130℃反应80min。反应完全后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，经制备分离得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(d,1h),8.74(dd,1h),8.43(s,1h),8.21(d,1h),8.20(dd,1h),8.00(t,1h),7.86(s,1h),7.15(d,1h),5.62-5.69(m,1h),5.20(s,2h),1.93-2.00(m,1h),1.67-1.68(m,6h),0.92-0.98(m,2h),0.86-0.90(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝427.
实施例28:5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(5-异丙基-1h-四唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺
步骤1:5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
将5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(10.0g，49mmol)溶解于n-甲基吡咯烷酮(50ml)中，然后向其溶液中加入氰化亚铜(8.8g，98mmol)，在氩气保护下加热至180℃，搅拌反应3h。冷却至室温，向反应液中加入水(100ml)和氨水(150ml)，搅拌反应0.5h，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。lc-msm/z[m+h]+＝151。
步骤2:5-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
将5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈(3.5g，23.3mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)，加入碳酸钾(3.8g，28mmol)和碘化钾(4.3g，25.6mmol)，室温下搅拌反应5min后加入1-环丙基-2-溴乙酮(8.5g，52.5mmol)，加热至60℃反应3h。反应液在下减压浓缩除去n,n-二甲基甲酰胺，加入水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。lc-msm/z[m+h]+＝233。
步骤3:5-(4-环丙基-2-巯基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
将5-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.0g，4.3mmol)溶于冰醋酸(15ml)，加入硫氰酸钾(0.8g，8.6mmol)，加热至110℃反应4h。反应液在下减压浓缩除去冰醋酸，加入水(100ml)和二氯甲烷(150ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。lc-msm/z[m+h]+＝274。
步骤4:5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
将双氧水(1.4ml)加入到乙酸(18ml)和水(3.5ml)的混合溶剂中，混合液加热至45℃后加入5-(4-环丙基-2-巯基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.1g，4mmol)，维持内温不高于55℃，在45℃下搅拌0.5h后，冷却至室温。加入20％亚硫酸钠溶液搅拌0.5h至淀粉碘化钾试纸不变色，加入二氯甲烷(100ml)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。lc-msm/z[m+h]+＝242。
步骤5:5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺的制备
将5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(0.5g，2mmol)溶于二甲基亚砜(5ml)，冰浴冷却下加入碳酸钾(0.5g，4mmol)和双氧水(1ml)，搅拌反应10min。加入水(20ml)搅拌，过滤，滤饼用水(500ml×2)洗涤,干燥，得标题化合物。lc-msm/z[m+h]+＝260。
步骤6:n-(6-氯吡啶-2-基)异丁酰胺的制备
将异丁酰氯(0.1g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，将得到的溶液滴加入6-氯-2-氨基吡啶(0.1g，1.0mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.4g，3.0mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中，室温下搅拌反应0.5h。反应液在下减压浓缩除去溶剂，浓缩得标题化合物粗品，不用纯化，直接投入下步反应。lc-msm/z[m+h]+＝199。
步骤7:2-氯-6-(5-异丙基-1h-四唑-1-基)吡啶的制备
将n-(6-氯吡啶-2-基)异丁酰胺粗品(0.2g，1.0mmol)和三苯基膦(0.5g，2.0mmol)溶于乙腈(5ml)，氩气保护下搅拌反应0.5h，加入四氯化碳(0.3g，2mmol)，加热回流反应4h。冷却至室温，缓慢滴加叠氮基三甲基硅烷(0.2g，1.5mmol),滴加完毕后加热回流反应8h。加5％碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。lc-msm/z[m+h]+＝224。
步骤8:5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(5-异丙基-1h-四唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺的制备
将5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.1g，0.5mmol)，2-氯-6-(5-异丙基-1h-四唑-1-基)吡啶(0.1g，0.5mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.05g，0.05mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.03g，0.05mmol)，碳酸铯(0.3g，1mmol)加入到二氧六环(10ml)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应3h。加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),8.33(d,j＝8.3hz,1h),8.23(d,j＝7.9hz,1h),7.68(dd,j＝25.9,7.3hz,3h),7.47(d,j＝10.8hz,1h),7.18(s,1h),3.98–3.80(m,1h),2.24(s,3h),1.94–1.79(m,1h),1.30(d,j＝6.8hz,6h),0.80(dd,j＝5.4,2.7hz,2h),0.69(d,j＝2.8hz,2h).lc-msm/z[m+h]+＝447.2。
实施例29:5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺
步骤1:6-溴-n-异丙基吡啶酰胺的制备
将6-溴-2-吡啶羧酸(3.0g，15mmol)加入到氯化亚砜(11ml)中，在氩气保护下加热至85℃，搅拌反应2h。冷却至室温，反应液在下减压浓缩除去氯化亚砜。向得到的产品中加入二氯甲烷(100ml)，冷却到-10℃，加入n-乙基二异丙胺(9.5g，74mmol)和异丙胺(2.6g，44mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，室温搅拌反应0.5h。加入水(50ml)淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得6-溴-n-异丙基吡啶酰胺。lc-msm/z[m+h]+＝243。
步骤2:2-溴-6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶的制备
将6-溴-n-异丙基吡啶酰胺(0.5g，2.0mmol)溶于乙腈(5ml)中，冷却到-15℃，加入三氟甲磺酸酐(0.7g，4mmol)。搅拌反应10min，缓慢滴加叠氮基三甲基硅烷(1.1ml，8.3mmol),滴加完毕后回到室温反应1.5h。加5％碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得2-溴-6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶。lc-msm/z[m+h]+＝268。
步骤3:5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺的制备
将5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.2g，0.8mmol)，2-溴-6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶(0.2g，0.7mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.07g，0.08mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.04g，0.07mmol)，碳酸铯(0.5g，1.5mmol)加入到二氧六环(10ml)中，然后在氩气保护下升温至110℃反应2h。加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩柱层析纯化得5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.29(d,j＝8.3hz,1h),8.13(t,j＝8.0hz,1h),8.00(d,j＝7.5hz,1h),7.70(s,1h),7.66(d,j＝6.6hz,1h),7.50(d,j＝10.8hz,1h),7.19(s,1h),6.07–5.91(m,1h),2.25(s,3h),1.91–1.79(m,1h),1.54(d,j＝6.6hz,6h),0.87–0.76(m,2h),0.74–0.65(m,2h).lc-msm/z[m+h]+＝447.2。
实施例30：7-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
步骤1:7-溴-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺的制备
将7-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(300mg，1.23mmol)，6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(250mg，1.23mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(934mg，2.46mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙胺(397mg，3.07mmol)于25℃下反应2-3小时。反应完全后，反应液加水(100ml)洗涤，二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗品经过柱(乙酸乙酯:石油醚＝30～100％)分离得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝430.
步骤2:7-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺的制备
将步骤1制得的7-溴-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(230mg，0.535mmol)，4-环丙基-1(3)h-咪唑(0.163g，1.50mmol)，碳酸铯(348mg，1.07mmol)溶于1,4-二氧六环(8ml)，加入cui(24.0mg，0.126mmol)和n,n-二甲基乙二胺(11.1mg，0.126mmol)，氮气置换后于130℃下微波反应90min。反应完全后，反应液过滤，滤液用水(50ml)稀释，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗产物，经prep-tlc(dcm:甲醇＝15:1)制备分离得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.73(s,1h),8.89(s,1h),8.16(d,2h),8.02-8.06(m,1h),7.84(d,2h),7.51-7.56(m,2h),6.30(s,2h),5.58-5.65(m,1h),1.86-1.93(m,1h),1.44(d,6h),0.82-0.86(m,2h),0.71-0.76(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝458.
实施例31：5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-n-(5-甲基-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(2–((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
在100ml单口瓶中，加入n-boc-dl-丙氨酸(2.90g，16.6mmol)，加入四氢呋喃(30ml)溶解，冰水浴下加入氢化钠(540mg，22.5mmol)，搅拌10min，加入2-氟-3-硝基苯甲醚(3.00g，15.0mmol)，室温下搅拌。反应结束，水(50ml)洗涤，乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝355.
步骤2:(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸的制备
将步骤1制得的2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.50g，4.23mmol)溶解于装有20ml甲醇的50ml单口瓶中，加入水(4ml)、氢氧化锂(516mg，21.6mmol)，室温搅拌。反应结束，用1n盐酸调ph至中性，二氯甲烷:异丙醇(3×50ml)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，真空干燥得标题化合物。lc-msm/z:[m-h]-＝339.
步骤3:2-(2-氨基丙氧基)-3-硝基苯甲酸的制备
将步骤2制得的(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸(1.50g，4.42mmol)溶解于装有30ml二氯甲烷的100ml单口瓶中，加入三氟乙酸(10ml)，室温搅拌。反应完全后，将反应液减压浓缩得到标题化合物，直接用于下一步反应。lc-msm/z:[m+h]+＝241.
步骤4:3-甲基-9-硝基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2h)-酮的制备
将步骤3制得的2-(2-氨基丙氧基)-3-硝基苯甲酸(480mg，2.00mmol)置于100ml单口瓶中，溶于二氯甲烷(60ml)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(912mg，2.40mmol)、n,n-二异丙基乙胺(516mg，4.00mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，水(30ml)洗涤，二氯甲烷(5×30ml)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得粗产物经乙酸乙酯打浆得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝223.
步骤5:3-甲基-9-硝基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2h)-硫酮的制备
将3-甲基-9-硝基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2h)-酮(222mg，1.00mmol)置于25ml单口瓶中，加入甲苯(15ml)、劳森试剂(606mg，1.5mmol)，110℃反应过夜。反应完全后，水(50ml)洗涤，乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗产物用二氯甲烷打浆得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝239.
步骤6：(z)-5-亚肼基-3-甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂的制备
将步骤5制得的3-甲基-9-硝基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2h)-硫酮(150mg，0.630mmol)溶解于装有5ml乙醇的25ml单口瓶中，加入水合肼(94.0mg，1.89mmol)，40℃下搅拌。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得残余物经水(30ml)洗涤，二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有机相干燥浓缩得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝237.
步骤7：5-甲基-8-硝基-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂的制备
将步骤6制得的(z)-5-亚肼基-3-甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂(120mg，0.500mmol)溶解于装有5ml原甲酸三乙酯的25ml单口瓶中，90℃下搅拌3h。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得残余物经用乙酸乙酯打浆得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝247.
步骤8：5-甲基-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-胺的制备
将步骤7制得的5-甲基-8-硝基-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂(80.0mg，0.325mmol)溶解于装有5ml甲醇的25ml单口瓶中，加入10％pd/c(10mg)，室温下搅拌。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝217.
步骤9：5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-n-(5-甲基-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-基)苯甲酰胺的制备
将5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸(86.0mg，0.330mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.600mmol)置于25ml单口瓶中，加入吡啶3ml，冰水浴下搅拌15min，然后加入5-甲基-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂-8-胺(65.0mg，0.300mmol)的吡啶溶液(5ml)，室温反应。反应结束后，反应液用水(50ml)稀释，二氯甲烷:乙醇＝5:1(3×30ml)萃取，合并有机相干燥浓缩得到粗产物，再经制备型高效液相色谱制备得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.85(d,1h),8.79(s,1h),8.24-8.27(m,1h),8.11-8.15(m,1h),7.67-7.77(m,2h),7.49(d,1h),7.18-7.25(m,2h),4.52-4.58(m,1h),4.34-4.44(m,2h),2.24(s,3h),1.82-1.89(m,1h),1.51(d,3h),0.780-0.850(m,2h),0.680-0.730(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝459.
实施例32：5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮
步骤1:5-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮的制备
将5-溴异吲哚啉-1-酮(600mg，2.84mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(718mg，2.70mmol)溶解于10ml1,4-二氧六环中，加入碘化亚铜(54.0mg，0.284mmol)，n,n'-二甲基乙二胺(25.0mg，0.284mmol)，磷酸钾(903mg，4.26mmol)，充入氮气保护，微波120℃反应3h。反应完全后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，经柱层析分离得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝398.
步骤2：5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮的制备
将5-溴-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮(400mg，1.01mmol)，4-环丙基-1h-咪唑(131mg，1.21mmol)溶解于10ml1,4-二氧六环中，加入碘化亚铜(19.2mg，0.101mmol)，8-羟基喹啉(14.6mg，0.101mmol)，碳酸铯(493mg，1.51mmol)，充入氮气保护，微波130℃反应5h。反应完全后，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，经制备分离得到标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(s,1h),8.64(d,1h),8.30(s,1h),8.09(t,1h),8.04(s,1h),7.87-7.97(m,2h),7.84(d,1h),7.67(s,1h),5.51-5.58(m,1h),5.20(s,2h),1.84-1.91(m,1h),1.59-1.61(m,6h),0.82-0.86(m,2h),0.71-0.74(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝426.
实施例33：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-2-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)异吲哚啉-1-酮
步骤1:4-溴-n-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲酰胺的制备
在100ml单口瓶中，加入4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸(2.06g，10.0mmol)，加入二氯甲烷(30ml)溶解，冰水浴下加入氯化亚砜(1.19g，10.0mmol)，lc-ms检测反应结束，将反应液减压浓缩。将上述残余物经二氯甲烷溶解，加入2-氨基-1,1,1-三氟丙烷盐酸盐(1.50g，10.0mmol)，三乙胺(1ml)，室温下搅拌。反应结束，水(50ml)洗涤，乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝303.
步骤2:4-溴-n-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代甲酰胺的制备
将步骤1制得的4-溴-n-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲酰胺(2.00g，6.62mmol)溶解于装有30ml甲苯的100ml单口瓶中，加入劳森试剂(4.00g，4.96mmol)，回流反应过夜。反应完全后，水(50ml)洗涤，乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相干燥浓缩，所得粗产物经柱层析(石油醚)得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝319.
步骤3:4-溴-n-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-氨基甲脒的制备
将步骤2制得的4-溴-n-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代甲酰胺(2.00g，6.29mmol)溶解于装有30ml水合肼的100ml单口瓶中，回流2h。反应完全后，水(50ml)洗涤，乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得粗产物柱层析(乙酸乙酯)得到标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝317.
步骤4:4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑的制备
将步骤3制得的4-溴-n-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-氨基甲脒(1.45g，4.59mmol)溶解于装有20ml原甲酸三乙酯的50ml单口瓶中，90℃下搅拌3h。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得残余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯1:1)得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝327.
步骤5:6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮的制备
将6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(1.20g，3.34mmol)溶解于装有n-甲基吡咯烷酮(20ml)的100ml单口瓶中，加入碳酸钾(922mg，6.69mmol)、2-乙酰基环己基酮(47mg，0.334mmol)、4-环丙基-1h-咪唑(397mg，3.67mmol)，150℃下搅拌过夜。反应结束后，水(50ml)洗涤，乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相干燥浓缩，所得粗产物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯1:2)得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝388.
步骤6：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮的制备
将步骤5制得的6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(600mg，1.55mmol)置于闷灌中，加入三氟乙酸(5ml)，160℃下反应6h。反应结束后，将反应液减压浓缩，调ph值至中性，二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相干燥浓缩得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝268.
步骤7：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-2-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
将步骤6制得的6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(100mg，0.375mmol)置于微波管中，加入步骤4制得的4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(146mg，0.450mmol)、碘化亚铜(14.0mg，0.0750mmol)、n,n-二甲基乙二胺(6.60mg，0.0750mmol)、碳酸钾(103mg，0.750mmol)、二氧六环(8ml)，氮气抽排3次，110℃下反应80min。反应结束，过滤，滤液用水(30ml)洗涤，二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并有机相干燥浓缩得到粗产物，再经制备型高效液相色谱制备得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),8.32(s,1h),8.27(s,1h),7.95-8.04(m,3h),7.68(s,1h),6.31-6.42(m,1h),1.89(d,3h),1.86(s,3h),1.76(s,3h),1.20-1.27(m,1h),0.790-0.870(m,2h),0.690-0.770(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝514.
实施例34：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-吗啉亚异吲哚啉-1-酮
步骤1:4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
将4-氟-2-甲基苯甲酸(25.0g，162mmol)溶于300ml甲醇中，0℃下慢慢加入二氯亚砜(23.1g，194mmol)，加完后反应移至60℃的油浴中加热反应2小时。反应完全后，反应液旋干的粗品经水(300ml)洗涤，乙酸乙酯(150ml×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得标题化合物。
步骤2:2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备
将4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(25.0g，148mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(31.6g，178mmol)溶于300ml四氯化碳中加入过氧化苯甲酰(3.58g，14.8mmol)于80℃下油浴加热反应16小时。反应完全后，反应液过滤，滤液旋干的粗产物经过柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝247.
步骤3:5-氟异吲哚啉-1-酮的制备
将2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(31.6g，128mmol)溶于150ml甲醇中加入50ml氨水于室温下搅拌反应2小时。反应完全后，反应液旋去甲醇析出白色固体，过滤、滤饼烘干得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝152.
步骤4:5-氟-6-硝基异吲哚-1-酮的制备
将步骤3制得的5-氟异吲哚啉-1-酮(16.0g，105mmol)溶于150ml浓硫酸中，0℃下慢慢加入发烟硝酸(5.14ml，126mmol),加完后于该温度下反应2小时。反应完全后，反应液慢慢倒入冰水(300ml)中搅拌，淡黄色固体析出过滤、滤饼烘干得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝197.
步骤5:5-吗啉代-6-硝基异吲哚-1-酮的制备
将5-氟-6-硝基异吲哚-1-酮(1.00g，5.07mmol)、吗啉(661mg,7.61mmol)、碳酸钾(1.40g，10.1mmol)溶于15mln,n-二甲基甲酰胺中室温搅拌反应1小时。反应完全后，反应液慢慢倒入冰水(100ml)中，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝264.
步骤6:5-吗啉代-6-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的制备
将5-吗啉代-6-硝基异吲哚-1-酮(1.20g，4.54mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.18g,5.45mmol)溶于15ml二氯甲烷中加入n,n-二甲基-4-吡啶胺(55mg,0.454mmol)室温搅拌反应1小时。反应完全后，反应液加水洗涤、分液、有机相干燥浓缩得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝364.
步骤7:6-氨基-5-吗啉代-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的制备
将5-吗啉代-6-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1.40g，3.84mmol)、pd/c(140mg)溶于20ml甲醇中，氢气氛围中室温搅拌反应1小时。反应完全后，反应液过滤，滤液干燥浓缩得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝334.
步骤8:6-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-5-吗啉代-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的制备
将步骤7制得的6-氨基-5-吗啉代-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1.21g，3.62mmol)、碳酸钾(750mg，5.43mmol)、碘化钾(720mg，4.34mmol)溶于15mln,n-二甲基甲酰胺中，氮气条件下室温搅拌10min后。加入2-溴环丙基-1-酮(703mg,4.34mmol)于60℃下反应4小时。反应完全后，反应液冷却慢慢倒入冰水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗产物经过柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝416.
步骤9:6-(n-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰氨基)-5-吗啉代-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的制备
0℃下，将步骤8制得的6-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-5-吗啉代-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(0.920g，2.21mmol)溶于5ml乙酸酐和10ml甲酸的混合液中于该温度下反应30min。反应完全后，反应液旋干得粗品加水(100ml)溶解，碳酸氢钠溶液中和至ph＝8，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗产物直接用于下一步。lc-msm/z:[m+h]+＝444.
步骤10:6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-5-吗啉代-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的制备
将6-(n-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰氨基)-5-吗啉代-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1.00g，粗品)溶于15mlacoh中加入nh4oac(867mg,11.2mmol),于110℃下反应4小时。反应完全后，反应液旋干得粗品加水(100ml)溶解，nahco3溶液中和至ph＝8，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗产物经过柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)分离得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝425.
步骤11:6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-5-吗啉亚异吲哚啉-1-酮的制备
将步骤10制得的6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-5-吗啉代-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(490mg，1.15mmol)溶于10mldcm中加入tfa(3ml),于室温下反应1小时。反应完全后，反应液旋干得粗品加水(100ml)溶解，nahco3溶液中和至ph＝8，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗产物经过柱(乙酸乙酯)分离得标题化合物。lc-msm/z:[m+h]+＝325
步骤12:6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-吗啉亚异吲哚啉-1-酮的制备
将步骤11制得的6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-5-吗啉亚异吲哚啉-1-酮(230mg，0.707mmol)，2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(188mg，0.707mmol)，cs2co3(460mg，1.41mmol)溶于二氧六环(8ml)，加入cui(24.0mg，0.126mmol)和n,n-二甲基乙二胺(11.1mg，0.126mmol)，氮气置换后于130℃下微波反应90min。反应完全后，反应液过滤，滤液用水(50ml)稀释，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗产物经prep-tlc(dcm:甲醇＝15:1)制备分离得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(s,1h),8.62(d,1h),8.05-8.09(m,1h),7.90-7.95(m,2h),7.65(s,1h),7.50(s,1h),7.35(s,1h),5.49-5.59(m,1h),5.14(s,2h),3.62(d,4h),2.73(d,4h),1.86-1.92(m,1h),1.59(d,6h),0.80-0.85(m,2h),0.68-0.72(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝511.
实施例27：5-((1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮
制备方法类似于实施例34的制备方法，不同的是将原料吗啉替换为(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐，制得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(s,1h),8.62(d,1h),8.03-8.07(m,1h),7.88(d,1h),7.68(s,1h),7.49(s,1h),7.23(s,1h),7.12(s,1h),5.48-5.55(m,1h),5.10(d,2h),4.50(s,1h),4.15(s,1h),3.84(d,1h),3.71(d,1h),2.70(d,2h),1.80-1.85(m,3h),1.59(d,6h),0.79-0.82(m,2h),0.67-0.70(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝523.
实施例35：6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮
步骤1:6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮的制备
在微波管中依次加入6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(100mg,0.374mmol)，2-溴-6-(1-异丙基-1h-四唑-5-基)吡啶(100mg,0.373mmol)；加入5ml1,4-二氧六环搅拌溶解；再依次加入碳酸铯(243mg,0.746mmol)，碘化亚铜(14.2mg,0.0746mmol)，n,n'-二甲基乙二胺(7.00mg,0.0746mmol)；130℃反应75min。经prep-tlc(dcm:甲醇＝30:1)制备分离得标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(dd,3h),8.12–8.00(m,3h),7.94(d,1h),7.68(s,1h),5.66(dq,1h),1.87(td,1h),1.84–1.71(m,6h),1.60(t,6h),0.86–0.79(m,2h),0.76–0.69(m,2h).lc-msm/z:[m+h]+＝455.
实验例1体外凋亡信号调节激酶1(ask1)抑制实验
1.实验材料
1.1激酶：ask1，购自carnabioscience；
1.2试剂：poly(glu,tyr)sodiumsalt，购自sigma；
十字孢碱，购自bioaustralis；
adp-glokinaseassay，购自promega；
1.3受试化合物为以上实施例制备的本发明的化合物。
2.实验方法
2.1化合物稀释
1)使用dmso稀释待测化合物至1.11mm或1mm；
2)使用tecanevo200系统，3倍梯度稀释化合物至11个浓度；
3)使用echo550转移20nl化合物至384孔板。用于激酶ask1检测的测试化合物的最高浓度为1.11μm或1μm。
2.2酶反应实验
1)如表2所述配置1.3×酶反应体系，该体系中包含激酶、荧光标记底物以及反应所需因子；
2)向反应孔中加入15μl1.3×酶反应体系后于室温孵育30分钟。
表2.1.3×酶反应体系
3)如表3所述向每孔中加入5μl4×atp溶液启动酶反应。
表3.4×atp溶液
4)将反应体系置于25℃反应90分钟后，加入20μladp-gloreagent孵育40min。
5)加入40μlkinasedetectionreagent孵育35min，enspire读荧光值。
3.实验数据处理
1)使用如下公式计算剩余酶活(％remainingactivity)：
highcontrol(hc)：dmso；lowcontrol(lc)：十字孢碱1μm；
2)使用xlfit计算ic50值。
4实验结果(见表4)
表4
“-”表示未测
以上实验结果表明，本发明的化合物对ask1具有好的抑制活性。
实验例2小鼠肝脏分布评价
1.实验材料
1.1动物
雄性balb/c小鼠，spf级，购自常州卡文斯实验动物有限公司；17-21g，许可证号：scxk(苏)2016-0010；实验前给予2～3天适应期。
1.2主要试剂
甲醇、乙腈购自merck公司；无水乙醇、peg200和生理盐水购自南京凯基生物科技发展有限公司；邻甲苯海拉明购自上海子起生物科技有限公司。
1.3仪器
api4000型三重四级杆液质联用仪、analystqsa01.01色谱工作站均购自美国absciex公司；milli-q超纯水器购自millipore公司；cf16rxii台式高速冷冻离心机购自hitachi公司；qilinbeiervortex-5振荡器购自德国ika公司；电热恒温水浴锅购自常州国华电器有限公司；电动移液器购自美国thermo公司；微量分析天平购自上海梅特勒有限公司。
2.实验方法
2.1供试药物配制
称取供试化合物1.5mg(以游离碱计)，加入至7.5ml乙醇-peg200-生理盐水(5:20:75)中，涡旋2min，超声3min，配制浓度为0.2mg/ml的供试品溶液，用于口服给药；取供试品溶液100μl用甲醇定容至10ng/ml，同时配制等浓度的对照品，hplc上进样检测供试品及对照品溶液浓度，计算供试品准确度。
2.2样品采集
单次口服给予balb/c小鼠供试化合物2mg/kg，给药体积为10ml/kg，小鼠给药后分别于1、4、6h取血并处死，收集血液和全部肝脏，置于冰上。
2.3肝脏样品处理和分析
称取全部肝脏，剪碎，加入4倍体积的甲醇-水(50:50)匀浆液，然后匀浆，将匀浆液离心(离心条件：8000rpm/min，5min，4℃)，转移上清液40μl，加入400μl甲醇-乙腈(50:50)沉淀剂(含5ng/ml邻甲苯海拉明)，振荡3min，离心(4500rpm，5min，4℃)，取上清，加入流动相稀释后，用lc-ms/ms分析上清样品中化合物的含量。
2.4血浆样品处理和分析
全血用肝素钠抗凝后离心(离心条件：8000rpm/min，5min，4℃)，转移上层血浆40μl，加入400μl甲醇-乙腈(50:50)沉淀剂(含5ng/ml邻甲苯海拉明)，振荡3min，离心(4500rpm，5min，4℃)，取上清加入流动相稀释，取上清，用lc-ms/ms分析上清样品中化合物的含量，结果见表5。
3实验结果
表5
化合物在肝脏中的浓度越高，治疗肝脏疾病的效价越高，同等剂量下疗效越好，而肝脏/血浆比越高，表明供试化合物的靶器官选择性越强，化合物的安全性可能越好。从以上结果可以看出，本发明的化合物在肝脏中均有较高的分布，肝脏选择性及靶向性良好。因此，本发明化合物有望成为更优效更安全的治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝肝炎(nash)等代谢性肝脏疾病的药物。
实验例3hfd-ccl4诱导的nash及肝纤维化药效评价
先用高脂饮食(hfd)诱导动物肝脏脂肪变性，在此基础上再用四氯化碳(ccl4)诱导肝脏炎症、坏死，纤维化，该模型与人nash疾病发生过程以及病理现象类似。本实验目的是在hfd-ccl4诱导的c57bl/6小鼠的nash模型中评价本发明的化合物的药效，以gs-4997作为对照化合物。hfd-ccl4诱导10周，药物干预4周，观察药物对nash及肝纤维化的治疗作用。
1.实验材料
1.1仪器
脱水机leicahistocorepearl；石蜡包埋机leicahistocorearcadiac&h；石蜡切片机leicarm2235；自动染色剂leicast5020；扫描仪hamamatsunanozoomers210；sr染色分析软件visiopharmvis6.6.0.2516。
1.2对照化合物
使用wo2013/112741(pct/us2013/022997)中公开的以下式(a)代表的化合物(即gs-4997)作为阳性对照，
参照wo2013/112741中描述的方法制备该化合物并通过氢谱和质谱鉴定。
1.3动物
c57bl/6小鼠(雄性，18-20g)购于北京维通利华有限公司。实验动物饲养所有实验操作都经过kci动物使用和福利委员会(iacuc)批准。小鼠饲养条件如下：温度20–25℃，湿度40％–70％，昼夜明暗交替时间12小时/12小时。每周换2次垫料。
2.实验方法
2.1化合物配制
本发明实施例的测试化合物和gs-4997采用0.045m盐酸-丙二醇(50:50)溶液稀释至0.3mg/ml，1mg/ml，3mg/ml，备用给药，现配现用。
2.2动物造模
hfd-ccl4诱导c57bl/6小鼠nash模型：动物在kci实验动物中心spf屏障内进行3-7天的适应性饲养后，动物更换hfd饲料饲养，饲养周期为10周。hfd饲养第6周结束时，根据动物体重将hfd组随机分组，每组10只，口服给予ccl4(一周三次，上午9-10点)，并持续4周。详细建模方法根据kci已建立的方法建立hfd-ccl4诱导的雄性c57bl/6小鼠nash模型，造模剂为oliveoil+ccl4溶液(由kci配制)。随机分组的6只动物给予正常维持饲料伴随饲养作为正常对照组。
动物分为正常对照组、hfd-ccl4模型对照组(模型组，给予0.045m盐酸-丙二醇(50:50))和化合物组(本发明的测试化合物组、gs-4997组)。
2.3化合物的给药方案
hfd饲养第6周结束后开始灌胃给予本发明的待测化合物和gs-4997，每日一次，持续4周，第10周结束给药。其中，本发明的待测化合物组的剂量为3mg/kg/d，gs-4997组的剂量为30mg/kg/d，即本发明的测试化合物组的给药剂量为gs-4997组的给药剂量的十分之一。
2.4实验样本收集
末次给药结束后翌日即ccl4最后一次给予48h后各组动物禁食六小时，按照kci标准操作规程将动物进行安乐死。根据kci动物解剖实验操作规程将动物进行解剖，动物经低温pbs全身灌流后，采集肝脏，将部分动物肝脏(固定选择每个动物左侧同一肝叶)液氮迅速冷冻，-80℃低温保存。余下动物肝脏经福尔马林后固定(肝脏与固定液的体积比例为1:10)，进行相关病理相关检测。
2.5苏木素-伊红染色
肝左叶经10％福尔马林固定后，用石蜡包埋，制成5μm切片，用于苏木素-伊红(haematoxylin-eosin,h&e)染色。苏木素-伊红染色反映组织炎症，脂肪沉积，空泡变性和组织纤维化的程度，病变程度半定量分析标准如表6。
表6肝纤维化的病理评分标准
2.6天狼猩红染色
肝组织制成5μm切片，干燥2h，复水后用天狼猩红(北京海德创业，货号26357)室温染色30min，再脱水封片，用于图像分析。用aperioscanscopecs2(莱卡)，200×倍数扫描病理切片，再在aperioimagescope程序中打开扫描的图片，去除血管，剩下目标图像用colordeconvolutionv9分析算法。使用软件将被染为红色的纤维化部分识别为阳性信号，并计算出纤维化的百分率。
3.统计学分析
数据以均值±标准误表示。显著性分析采用学生t-test,onewayanova或者twowayanova及post-hocdunnett′stest。
4.实验结果
4.1肝细胞坏死
与正常对照组比，模型组肝细胞坏死程度显著性升高；各化合物组治疗后，与模型组相比，肝细胞坏死程度明显减轻。实施例5和实施例29的化合物组(3mg/kg/d)肝细胞坏死减轻程度明显高于或与gs-4997组(30mg/kg/d)相近。实验结果见表7。
表7肝细胞坏死
**p<0.01vs.正常对照组；#p<0.05vs.模型组；##p<0.01vs.模型组；###p<0.001vs.模型组
4.2肝纤维化评分
ccl4和高脂饮食诱导后，模型组与正常对照组相比，肝脏纤维化面积明显增多；实施例5和实施例29的化合物组(3mg/kg/d)较模型组显著性降低肝纤维化面积，对纤维化的改善程度明显优于gs-4997组(30mg/kg/d)。实验结果见表8。
表8肝纤维化评分
**p<0.01vs.正常对照组；#p<0.05vs.模型组；##p<0.01vs.模型组；###p<0.001vs.模型组
由此可见，本发明的化合物对hfd-ccl4诱导的小鼠nash模型有一定的治疗作用；在组织病理上，与模型组相比可有效降低肝脏脂肪变性，肝细胞损伤，减轻肝纤维化程度。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。