一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途与流程

本发明属医药技术领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途。

背景技术

瑞舒伐他汀钙具有式(ⅳ)结构，是阿斯利康公司上市的他汀类药物，具有强有力的hmg-coa还原酶抑制活性，其降低ldl-c、升高hdl-c的作用，优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”，主要适用于原发性高胆固醇血症(ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(ⅱb型)患者在节食或锻炼疗法效果不理想时的辅助治疗。

随着人们对用药安全要求的不断提高，对药品的质量以及药品原料药中的杂质均需进一步的明确和控制，因此药品原料药中杂质的研究成为本领域技术人员研究的重点。

瑞舒伐他汀钙原料药不稳定，在光照破坏下易产生其他杂质，目前在“瑞舒伐他汀钙原料药中有关物质的测定”(现代药物与临床第29卷第6期603-606)中通过光照得到光降解产物式(ⅴ)、式(ⅵ)。除此二者外无其他光降解产物的相关报道与记载。

但是对于瑞舒伐他汀钙原料药中存在的其他光降解杂质，研究并取得这些化合物是非常有必要的，可用于瑞舒伐他汀钙生产过程中杂质的定性及定量分析，有利于推动瑞舒伐他汀钙药品质量标准的提高，进一步保障瑞舒伐他汀钙药品的用药安全。

技术实现要素：

针对以上情况，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途，该杂质为首次发现，其标准品可用于瑞舒伐他汀钙药物中杂质的分析、检测，解决了目前尚无该杂质的标准品作为分析对照的技术难题。

本发明的第一个目的是提出一种化合物，所述化合物包括式i或式ii所示的化学结构式：

式i中，r为金属离子，包括钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铵离子、锂离子中的一种或多种。

进一步的，所述化合物的式i结构为：

本发明的第二个目的是提出上述化合物的制备方法，所述化合物是通过将瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ或瑞舒伐他汀钙ⅳ经过光照后得到，所述瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ和瑞舒伐他汀钙ⅳ的化学结构式如下：

进一步的，瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ或瑞舒伐他汀钙ⅳ经过光照后得到式ii化合物，在式ii化合物中加入氯化钙水溶液得到式i化合物。

进一步的，所述化合物是通过将瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ或瑞舒伐他汀钙ⅳ置于溶剂内经过光照后得到。

进一步的，所述溶剂包括卤代烷、醇类溶剂、dmf、dmso、丙酮、乙腈或水中的任一种或多种。

进一步的，所述卤代烷包括二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷中的任一种或多种。

进一步的，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的任一种或多种。

进一步的，光照条件为3000-10000lx，光照3-30天。

进一步的，还包括对产物的分离纯化步骤，所述分离纯化方法包括重结晶、制备型液相分离中的任一种或多种。

进一步的，所述重结晶的溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的任一种或多种。

进一步的，所述的制备型液相分离条件为：流动相包括甲醇-水、乙腈-水、甲醇-乙腈-水、乙腈-水-三氟乙酸中的任一种或多种，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷冻干燥，既得产物。

本发明的第三个目的是提出一种标准品，所述标准品包含上述化合物，所述化合物的hplc纯度为95-99％。

本发明的第四个目的是提出一种上述化合物的应用，用于瑞舒伐他汀钙在光照破坏的杂质研究、或杂质标准品及对照品中。

借由上述方案，本发明至少具有以下优点：本发明首次提出了上述化合物，其标准品可用于瑞舒伐他汀钙药物中杂质的分析、检测，解决了目前尚无该化合物的标准品作为分析对照的技术难题，从而提高并保障了瑞舒伐他汀钙的用药安全。

附图说明

图1是实施例1中化合物ⅰ的hplc图。

图2是实施例1中化合物ⅰ的1h-nmr图。

图3是实施例1中化合物ⅰ的¹³c-nmr图。

图4是实施例1中化合物ⅰms图。

图5是实施例5中瑞舒伐他汀钙原料药(瑞舒伐他汀钙ⅳ)光照30天后的hplc图。

具体实施方式

瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ购自北京嘉瑞时代科技有限公司。

实施例1

取瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ5g将其研磨过100目筛，放入表面皿中，放置在光照箱中，照度为5000lx，每间隔24h进行翻料使其照射均匀；20天后将其使用制备型高效液相分离，流动相为乙腈-水-三氟乙酸(500:500:1)，采用sinochromods-bp(20*300mm)色谱柱，检测波长为215nm，柱温为室温。接收产品流份，合并浓缩至干既得3.10g油状化合物ⅱ；将其使用体积分数为95％的乙腈水溶液300ml溶解后，滴入饱和氯化钙水溶液，减压浓缩除去乙腈，过滤既得化合物ⅰ；hplc峰面积归一法，测得化合物ⅰ的纯度为96％。

化合物ⅰ的结构表征见图1-4，ms(hplc-ms)＝479.9(m+h⁺)；¹h-nmr(300mhz，氘代dmso)δ(ppm)：0.7～1.5(6h)，1.5～2.75(6h)，3.0～3.7(7h)，4.0～4.5(2h)，5.5～6.0(1h)，7.0～8.5(3h)；¹³c-nmr(氘代dmso)δ(ppm)：21.26，23.45，30.92，33.71，44.09，47.82，48.20，50.03，65.33，115.77，117.67，128.51，129.61，140.05，157.55，173.23，178.03。

实施例2

取瑞舒伐他汀钙ⅳ5g将其研磨过100目筛，放入表面皿中；放置在光照箱中，照度为5000lx，每间隔48h进行翻料使其照射均匀，暴露在空气中的瑞舒伐他汀钙ⅳ产生瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ，瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ进一步光照得到化合物ⅱ；30天后将其使用制备型高效液相分离，流动相为乙腈-水-三氟乙酸(500:500:1)，采用sinochromods-bp(20*300mm)色谱柱，检测波长为215nm，柱温为室温，接收产品流份，合并浓缩至干既得80mg油状化合物ⅱ；将其使用体积分数为95％的乙腈水溶液10ml溶解后，滴入饱和氯化钙水溶液，减压浓缩除去乙腈，过滤干燥既得化合物ⅰ；hplc峰面积归一法，测得化合物ⅰ的纯度为94％。

实施例3

取瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ2g使用体积分数为95％的乙腈水溶液溶解完全，溶剂的存在有利于瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ的分解；放置在光照箱中处，照度为5000lx；10天后将其使用制备型高效液相分离，流动相为乙腈-水-三氟乙酸(500:500:1)，采用sinochromods-bp(20*300mm)色谱柱，检测波长为215nm，柱温为室温，接收产品流份，合并浓缩至干既得1.07g油状化合物ⅱ；将其使用体积分数为95％的乙腈水溶液100ml溶解后，滴入饱和氯化钙水溶液，减压浓缩除去乙腈，过滤既得杂质化合物ⅰ；hplc峰面积归一法，测得化合物ⅰ的纯度为97％。

实施例4

取瑞舒伐他汀钙ⅳ5g，使用体积分数为95％的乙腈水溶液溶解完全，溶剂的存在有利于瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ的分解；放置在光照箱中，照度为5000lx，暴露在空气中的瑞舒伐他汀钙ⅳ产生瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ，瑞舒伐他汀钙氧化杂质ⅲ进一步光照得到化合物ⅱ；30天后将其使用制备型高效液相分离，流动相为乙腈-水-三氟乙酸(500:500:1)，采用sinochromods-bp(20*300mm)色谱柱，检测波长为215nm，柱温为室温，接收产品流份，合并浓缩至干既得93mg油状化合物ⅱ；将其使用体积分数为95％的乙腈水溶液10ml溶解后，滴入饱和氯化钙水溶液，减压浓缩除去乙腈，过滤既得化合物ⅰ；hplc峰面积归一法，测得化合物ⅰ的纯度为95％。

实施例5

化合物ⅰ或ⅱ作为标准品的应用

将瑞舒伐他汀钙ⅳ在照度为5000lx条件下光照30天后，hplc图见图5。从图5可知，瑞舒伐他汀钙ⅳ光照30天后，出现了四个杂质峰，其中3号峰和4号峰分别为已知的光降解产物式(ⅴ)和式(ⅵ)，5号峰为本发明中的杂质化合物式(ii)。因为化合物ⅰ和化合物ⅱ在hplc图上的出峰位置相同，所以，化合物ⅰ和化合物ⅱ均可用于瑞舒伐他汀钙在光照破坏的杂质研究、或杂质标准品及对照品中。

虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。