本发明涉及一种双氯西林钠的制备方法，具体地说是涉及一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法。
背景技术：
双氯西林钠，化学名称为：(2s,5r,6r)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2,6-二氯苯基)-4-异恶唑甲酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠，其结构式如下所示：
双氯西林钠属于异恶唑β内酰胺类抗生素，具有耐酸、耐酶等特点，对葡萄球菌和革兰阳性菌具抗菌活性。作为抗菌类药物，双氯西林钠可用于对青霉素g耐药的金葡菌感染的治疗。
在双氯西林钠的结晶制备方法中，通常采用酯类溶剂进行结晶，制备得到双氯西林钠晶体，如专利文献cn201180072474.1公开了一种异恶唑基青霉素钠盐的制备方法，其是首先制备得到异恶唑青霉素酸（如氯唑西林酸、双氯西林酸、氟氯西林酸等）的酯类溶液，用饱和氯化钠溶液对该酯类溶液进行洗涤，随后将该洗涤后的酯类溶液加入2-乙基己酸钠溶液中，结晶后得到异恶唑基青霉素钠盐如氯唑西林钠、双氯西林钠、氟氯西林钠等。采用以酯类溶剂作为结晶体系主要溶剂的方法制备得到的晶体多为不规则片状，粒度较小，导致过滤时间长，难以干燥，产品生产周期长，生产能力低，并且酯类溶剂容易夹裹在晶体内部，难以通过洗涤、离心干燥等手段去除，产品质量不合格。
因此，亟需开发双氯西林钠晶体的新型制备方法，以制备得到形状规则，便于过滤、干燥等后处理且纯度较高的晶体。
技术实现要素：
本发明的目的就是提供一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法，以解决现有合成方法中晶体形状不规则，后处理过程复杂，产品质量待提高的问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法，制备双氯西林钠的过饱和溶液，在所述过饱和溶液中进行结晶，得到双氯西林钠柱形晶体；所述过饱和溶液的有机溶剂包括体积分数为74~100%的醇类溶剂和体积分数为0~26%的辅助溶剂；所述有机溶剂中杂质水的含量≤3.5wt%。
优选地，所述醇类溶剂包括低级醇，更优选包括c1~c4醇。
优选地，所述醇类溶剂包括乙醇、异丙醇或两者以任意比例互溶形成的混合溶剂；优选地，所述过饱和溶液的醇类溶剂为乙醇或异丙醇；更优选地，所述过饱和溶液的醇类溶剂为异丙醇。
优选地，所述过饱和溶液的醇类溶剂的体积分数为74~99.5%；所述过饱和溶液中水的含量为0.07~3.5wt%。
所述辅助溶剂包括可以溶解3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的溶剂；优选地，所述辅助溶剂包括二氯甲烷、丙酮、乙酸甲酯中的至少一种，更优选二氯甲烷或丙酮。
所述双氯西林钠的过饱和溶液的浓度为0.007~0.11g/ml。
所述双氯西林钠的过饱和溶液可采用现有的制备方法得到，如反应结晶、重结晶和蒸发结晶等。双氯西林钠的量包括体系中已经析出的双氯西林钠晶体，还包括未结晶析出的处于溶解状态的双氯西林钠。
优选地，所述双氯西林钠的过饱和溶液按以下步骤制成：
制备溶于第一溶剂中的双氯西林酸溶液；制备溶于第二溶剂中的2-乙基己酸钠溶液；向2-乙基己酸钠溶液中加入双氯西林酸溶液，即可得到双氯西林钠的过饱和溶液；
所述第一溶剂可选自醇类溶剂、辅助溶剂或所述醇类溶剂与所述辅助溶剂的混合溶剂，其中，所述辅助溶剂可以为丙酮、二氯甲烷、乙酸甲酯中的至少一种；所述第二溶剂也可选自醇类溶剂、辅助溶剂或所述醇类溶剂与所述辅助溶剂的混合溶剂，优选为醇类溶剂；所述第一溶剂可与第二溶剂相同，也可以不同，只需使两者混合后所得到的双氯西林钠的过饱和溶液中所用有机溶剂包括体积分数为74~100%的醇类溶剂和体积分数为0~26%的辅助溶剂即可。
优选地，所述双氯西林酸溶液是采用6-氨基青霉烷酸、3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯反应制备得到的。
具体地，所述双氯西林酸溶液的制备方法包括：将6-氨基青霉烷酸溶于水中，得到6-氨基青霉烷酸的悬浊液；将3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶解于第三溶剂中，所述第三溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙酸甲酯中的任一种；调节6-氨基青霉烷酸水溶液的ph为7~8，至体系澄清，再向其中加入3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，进行酰化反应，控制ph=7~8；反应结束后，向体系内加入二氯甲烷或乙酸甲酯，并采用酸调节至ph=2.0±0.2，分相，取下层有机相，得到双氯西林酸溶液。
可选地，向分相后所得的双氯西林酸溶液中加入乙醇、异丙醇或两者以任意比例互溶形成的混合溶剂。
优选地，向2-乙基己酸钠溶液中加入双氯西林酸溶液的过程包括：首先向所得的2-乙基己酸钠溶液中预加双氯西林酸溶液体积的18~30%，待出现晶体后，再继续加入剩余的双氯西林酸溶液。
在制备双氯西林钠晶体的过程中，可在静置条件或搅拌条件下于10~30℃进行结晶。
本发明以醇类溶剂作为制备双氯西林钠晶体的主要溶剂，通过制备双氯西林酸的过饱和溶液，同时控制体系中多种因素，在特定条件下制备得到了具有柱形晶习的双氯西林钠晶体，所得到的晶体具有良好的几何结晶学外观，收率较高，杂质含量较低，不容易夹杂残留溶剂，并且在制备过程中容易进行固液分离，克服了现有技术制备的双氯西林钠晶体细小、难以过滤的缺陷，并解决了残留溶媒不合格的问题，可明显降低生产操作的难度，大幅缩短生产周期。
本发明方法简单易行，所得产品性能优良，有效提高了产品的质量及收率，既可用于双氯西林钠晶种和标准品的制备，还可推广用于双氯西林钠的小试工艺研究，更利于指导双氯西林钠的工业化生产，具有广泛的工业应用前景。
附图说明
图1是实施例1所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图2是实施例1所制备的双氯西林钠晶体的液相谱图。
图3是实施例2所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图4是实施例3所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图5是实施例4所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图6是实施例5所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图7是实施例6所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图8是实施例7所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图9是实施例8所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图10是实施例9所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图11是对比例1所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图12是对比例2所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
图13是对比例3所制备的双氯西林钠晶体的sem图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1
在0~5℃下，向60ml纯化水中投入12g6-氨基青霉烷酸（6-apa），向体系中滴加10wt%naoh水溶液20ml，20min滴加完毕；用70ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，在5℃下，1h内将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液流加入体系内进行酰化反应，同时滴加20ml浓度为10wt%的naoh水溶液，维持ph=7；反应结束后，向体系内加入10ml二氯甲烷，向该体系中加入10wt%稀硫酸，调节至ph=2，用分液漏斗静置，待分层后，取下层有机相（共50ml），向其中加入50ml异丙醇，得到双氯西林酸溶液100ml。将该双氯西林酸溶液通过液相检测，双氯西林酸的浓度为0.246g/ml，水分测定仪测定其中的水分含量为3.2wt%。
用200ml异丙醇溶解10.8g2-乙基己酸钠，制备2-乙基己酸钠溶液；在30℃、60rpm下，将双氯西林酸溶液体积的18%加入至2-乙基己酸钠溶液中，出晶后，在该转速下继续搅拌30min，然后在100rpm下继续滴加剩余的双氯西林酸溶液，1h滴加完毕，得到双氯西林钠晶体。结晶体系中异丙醇占所有有机溶剂体积分数93%，结晶体系水分1.0wt%，双氯西林钠浓度0.085g/ml。然后在30℃、100rpm下继续搅拌1h，最后将结晶液抽滤，用丙酮∶异丙醇（v/v=1∶20）混合溶剂打浆洗涤滤饼3次，每次上述洗涤溶剂用量50ml，80℃真空干燥2h，得到双氯西林钠白色固体产品22.70g，收率80.21%。
对所得双氯西林钠晶体进行sem表征，其结果如图1所示。按照欧洲药典ep9.0的液相检测方法对所得到的固体产品进行检测，谱图如图2所示。从图中可以看出，产品中双氯西林钠的主峰纯度99.77%，符合药典相关标准；产品溶媒残留含量：丙酮0ppm，异丙醇831ppm，二氯甲烷87ppm，符合ich行业指导原则标准。
实施例2
在0~5℃下，向60ml纯化水中加入12g6-氨基青霉烷酸，在300rpm的搅拌条件下，向体系中滴加20ml浓度为10wt%的氢氧化钠水溶液，20min完成滴加；用70ml乙酸甲酯溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，得到3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，在5℃、500rpm下，一次性将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液投入体系中进行酰化，同时向体系内滴加20ml浓度为10wt%的氢氧化钠水溶液，维持ph=7，1h滴加完毕。向该体系中加入10wt%的稀硫酸，调节至ph=2，然后用分液漏斗静置，待分层后，取下层有机相（共100ml），加入100ml乙醇稀释，得到双氯西林酸的有机溶液200ml。将该双氯西林酸溶液通过液相检测，双氯西林酸浓度为0.056g/ml，水分测定仪测定其中的水分含量为3.6wt%。
用100ml无水乙醇溶解10.8g2-乙基己酸钠，制备2-乙基己酸钠溶液；在25℃、60rpm搅拌条件下，将双氯西林酸溶液体积的18%加入2-乙基己酸钠溶液中，出晶后，继续在该转速下搅拌30min，然后在100rpm搅拌条件下，继续滴加剩余的双氯西林酸溶液进行结晶，1h后滴加结束，得到双氯西林钠晶体。乙醇占结晶体系中所有有机溶剂体积分数74%，结晶体系水分2.4wt%，双氯西林钠浓度0.039g/ml。对所得柱形晶体进行sem表征，其结果如图3所示。
实施例3
在0~5℃下，向60ml纯化水中投入12g6-氨基青霉烷酸，在300rpm下向该体系中滴加20ml浓度为10wt%的氢氧化钠水溶液，直至体系溶清，20min滴加完毕；用70ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，制备3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，随后在5℃、500rpm下，将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液一次性加入6-氨基青霉烷酸水溶液中进行酰化反应，同时向体系内滴加20ml浓度为10wt%的naoh水溶液，1h滴加完毕，维持ph=8。向该体系中加入10ml二氯甲烷，并加入10wt%的稀硫酸，调节至ph=2，用分液漏斗静置，待分层后，取下层有机相（共50ml），加入40ml无水乙醇稀释，制备得到双氯西林酸溶液90ml。将该双氯西林酸溶液通过液相检测，双氯西林酸浓度为0.194g/ml，水分测定仪测定水分含量为6.5wt%。
用40ml无水乙醇溶解10.8g2-乙基己酸钠，制备2-乙基己酸钠溶液；在25℃、60rpm下，将双氯西林酸溶液体积的20%加入至2-乙基己酸钠溶液中，出晶后，继续在该转速下搅拌30min，然后向该体系内加入80ml无水乙醇，继续在100rpm下滴加双氯西林酸溶液进行结晶，1h后滴加结束，得到双氯西林钠晶体。通过对结晶体系测定分析，乙醇占结晶体系中所有有机溶剂体积分数89%，结晶体系水分2.6%，双氯西林钠浓度0.086g/ml。所得柱形晶体的sem图如图4所示。
实施例4
在0~5℃下，向60ml纯化水中投入12g6-氨基青霉烷酸，向体系中流加10wt%naoh水溶液，20min流加完毕；用70ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，然后将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液一次性投入体系中进行酰化，同时流加20ml浓度为10wt%的naoh水溶液，维持ph=7；酰化完毕后，加入10ml二氯甲烷，并加入10wt%稀硫酸，调节至ph=2，用分液漏斗静置，待分层后，取下层有机相（共50ml），向该有机相中补加50ml异丙醇，得到双氯西林酸溶液100ml。该双氯西林酸溶液通过液相检测，双氯西林酸浓度为0.213g/ml，水分测定仪测定其中的水分含量为5.0wt%。
用100ml异丙醇溶解10.8g2-乙基己酸钠，加入乙醇100ml，制备2-乙基己酸钠溶液；在25℃、60rpm下，将上述双氯西林酸溶液体积的18%加入至2-乙基己酸钠溶液中，待出晶后，在该转速下继续搅拌30min，然后在100rpm下继续向体系内流加剩余双氯西林酸溶液，1h流加完毕，得到双氯西林钠晶体。通过对结晶体系测定分析，结晶体系中异丙醇体积分数37%，乙醇体积分数56%，结晶体系水分1.6%，双氯西林钠浓度0.071g/ml。所得柱形晶体的sem图片如图5所示。
实施例5
向实施例4的结晶体系中加水，调节体系水分至3.5%，所得柱形晶体的sem图片如图6所示。
实施例6
在0~5℃下，向60ml纯化水中投入12g6-氨基青霉烷酸，向体系中滴加20ml浓度为10wt%的naoh水溶液，20min滴加完毕；用70ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液一次性投入体系中进行酰化，同时滴加20ml浓度为10wt%的naoh水溶液，维持ph=7；向体系内加入10ml二氯甲烷，然后加入10wt%稀硫酸，调节至ph=2，用分液漏斗静置，待分层后，取下层有机相，向该有机相内补加50ml异丙醇，得到双氯西林酸溶液100ml。将该双氯西林酸溶液通过液相检测，双氯西林酸浓度为0.26g/ml，水分测定仪测定其中的水分含量为4.4wt%。
用150ml异丙醇溶解10.8g2-乙基己酸钠，制备2-乙基己酸钠溶液；在10℃、60rpm下，将上述双氯西林酸溶液体积的18%加入至2-乙基己酸钠溶液中，出晶后，在该转速下继续搅拌30min，然后在100rpm下滴加剩余的双氯西林酸溶液，1h滴加完毕，得到双氯西林钠晶体，所得柱形晶体的sem图如图7所示。通过对结晶体系测定分析，异丙醇占结晶体系中所有有机溶剂体积分数93%，结晶体系水分1.2wt%，双氯西林钠浓度0.084g/ml。
实施例7
在0~5℃下，向60ml纯化水中投入12g6-氨基青霉烷酸，向体系中滴加20ml浓度为10wt%的naoh水溶液，20min滴加完毕；用70ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液一次性投入体系中进行酰化，同时滴加20ml浓度为10wt%的naoh水溶液，维持ph=7；向体系内加入10ml二氯甲烷，并加入10wt%稀硫酸，调节至ph=2，用分液漏斗静置，待分层后，取下层有机相，向其中加入50ml异丙醇，得到双氯西林酸溶液100ml。该双氯西林酸溶液通过液相检测，双氯西林酸浓度为0.194g/ml，水分测定仪测定其中的水分含量为8.2%。
用150ml异丙醇溶解10.8g2-乙基己酸钠，制备2-乙基己酸钠溶液；在30℃、60rpm下，将上述双氯西林酸溶液体积的18%加入至2-乙基己酸钠溶液中，出晶后，养晶30min，然后在100rpm下继续滴加剩余的双氯西林酸溶液，1h滴加完毕，得到双氯西林钠晶体，所得柱形晶体的sem图如图8所示。通过对结晶体系测定分析，异丙醇占结晶体系中所有有机溶剂体积分数91%，结晶体系水分1.5wt%，双氯西林钠浓度0.11g/ml。
实施例8
在0~5℃下，向6ml纯化水中投入1.2g6-氨基青霉烷酸，向体系中滴加2ml浓度为10wt%的naoh水溶液，20min滴加完毕；用7ml丙酮溶解1.62g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液一次性投入体系中进行酰化，同时滴加2ml浓度为10wt%的naoh水溶液，维持ph=7；向体系内加入1ml二氯甲烷，并加入10wt%稀硫酸，调节至ph=2，用分液漏斗静置，待分层后，取下层有机相，向其中加入5ml异丙醇，得到双氯西林酸溶液10ml。将该双氯西林酸溶液通过液相检测，双氯西林酸浓度为0.257g/ml，水分测定仪测定其中的水分含量为2.6wt%。
用20ml异丙醇溶解1.08g2-乙基己酸钠，制备2-乙基己酸钠溶液；在25℃、60rpm下，将上述双氯西林酸溶液体积的18%加入至2-乙基己酸钠溶液中，出晶后，养晶30min，向该结晶体系内补加异丙醇380ml，然后在100rpm下继续滴加剩余的双氯西林酸溶液，1h滴加完毕，得到双氯西林钠晶体，所得柱形晶体的sem图如图9所示。通过对结晶体系测定分析，异丙醇占结晶体系中所有有机溶剂体积分数99.5%（≈100%），结晶体系水分0.07wt%（≈0%），双氯西林钠浓度0.007g/ml。
实施例9
在0~5℃下，向60ml纯化水中投入12g6-氨基青霉烷酸（6-氨基青霉烷酸），向体系中滴加10wt%naoh水溶液20ml，20min滴加完毕；用70ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，在5℃下，1h内将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液流加入体系内进行酰化反应，同时滴加20ml浓度为10wt%的naoh水溶液，维持ph=7；反应结束后，向体系内加入10ml二氯甲烷，向该体系中加入10wt%稀硫酸，调节至ph=2，用分液漏斗静置，待分层后，取下层有机相（共50ml），向其中加入50ml乙醇，得到双氯西林酸溶液100ml。将该双氯西林酸溶液通过液相检测，双氯西林酸浓度为0.211g/ml，水分测定仪测定其中的水分含量为5.6wt%。
用100ml异丙醇+100ml乙醇溶解10.8g2-乙基己酸钠，制备2-乙基己酸钠溶液；在30℃、60rpm下，将双氯西林酸溶液体积的18%加入至2-乙基己酸钠溶液中，出晶后，在该转速下继续搅拌30min，然后在100rpm下继续滴加剩余的双氯西林酸溶液，1h滴加完毕，得到双氯西林钠晶体。通过对结晶体系测定分析，异丙醇占结晶体系中有机溶剂体积分数37%，乙醇结晶体系中体积分数56%，结晶体系水分1.9wt%，双氯西林钠浓度0.073g/ml。对所得双氯西林钠晶体进行sem表征，其结果如图10所示。
对比例1
向含有16.5ml丙酮和33.5ml注射用水的体系中加入10g6-氨基青霉烷酸，降温至0~4℃，在转速为300rpm的搅拌条件下滴加12wt%naoh水溶液，至溶液澄清、终点ph=7.5±0.5，之后继续搅拌10min；用50ml丙酮溶解13.5g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，向反应体系内一次性加入该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液进行酰化反应，同时滴加12ml浓度为12wt%的naoh水溶液，控制ph=7.2±0.2；酰化反应结束后，向体系内加入42ml乙酸丁酯，并加入10wt%稀硫酸，酸化至ph值2.0±0.2，采用分液漏斗静置分相，排掉下层水相。向体系内加入12.5ml饱和氯化钠水溶液和0.42gnacl，在100rpm下搅拌洗涤15min，静置20min，排掉下层水相，对上层有机相过滤后，得到双氯西林酸溶液80ml。
用25ml丙酮和12.5ml甲醇的混合溶液溶解9g2-乙基己酸钠，制备2-乙基己酸钠溶液；在25℃、100rpm下，向上述双氯西林酸溶液内加入2-乙基己酸钠溶液，出晶后，在该转速下继续搅拌15min；在25℃下，减压蒸馏1h，蒸除甲醇，抽滤，用丙酮对滤饼打浆洗涤3次，每次用丙酮40ml，将滤饼抽干，72℃真空干燥2h，得到双氯西林钠晶体产品，收率为72%。
对所得不规则晶体进行sem表征，所得结果如图11所示。同时，检测产品溶媒残留含量，其中，乙酸丁酯8974ppm、丙酮39941ppm、甲醇0ppm；乙酸丁酯和丙酮残溶含量均超过5000ppm，不符合ich行业指导原则。
对比例2
向实施例5的结晶体系中加入水，调节体系水分至3.9%，对所得晶体进行sem表征，其结果如图12所示。
对比例3
在0~5℃下，向60ml纯化水中投入12g6-氨基青霉烷酸，向体系中滴加10wt%naoh水溶液20ml，20min滴加完毕；用90ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液，在5℃下，1h内将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液流加入体系内进行酰化反应，同时滴加20ml浓度为10wt%的naoh水溶液，维持ph=7；反应结束后，向体系内加入10ml二氯甲烷，向该体系中加入10wt%稀硫酸，调节至ph=2，用分液漏斗静置，待分层后，取下层有机相（共50ml）。
用50ml异丙醇溶解10.8g2-乙基己酸钠，制备2-乙基己酸钠溶液；在30℃、60rpm下，将双氯西林酸溶液体积的18%加入至2-乙基己酸钠溶液中，出晶后，在该转速下继续搅拌30min，然后在100rpm下继续滴加剩余的双氯西林酸溶液，1h滴加完毕，得到双氯西林钠的不规则晶体。通过对结晶体系测定分析，结晶体系中异丙醇体积分数71.4%，结晶体系水分2.5wt%，双氯西林钠浓度0.28g/ml。对所得晶体进行sem表征，其结果如图13所示。