本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿哌沙班开环酸杂质5-((4-(3-氨基甲酰-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-c]哌啶-6(7h)-基)苯基)氨基)戊酸的制备方法。
发明背景
阿哌沙班(英文名apixaban),化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，其结构式如下：
阿哌沙班是百时美-施贵宝和辉瑞共同开发的口服抗凝血剂，是新型的口服xa因子抑制剂，通过抑制一种重要的凝血因子xa，可预防凝血酶生成和血栓形成，对预防髋关节或膝关节置换手术后静脉血栓栓塞事件疗效佳，且不会增加出血风险。
其中阿哌沙班开环酸杂质5-((4-(3-氨基甲酰-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-c]哌啶-6(7h)-基)苯基)氨基)戊酸，其结构式如下：
该杂质由于其结构与阿哌沙班相似，难以用过柱层析或重结晶方法等常规的纯化手段除去，目前也未见相关的制备方法报道。
因此，确定该杂质的制备方法，对杂质的准确表征及定位，提供合格的杂质对照品，对阿哌沙班产品的质量控制具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种阿哌沙班开环酸杂质及其制备方法，该杂质为5-((4-(3-氨基甲酰-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-c]哌啶-6(7h)-基)苯基)氨基)戊酸。
其结构如下：
本发明还提供了一种操作简便，成本低廉的合成5-((4-(3-氨基甲酰-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-c]哌啶-6(7h)-基)苯基)氨基)戊酸的方法。该制备方法使用化合物阿哌沙班为起始原料，在酸的作用下，开环得到阿哌沙班开环酸杂质，合成路线见下图：
本发明，反应溶剂为甲醇、水、乙醇的一种或几种的混合溶剂；
本发明，反应溶剂用量(g)为反应物阿哌沙班质量用量(g)的3-20倍，优选5-10倍；
本发明，反应温度为20-100℃，优选40-50℃；
本发明，酸为盐酸，硫酸，对甲苯磺酸或者甲磺酸；所述的酸的浓度可以是0.1～12mol/l，较优的范围为1.0～4.0mol/l。
本发明有益的技术效果是：属于首次报道了该杂质合成方法且合成路线具有反应条件温和，工艺简便，反应时间易控制，收率良好及高纯度产物等优点，为阿哌沙班的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
5-((4-(3-氨基甲酰-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-c]哌啶-6(7h)-基)苯基)氨基)戊酸[阿哌沙班开环酸杂质]的合成：
向500ml的烧瓶中，加入9.2g(0.02mol)阿哌沙班，加入80g的12mol/l盐酸，搅拌10分钟后，升温至100℃，反应2h。降温，蒸干溶剂，残留物柱层析分离(流动相甲醇/二氯甲烷)，收集主要产物蒸干，即可得黄色固体4.4g，hplc纯度：98％,收率46％。1hnmr(dmso-d6)δ1.57(m,4h),2.23(t,2h),2.98(m,2h),3.15(t,2h),3.80(s,3h),3.92(t,2h),5.65(s,1h),6.52(d,2h),7.00(m,4h),7.42(s,1h),7.48(d,2h),7.70(s,1h)；13cnmr(dmso-d6)δ16.1,22.1,29.5,33.7,46.7,51.5,60.4,112.6,114.9,117.6,118.5,126.4,127.3,131.9,132.2,140.9,143.3,155.3,158.0,162.8,178.7.ms-esi(m/z):[m+h]+478.2.
实施例2：
5-((4-(3-氨基甲酰-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-c]哌啶-6(7h)-基)苯基)氨基)戊酸[阿哌沙班开环酸杂质]的合成：
向500ml的烧瓶中，加入9.2g(0.02mol)阿哌沙班，加入60g的1mol/l盐酸，搅拌10分钟后，升温至40～50℃，反应3h。降温，蒸干溶剂，残留物柱层析分离(流动相甲醇/二氯甲烷)，收集主要产物蒸干，即可得黄色固体6.7g，hplc纯度：98％,收率70％。
实施例3：
5-((4-(3-氨基甲酰-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-c]哌啶-6(7h)-基)苯基)氨基)戊酸[阿哌沙班开环酸杂质]的合成：
向500ml的烧瓶中，加入9.2g(0.02mol)阿哌沙班，加入80g的2mol/l硫酸的甲醇溶液，搅拌10分钟后，升温至30～50℃，反应2h。降温，蒸干溶剂，残留物柱层析分离(流动相甲醇/二氯甲烷)，收集主要产物蒸干，即可得黄色固体6.4g，hplc纯度：98％,收率67％。
实施例4：
5-((4-(3-氨基甲酰-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-c]哌啶-6(7h)-基)苯基)氨基)戊酸[阿哌沙班开环酸杂质]的合成：
向500ml的烧瓶中，加入9.2g(0.02mol)阿哌沙班，加入90g的4mol/l盐酸乙醇溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃，反应2h。降温，蒸干溶剂，残留物柱层析分离(流动相甲醇/二氯甲烷)，收集主要产物蒸干，即可得黄色固体5.5g，hplc纯度：98％,收率58％。
实施例5：
5-((4-(3-氨基甲酰-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-c]哌啶-6(7h)-基)苯基)氨基)戊酸[阿哌沙班开环酸杂质]的合成：
向500ml的烧瓶中，加入9.2g(0.02mol)阿哌沙班，加入90g的4mol/l甲磺酸水溶液，20～40℃，搅拌反应4h。降温，蒸干溶剂，残留物柱层析分离(流动相甲醇/二氯甲烷)，收集主要产物蒸干，即可得黄色固体4.6g，hplc纯度：98％,收率48％。